JPS62246541A - ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法 - Google Patents
ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法Info
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- JPS62246541A JPS62246541A JP61286524A JP28652486A JPS62246541A JP S62246541 A JPS62246541 A JP S62246541A JP 61286524 A JP61286524 A JP 61286524A JP 28652486 A JP28652486 A JP 28652486A JP S62246541 A JPS62246541 A JP S62246541A
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- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
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- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品の中間体として有用な一般式
（式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン、Ｙは塩素
、臭素またはヨー素原子を示す。）で表わされるベンゾ
イル酢酸誘導体に関する。
、臭素またはヨー素原子を示す。）で表わされるベンゾ
イル酢酸誘導体に関する。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明化合物は、本発明者らによって初めて合成された
新規化合物であって、本発明者らによって開発された極
めて有用な新規抗菌剤８−ハロゲノ−１−置換−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−置換−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸等の製造中間体として使用される
。
新規化合物であって、本発明者らによって開発された極
めて有用な新規抗菌剤８−ハロゲノ−１−置換−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−置換−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸等の製造中間体として使用される
。
かかる一般式［Ｉ］で表わされる化合物は下記の工程に
従って製造される。
従って製造される。
［Ｉ］
（式中、ＲおよびＲ′は同一または異なる低級アルキル
基、Ｘはハロゲン、Ｙは塩素、臭素またはヨー素原子を
示す。） すなわち、酸クロライド［Ｉ［］とマロン酸ジアルキル
エステルとをマグネシウムアルコラードの存在下に縮合
させ、一般式［■］で表ゎされるベンゾイルマロン酸エ
ステルとし、これを精製することなく酸水溶液中で脱炭
酸してベンゾイル酢酸エステル［Ｉ］を製造することが
できる。上記縮合反応は、エーテル、トルエン等の不活
性溶媒中で一５０〜５０℃、好ましくは一り０℃〜室温
の範囲で実施され、１０分〜２０時間で反応は終了する
。一方、脱炭酸反応は例えば［Ｉ［［］を触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸を含む水溶液中で３０分〜２０時間
還流することにより容易に実施することができる。
基、Ｘはハロゲン、Ｙは塩素、臭素またはヨー素原子を
示す。） すなわち、酸クロライド［Ｉ［］とマロン酸ジアルキル
エステルとをマグネシウムアルコラードの存在下に縮合
させ、一般式［■］で表ゎされるベンゾイルマロン酸エ
ステルとし、これを精製することなく酸水溶液中で脱炭
酸してベンゾイル酢酸エステル［Ｉ］を製造することが
できる。上記縮合反応は、エーテル、トルエン等の不活
性溶媒中で一５０〜５０℃、好ましくは一り０℃〜室温
の範囲で実施され、１０分〜２０時間で反応は終了する
。一方、脱炭酸反応は例えば［Ｉ［［］を触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸を含む水溶液中で３０分〜２０時間
還流することにより容易に実施することができる。
一般式［Ｉ］で表わされるベンゾイル酢酸エステル誘導
体は例えば以下の式のように抗菌化合物に導くことがで
きる。
体は例えば以下の式のように抗菌化合物に導くことがで
きる。
Ｙ Ｙ〔実施例〕
次に本発明化合物の製法を、実施例をもって詳細に説明
する。
する。
実施例１
２−（２，３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンゾイ
ル）マロン酸ジエチルの合成 マグネシウム０．７７ｇを無水エタノール５．３ｄに加
えて撹拌しながら、これに四塩化炭素０．４−を加えた
。反応が開始したところで、反応液にマロン酸ジエチル
４．８９９、無水エタノール＆、５ｄ及び無水トルエン
２１．３ｒｄの混合物を２０〜４０’Ｃで４０分間かけ
て滴下した。５０〜６０℃で２時間撹拌後、２，３−ジ
クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロライド６．
００ｇ及び無水トルエン７．１ｍｌの混合物を撹拌しな
がら−１８〜−１３℃で１０分間かけて滴下した。次い
で徐々に室温まで温度を上げながら２時間撹拌を続けた
後、反応液に濃硫酸１，１ＩＩＩＩｌ及び氷水１７ｄの
混合物を加えトルエン２０ｒｎｉで３回抽出した。トル
エン層を飽和食塩水で洗い、無水芒硝で乾燥後、溶媒を
留去して、黄色油状の目的物９．６８９を得た。
ル）マロン酸ジエチルの合成 マグネシウム０．７７ｇを無水エタノール５．３ｄに加
えて撹拌しながら、これに四塩化炭素０．４−を加えた
。反応が開始したところで、反応液にマロン酸ジエチル
４．８９９、無水エタノール＆、５ｄ及び無水トルエン
２１．３ｒｄの混合物を２０〜４０’Ｃで４０分間かけ
て滴下した。５０〜６０℃で２時間撹拌後、２，３−ジ
クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロライド６．
００ｇ及び無水トルエン７．１ｍｌの混合物を撹拌しな
がら−１８〜−１３℃で１０分間かけて滴下した。次い
で徐々に室温まで温度を上げながら２時間撹拌を続けた
後、反応液に濃硫酸１，１ＩＩＩＩｌ及び氷水１７ｄの
混合物を加えトルエン２０ｒｎｉで３回抽出した。トル
エン層を飽和食塩水で洗い、無水芒硝で乾燥後、溶媒を
留去して、黄色油状の目的物９．６８９を得た。
実施例２
２−（２，３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンゾイ
ル）酢酸エチルの合成 ２−（２，３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンゾイ
ル）マロン酸ジエチル９．７１ ’ｊを水１１．２ｒＩ
Ｊｉに懸濁し、Ｐ−トルエンスルホン１１１．２＃Ｉ９
を加えて激しく撹拌しながら３時間還流した。冷接、塩
化メチレン２０ｄで３回抽出し、塩化メチレン層を７％
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し
、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去した。残漬の淡赤色油
状物をｎ−ヘキサンに溶解し、次いで冷却して析出晶を
戸数し、白色粉末品の目的物を２．６８ｇ得た。炉液を
濃縮して２番品を１．５８ｇ得た。
ル）酢酸エチルの合成 ２−（２，３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンゾイ
ル）マロン酸ジエチル９．７１ ’ｊを水１１．２ｒＩ
Ｊｉに懸濁し、Ｐ−トルエンスルホン１１１．２＃Ｉ９
を加えて激しく撹拌しながら３時間還流した。冷接、塩
化メチレン２０ｄで３回抽出し、塩化メチレン層を７％
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し
、無水芒硝で乾燥後、溶媒を留去した。残漬の淡赤色油
状物をｎ−ヘキサンに溶解し、次いで冷却して析出晶を
戸数し、白色粉末品の目的物を２．６８ｇ得た。炉液を
濃縮して２番品を１．５８ｇ得た。
融点：５２〜５３℃
元素分析値（％） ： Ｃ１１Ｈａ Ｃｊ！ｚ ＦＮ２
０３計算値： Ｃ； ４４．４７ 、 Ｈ： ２．７１
実測値： Ｃ： ４４．５９ 、 Ｈ： ２．６５参考
例 ２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロ
ライドの合成 ２．３−シクｏロー４．５−シフ）Ｉ、ｔｔ口安息香ｒ
ｆｉ９．３３、ジメチルホルムアミド０．０１３ ｍｉ
及び塩化チオニル４０ｍ１の混合物を２．５時間還流し
た。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残漬を減圧蒸留
により精製して、淡黄色油状の目的物８．７ｇを１ｑた
。
０３計算値： Ｃ； ４４．４７ 、 Ｈ： ２．７１
実測値： Ｃ： ４４．５９ 、 Ｈ： ２．６５参考
例 ２．３−ジクロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロ
ライドの合成 ２．３−シクｏロー４．５−シフ）Ｉ、ｔｔ口安息香ｒ
ｆｉ９．３３、ジメチルホルムアミド０．０１３ ｍｉ
及び塩化チオニル４０ｍ１の混合物を２．５時間還流し
た。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残漬を減圧蒸留
により精製して、淡黄色油状の目的物８．７ｇを１ｑた
。
沸点：１２３〜１２６℃（４０！ＭＩＨ（Ｊ）実施例３
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタミドの合成
３．４−ジフルオロアニリン２８．２ ｇに無水酢酸３
０ｄを、撹拌下発熱を制御しながら加え、更に同温で３
０分＠撹拌を続けた。反応液を氷水１００１ｄに注いで
、析出晶を戸数してから充分に冷水洗をして、無色針状
晶の目的物３４．７９を得た。
０ｄを、撹拌下発熱を制御しながら加え、更に同温で３
０分＠撹拌を続けた。反応液を氷水１００１ｄに注いで
、析出晶を戸数してから充分に冷水洗をして、無色針状
晶の目的物３４．７９を得た。
融点＝１２７〜１２７．５℃
元素分析値（％） ：Ｃｅ Ｈ７Ｆ２ Ｎ。
計算値： Ｑ ； ５６．１４ 、ト（：４．１２．
Ｎ ；ａ、ｉａ実測値： Ｃ： ５６．１５ 、 Ｈ：
４．０６． Ｎ ： ８．００実施例４ ４．５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンの合成Ｎ−（
３，４−ジフルオロフェニル）アセタミド４８ｇをｌ硫
ｗ１１４０ｒＲＩｔに加え、これを塩−氷浴中で撹拌し
ながら濃硝酸（ｄ ＝ １．４２） ５６ｄを−１〜２
．５℃で５０分間で滴下した。次いで２．５〜１６℃で
１．５時間撹拌を続けた後、氷水５６０ ｍに注いで析
出品を戸数し充分に冷水洗して、Ｎ−（４，５−ジフル
オロ−２−ニトロフェニル）アセタミド５５．３ｇを得
た。
Ｎ ；ａ、ｉａ実測値： Ｃ： ５６．１５ 、 Ｈ：
４．０６． Ｎ ： ８．００実施例４ ４．５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンの合成Ｎ−（
３，４−ジフルオロフェニル）アセタミド４８ｇをｌ硫
ｗ１１４０ｒＲＩｔに加え、これを塩−氷浴中で撹拌し
ながら濃硝酸（ｄ ＝ １．４２） ５６ｄを−１〜２
．５℃で５０分間で滴下した。次いで２．５〜１６℃で
１．５時間撹拌を続けた後、氷水５６０ ｍに注いで析
出品を戸数し充分に冷水洗して、Ｎ−（４，５−ジフル
オロ−２−ニトロフェニル）アセタミド５５．３ｇを得
た。
Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）アセ
タミド７０ｇに濃塩酸−エタノール（１：４Ｖ／Ｖ ）
混液５５０ ｄを加えて２時間還流した。反応液は氷水
１．５１に注いで析出品をか取して充分に冷水洗して黄
色プリズム晶の目的物５３．２ ｔｊを得た。
タミド７０ｇに濃塩酸−エタノール（１：４Ｖ／Ｖ ）
混液５５０ ｄを加えて２時間還流した。反応液は氷水
１．５１に注いで析出品をか取して充分に冷水洗して黄
色プリズム晶の目的物５３．２ ｔｊを得た。
融点：１０９〜１０９．５℃
元素分析値（％） ：Ｃ６８４Ｆ２ Ｎ２０２計算値：
Ｃ： ４１．３９ 、 Ｈ： ２．３２． Ｎ ：
１６．０９実測値： Ｃ： ４１．２９ 、 Ｈ： ２
．３１． Ｎ ： １５．９６実施例５ ２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
の合成 ４．５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン３．７９を酢
酸２７ｍｅに溶解させ、５０〜５６℃で撹拌下、臭素６
６８ｇを滴下させ、更に２．５時間撹拌を続けた。
Ｃ： ４１．３９ 、 Ｈ： ２．３２． Ｎ ：
１６．０９実測値： Ｃ： ４１．２９ 、 Ｈ： ２
．３１． Ｎ ： １５．９６実施例５ ２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
の合成 ４．５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン３．７９を酢
酸２７ｍｅに溶解させ、５０〜５６℃で撹拌下、臭素６
６８ｇを滴下させ、更に２．５時間撹拌を続けた。
反応液は氷水６０ｄに注ぎ、析出晶を戸数して充分に冷
水洗し、黄色プリズム晶の目的物４，７ｇを得た。
水洗し、黄色プリズム晶の目的物４，７ｇを得た。
融点：１０５℃
元素分析値（％） ：Ｃ６ｔ−ｂＢｒ’Ｆｚ Ｎ２０２
計算値：Ｃ：２８．４８． ｌ−（：１゜２０． Ｎ
： １１．０７実測値： Ｃ： ２８．６２ 、ト１
： １．１５． Ｎ ： １１．００実施例６ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−二
トロベンゼンの合成 ２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
４．６ｇを無水アセトニトリル３０ｄに溶解させてから
、無水塩化第二銅３．１ｇを加えた。この混合物を５１
〜５６℃で撹拌下、亜硝酸第三ブチル２．８ｇを５分間
で滴下し、更に８分間撹拌を続けた。反応液は水冷希塩
酸水溶液（２１硫酸：水／１ ： ２ Ｖ／Ｖ） ３０
ｒＩＪ１ニ注ぎ、ヘンセン抽出（７０゜７０ＩｒＩｌ）
シた。ベンゼン層は水冷希塩酸水溶液（ｍ塩酸：水／１
： ４ Ｖ／Ｖ） ５０ｄテ洗浄し、更に飽和食塩水
５０ｒｎＩ１１水５０ｍで洗浄した後、無水芒硝で乾燥
した。溶媒を減圧留去してからシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、展開溶媒；ｎ−ヘ
キサン：塩化メチレン１５ ： １ ）で分離精製して
淡黄色オイルの目的物４．０９を得た。
計算値：Ｃ：２８．４８． ｌ−（：１゜２０． Ｎ
： １１．０７実測値： Ｃ： ２８．６２ 、ト１
： １．１５． Ｎ ： １１．００実施例６ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロ−１−二
トロベンゼンの合成 ２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
４．６ｇを無水アセトニトリル３０ｄに溶解させてから
、無水塩化第二銅３．１ｇを加えた。この混合物を５１
〜５６℃で撹拌下、亜硝酸第三ブチル２．８ｇを５分間
で滴下し、更に８分間撹拌を続けた。反応液は水冷希塩
酸水溶液（２１硫酸：水／１ ： ２ Ｖ／Ｖ） ３０
ｒＩＪ１ニ注ぎ、ヘンセン抽出（７０゜７０ＩｒＩｌ）
シた。ベンゼン層は水冷希塩酸水溶液（ｍ塩酸：水／１
： ４ Ｖ／Ｖ） ５０ｄテ洗浄し、更に飽和食塩水
５０ｒｎＩ１１水５０ｍで洗浄した後、無水芒硝で乾燥
した。溶媒を減圧留去してからシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、展開溶媒；ｎ−ヘ
キサン：塩化メチレン１５ ： １ ）で分離精製して
淡黄色オイルの目的物４．０９を得た。
＊ Ｈ−ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣ１３）７．７９（
１１−１，ｄｄ、 Ｊ＝８．７９．７．０３Ｈ２）実施
例７ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン
の合成 、鉄粉３８．６ｇを水４０ｒＩＩＩｌに加えて５０〜６
０′Ｃで激しく撹拌しながら、製塩ｒＭ！Ｍをゆっくり
滴下した。発泡が収まったら熱エタノール１００Ｉｄ！
を加え、６０〜７５℃で撹拌下、３−ブロモ−２−クロ
ロ−４，５−ジフルオロ−１−二トロベンゼン５８．８
ｇを３０分間で滴下し、更に１０分間撹拌を続けた。熱
時反応液にベンゼン３００−を加え不溶物を炉去し、エ
タノール３（７及びベンゼン１００ ｄで洗い込んだ。
１１−１，ｄｄ、 Ｊ＝８．７９．７．０３Ｈ２）実施
例７ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン
の合成 、鉄粉３８．６ｇを水４０ｒＩＩＩｌに加えて５０〜６
０′Ｃで激しく撹拌しながら、製塩ｒＭ！Ｍをゆっくり
滴下した。発泡が収まったら熱エタノール１００Ｉｄ！
を加え、６０〜７５℃で撹拌下、３−ブロモ−２−クロ
ロ−４，５−ジフルオロ−１−二トロベンゼン５８．８
ｇを３０分間で滴下し、更に１０分間撹拌を続けた。熱
時反応液にベンゼン３００−を加え不溶物を炉去し、エ
タノール３（７及びベンゼン１００ ｄで洗い込んだ。
有機層は、飽和食塩水で洗浄（２５０、２５０。
２５０ ｄ） Ｌ、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル８００ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン：塩化メチレン／
１：１）で分離精製して淡褐色プリズム晶の目的物３４
．５ｇを得た。
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル８００ｇ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン：塩化メチレン／
１：１）で分離精製して淡褐色プリズム晶の目的物３４
．５ｇを得た。
融点＝８３〜８６℃
＠ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣＪ！３）６．５８
（１Ｈ，ｄ ｄ、 Ｊ＝１１．４３ 、 ７．０３
Ｈ２） 。
（１Ｈ，ｄ ｄ、 Ｊ＝１１．４３ 、 ７．０３
Ｈ２） 。
４．４〜３．４ （２Ｈ，ｂｒ、ＮＨｚ＞・ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ、ｃｍ−１＞ ３３７０、３４７０． １６１０． １５９０． １４
７５． １４２０． １２Ｂ０゜１２２０、 １１７０
．８５０ 、８３５実施例８ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼン
ジアゾニウムテトラフルオロボレートの合成３−ブロモ
−２−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン３０．１
ｔｊを４２％−ホウフッ化水素酸１８０ ｄに加えて充
分にすりつぶした後、塩水水浴中で−９〜−１℃に保ち
つつ激しく撹拌して、亜硝酸ナトリウム１２９の３０ｒ
ｄ水溶液を４０分間で滴下し、更に１．５時間撹拌を続
けた。析出物は戸数し、４２％−ホウフッ化水素！ｆｉ
１００ ｄで洗い込み、次いでエーテル３５０１ｄで洗
浄して淡黄色針状晶の目的物３５．６ｇを得た。
Ｂｒ、ｃｍ−１＞ ３３７０、３４７０． １６１０． １５９０． １４
７５． １４２０． １２Ｂ０゜１２２０、 １１７０
．８５０ 、８３５実施例８ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼン
ジアゾニウムテトラフルオロボレートの合成３−ブロモ
−２−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン３０．１
ｔｊを４２％−ホウフッ化水素酸１８０ ｄに加えて充
分にすりつぶした後、塩水水浴中で−９〜−１℃に保ち
つつ激しく撹拌して、亜硝酸ナトリウム１２９の３０ｒ
ｄ水溶液を４０分間で滴下し、更に１．５時間撹拌を続
けた。析出物は戸数し、４２％−ホウフッ化水素！ｆｉ
１００ ｄで洗い込み、次いでエーテル３５０１ｄで洗
浄して淡黄色針状晶の目的物３５．６ｇを得た。
分解点：＞３００℃
＠ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ” ）
２９４０、２８７０．２２Ｂ０．１６００． １５７０
．１４６０．１３１０゜１２５０〜９３０ 、８７０ 実施例９ ３−フロモー２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾニ
トリルの合成 シアン化第−銅１８．６７ｇ、シアン化カリウム２７．
１４ ｇ、炭酸ナトリウム５．５２ｇの２００ ｒｄ水
溶液を室温撹拌下、３−ブロモ−２−クロロ−４，５−
ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレー
ト３５．６ｇを４０分間で加え、引き続き４．５時間撹
拌を行なった。反応液にベンゼン２５０威を加えて２５
分間撹拌後、不溶物を枦去しベンゼンで洗い込んだ。有
機層を分離し飽和食塩水洗（２００、２００ｒＩＪｉ）
後、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ＮＬ展開
溶媒；ｎ−ヘキサン：塩化メチレン／３ ： １ ）で
分離した後、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、微黄色プリズム晶の目的物１０．９９を得た。
．１４６０．１３１０゜１２５０〜９３０ 、８７０ 実施例９ ３−フロモー２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾニ
トリルの合成 シアン化第−銅１８．６７ｇ、シアン化カリウム２７．
１４ ｇ、炭酸ナトリウム５．５２ｇの２００ ｒｄ水
溶液を室温撹拌下、３−ブロモ−２−クロロ−４，５−
ジフルオロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレー
ト３５．６ｇを４０分間で加え、引き続き４．５時間撹
拌を行なった。反応液にベンゼン２５０威を加えて２５
分間撹拌後、不溶物を枦去しベンゼンで洗い込んだ。有
機層を分離し飽和食塩水洗（２００、２００ｒＩＪｉ）
後、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１ＮＬ展開
溶媒；ｎ−ヘキサン：塩化メチレン／３ ： １ ）で
分離した後、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、微黄色プリズム晶の目的物１０．９９を得た。
融点ニア１〜７２．５℃
元素分析値（％）：Ｃ７ＨＢｒＣＩＦｚ Ｎ計算値：
Ｃ： ３３．３１ 、 Ｈ： ０．４０． Ｎ ； ５
．５５実測値： Ｃ： ３３．２２ 、 Ｈ： ０．３
１． Ｎ ： ５．４Ｂ実施例１０ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸
の合成 ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾニ
トリル９．８ｇをｍ硫Ｍ１０ｍに溶カシ、外温１００℃
で３５分間撹拌した。放冷後、１８Ｎ−硫酸水溶液５０
ｒｆｄｌ及び水１０ｄを加えて、内１ ｉｏｏ℃で４．
２５時間撹拌した。反応液を氷水３００ ｒｎｉに注ぎ
析出物を戸数後、充分に冷水洗した。この析出物は塩化
メチレン−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶
の目的物９．２４９を（ｑた。
Ｃ： ３３．３１ 、 Ｈ： ０．４０． Ｎ ； ５
．５５実測値： Ｃ： ３３．２２ 、 Ｈ： ０．３
１． Ｎ ： ５．４Ｂ実施例１０ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸
の合成 ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾニ
トリル９．８ｇをｍ硫Ｍ１０ｍに溶カシ、外温１００℃
で３５分間撹拌した。放冷後、１８Ｎ−硫酸水溶液５０
ｒｆｄｌ及び水１０ｄを加えて、内１ ｉｏｏ℃で４．
２５時間撹拌した。反応液を氷水３００ ｒｎｉに注ぎ
析出物を戸数後、充分に冷水洗した。この析出物は塩化
メチレン−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶
の目的物９．２４９を（ｑた。
融点：１３７．５〜１３９．５℃
元素分析値（％） ：Ｃ７ＨｚＢｒＣＪ！Ｆｚ Ｏｚ計
算値： Ｃ： ３０．９７ 、 Ｈ： ０．７４実測値
： Ｃ； ３０．９Ｂ 、 Ｈ： ０．７１実施例１１ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイ
ルクロライドの合成 ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香１
９．０ ｇに塩化チオニル３３ｍ１を加えて、２．５時
間還流した。放冷後、１０ｃｍウィドマー精留塔を付し
て減圧濃縮して過剰の塩化チオニルを留去してから蒸留
精製して無色オイルの目的物８．８９を（ｑた。
算値： Ｃ： ３０．９７ 、 Ｈ： ０．７４実測値
： Ｃ； ３０．９Ｂ 、 Ｈ： ０．７１実施例１１ ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイ
ルクロライドの合成 ３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香１
９．０ ｇに塩化チオニル３３ｍ１を加えて、２．５時
間還流した。放冷後、１０ｃｍウィドマー精留塔を付し
て減圧濃縮して過剰の塩化チオニルを留去してから蒸留
精製して無色オイルの目的物８．８９を（ｑた。
沸点：１０９℃／２２ｍＨＩＪ
＠ ’Ｈ−ＮＭＲ＜δ ｉｎ ＣＤＣｌ２：＋ ）７
．９３（１１−１，ｄｄ、 Ｊ＝９．６７、７．４７Ｈ
２）・Ｉ Ｒ（ｃｒｘ−’ ） ３０９０、１７７５．１６００．１５７０．１４６０．
１３８０．１２９０゜１１５０、１０４０．８７０ 、
８５０ 、７１５実施例１２ ２−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）マロン酸ジエチルの合成 ｉｏｏ 、ｇ三径フラスコにマグネシウムエトキシド３
．９３ｇを測りとり、２０〜２５℃で撹拌上無水トルエ
ン３０ｄにマロン酸ジエチル４．６５ｇを溶かした溶液
を２５分間で滴下した。その後に温度を５０〜６０℃に
上げて、３時間撹拌を続けた。反応混合物は塩−氷浴中
で冷却し、−１６〜０℃で保ちつつ撹拌下３−ブロモー
２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロライド
７、６５ ｇの無水トルエン１５ｄ溶液を２５分間で滴
下後、引き続き２．５時間撹拌した。至温に戻し更に４
０分間撹拌した後、氷水１５ｒＩ１１及び濃硫酸１Ｈ１
の混合液を加え内容物を溶かし相を分離した。水相は更
にトルエン抽出（２５，２５，２５ｒｎ１） してから
、有機層を合液し飽和食塩水４０ｍｊで洗浄後、減圧濃
縮して橙色オイルの目的物１１．４４ ｇを得た。
．９３（１１−１，ｄｄ、 Ｊ＝９．６７、７．４７Ｈ
２）・Ｉ Ｒ（ｃｒｘ−’ ） ３０９０、１７７５．１６００．１５７０．１４６０．
１３８０．１２９０゜１１５０、１０４０．８７０ 、
８５０ 、７１５実施例１２ ２−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）マロン酸ジエチルの合成 ｉｏｏ 、ｇ三径フラスコにマグネシウムエトキシド３
．９３ｇを測りとり、２０〜２５℃で撹拌上無水トルエ
ン３０ｄにマロン酸ジエチル４．６５ｇを溶かした溶液
を２５分間で滴下した。その後に温度を５０〜６０℃に
上げて、３時間撹拌を続けた。反応混合物は塩−氷浴中
で冷却し、−１６〜０℃で保ちつつ撹拌下３−ブロモー
２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロライド
７、６５ ｇの無水トルエン１５ｄ溶液を２５分間で滴
下後、引き続き２．５時間撹拌した。至温に戻し更に４
０分間撹拌した後、氷水１５ｒＩ１１及び濃硫酸１Ｈ１
の混合液を加え内容物を溶かし相を分離した。水相は更
にトルエン抽出（２５，２５，２５ｒｎ１） してから
、有機層を合液し飽和食塩水４０ｍｊで洗浄後、減圧濃
縮して橙色オイルの目的物１１．４４ ｇを得た。
・Ｉ Ｒ（ｃｍ” ）
２９７５、１７１０．１６２０．１５７０．１４６０．
１４００．１３７０゜１３４０、１３００．１２３５．
１１９５．１１５０．１０８０．１０４０゜実施例１３ ２−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）酢酸エチルの合成 ２−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル〉マロン酸ジエチル１１．４９に水１６７！を
加えて乳化させ、Ｐ−トルエンスルホン酸１５ｆＩｔｇ
を加えて激しく撹拌しながら３時間還流した。
１４００．１３７０゜１３４０、１３００．１２３５．
１１９５．１１５０．１０８０．１０４０゜実施例１３ ２−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）酢酸エチルの合成 ２−（３−ブロモ−２−クロロ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル〉マロン酸ジエチル１１．４９に水１６７！を
加えて乳化させ、Ｐ−トルエンスルホン酸１５ｆＩｔｇ
を加えて激しく撹拌しながら３時間還流した。
放冷後、塩化メチレン抽出（３０，３０，３０，３０ｍ
＞し、飽和食塩水で洗浄した後、無水芒硝で乾燥した。
＞し、飽和食塩水で洗浄した後、無水芒硝で乾燥した。
溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；塩化メチレン−ｎ−ヘキサン／１：１）
で分離精製して目的物４．５６ｇを得た。
ー（展開溶媒；塩化メチレン−ｎ−ヘキサン／１：１）
で分離精製して目的物４．５６ｇを得た。
融点：４１〜５１℃
元素分析値（％） ：Ｃ１ｔ Ｈａ Ｂｒ’ＣＩＦｚ
０３計算値： Ｃ： ３８．６８ 、 ｌ−１： ２．
３６実測値： Ｃ：３７．９４ 、 Ｈ：２．１９＠
’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣｌ５）７．４２（１ｆ
−ｆ、ｍ、Ａｒ−Ｈ＞、４．２４（２Ｈ。
０３計算値： Ｃ： ３８．６８ 、 ｌ−１： ２．
３６実測値： Ｃ：３７．９４ 、 Ｈ：２．１９＠
’Ｈ−ＮＭＲ（δ ｉｎ ＣＤＣｌ５）７．４２（１ｆ
−ｆ、ｍ、Ａｒ−Ｈ＞、４．２４（２Ｈ。
ｍ、 Ｊ＝７．３６Ｈ２，ＣＨ２ＣＨ３） 、
１．３０（３ト１゜ｍ、 Ｊ −７，３３ＨＺ
） 、 １２．４６ − ５．５０− ４．
００−２．６４（２Ｈ，−ＣＣＨ２ＣＯＯ−）・ＩＲ（
ＫＢｒ、ａｎ−’ ） ３０００、１６５０．１＆３０．１５９５．１５７５．
１４７０．１４２０゜１３８０． １３１０． １２４
０． １２０５． １１Ｂ５． １１２０． １０４０
゜８６０ 、 ８００
１．３０（３ト１゜ｍ、 Ｊ −７，３３ＨＺ
） 、 １２．４６ − ５．５０− ４．
００−２．６４（２Ｈ，−ＣＣＨ２ＣＯＯ−）・ＩＲ（
ＫＢｒ、ａｎ−’ ） ３０００、１６５０．１＆３０．１５９５．１５７５．
１４７０．１４２０゜１３８０． １３１０． １２４
０． １２０５． １１Ｂ５． １１２０． １０４０
゜８６０ 、 ８００
Claims (2)
- （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン、Ｙは塩素
、臭素またはヨー素原子を示す。）で表わされるベンゾ
イル酢酸誘導体。 - （２）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｘはハロゲン、Ｙは塩素、臭素またはヨー素原
子を示す。） で表わされる酸クロライドとマロン酸エステルを縮合さ
せ 一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中、ＲおよびＲ′は同一または異なる低級アルキル
基を示し、ＸおよびＹは前記と同じ。）で表わされるベ
ンゾイルマロン酸エステルとし、次いで脱炭酸すること
を特徴とする 一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ。） で表わされるベンゾイル酢酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/004,043 US4788320A (en) | 1986-01-20 | 1987-01-16 | Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations |
| CN87100382A CN1008732B (zh) | 1986-01-20 | 1987-01-19 | 苯甲酰乙酸酯衍生物及其制备方法 |
| AU67692/87A AU600251B2 (en) | 1986-01-20 | 1987-01-19 | Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations |
| CA000527625A CA1271779A (en) | 1986-01-20 | 1987-01-19 | Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations |
| HU87139A HU196165B (en) | 1986-01-20 | 1987-01-19 | Process for preparing new benzoyl acetic acid ester derivatives |
| EP87100611A EP0230948A3 (en) | 1986-01-20 | 1987-01-19 | Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparation |
| KR1019870000410A KR950004041B1 (ko) | 1986-01-20 | 1987-01-20 | 벤조일아세트산 에스테르 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP964986 | 1986-01-20 | ||
| JP61-9649 | 1986-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62246541A true JPS62246541A (ja) | 1987-10-27 |
Family
ID=11726061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61286524A Pending JPS62246541A (ja) | 1986-01-20 | 1986-12-01 | ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62246541A (ja) |
| KR (1) | KR950004041B1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0217147A (ja) * | 1988-05-19 | 1990-01-22 | Pfizer Inc | １，４―ジヒドロ―４―オキソ―キノリン―３―カルボン酸、エステル製造用中間体 |
| KR100372563B1 (ko) * | 1996-12-16 | 2003-11-20 | 주식회사 엘지생명과학 | 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5874667A (ja) * | 1981-10-29 | 1983-05-06 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | １−シクロプロピル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノキノリン−３−カルボン酸類 |
| JPS59170070A (ja) * | 1983-03-12 | 1984-09-26 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 殺バクテリア剤 |
| US4533663A (en) * | 1984-04-26 | 1985-08-06 | Abbott Laboratories | Quino-benzothiazine antibacterial compounds |
| JPS611667A (ja) * | 1984-06-04 | 1986-01-07 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ７‐アミノ‐１‐シクロプロピル‐６，８‐ジハロゲノ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸類、それらの製造方法およびそれらを含有する抗バクテリア剤 |
-
1986
- 1986-12-01 JP JP61286524A patent/JPS62246541A/ja active Pending
-
1987
- 1987-01-20 KR KR1019870000410A patent/KR950004041B1/ko not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5874667A (ja) * | 1981-10-29 | 1983-05-06 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | １−シクロプロピル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノキノリン−３−カルボン酸類 |
| JPS59170070A (ja) * | 1983-03-12 | 1984-09-26 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 殺バクテリア剤 |
| US4533663A (en) * | 1984-04-26 | 1985-08-06 | Abbott Laboratories | Quino-benzothiazine antibacterial compounds |
| JPS611667A (ja) * | 1984-06-04 | 1986-01-07 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ７‐アミノ‐１‐シクロプロピル‐６，８‐ジハロゲノ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸類、それらの製造方法およびそれらを含有する抗バクテリア剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0217147A (ja) * | 1988-05-19 | 1990-01-22 | Pfizer Inc | １，４―ジヒドロ―４―オキソ―キノリン―３―カルボン酸、エステル製造用中間体 |
| KR100372563B1 (ko) * | 1996-12-16 | 2003-11-20 | 주식회사 엘지생명과학 | 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950004041B1 (ko) | 1995-04-22 |
| KR870007094A (ko) | 1987-08-14 |
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