JPH07196625A - 新規なベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

新規なベンズイミダゾール誘導体

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Publication number
JPH07196625A
JPH07196625A JP35225793A JP35225793A JPH07196625A JP H07196625 A JPH07196625 A JP H07196625A JP 35225793 A JP35225793 A JP 35225793A JP 35225793 A JP35225793 A JP 35225793A JP H07196625 A JPH07196625 A JP H07196625A
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JP
Japan
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group
carbon atoms
methoxypropyl
pentylcarbamoyl
benzimidazole
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Pending
Application number
JP35225793A
Other languages
English (en)
Inventor
Masuo Akaha
増夫 赤羽
Kazuaki Sato
和明 佐藤
Masaru Saito
勝 斉藤
Nobuyuki Tanaka
信之 田中
Tetsuo Tamai
哲郎 玉井
Kenji Akaha
健司 赤羽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 過敏性大腸炎等の疾患の予防および治療剤と
して有用なベンズイミダゾール誘導体およびその塩を提
供する。 【構成】ＣＣＫ受容体拮抗作用を有している、 【化１】 （式中のＲはＨ、ハロゲンまたはアルキルであり、R1は
Ｈ、アルキルまたはアルコキシメチルであり、R2はカル
ボキシル、アルコキシカルボニル、ジアルキルアミノア
ルコキシカルボニル、シアノ、ＯＨ、テトラゾリル、カ
ルバモイル、置換カルバモイル、またはR1とR2でカルボ
ニルを形成、R3はＨ、Ｆまたはアルキルであり、R4はア
ルキルであり、R5はアルコキシ、ＯＨまたはハロゲンで
あり、Ｙはアルキレンであり、ｍは１〜２であり、ｎは
１〜３である）で表されるベンズイミダゾール誘導体。
例えば２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕
−５，６−ジクロロベンズイミダーゾル。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なベン
ズイミダゾール誘導体に関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシ
ストキニン(cholecystokinin、以下ＣＣＫという）受容
体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用な、
一般式
【０００３】
【化７】
【０００４】（式中のＲは水素原子、ハロゲン原子また
は炭素数１〜３の低級アルキル基であり、R1は水素原
子、炭素数１〜３の低級アルキル基または炭素数２〜５
のアルコキシメチル基であり、R2はカルボキシル基、炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数５〜１０
のジアルキルアミノアルコキシカルボニル基、シアノ
基、水酸基、テトラゾリル基、カルバモイル基、置換基
として炭素数３〜１０のアルコキシカルボニルアルキル
基または炭素数２〜８のカルボキシアルキル基を１個な
いし２個有するカルバモイル基、またはR1とR2でカルボ
ニル基を形成してもよく、R3は水素原子、フッ素原子ま
たは炭素数１〜３の低級アルキル基であり、R4は炭素数
１〜１０のアルキル基であり、R5は炭素数１〜３のアル
コキシ基、水酸基またはハロゲン原子であり、Ｙは炭素
数３〜５のアルキレン基であり、ｍは１〜２の整数であ
り、ｎは１〜３の整数である）で表されるベンズイミダ
ゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容される塩に
関するものである。
【０００５】
【従来の技術】ＣＣＫはガストリン（ｇａｓｔｒｉ
ｎ）、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）と並ぶ代表的な
消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関
与するホルモンであることが知られている。
【０００６】近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各
種疾患におけるＣＣＫの関与について解明されてきた。
【０００７】その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣ
ＣＫ受容体拮抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として期待され
るようになり、注目を集めている。
【０００８】消化性潰瘍治療剤として用いられている、
式
【０００９】
【化８】
【００１０】で表されるプログルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍ
ｉｄｅ）がＣＣＫ受容体拮抗作用を示すことが報告され
て以来、プログルミド誘導体に関する研究が進められ、
これまでにいくつかのＣＣＫ受容体拮抗作用を有する化
合物が製造され、報告されている（特開昭６１−４４８
５５、同６２−１８１２４６、同６３−２７４６８、同
６３−１６５３５２、同 ６３−２０１１５６、ＥＰ−
Ａ１−０３０８８８５、ＥＰ−Ａ２−０２７２２２８、
ＷＯ ８７／０３８６９、同８８／０５７７４、同８９
／０２４３１）。
【００１１】これらの化合物はすべてグルタミン酸ある
いはアスパラギン酸などのアミノ酸の誘導体であった
り、本発明の化合物はこれらの化合物とは全く構造を異
にするものである。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
なベンズイミダゾール誘導体を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＣＣＫ受
容体拮抗作用を有する新しい化合物を見出すべく鋭意研
究した結果、ある種のベンズイミダゾール誘導体が強力
なＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジ
スキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤と
して有用であることを見出し本発明を成すに至った。
【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベン
ズイミダゾール誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣＣＫ−８
の結合に対して競合的に拮抗し、しかもＣＣＫ−８によ
る胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作用に対する抑制効果
を有しており、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性
膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である。
【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を意味し、炭素数１〜３の低級アルキル
基とは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基を意味し、炭素数２〜５のアルコキシメチル基とは
メトキシメチル基等の炭素数２〜５の直鎖状または分枝
状のアルコキシメチル基を意味し、炭素数２〜５のアル
コキシカルボニル基とはメトキシカルボニル基等の炭素
数２〜５の直鎖状または分枝状のアルコキシカルボニル
基を意味し、炭素数５〜１０のジアルキルアミノアルコ
キシカルボニル基とは２−（ジメチルアミノ）エトキシ
カルボニル基、２−（ジエチルアミノ）エトキシカルボ
ニル基、３−（ジメチルアミノ）プロポキシカルボニル
基、３−（ジエチルアミノ）プロポキシカルボニル基ま
たは４−（ジエチルアミノ）ブトキシカルボニル基を意
味し、炭素数３〜１０のアルコキシカルボニルアルキル
基とはメトキシカルボニルメチル基、３−（エトキシカ
ルボニル) プロピル基等の炭素数３〜１０の直鎖状また
は分枝状のアルコキシカルボニルアルキル基を意味し、
炭素数２〜８のカルボキシアルキル基とはカルボキシメ
チル基、３−カルボキシプロピル基等の炭素数２〜８の
直鎖状または分枝状のカルボキシアルキル基を意味し、
炭素数１〜１０のアルキル基とは炭素数１〜１０の直鎖
状または分枝状のアルキル基を意味し、炭素数１〜３の
アルコキシ基とは炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の
アルコキシ基を意味し、炭素数３〜５のアルキレン基と
は炭素数３〜５の直鎖状または分枝状のアルキレン基を
意味する。
【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体は新規な化合物であり、以下のように
して製造できる。
【００１７】すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表され
るベンズイミダゾール誘導体のうち、一般式
【００１８】
【化９】
【００１９】（式中のR9は水素原子またはフッ素原子で
あり、R10 はカルボキシル基、炭素数２〜５のアルコキ
シカルボニル基またはシアノ基であり、R11 は炭素数１
〜３のアルコキシ基であり、Ｒ、R4、Ｙ、ｍおよびｎは
前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾール
誘導体は、一般式
【００２０】
【化１０】
【００２１】（式中のＲ、R4、R9、R11 、Ｙ、およびｍ
は前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾー
ル誘導体と、一般式
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式中のR12 は炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル基またはシアノ基であり、Ｘはハロゲン原子
または酸残基であり、ｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物とをリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基
の存在下に反応し、必要に応じ水酸化ナトリウムなどの
アルカリ条件下で加水分解することにより製造すること
ができる。
【００２４】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００２５】
【化１２】
【００２６】（式中のR13 は炭素数１〜３の低級アルキ
ル基であり、Ｒ、R4、R9、R10 、R11、Ｙ、ｍおよびｎ
は前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾー
ル誘導体は、前記一般式（Ia）で表されるベンズイミダ
ゾール誘導体と、一般式
【００２７】
【化１３】
【００２８】（式中のR13 およびＸは前記と同じ意味を
もつ）で表される化合物とを水素化ナトリウムのような
塩基の存在下に反応し、必要に応じ水酸化ナトリウムな
どのアルカリ条件下で加水分解することにより製造する
ことができる。
【００２９】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００３０】
【化１４】
【００３１】（式中のR 、R4、R9、R11 、Ｙ、ｍおよび
ｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体は、前記一般式（Ia）で表されるベンズイミ
ダゾール誘導体のうちR10 がシアノ基である、一般式
【００３２】
【化１５】
【００３３】（式中のＲ、R4、R9、R11 、Ｙ、ｍおよび
ｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体とアジ化ナトリウムを反応することにより製
造するとができる。
【００３４】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００３５】
【化１６】
【００３６】（式中のR14 は水酸基またはハロゲン原子
であり、Ｒ、R4、R9、R10 、Ｙ、ｍおよびｎは前記と同
じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体
は、一般式（Ia）で表されるベンズイミダゾール誘導体
とヨウ化トリメチルシランまたは臭化トリメチルシラン
のような化合物とを反応させ、必要に応じ水酸化ナトリ
ウムなどのアルカリ条件下で加水分解することにより製
造することができる。
【００３７】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００３８】
【化１７】
【００３９】（式中のｐは２または３であり、Ｒ、R4、
R9、R11 、Ｙおよびｍは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるベンズイミダゾール誘導体は、一般式
【００４０】
【化１８】
【００４１】（式中のＲ、R4、R9、R11 、Ｙ、ｍおよび
ｐは前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾ
ール誘導体をアルカリ条件下で加水分解することにより
製造することができる。
【００４２】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００４３】
【化１９】
【００４４】（式中のＲ、R4、R9、R11 、Ｙおよびｍは
前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾール
誘導体は、前記一般式（III)のベンズイミダゾール誘導
体とホルマリンを炭酸カリウムのような塩基の存在下に
反応させることにより製造することができる。
【００４５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００４６】
【化２０】
【００４７】（式中のＲ、R4、R9、R11 、Ｙおよびｍは
前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾール
誘導体は、一般式（Ia）の化合物のうち、一般式
【００４８】
【化２１】
【００４９】（式中のＲ、R4、R9、R11 、Ｙおよびｍは
前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾール
誘導体をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような
塩基性物質の存在下、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムのような縮合剤を用いて脱水閉環することに
より製造することができる。
【００５０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００５１】
【化２２】
【００５２】（式中のR15 は炭素数５〜１０のジアルキ
ルアミノアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ま
たは置換基として炭素数３〜１０のアルコキシカルボニ
ルアルキル基または炭素数２〜８のカルボキシアルキル
基を１個ないし２個有するカルバモイル基であり、Ｒ、
R4、R9、R11 、Ｙおよびｍは前記と同じ意味をもつ）で
表されるベンズイミダゾール誘導体は、前記一般式（I
h）で表されるベンズイミダゾール誘導体と、アンモニ
ア水または、一般式
【００５３】
【化２３】
【００５４】（式中のR16 は炭素数５〜１０のジアルキ
ルアミノアルキル基である）で表される化合物または、
一般式
【００５５】
【化２４】
【００５６】（式中のR17 は炭素数３〜１０のアルコキ
シカルボニルアルキル基であり、ｑは１または２であ
る）で表される化合物とを反応し、必要に応じ水酸化ナ
トリウムのようなアルカリ条件下で加水分解することに
より製造することができる。
【００５７】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００５８】
【化２５】
【００５９】（式中のR18 は炭素数２〜５のアルコキシ
メチル基であり、R19 は炭素数１〜３の低級アルキル基
であり、Ｒ、R4、R10 、 R11、Ｙおよびｍは前記と同じ
意味をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体は、
一般式
【００６０】
【化２６】
【００６１】（Ｒ、R4、R11 、R18 、R19 、Ｙおよびｍ
は前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾー
ル誘導体と、一般式
【００６２】
【化２７】
【００６３】（式中のR20 は炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル基またはシアノ基である）で表される化合物
を水素化ナトリウムのような塩基の存在下に反応し、必
要に応じ水酸化ナトリウムのようなアルカリ条件下で加
水分解することにより製造することができる。
【００６４】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００６５】
【化２８】
【００６６】（式中のＲ、R4、R10 、R11 、R19 、Ｙお
よびｍは前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミ
ダゾール誘導体は前記一般式（Ik）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体を希塩酸などの酸性条件下で加水分解
し、さらに必要に応じ水酸化ナトリウムのようなアルカ
リ条件下で加水分解することにより製造することができ
る。
【００６７】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式
【００６８】
【化２９】
【００６９】（式中のＲ、R4、R11 、Ｙおよびｍは前記
と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導
体は、一般式
【００７０】
【化３０】
【００７１】（式中のR4、R11 およびＹは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物または反応性官能的誘導体
と、一般式
【００７２】
【化３１】
【００７３】（式中のＲおよびｍは前記と同じ意味をも
つ）で表されるフェニレンジアミン誘導体とをトリエチ
ルアミンのような塩基性物質の存在下または非存在下、
必要に応じヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジウムの
ような縮合剤の存在下に反応したのち、ｐ−トルエンス
ルホン酸のような酸触媒の存在下、必要に応じ生成する
水を除去しながら加熱することによっても製造すること
ができる。
【００７４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
において、出発原料として用いられる前記一般式（III)
で表されるベンズイミダゾール誘導体は、以下のように
製造することができる。すなわち、一般式
【００７５】
【化３２】
【００７６】（式中のR9は前記と同じ意味をもつ）で表
されるマロン酸誘導体と、
【００７７】
【化３３】
【００７８】（式中のR4、R11 およびＹは前記と同じ意
味をもつ）で表されるアミン誘導体とを、塩基性物質の
存在下または非存在下に反応し、一般式
【００７９】
【化３４】
【００８０】（式中のR4、R9、R11 およびＹは前記と同
じ意味をもつ）で表される化合物を製し、ついで水酸化
ナトリウムのようなアルカリ条件下で加水分解し、一般
式
【００８１】
【化３５】
【００８２】（式中のR4、R9、R11 およびＹは前記と同
じ意味をもつ）で表されるカルボン酸誘導体を製する。
さらに前記一般式（XVI)のカルボン酸誘導体または反応
性官能的誘導体と、一般式
【００８３】
【化３６】
【００８４】（式中のＡはニトロ基またはアミノ基であ
り、Ｒおよびｍは前記と同じ意味をもつ）で表されるア
ニリン誘導体とを反応させ、必要に応じ酸化白金のよう
な触媒を用い水素添加して、一般式
【００８５】
【化３７】
【００８６】（式中のＲ、R4、R9、R11 、Ｙおよびｍは
前記と同じ意味をもつ）で表されるアミド誘導体を製
し、ついでｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存
在下に、必要に応じ生成する水を除去しながら加熱する
か、または酢酸中で加熱することにより、前記一般式
（III)で表されるベンズイミダゾール誘導体を製造する
ことができる。
【００８７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
において、出発原料として用いられる前記一般式（VI）
で表されるベンズイミダゾール誘導体は、前記一般式
（III）で表されるベンズイミダゾール誘導体と、式
【００８８】
【化３８】
【００８９】（式中のＸおよびｐは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのような塩基の存在下に反応することによ
り製造することができる。
【００９０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造にお
いて、出発原料として用いられる前記一般式（IX) で表
されるベンズイミダゾール誘導体は、前記一般式（III)
のR9が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体とメト
キシメチルクロリドのようなアルキル化剤を反応し、一
般式
【００９１】
【化３９】
【００９２】（式中のＲ、R4、R11 、R18 、Ｙおよびｍ
は前記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾー
ル誘導体を製し、ついで水素化ナトリウムのような塩基
性物質の存在下に、一般式
【００９３】
【化４０】
【００９４】（式中のR19 およびＸは前記と同じ意味を
もつ）で表される化合物を反応することにより製造する
ことができる。
【００９５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造にお
いて、出発原料として用いられる前記一般式（XI）の化
合物は、前記一般式（XV) で表される化合物においてR9
が水素原子である化合物とアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルとを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下
に反応し、ついで水酸化ナトリウムのようなアルカリ条
件下で加水分解することにより製造することができる。
【００９６】本製造方法においてカルボン酸の反応性官
能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性エステルなどをあげることができる。
【００９７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造にお
いて、出発原料として用いられる前記一般式（IV) 、
（VII)、（VIII）、（XII)、（XIII) 、(XIV）、（XVI
I) 、（XIX)は市販品として容易に入手できるかまたは
公知の方法で容易に製造できる。
【００９８】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体は不斉炭素を有しており、２種の光学
活性炭素が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ体ま
たはその混合物のいずれも用いることができる。
【００９９】また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベ
ンズイミダゾール誘導体は常法に従い、薬理学的に許容
される塩とすることができる。このようなものとして
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機酸、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩などの有機酸塩の酸付加塩をあげるこ
とができる。さらに、R2がカルボキシル基である化合物
については、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンな
どの有機アミン、アミノ酸とのアミン塩をあげることが
できる。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体と
同様にＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆
道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療
剤として有用である。
【０１００】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体の中で好ましい化合物として、５，６
−ジクロロ−２−〔３−エトキシカルボニル−１−〔Ｎ
−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕プロピル〕ベンズイミダゾール、２−〔３−カルボ
キシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペン
チルカルバモイル〕プロピル〕−５，６──ジクロロベ
ンズイミダゾール、２−〔２−カルボキシ−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕エチル〕−５，６−ジクロロベンズイミダゾールお
よびその薬理学的に許容される塩をあげることができる
が、より好ましい化合物としては、２−〔３−カルボキ
シ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル〕プロピル〕−５，６──ジクロロベン
ズイミダゾールおよびその薬理学的に許容される塩をあ
げることができる。
【０１０１】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体を実際の治療剤として用いる場合、適
当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与
される。これらの医薬品組成物は通常行われる製剤学的
手法により調製される。
【０１０２】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、疾患の種類、症状の度合などによって適宜決定され
るが、経口投与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、
非経口投与の場合概ね１日当たり 0.1〜100 mgの範囲内
で投与される。
【０１０３】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【０１０４】参考例 １ 〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕酢酸 イミダゾール22.6ｇをテトラヒドロフラン400 mlに溶か
し、テトラヒドロフラン100mlに溶かしたエチルマロニ
ルクロリド25.0ｇを氷冷攪拌下に滴下し、そのまま１時
間攪拌した。次いでテトラヒドロフラン100 mlに溶かし
たＮ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルアミン
26.4ｇを滴下した。室温で１８時間攪拌したのち、減圧
下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、希塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に溶
媒を留去し、〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペ
ンチルカルバモイル〕酢酸エチル52.9ｇを得た。
【０１０５】NMR (CDCl3) σ：0.86〜0.93(3H, m), 1.24 〜1.33(7H, m), 1.52 〜
1.57(2H, m),1.71〜1.78(2H,m), 3.18〜3.47(11H, m),
4.16〜4.24(2H, m)
【０１０６】〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペ
ンチルカルバモイル〕酢酸エチル3.92ｇをエタノール40
mlに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液14.4mlを加
えたのち、室温で１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を留
去したのち、残留物を水に溶かし、ジエチルエーテルで
洗浄した。水層を塩酸で酸性にしたのち、ジエチルエー
テルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−
Ｎ−ペンチルカルバモイル〕酢酸 2.6ｇを得た。
【０１０７】NMR (CDCl3) σ：0.85〜0.94(3H, m), 1.23 〜1.42(4H, m), 1.51 〜
1.64(2H, m),1.80〜1.89(2H, m), 3.20 〜3.59(11H, m)
【０１０８】参考例 ２ ５, ６−ジクロロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕ベンズイミダ
ゾール 〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕酢酸3.96ｇ、４, ５−ジクロロ−１，２−フェ
ニレンジアミン2.85ｇ、ヨウ化２−クロロ−１−メチル
ピリジニウム4.54ｇを塩化メチレン60mlに懸濁し、氷冷
攪拌下にトリエチルアミン4.95mlを加えた。室温で１８
時間攪拌したのち、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下に溶媒を留去した。残留物をトルエン100ml
に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸2.4ｇを加え共沸す
る水を除きながら４時間還流した。減圧下に溶媒を留去
したのち、残留物をクロロホルムに溶かし、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をジエチルエーテルで洗浄し、５, ６−ジクロロ−２−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイルメチル〕ベンズイミダゾール5.09ｇを得た。
【０１０９】NMR (CDCl3) σ：0.86〜0.93(3H, m), 1.21 〜1.44(3H, m), 1.51 〜
1.92(5H, m),3.31〜3.59(9H, m), 4.09(2H, d, J=9.4H
z), 7.49(1H, br-s),7.75(1H, br-s), 11.0〜11.1(1H,
br)
【０１１０】参考例 ３ ５, ６−ジフルオロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕ベンズイミダ
ゾール ４, ５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン235mg 、〔Ｎ
−（３−メトキシプロル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕酢酸331mg 、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムを塩化メチレン３mlに懸濁し、室温攪拌下にトリ
エチルアミン420μｌを加え、一晩攪拌した。反応液に
水を加え酢酸エチルで抽出した。１規定塩酸水溶液、炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製
し、４’，５’−ジフルオロ−２−〔Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−２’−ニ
トロアセトアニリド 280mgを得た。
【０１１１】NMR (CDCl3) σ：0.84〜0.93(3H, m), 1.23 〜1.41(4H, m), 1.52 〜
1.67(2H, m),1.80〜1.90(2H, m), 3.27 〜3.62(11H,
m), 8.06〜8.14(1H, m),8.71〜8.81(1H, m), 11.97〜1
2.09(1H, m)
【０１１２】４’, ５’−ジフルオロ−２−〔Ｎ−（３
−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−
２’−ニトロアセトアニリド 140mlをメタノール３mlに
溶かし、酸化白金７mgを加え、水素雰囲気下、室温で１
０分間攪拌した。不溶物をろ去したのち、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をトルエン５mlに溶かし、ｐ−トル
エンスルホン酸67mgを加え、共沸する水を除きながら１
時間還流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チルに溶かしたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、５, ６−ジフルオロ−２−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル
メチル〕ベンズイミダゾール 100mgを得た。
【０１１３】NMR (CDCl3) σ：0.88〜0.93(3H, m), 1.23 〜1.49(4H, m), 1.52 〜
1.70(2H, m),1.82〜1.91(2H, m), 3.31 〜3.52(9H, m),
4.08(2H, d, J=20.5Hz),7.19(1H, br-s), 7.45(1H, br
-s), 11.02(1H, br-s)
【０１１４】参考例 ４ ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕酪酸 〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕酢酸エチル１ｇ、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
0.47ｇを１, ２−ジメトキシエタン10mlに溶かし、氷冷
攪拌下に６０％油中水素化ナトリウム44mgを加えた。１
０分間還流したのち、減圧下に溶媒を留去した。残留物
を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水溶液で洗浄したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔Ｎ
−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕酪酸エチル 1.4ｇを得る。
【０１１５】NMR (CDCl3) σ：0.87〜0.93(3H, m), 1.23 〜1.38(8H, m), 1.44(9
H, s),1.50〜1.64(2H, m), 1.80 〜1.88(2H, m), 2.09
〜2.38(4H, m),3.28〜3.49(8H, m), 3.68 〜3.78(1H,
m), 4.13 〜4.27(2H, m)
【０１１６】４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕酪酸エチル 0.4ｇをメタノール10mlに溶かし、
氷冷攪拌下に１規定水酸化ナトリウム水溶液１mlを加え
た。室温で１７時間攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去
した。残留物を水に溶かし、ジエチルエーテルで洗浄し
たのち、水層をクエン酸水溶液で中和し、ジエチルエー
テルで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、減圧下に溶媒を留去し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−
ペンチルカルバモイル〕酪酸0.37ｇを得た。
【０１１７】NMR (CDCl3) σ：0.88〜0.92(3H, m), 1.26 〜1.36(4H, m), 1.44(9
H, s),1.45〜1.56(2H, m), 1.81 〜1.86(2H, m), 2.01
〜2.20(2H, m),2.34〜2.43(2H, m), 3.05 〜3.71(11H,
m)
【０１１８】参考例 ５ ５, ６−ジクロロ−１−メトキシメチル−２−〔１−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕エチル〕ベンズイミダゾール ５, ６−ジクロロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕ベンズイミダ
ゾール 1.0ｇをＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶
かし、氷冷攪拌下に６０％油中水素化ナトリウム0.12ｇ
を加えた。５分間攪拌したのち、クロロメチルメチルエ
ーテル0.24ｇを加えた。室温で１時間攪拌したのち、塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸
エチル＝１／１→酢酸エチル）で精製し、５, ６−ジク
ロロ−１−メトキシメチル−２−〔Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕ベンズ
イミダゾール0.85ｇを得た。
【０１１９】NMR (CDCl3) σ：0.85(1.5H, t, J=6.7Hz), 0.91(1.5H, t, J=6.7H
z),1.18〜1.37(4H, m), 1.48 〜1.63(2H, m), 1.76 〜
1.90(2H, m),3.28〜3.48(11H, m), 3.55(1H, t, J=7.2H
z), 4.05(2H, d, J=15.4Hz), 5.54(2H, s), 7.55(1H,
s), 7.78(1H, s)
【０１２０】５, ６−ジクロロ−１−メトキシメチル−
２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイルメチル〕ベンズイミダゾール0.65ｇをＮ, Ｎ
−ジメチルホルムアミド６mlに溶かし、氷冷攪拌下に６
０％油中水素化ナトリウム65mgを加えた。室温で２０分
間攪拌したのち、氷冷攪拌下にヨウ化メチル0.64mlを加
えた。室温で２時間攪拌したのち、塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
したのち、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、５,
６−ジクロロ−１−メトキシメチル−２−〔１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕エチル〕ベンズイミダゾール0.57ｇを得る。
【０１２１】NMR (CDCl3) σ：0.81〜0.88(3H, m), 1.15 〜1.85(10H, m), 3.23〜
3.51(13H, m),4.35〜4.43(1H, m), 5.38 〜5.52(2H,
m), 7.53(1H, s), 7.81(1H, s)
【０１２２】参考例 ６ ５, ６−ジクロロ−２−〔１−フルオロ−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕
メチル〕ベンズイミダゾール フルオロマロン酸ジエチル１ｇをエタノール10mlに溶か
し、氷冷攪拌下に水酸化カリウム 371mgのエタノール10
ml溶液を加え、室温で２時間攪拌したのち、減圧下に溶
媒を留去した。残留物とトリエチルアミン2.35ml、Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルアミン2.13ml
をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、氷冷攪
拌下にシアノリン酸ジエチル1.06mlを加えた。室温で１
２時間攪拌したのち、氷水中に反応液を注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出した。塩化ナトリウム水溶液で洗浄した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／
２）で精製し、２−フルオロ−２−〔Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕酢酸エチル
849mgを得た。
【０１２３】NMR (CDCl3) σ：0.87〜0.93(3H, m), 1.22 〜1.37(7H, m), 1.53 〜
1.63(2H, m),1.83〜1.88(2H, m), 3.25 〜3.53(6H, m),
3.32(1.5H, s) and3.33(1.5H, s), 4.49 〜4.35(2H,
m), 5.49(0.5H, d, J=48.3Hz)and 5.68(0.5H, d, J=48.
3Hz)
【０１２４】２−フルオロ−２−［Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル］酢酸エチル
2.3ｇをエタノール23mlに溶かし、氷冷攪拌下に１規定
水酸化ナトリウム水溶液7.89mlを加えた。室温で３時間
攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去し、残留物を水に溶
かし、ヘキサン−ジエチルエーテル（１／１）で洗浄し
た。水層に１規定塩酸7.89mlを加え、クロロホルムで抽
出したのち、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、２−
フルオロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−
ペンチルカルバモイル〕酢酸 1.8ｇを得た。
【０１２５】NMR (CDCl3) σ：0.86〜0.93(3H, m), 1.18 〜1.37(4H, m), 1.53 〜
1.68(2H, m),1.84〜1.93(2H, m), 3.29 〜3.62(6H, m),
3.34(1.5H, s) and3.35(1.5H, s), 5.58(0.5H, d, J=4
8.8Hz) and 5.76(0.5H, d,J=48.8Hz), 9.42(1H, br-s)
【０１２６】２−フルオロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕酢酸1.8ｇ、
４, ５−ジクロロ−１, ２−フェニレンジアミン1.33ｇ
およびトリエチルアミン2.86mlを塩化メチレン36mlに溶
かし、氷冷攪拌下にヨウ化２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム1.92ｇを加えた。室温で３時間攪拌したのち、
反応液を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。塩化ナトリウム水溶液で洗浄したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去した。残留物を酢酸50mlに溶かし、７０℃で１時間攪
拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、５, ６−ジクロロ
−２−〔フルオロ−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−
Ｎ−ペンチルカルバモイル〕メチル〕ベンズイミダゾー
ル1.29ｇを得た。
【０１２７】NMR (CDCl3) σ：0.78〜0.92(3H, m), 1.16 〜1.33(4H, m), 1.48 〜
1.95(4H, m),3.24 and 3.37(3H, s), 3.30〜3.95(6H,
m), 6.43 and 6.61(1H, d, J=46.5Hz), 7.60(1H, s),
7.86(1H, s), 11.88(1H, br)
【０１２８】参考例 ７ ５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−３−ピバロキ
シプロピル〕ベンズイミダゾール ５, ６−ジクロロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕ベンズイミダ
ゾールをテトラヒドロフラン２mlに懸濁し、アルゴン雰
囲気下−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液）１mlを加え、室
温で４５分間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し２−
ピバロキシエチルブロミド 125mgを加え、室温で一晩攪
拌したのち５０℃で７時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗したのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で精製し、５, ６
−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−３−ピバロキシプ
ロピル〕ベンズイミダゾール30mgを得た。
【０１２９】NMR (CDCl3) σ：0.82〜0.91(3H, m), 1.05 〜1.42(13H, m), 1.43〜
1.89(6H, m),2.18〜2.45(2H, m), 3.16 〜3.62(7H, m),
3.93 〜4.25(2H, m),4.40〜4.56(1H, m), 7.49(1H,
s), 7.79(1H, s), 10.49(1H, br-s)
【０１３０】参考例 ８ 膵臓ＣＣＫレセプター結合試験 チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法〔モレキュラ・ファーマ
コロジー（Ｍｏｌｅｃｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ）３０巻、２１２ページ、１９８６年〕に準じて膵臓
組織膜標本を作成した。ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系
雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を取り除き、湿
重量の５０倍量の氷冷50mMトリス（Ｔｒｉｓ）ＨＣｌ緩
衝液（ｐＨ 7.4、３７℃）中で細断したのちに、ウルト
ラディスパーサーを用いてホモジナイズした。ホモジネ
ートを 50,000 x ｇにて１０分間遠心分離し、その沈殿
をトリスＨＣｌ緩衝液に懸濁して再度 50,000 x ｇで１
０分間遠心分離した。分析用緩衝液（50mMトリスＨＣ
１、５mM MgＣｌ2 、５mMジチオレイトール、２mg／ml
牛血清アルブミン、0.14mg/ml バシトラシン）に沈殿を
再懸濁してＣＣＫ結合試験材料とした。
【０１３１】膵臓組織膜懸濁液（通常 0.5mg原組織重量
／ml）、30pM〔125Ｉ〕ＣＣＫ−８および被験薬物ある
いはその溶媒（全結合用）、10-6Ｍ ＣＣＫ−８（非特
異的結合用）を分析用緩衝液に加えて全量１mlとした。
３７℃にて３０分間インキュベート後試料を吸引ろ過
し、フィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩衝液で洗浄してγ
−カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５６５０）により、そ
の放射活性を測定した。ＣＣＫレセプターへの特異的結
合量は全結合量と非特異的結合量の差より求め、被験薬
物による特異的結合量の阻害率からＩＣ50値を算定し
た。
【０１３２】
【表１】
【０１３３】実施例 １ ５, ６−ジクロロ−２−〔３−エトキシカルボニル−１
−〔Ｎ−〔３−メトキシプロピル〕−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾール （化合物 １）５, ６−ジクロロ−２−〔Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕
ベンズイミダゾール６ｇをテトラヒドロフラン70mlに懸
濁し、アルゴン雰囲気下−78℃でリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液）
34mlを滴下した。室温で１時間攪拌したのち、３−ブロ
モプロピオン酸エチル 2.8ｇのテトラヒドロフラン 10
ml溶液を−78℃で滴下した。室温で１時間攪拌したの
ち、55℃で16時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム
水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出したのち、塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、５, ６−ジ
クロロ−２−〔１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−
Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−３−エトキシカルボニ
ル〕プロピルベンズイミダゾール5.76ｇを得た。
【０１３４】融点： 88 〜89℃ IR (KBr)：νC=O 1720 cm-1, 1620 cm-1 NMR(CDCl3) σ：0.88(3H, t, J=7.1Hz), 1.20〜1.35(7H, m), 1.52
〜1.64(2H, m),1.81〜1.86(2H, m), 2.17〜2.37(4H,
m), 3.30(3H, t, J=1.0Hz),3.34〜3.62(6H, m), 4.06
〜4.11(2H, m), 4.36〜4.45(1H, m), 7.50(1H, s), 7.
77(1H, s), 10.6(1H, s)
【０１３５】実施例 ２ ５, ６−ジクロロ−２−〔３−メトキシカルボニル−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾール （化合物 ２）５, ６−ジクロロ−２−〔Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕
ベンズイミダゾール 371mgをテトラヒドロフラン５mlに
懸濁し、アルゴン雰囲気下−78℃でリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）
２mlを滴下した。室温で１時間攪拌したのち、３−ブロ
モプロピオン酸メチル 126μｌのテトラヒドロフラン１
ml溶液を−78℃で滴下した。室温で１時間攪拌したの
ち、55℃で16時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム
水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出したのち、塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、５, ６−ジ
クロロ−２−〔３−メトキシカルボニル−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕プロピル〕ベンズイミダゾール 440mgを得た。
【０１３６】IR (KBr)：νC=O 1745 cm-1, 1610 cm-1 NMR(CDCl3) σ：0.85〜0.90(3H, m), 1.18 〜1.36(4H, m), 1.49 〜
1.66(2H, m),1.71〜1.90(2H, m), 2.18 〜2.43(4H, m),
3.30(3H, s), 3.18〜3.19(6H, m), 3.64(3H, s), 4.35
〜4.46(1H, m), 7.49(1H, s), 7.77(1H, s), 10.64(1H,
br-s)
【０１３７】実施例 ３ 実施例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。
【０１３８】５, ６−ジフルオロ−２−〔３−エトキシ
カルボニル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ
−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾー
ル（化合物 ３Ａ） IR (KBr)：νC=O 1735 cm-1 , 1620 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.79〜0.95(3H, m), 1.12 〜1.40(7H, m), 1.45 〜
1.98(6H, m),2.11〜2.48(3H, m), 3.10 〜3.71(8H, m),
3.98 〜4.20(2H, m),4.28〜4.51(1H, m), 7.11 〜7.25
(1H, m), 7.39 〜7.56(1H, m),10.61(1H, br-s)
【０１３９】５, ６−ジクロロ−２−〔３−エトキシカ
ルボニル−１−フルオロ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベン
ズイミダゾール （化合物 ３Ｂ） IR (KBr)：νC=O 1738 cm-1 , 1641 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.78〜0.93(3H, m), 1.07 〜1.36(7H, m), 1.37 〜
1.62(2H, m),1.68〜1.92(2H, m), 2.38 〜2.56(2H, m),
2.67 〜2.90(2H, m),3.24〜3.58(6H, m), 3.28(1.5H,
s) and 3.31(1.5H, s), 4.02〜4.09(3H, m), 7.70(2H,
br-s)19 F NMR (CDCl3) σ：-159.54 and -161.79(each br-s)
【０１４０】実施例 ４ ５, ６−ジクロロ−２−〔３−メトキシカルボニル−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕プロピル〕−１−メチルベンズイミダゾール
（化合物 ４） ５, ６−ジクロロ−２−〔３−メトキシカルボニル−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾール47mgをＮ, Ｎ
−ジメチルホルムアミド１mlに溶かし、氷冷攪拌下に60
％油中水素化ナトリウム５mgを加えた。室温で30分間攪
拌したのち、氷冷攪拌下にヨウ化メチル８μｌを加え、
室温で18時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、水洗したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
ジエチルエーテルで結晶化し、５, ６−ジクロロ−２−
〔３−メトキシカルボニル−１−〔Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−
１−メチルベンズイミダゾール27mgを得た。
【０１４１】IR (KBr)：νC=O 1735 cm-1 , 1615 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.77〜0.89(3H, m), 1.08 〜1.86(9H, m), 2.24 〜
2.54(4H, m),3.20〜3.50(8H, m), 3.60(3H, s), 3.79(3
H, s), 4.36 〜4.41(1H, m), 7.41(1H, s), 7.79(1H,
s)
【０１４２】実施例 ５ ５, ６−ジクロロ−２−〔２−エトキシカルボニル−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕エチル〕ベンズイミダゾール（化合物 ５） ５, ６−ジクロロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕ベンズイミダ
ゾール 386mgをテトラヒドロフラン６mlに懸濁し、アル
ゴン雰囲気下−78℃でリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（１ Ｍテトラヒドロフラン溶液）２mlを滴
下した。室温で30分間攪拌したのち、ブロモ酢酸エチル
122μｌのテトラヒドロフラン２ml溶液を−78℃で滴下
し、室温で16時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム
水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出したのち、塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／ジエチルエーテル＝１／２）で精製し、５,
６−ジクロロ−２−〔２−エトキシカルボニル−１−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕エチル〕ベンズイミダゾール 217mgを得た。
【０１４３】融点： 119〜120 ℃ IR (KBr)：νC=O 1725 cm-1 , 1610 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.79〜0.89(3H, m), 1.13 〜1.35(7H, m), 1.46 〜
1.72(2H, m),1.77〜1.97(2H, m), 2.78 〜2.90(1H, m),
3.22 〜3.68(10H, m),4.05〜4.19(2H, m), 4.71 〜4.8
2(1H, m), 7.48(1H, s), 7.79(1H, s),10.5〜10.6(1H,
br)
【０１４４】実施例 ６ ５, ６−ジクロロ−２−〔３−エトキシカルボニル−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕−１−メチルプロピル〕−１−メトキシメチ
ルベンズイミダゾール （化合物 ６） ５, ６−ジクロロ−１−メトキシメチル−２−〔１−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕エチル〕ベンズイミダゾール 138mgをテトラヒ
ドロフラン３mlに溶かし、氷冷攪拌下にアクリル酸エチ
ル 170μｌと60％油中水素化ナトリウム12mgを加え、80
℃で16時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出し、水洗したのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物
を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン＝１／１）で精製し、５, ６−ジクロロ−２
−〔３−エトキシカルボニル−１−〔Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１−メチ
ルプロピル〕−１−メトキシメチルベンズイミダゾール
80mgを得た。
【０１４５】IR (KBr)：νC=O 1735 cm-1 , 1630 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.57〜0.64(3H, m), 0.79 〜0.92(4H, m), 1.15 〜
1.38(5H, m),2.21〜2.33(2H, m), 2.48 〜2.62(2H, m),
2.80 〜3.10(4H, m),3.21〜3.59(11H, m), 3.97〜4.16
(4H, m), 5.23 〜5.31(2H, m),7.56(1H, s), 7.84(1H,
s)
【０１４６】実施例 ７ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５,
６−ジクロロベンズイミダゾール （化合物７） ５, ６−ジクロロ−２−〔３−エトキシカルボニル−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾール14.1ｇをエタ
ノール 270mlに溶かし、氷冷攪拌下に１規定水酸化ナト
リウム水溶液65mlを加えた。室温で18時間攪拌したの
ち、減圧下に溶媒を留去した。残留物を水に溶かしジエ
チルエーテルで洗浄したのち、水層を希塩酸でｐＨ５〜
７にし、析出した結晶をろ取した。エタノール―水より
再結晶し、２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピ
ル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール10.1ｇを得
た。
【０１４７】融点： 198〜 200℃ IR (KBr)：νC=O 1720 cm-1, 1620 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.68(1.6H, t , J=6.9Hz), 0.89(1.4H, t , J=6.9H
z), 1.22〜1.37(4H, m), 1.53 〜1.61(2H, m), 1.82 〜
1.87(2H, m), 2.14 〜2.42(4H, m), 3.17(1.4H, s), 3.
32(1.6H, s), 3.15 〜3.82(6H, m),4.78〜4.85(1H, m),
7.54(1H, s), 7.89(1H, s), 10.9(1H, s)
【０１４８】実施例 ８ 実施例７と同様の方法で以下の化合物を合成した。
【０１４９】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロ
ピル〕−５, ６−ジフルオロベンズイミダゾール（化合
物 ８Ａ） 融点： 205〜 206℃ IR (KBr)：νC=O 1710 cm-1 , 1620 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.63〜0.69(1.5H, m), 0.89 〜0.92(1.5H, m), 1.2
0 〜1.38(4H, m),1.52〜1.63(2H, m), 1.81 〜1.92(2H,
m), 2.10〜2.46(4H, m),3.16〜3.89(9H, m), 4.76 〜
4.83(1H, m), 7.25(1H, br-s), 7.60(1H, br-s), 11.1
(1H, br-s)
【０１５０】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロ
ピル〕−５, ６−ジクロロ−１−メチルベンズイミダゾ
ール（化合物 ８Ｂ） 融点： 128〜129 ℃ IR (KBr)：νC=O 1705 cm-1 , 1645 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.61〜0.67(1.5H, m), 0.80 〜1.05(3.5H, m), 1.1
9 〜1.57(4H, m),1.69〜1.87(2H, m), 2.26 〜2.38(2H,
m), 2.43 〜2.62(2H, m),3.18〜3.48(9H, m), 3.83(3
H, s), 4.73〜4.83(1H, m), 7.43(1H, s),7.83(1H, s)
【０１５１】２−〔２−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕エチ
ル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール（化合物
８Ｃ） 融点： 196〜197 ℃ IR (KBr)：νC=O 1710 cm-1, 1620 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.80〜0.89(3H,m), 1.17〜1.34(4H, m), 1.48 〜1.
60(2H, m),1.72〜1.87(2H, m), 3.22 〜3.71(11H, m),
4.68〜4.77(1H, m),7.64(2H, br-s)
【０１５２】２−〔３−カルボキシ−１−フルオロ−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダ
ゾール （化合物 ８Ｄ） IR (KBr)：νC=O 1720 cm-1, 1645 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.82〜0.89(3H, m), 1.17 〜1.34(4H, m), 1.48 〜
1.60(2H, m),1.78〜1.88(2H, m), 2.42 〜2.54(2H, m),
2.65 〜2.78(2H, m),3.28 and 3.30(3H, each s), 3.3
6 〜3.60(6H, m), 7.66(2H, br-s),7.83(2H, s)
【０１５３】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１
−メチルプロピル〕−５, ６−ジクロロ−１−メトキシ
メチルベンズイミダゾール （化合物 ８Ｅ） IR (KBr)：νC=O 1730 cm-1, 1625 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.52〜0.74(3H, m), 0.79 〜1.11(4H, m), 1.19 〜
1.42(2H, m),1.48〜1.61(1H, m), 1.72(3H, s), 1.80〜
1.92(2H, m), 2.19 〜2.42(2H, m), 2.50 〜2.68(2H,
m), 2.78 〜 3.12(4H, m), 3.19〜3.49(7H, m), 5.20
〜5.35(2H, m), 7.54(1H, s), 7.88(1H, s)
【０１５４】実施例 ９ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５−
クロロベンズイミダゾール （化合物 ９） ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロ
ピル酪酸 266mg、４−クロロ−１, ２−フェニレンジア
ミン 102mg、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ム 200mgを塩化メチレン５mlに懸濁し、氷冷攪拌下にト
リエチルアミン0.22mlを加え、室温で17時間攪拌した。
反応液を水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をトルエン16mlに
溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸 180mgを加え、共沸す
る水を除きながら４時間還流した。反応液を減圧下に留
去し、残留物をクロロホルムに溶かしたのち、水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、アセトン−ヘキ
サンで結晶化し、２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕プロピル〕−５−クロロベンズイミダゾール55mgを
得た。
【０１５５】融点： 194〜 196℃ IR (KBr)：νC=O 1710 cm-1 , 1605 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.61〜0.73(1.5H, m), 0.80 〜0.98(1.5H, m), 1.1
2 〜1.41(4H, m),1.45〜1.69(2H, m), 1.76 〜1.98(2H,
m), 2.05 〜2.54(4H, m),3.07〜3.94(6H, m), 3.15(1.
5H, s), 3.32(1.5H, s), 4.76 〜4.95(1H, m),7.15〜7.
19(1H, m), 7.31 〜7.50(1H, m), 7.59 〜7.88(1H, m),
10.85(1H, br-s)
【０１５６】実施例１０ 実施例９と同様の方法を用いて以下の化合物を合成し
た。
【０１５７】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロ
ピル〕−５, ６−ジメチルベンズイミダゾール（化合物
１０Ａ） 融点： 209〜 211℃ IR (KBr)：νC=O 1710 cm-1, 1620 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.62〜0.78(2H, m), 0.81 〜0.98(3H, m), 1.11 〜
1.41(4H, m),1.43〜1.68(2H, m), 1.71 〜1.92(2H, m),
2.33(6H, s), 2.03〜2.58(2H, m), 3.15 〜3.64(9H,
m), 4.81 〜4.98(1H, m), 7.34(2H, br-s)
【０１５８】２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロ
ピル〕ベンズイミダゾール （化合物 １０Ｂ） 融点： 182〜 184℃ IR (KBr)：νC=O 1710 cm-1, 1625 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.65(1.6H, t, J=6.9Hz), 0.89(1.4H, t, J=6.9H
z), 1.18〜1.36(4H, m), 1.53 〜1.61(2H, m), 1.84 〜
1.90(2H, m), 2.16 〜2.28(1H, m), 2.32 〜2.44(3H,
m), 3.13(1.4H, s), 3.32(1.6H, s),3.13〜3.87(6H,
m), 4.88 〜4.95(1H, m), 7.24 〜7.28(2H, m),7.43(1
H, br-s), 7.77(1H, br-s), 10.73(1H, br-s)
【０１５９】実施例１１ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１−メチルプロ
ピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール（化合物
１１） ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１−メチルプロ
ピル〕−５, ６−ジクロロ−１−メトキシメチルベンズ
イミダゾール22mgをエタノール１mlに溶かし、室温下に
１規定塩酸水溶液１mlを加え、50℃で一晩攪拌した。残
留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝５／１）で精製したのち、この精
製物をエタノール１mlに溶かし、氷冷撹拌下に１規定水
酸化ナトリウム水溶液 0.3mlを加え、室温で一晩撹拌し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物を水に溶かし、ジエ
チルエーテルで洗浄したのち、水層に希塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、減圧下に溶媒を留去し、２−〔３−カルボキシ−
１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−１−メチルプロピル〕−５, ６−ジクロ
ロベンズイミダゾール６mgを得た。
【０１６０】融点： 174〜 176℃ IR (KBr)：νC=O 1710 cm-1, 1605 cm-1 NMR(CDCl3) σ：0.58〜1.34(10H, m), 1.48〜1.91(4H, m), 2.11 〜
2.61(4H, m),2.61〜3.56(10H, m), 7.70(2H, br-s), 1
1.0〜11.9(1H, br)
【０１６１】実施例１２ ５, ６−ジクロロ−２−〔２−ヒドロキシ−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕エチル〕ベンズイミダゾール（化合物 １２） ５，６−ジクロロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕ベンズイミダ
ゾール 100mgをメタノール 1.5mlに溶かし、炭酸カリウ
ム69mgとホルマリン 100μｌを加えた。50℃で30分間攪
拌したのち、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。
希塩酸、水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、
５, ６−ジクロロ−２−〔２−ヒドロキシ−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕エチル〕ベンズイミダゾール49mgを得た。
【０１６２】融点： 120〜 122℃ IR (KBr)：νC=O 1720 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.80〜0.89(3H, m), 1.16 〜1.32(4H, m), 1.46 〜
1.58(2H, m),1.70〜1.87(2H, m), 3.28(3H, s), 3.22〜
3.56(6H, m), 3.68 〜3.81(1H, m), 4.03 〜4.61(3H,
m), 7.48(1H, s), 7.77(1H, s),10.6〜10.8(1H, m)
【０１６３】実施例１３ ５, ６−ジクロロ−２−〔３−ヒドロキシ−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕プロピル〕ベンズイミダゾール（化合物 １３） ５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−３−ピバロキ
シプロピル〕ベンズイミダゾール30mlをジエチルエーテ
ル10mlに溶かし、氷冷攪拌下にメチルリチウム（１Ｍ
ジエチルエーテル溶液）60μｌを加え、室温で１時間攪
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルで結晶化
し、５, ６−ジクロロ−２−〔３−ヒドロキシ−１−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕プロピル〕ベンズイミダゾール23mgを得た。
【０１６４】IR (KBr)：νC=O 1730 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.82〜0.89(3H, m), 1.18 〜1.38(4H, m), 1.49 〜
1.63(2H, m),1.80〜2.32(4H, m), 3.31(3H, s), 3.28〜
3.68(9H, m), 4.59 〜4.71(1H, m), 7.51(1H, s), 7.77
(1H, s), 10.9(1H, br-s)
【０１６５】実施例１４ ２−〔３−シアノ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５, ６
−ジクロロベンズイミダゾール（化合物 １４） ５, ６−ジクロロ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイルメチル〕ベンズイミダ
ゾール１ｇをテトラヒドロフラン20mlに懸濁し、アルゴ
ン雰囲気下−78℃でリチウムビス（トリメチルシリル）
アミド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液）5.18mlを滴下
した。室温で30分間攪拌したのち、−78℃で３−ブロモ
プロピオニトリル0.35ｇのテトラヒドロフラン５ml溶液
を滴下した。室温で18時間攪拌したのち、塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エ
チル／塩化メチレン＝２／１）で精製し、ジエチルエー
テル―ヘキサンで結晶化し、２−〔３−シアノ−１−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾ
ール0.57ｇを得た。
【０１６６】融点： 129〜 131℃ IR (KBr)：νCN 2250 cm -1, νC=O 1720 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.80〜0.90(3H, m), 1.17 〜1.39(4H, m), 1.49 〜
1.64(3H, m),1.79〜1.88(2H. m), 2.25 〜2.53(3H, m),
3.20 〜3.58(9H, m),4.41〜4.51(1H, m), 7.49(1H,
s), 7.52 (1H, s), 10.4(1H, br-s)
【０１６７】実施例１５ ５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−３−メトキ
シカルボニルプロピル〕ベンズイミダゾール（化合物
１５） ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５,
６−ジクロロベンズイミダゾール 200mgをクロロホルム
２mlに溶かし、ヨウ化トリメチルシラン 160μｌを加え
た。室温で１時間攪拌したのち、さらにヨウ化トリメチ
ルシラン 160μｌを加え、30分間攪拌した。メタノール
を加え１時間放置したのち、減圧下に溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製したのち、さらに分
取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／
メタノール＝１０／１）で精製し、５, ６−ジクロロ−
２−〔１−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−ペ
ンチルカルバモイル〕−３−メトキシカルボニルプロピ
ル］ベンズイミダゾール64mgを得た。
【０１６８】IR (KBr)：νC=O 1730 cm -1, 1615 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.85〜0.91(3H, m), 1.22 〜1.37(4H, m), 1.53 〜
1.86(4H, m), 2.23〜2.40(4H, m), 3.06 〜3.13(0.4H,
m), 3.33 〜3.27(10H, m), 3.90〜4.01(0.6H, m), 4.42
〜4.46(0.6H, m), 4.71 〜4.75(0.4H, m), 7.59〜7.64
(2H, m)
【０１６９】実施例１６ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−
５, ６−ジクロロベンズイミダゾール（化合物 １６） ５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−３−メトキ
シカルボニルプロピル〕ベンズイミダゾール55mgをメタ
ノール１mlに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液２
mlを加え、室温で１時間攪拌した。１規定塩酸水溶液２
mlを加え、クロロホルム−メタノール混液で抽出したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−ヒド
ロキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピ
ル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール49mgを得
た。
【０１７０】融点： 192〜 194℃ IR (KBr)：νC=O 1720 cm-1, 1630 cm-1 NMR(DMSO d6) σ：0.77〜0.88(3H, m), 1.10 〜1.74(8H, m), 2.08 〜
2.28(4H, m),3.18〜3.63(6H, m), 4.29 〜4.43(2H, m),
7.75(2H, br-s),12.1〜12.8(1H, br)
【０１７１】実施例１７ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−ヨ−ドプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５, ６
−ジクロロベンズイミダゾール（化合物 １７） ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５,
６−ジクロロベンズイミダゾール50mgをクロロホルム１
mlに溶かし、ヨウ化トリメチルシラン50μｌを加えた。
室温で１時間攪拌したのち、さらにヨウ化トリメチルシ
ラン50μｌを加え、20時間攪拌した。１規定水酸化ナト
リウム水溶液１mlを加えたのち、希塩酸を加え、クロロ
ホルム−メタノール混液で抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去した。残留物
を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝５／１）で精製し、２−〔３−カルボ
キシ−１−〔Ｎ−（３−ヨ−ドプロピル）−Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズ
イミダゾール64mgを得た。
【０１７２】融点： 171〜 173℃ IR (KBr)：νC=O 1720 cm-1, 1625 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.67〜0.75(1.5H, m), 0.89 〜0.94(1.5H, m), 1.2
1 〜1.81(6H, m),2.08〜2.48(6H, m), 3.12 〜3.96(6H,
m), 4.82 〜4.99(1H, m),7.56(1H, br-s), 7.81〜7.91
(1H, m), 10.8(1H, br-s)
【０１７３】実施例１８ ５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−３−（１,
２, ３, ４−テトラゾール−５−イル）プロピル〕ベン
ズイミダゾール （化合物 １８） ５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−３−シアノプ
ロピル〕ベンズイミダゾール 100mg、アジ化ナトリウム
74mg、塩化アンモニウム61mgをＮ, Ｎ−ジメチルホルム
アミド 1.5mlに懸濁し、封管中 100℃で５日間攪拌し
た。クロロホルムを加え、有機層をクエン酸水溶液、水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル―ジエチルエー
テルで結晶化し、５, ６−ジクロロ−２−〔１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕−３−（１, ２, ３, ４−テトラゾール−５−イ
ル）プロピル〕ベンズイミダゾール30mgを得た。
【０１７４】融点： 181〜 183℃ IR (KBr)：νC=O 1650 cm -1 NMR (CDCl3) σ：0.82〜0.87(3H, m), 1.17 〜1.33(4H, m), 1.43 〜
1.53(2H, m),1.72〜1.79(2H, m), 2.46 〜2.59(2H, m),
2.82 〜2.96(2H, m),3.21〜3.50(10H, m), 4.31〜4.43
(1H, m), 7.66(2H, br-s),11.4〜11.9(1H, br-s)
【０１７５】実施例１９ ７, ８−ジクロロ−４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１−オキソ−１,
２, ３, ４−テトラヒドロピリド〔１, ２−ａ〕ベンズ
イミダゾール （化合物 １９） ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５,
６−ジクロロベンズイミダゾール 100mgとヨウ化２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム61mgを塩化メチレン２ml
に懸濁し、室温撹拌下に、Ｎ, Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン95μｌを加えた。室温で４時間撹拌したのち、
塩化メチレンで希釈し炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減
圧下に溶媒を留去し、残留物を中圧液体クロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精
製し、７, ８−ジクロロ−４−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１−オキソ−
１, ２, ３, ４−テトラヒドロピリド〔１, ２−ａ〕ベ
ンズイミダゾール90mgを得た。
【０１７６】融点： 106〜 108℃ IR (KBr)：νC=O 1740 cm-1 , 1655 cm -1 NMR (CDCl3) σ：0.88(1.7H, t, J=6.9Hz), 0.94(1.3H, t, J=6.9H
z), 1.25〜1.41(4H, m), 1.55 〜1.79(1H, m), 1.81 〜
2.04(3H, m), 2.32 〜2.50(2H, m), 2.78 〜2.86(1H,
m), 3.31(1.3H, s), 3.36(1.7H, s),3.26〜3.56(6H,
m), 3.62 〜3.76(1H, m), 4.39(0.5H, t, J=5.4Hz),4.5
8(0.5H, t, J=5.4Hz), 7.76(1H, s), 8.38(1H, s)
【０１７７】実施例２０ ２−〔３−カルバモイル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−
５, ６−ジクロロベンズイミダゾール（化合物 ２０） ７, ８−ジクロロ−４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１−オキソ−１,
２, ３, ４−テトラヒドロピリド〔１, ２−ａ〕ベンズ
イミダゾール 44mg をテトラヒドロフラン１mlに溶か
し、濃アンモニア水0.5 mlを加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をジエチルエーテルで結晶化し、２−
〔３−カルバモイル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５, ６
−ジクロロベンズイミダゾール28mgを得た。
【０１７８】融点： 147〜 151℃ IR (KBr)：νC=O 1790 cm-1, 1780 cm-1, 1720 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.82〜0.91(3H, m), 1.20 〜1.35(4H, m), 1.50 〜
1.65(2H, m),1.78〜2.41(7H, m), 3.18 〜3.62(8H, m),
4.38 〜4.49(1H, m),5.80(1H, br-s), 6.28〜6.40(1H,
m), 7.48 〜7.80(2H, m),11.2(1H, br-s)
【０１７９】実施例２１ ５, ６−ジクロロ−２−〔３−〔２−（Ｎ, Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エトキシカルボニル〕−１−〔Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピ
ル〕ベンズイミダゾール （化合物 ２１） ７, ８−ジクロロ−４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１−オキソ−１,
２, ３, ４−テトラヒドロピリド〔１, ２−ａ〕ベンズ
イミダゾール 390mgをＮ, Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン 4mlに溶かし、60℃で１時間撹拌した。減圧下にＮ,
Ｎ−ジメチルエタノールアミンを留去し、５, ６−ジク
ロロ−２−〔３−〔２−（Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノ）エ
トキシカルボニル〕−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベンズイ
ミダゾール 479mgを得た。
【０１８０】IR (KBr)：νC=O 1735 cm-1, 1640 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.85〜0.89(3H, m), 1.23 〜1.33(4H, m), 1.52 〜
1.55(2H, m), 1.81〜1.84(2H, m), 2.26(7H, s), 2.24
〜2.37(3H, m), 2.53(2H, t, J=5.7Hz), 3.30(3H, s),
3.29〜3.54(6H, m), 4.12 〜4.16(2H, m), 4.35 〜4.45
(1H, m), 7.49(1H, s), 7.77(1H, s), 10.6 〜10.7(1H,
m)
【０１８１】実施例２２ ５, ６−ジクロロ−２−〔３−（Ｎ−エトキシカルボニ
ルメチル）カルバモイル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベン
ズイミダゾール （化合物 ２２） ７, ８−ジクロロ−４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−１−オキソ−１,
２, ３, ４−テトラヒドロピリド〔１, ２−ａ〕ベンズ
イミダゾール 100mgとグリシンエチルエステル塩酸塩39
mgをトルエン２mlに懸濁した。トリエチルアミン 140μ
ｌを加えたのち、80℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸
エチルを加えたのち、水洗し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をジエチルエー
テルで結晶化し、５, ６−ジクロロ−２−〔３−（Ｎ−
エトキシカルボニルメチル）カルバモイル−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕プロピル〕ベンズイミダゾール76mgを得た。
【０１８２】融点： 100〜 105℃ IR (KBr)：νC=O 1730 cm-1, 1680 cm-1, 1650 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.84〜0.91(3H, m), 1.19 〜1.37(7H, m), 1.51 〜
1.59(2H, m),1.80〜1.88(2H, m), 2.15 〜2.39(4H, m),
3.18 〜3.68(9H, m),3.87〜3.95(1H, m), 4.18 〜4.24
(3H, m), 4.61 〜4.68(1H, m),7.48〜7.53(2H, m), 7.7
9(1H, m), 10.9(1H, br-s)
【０１８３】実施例２３ ２−〔３−（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイル−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダ
ゾール （化合物 ２３） ５, ６−ジクロロ−２−〔３−（Ｎ−エトキシカルボニ
ルメチル）カルバモイル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベン
ズイミダゾール76mgをエタノール２mlに溶かし、１規定
水酸化ナトリウム水溶液 0.5mlを加え、室温で１時間攪
拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を水に溶かし、
ジエチルエーテルで洗浄したのち、１規定塩酸水溶液
0.5mlを加え、酢酸エチルで抽出した。水洗したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、２−〔３−（Ｎ−カルボキシメチル）カルバモイル
−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチル
カルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイ
ミダゾール45mgを得た。
【０１８４】IR (KBr)：νC=O 1720 cm-1, 1635 cm-1 NMR (CDCl3) σ：0.83〜0.92(3H, m), 1.19 〜1.39(4H, m), 1.50 〜
1.60(2H, m),1.79〜1.88(2H, m), 2.11 〜2.53(4H, m),
3.11 〜3.78(9H, m),3.82〜4.02(1H, m), 4.15 〜4.31
(1H, m), 4.41 〜4.62(1H, m),7.22〜7.31(1H, m), 7.5
5 〜7.85(2H,br)
【０１８５】実施例２４ （＋）−５, ６−ジクロロ−２−〔３−メトキシカルボ
ニル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペン
チルカルバモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾールおよ
び（−）−５, ６−ジクロロ−２−〔３−メトキシカル
ボニル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペ
ンチルカルバモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾール ５, ６−ジクロロ−２−〔３−メトキシカルボニル−１
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾール４ｇを分取用
光学分割カラムを用い、高速液体クロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝９０／１０）によ
り分画し、（＋）−５, ６−ジクロロ−２−〔３−メト
キシカルボニル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）
−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベンズイミダ
ゾール 1.8ｇを得た。
【０１８６】旋光度：〔α〕D 23 ＋ 10.0 °（ｃ＝ 0.
5，メタノール） IR, NMR は実施例２の化合物と一致した。
【０１８７】また、（−）−５, ６−ジクロロ−２−
〔３−メトキシカルボニル−１−〔Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベ
ンズイミダゾール 1.9ｇを得た。 旋光度：〔α〕D 23 −13.6°（ｃ＝ 0.5，メタノー
ル） IR, NMR は実施例２の化合物と一致した。
【０１８８】実施例２５ （＋）−２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メト
キシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピ
ル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾールおよび
（−）−２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メト
キシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピ
ル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール （＋）−５, ６−ジクロロ−２−〔３−メトキシカルボ
ニル−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペン
チルカルバモイル〕プロピル〕ベンズイミダゾール50mg
をメタノール２mlに溶かし、氷冷攪拌下に１規定水酸化
ナトリウム水溶液 0.9mlを加えた。室温で４時間攪拌し
たのち、１規定塩酸水溶液 0.9mlを加えた。減圧下に溶
媒を留去したのち、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に
溶媒を留去し、（＋）−２−〔３−カルボキシ−１−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾ
ール46mgを得た。
【０１８９】旋光度：〔α〕D 23 ＋14.6°（ｃ＝ 0.5,
ジオキサン） IR, NMR は実施例７の化合物と一致した。
【０１９０】同様にして（−）−５, ６−ジクロロ−２
−〔３−メトキシカルボニル−１−〔Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕
ベンズイミダゾール53mgを用いて（−）−２−〔３−カ
ルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−
ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロ
ベンズイミダゾール43mgを得た。
【０１９１】旋光度：〔α〕D 23 −15.3°（ｃ＝ 0.5,
ジオキサン） IR, NMR は実施例７の化合物と一致した。
【０１９２】実施例２６ （＋）−２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メト
キシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピ
ル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５,
６−ジクロロベンズイミダゾール 6.3g と（＋）−ｃｉ
ｓ−Ｎ−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘ
キシルアミン 3ｇをイソプロパノール 120mlに加熱して
溶かし、室温で一晩放置した。析出した結晶をろ取し減
圧下に乾燥した。結晶を再びイソプロパノール（６ml／
ｇ）に溶かし、室温で一晩放置して再結晶を行った。再
結晶操作を４回繰り返したのち、結晶をろ取し、減圧下
に乾燥させた。この結晶をクロロホルムに溶かし、クエ
ン酸水溶液で洗浄し、（＋）−２−〔３−カルボキシ−
１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕プロピル〕−５, ６−ジクロロベンズイミ
ダゾール 313mgを得た。
【０１９３】IR, NMR は実施例７の化合物と一致した。 旋光度：〔α〕D 23 ＋12.3°（ｃ＝ 0.5, ジオキサ
ン）
【０１９４】実施例２７ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５，
６−ジクロロベンズイミダゾール ナトリウム塩 ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５，
６−ジクロロベンズイミダゾール 1.1ｇをメタノール30
mlに溶かし、氷冷攪拌下に１規定水酸化ナトリウム水溶
液 2.4mlを加えた。室温で17時間攪拌したのち、減圧下
に溶媒を留去した。ジエチルエーテル−ヘキサンより結
晶化し、減圧下に溶媒を留去して５, ６−ジクロロ−２
−〔１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル〕−３−カルボキシプロピル〕ベンズイ
ミダゾール ナトリウム塩1.12ｇを得た。
【０１９５】 元素分析（Ｃ21Ｈ28Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ4 Ｎａ） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 52.51 5.88 8.75 測定値 52.31 5.71 8.75
【０１９６】実施例２８ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベンズ
イミダゾール カルシウム塩 ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕ベンズ
イミダゾール２ｇを28％アンモニア水溶液 1.2mlと水40
mlに溶かし、激しく撹拌しながら塩化カルシウム２水和
物 6.4ｇを水20mlに溶かした水溶液を加えた。１時間撹
拌したのち、ろ取し減圧下に乾燥した。粗結晶を酢酸エ
チルに溶かし、ヘキサンを加えて再結晶した。ろ取し、
減圧下に乾燥し、２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイミダゾール
カルシウム塩 1.6ｇを得た。 元素分析（Ｃ42Ｈ56Ｃｌ4 Ｎ6 Ｏ8 Ｃａ・２Ｈ2 Ｏ） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 50.91 6.10 8.48 測定値 51.13 5.83 8.49
【０１９７】実施例２９ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５，
６−ジクロロベンズイミダゾール カリウム塩２−〔３
−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−
Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５，６−ジク
ロロベンズイミダゾール 1.0ｇをエタノール10mlに溶か
し、８規定水酸化カリウム水溶液 272μｌを加え減圧下
に溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテルより結晶
化し, ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕
−５，６−ジクロロベンズイミダゾール カリウム塩 2
70mgを得た。 元素分析（Ｃ22Ｈ28Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ4 Ｋ・２Ｈ2 Ｏ） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 48.53 5.92 7.72 測定値 48.82 5.63 7.99
【０１９８】実施例３０ ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５，
６−ジクロロベンズイミダゾール Ｌ−アルギニン塩 ２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕プロピル〕−５，
６−ジクロロベンズイミダゾール 1.0ｇおよびＬ−アル
ギニン 380mgをイソプロパノール−水（１０／１）の混
液に加熱しながら溶解した。溶液を一晩室温で放置した
のち、減圧下に溶媒を留去し残留物に酢酸エチル−ヘキ
サンの混液を加え、結晶化した。結晶をろ取したのち、
室温減圧下で乾燥し、２−〔３−カルボキシ−１−〔Ｎ
−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕プロピル〕−５，６−ジクロロベンズイミダゾール
Ｌ−アルギニン塩 1.2ｇを得た。 元素分析（Ｃ27Ｈ43Ｃｌ2 Ｎ7 Ｏ6 ・Ｈ2 Ｏ） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 49.85 6.97 15.07 測定値 49.99 6.69 15.08
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 玉井 哲郎 長野県東筑摩郡麻績村麻3868 (72)発明者 赤羽 健司 長野県南安曇郡豊科町大字豊科1160−４

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
    ３の低級アルキル基であり、R1は水素原子、炭素数１〜
    ３の低級アルキル基または炭素数２〜５のアルコキシメ
    チル基であり、R2はカルボキシル基、炭素数２〜５のア
    ルコキシカルボニル基、炭素数５〜１０のジアルキルア
    ミノアルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、テト
    ラゾリル基、カルバモイル基、置換基として炭素数３〜
    １０のアルコキシカルボニルアルキル基または炭素数２
    〜８のカルボキシアルキル基を１個ないし２個有するカ
    ルバモイル基、またはR1とR2でカルボニル基を形成して
    もよく、R3は水素原子、フッ素原子または炭素数１〜３
    の低級アルキル基であり、R4は炭素数１〜１０のアルキ
    ル基であり、R5は炭素数１〜３のアルコキシ基、水酸基
    またはハロゲン原子であり、Ｙは炭素数３〜５のアルキ
    レン基であり、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜３の
    整数である）で表されるベンズイミダゾール誘導体およ
    びこれらの薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
    ３の低級アルキル基であり、R1は水素原子、炭素数１〜
    ３の低級アルキル基または炭素数２〜５のアルコキシメ
    チル基であり、R2はカルボキシル基、炭素数２〜５のア
    ルコキシカルボニル基、炭素数５〜１０のジアルキルア
    ミノアルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、テト
    ラゾリル基、カルバモイル基、置換基として炭素数３〜
    １０のアルコキシカルボニルアルキル基または炭素数２
    〜８のカルボキシアルキル基を１個ないし２個有するカ
    ルバモイル基、またはR1とR2でカルボニル基を形成して
    もよく、R3は水素原子、フッ素原子または炭素数１〜３
    の低級アルキル基であり、R5は炭素数１〜３のアルコキ
    シ基、水酸基またはハロゲン原子であり、R6は炭素数４
    〜７のアルキル基であり、Ｙは炭素数３〜５のアルキレ
    ン基であり、ｍは１〜２の整数であり、ｎは１〜３の整
    数である）で表される請求項１記載のベンズイミダゾー
    ル誘導体およびこれらの薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
    ３の低級アルキル基であり、R1は水素原子、炭素数１〜
    ３の低級アルキル基または炭素数２〜５のアルコキシメ
    チル基であり、R2はカルボキシル基、炭素数２〜５のア
    ルコキシカルボニル基、炭素数５〜１０のジアルキルア
    ミノアルコキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、テト
    ラゾリル基、カルバモイル基、置換基として炭素数３〜
    １０のアルコキシカルボニルアルキル基または炭素数２
    〜８のカルボキシアルキル基を１個ないし２個有するカ
    ルバモイル基、またはR1とR2でカルボニル基を形成して
    もよく、R3は水素原子、フッ素原子または炭素数１〜３
    の低級アルキル基であり、R7はメトキシ基、水酸基また
    はハロゲン原子であり、ｍは１〜２の整数であり、ｎは
    １〜３の整数である）で表される請求項２記載のベンズ
    イミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容され
    る塩。
  4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のR7はメトキシ基、水酸基またはハロゲン原子で
    あり、R8はカルボキシル基または炭素数３〜５のアルコ
    キシカルボニル基であり、ｎは１〜３の整数である）で
    表される請求項３記載のベンズイミダゾール誘導体およ
    びこれらの薬理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中のR8はカルボキシル基または炭素数３〜５のアル
    コキシカルボニル基である）で表される請求項４記載の
    ベンズイミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許
    容される塩。
  6. 【請求項６】 式 【化６】 で表される請求項５記載のベンズイミダゾール誘導体お
    よび薬理学的に許容される塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6029727A (en) * 1998-04-13 2000-02-29 Nippon Kokan Koji Kabushiki Kaisha Jointing apparatus of thermo plastic pipes

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