JPH07196626A - 新規なベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

新規なベンズイミダゾール誘導体

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Publication number
JPH07196626A
JPH07196626A JP35225893A JP35225893A JPH07196626A JP H07196626 A JPH07196626 A JP H07196626A JP 35225893 A JP35225893 A JP 35225893A JP 35225893 A JP35225893 A JP 35225893A JP H07196626 A JPH07196626 A JP H07196626A
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JP
Japan
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formula
expressed
derivative
carbon atoms
group
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Pending
Application number
JP35225893A
Other languages
English (en)
Inventor
Masuo Akaha
増夫 赤羽
Kazuaki Sato
和明 佐藤
Masaru Saito
勝 斉藤
Nobuyuki Tanaka
信之 田中
Tetsuo Tamai
哲郎 玉井
Kenji Akaha
健司 赤羽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP35225893A priority Critical patent/JPH07196626A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎
等の疾患の予防および治療剤として有用なベンズイミダ
ゾール誘導体およびその塩を提供する。 【構成】ＣＣＫ受容体拮抗作用を有している、 【化１】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または低級アルキ
ル基であり、R1は水素原子または低級アルキル基であ
り、R2はカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基
であり、R3はアルキル基であり、R4はアルコキシ基であ
り、Ｙはアルキレン基であり、ｍは１〜２の整数であ
る）で表されるベンズイミダゾール誘導体およびこれら
の薬理学的に許容される塩。例えば２−〔４−カルボキ
シ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチ
ルカルバモイル〕ブチル〕−５，６−ジクロロベンズイ
ミダゾール。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なベン
ズイミダゾール誘導体に関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシ
ストキニン(cholecystokinin、以下ＣＣＫという）受容
体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用な、
一般式
【０００３】
【化７】
【０００４】（式中のＲは水素原子、ハロゲン原子また
は炭素数１〜３の低級アルキル基であり、R1は水素原子
または炭素数１〜３の低級アルキル基であり、R2はカル
ボキシル基または炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
基であり、R3は炭素数１〜１０のアルキル基であり、R4
は炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｙは炭素数３〜
５のアルキレン基であり、ｍは１〜２の整数である）で
表されるベンズイミダゾール誘導体およびこれらの薬理
学的に許容される塩に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】ＣＣＫはガストリン（ｇａｓｔｒｉ
ｎ）、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）と並ぶ代表的な
消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関
与するホルモンであることが知られている。
【０００６】近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各
種疾患におけるＣＣＫの関与について解明されてきた。
【０００７】その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣ
ＣＫ受容体拮抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として期待され
るようになり、注目を集めている。
【０００８】消化性潰瘍治療剤として用いられている、
式
【０００９】
【化８】
【００１０】で表されるプログルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍ
ｉｄｅ）がＣＣＫ受容体拮抗作用を示すことが報告され
て以来、プログルミド誘導体に関する研究が進められ、
これまでにいくつかのＣＣＫ受容体拮抗作用を有する化
合物が製造され、報告されている（特開昭６１−４４８
５５、同６２−１８１２４６、同６３−２７４６８、同
６３−１６５３５２、同６３−２０１１５６、ＥＰ−Ａ
１−０３０８８８５、ＥＰ−Ａ２−０２７２２２８、Ｗ
Ｏ ８７／０３８６９、同８８／０５７７４、同８９／
０２４３１）。
【００１１】これらの化合物はすべてグルタミン酸ある
いはアスパラギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本
発明の化合物はこれらの化合物とは全く構造を異にする
ものである。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
なベンズイミダゾール誘導体を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＣＣＫ受
容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
な新しい化合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種
のベンズイミダゾール誘導体が強力なＣＣＫ受容体拮抗
作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵
炎などの疾患の予防および治療剤として有用であること
を見出し本発明を成すに至った。
【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベン
ズイミダゾール誘導体は、ＣＣＫ受容体へのＣＣＫ−８
の結合に対して競合的に拮抗し、しかもＣＣＫ−８によ
る胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作用に対する抑制効果
を有しており、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性
膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である。
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物において、
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子を意味し、炭素数１〜３の低級アルキル基とは
炭素数１〜３の直鎖状または分枝状の低級アルキル基を
意味し、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基とはメ
トキシカルボニル基のような炭素数２〜５の直鎖状また
は分枝状のアルコキシカルボニル基を意味する。さらに
炭素数１〜１０のアルキル基とは炭素数１〜１０の直鎖
状または分枝状のアルキル基を意味し、炭素数１〜３の
アルコキシ基とはメトキシ基のような炭素数１〜３の直
鎖状または分枝状のアルコキシ基を意味し、炭素数３〜
５のアルキレン基とは炭素数３〜５の直鎖状または分枝
状のアルキレン基を意味する。
【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体は新規な化合物であり、以下のように
して製造することができる。
【００１７】すなわち、一般式（Ｉ）で表されるベンズ
イミダゾール誘導体のうち、一般式、
【００１８】
【化９】
【００１９】（式中のＲ、R2、R3、R4、Ｙおよびｍは前
記と同じ意味をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘
導体は、一般式
【００２０】
【化１０】
【００２１】（式中のR6は炭素数１〜３の低級アルキル
基であり、R3、R4およびＹは前記と同じ意味をもつ）で
表されるカルボン酸誘導体またはその反応性官能的誘導
体と、一般式
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式中のＲおよびｍは前記と同じ意味をも
つ）で表されるフェニレンジアミン誘導体とを、塩基性
物質の存在下または非存在下に、必要に応じ縮合剤の存
在下に反応し、一般式
【００２４】
【化１２】
【００２５】（式中のＲ、R3、R4、R6、Ｙおよびｍは前
記と同じ意味をもつ）で表されるアミド誘導体を製し、
ついでこれを酢酸中で加熱し、必要に応じ水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ条件下に加水分解し、更に必要に
応じて、
【００２６】
【化１３】
【００２７】（式中のR6は前記と同じ意味をもつ）で表
されるアルコール誘導体で常法によりエステル化するこ
とにより製造することができる。
【００２８】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体のうち、一般式、
【００２９】
【化１４】
【００３０】（式中のR7は炭素数１〜３の低級アルキル
基であり、Ｒ、R2、R3、R4、Ｙおよびｍは前記と同じ意
味をもつ）で表されるベンズイミダゾール誘導体は、前
記一般式（Ia）のベンズイミダゾール誘導体と、一般式
【００３１】
【化１５】
【００３２】（式中のＸはハロゲン原子または酸残基で
あり、R7は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物と
水素化ナトリウムのような塩基の存在下に反応し、必要
に応じ水酸化ナトリウムのようなアルカリ条件下に加水
分解することにより製造することができる。
【００３３】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
において、出発原料として用いられる前記一般式（III)
の化合物は、以下のように製造することができる。
【００３４】すなわち、式
【００３５】
【化１６】
【００３６】で表されるマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルと、一般式
【００３７】
【化１７】
【００３８】 トリトンＢのような塩基性物質の存在下に反応し、一般
式
【００３９】
【化１８】
【００４０】（式中のR6は前記と同じ意味をもつ）で表
されるカルボン酸誘導体を製し、さらに、式
【００４１】
【化１９】
【００４２】で表されるブロモ酢酸ベンジルとを水素化
ナトリウムのような塩基の存在下に反応し、一般式
【００４３】
【化２０】
【００４４】（式中のR6は前記と同じ意味をもつ）で表
されるエステル誘導体を製したのち、トリフルオロ酢酸
で処理して、一般式
【００４５】
【化２１】
【００４６】（式中のR6は前記と同じ意味をもつ）で表
されるカルボン酸誘導体を製造する。次いでこのカルボ
ン酸誘導体あるいはその反応性官能的誘導体と、一般式
【００４７】
【化２２】
【００４８】（式中のR3、R4およびＹは前記と同じ意味
をもつ）で表されるアミン誘導体とを塩基性物質の存在
下または非存在下、必要に応じ縮合剤の存在下において
反応し、一般式
【００４９】
【化２３】
【００５０】（式中のR3、R4、R6およびＹは前記と同じ
意味をもつ）で表されるアミド誘導体を製した後、保護
基のベンジル基をパラジウム炭素のような触媒の存在下
に水添して除去することにより一般式（III)の化合物を
製造することができる。
【００５１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
において、出発原料として用いられるもう一方の一般式
（IV) 及び(XIV) で表される化合物は市販品として容易
に入手することができる。
【００５２】本製造方法においてカルボン酸の反応性官
能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性エステルなどをあげることができ、縮合剤と
してはヨウ化２−クロル−１−メチルピリジニウムなど
をあげることができる。
【００５３】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体は不斉炭素を有しており、光学活性体
が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ体またはその
混合物のいずれも用いることができる。
【００５４】また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベ
ンズイミダゾール誘導体は常法に従い、薬理学的に許容
される塩とすることができる。このようなものとして
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などの無機酸、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石
酸塩、フマル酸塩などの有機酸塩の酸付加塩をあげるこ
とができる。さらに、R2がカルボキシル基である化合物
については、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
等のような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンな
どの有機アミン、アミノ酸とのアミン塩をあげることが
できる。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体と
同様にＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆
道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療
剤として有用である。
【００５５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体の中で好ましい化合物として、２−
〔４−カルボキシ−2 −〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ブチル〕−５，６−
ジクロロベンズイミダゾール、２−〔４−カルボキシ−
2 −〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕ブチル〕ベンズイミダゾール、２−〔４−
カルボキシ−2 −〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ
−ペンチルカルバモイル〕ブチル〕−５，６−ジメチル
ベンズイミダゾール、５，６−ジクロロ−２−〔４−エ
トキシカルボニル−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ブチル〕ベンズイミ
ダゾールおよびこれらの薬理学的に許容される塩をあげ
ることが、より好ましい化合物としては２−〔４−カル
ボキシ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペ
ンチルカルバモイル〕ブチル〕−５，６−ジクロロベン
ズイミダゾールおよびその薬理学的に許容される塩をあ
げることができる。
【００５６】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンズイ
ミダゾール誘導体を実際の治療剤として用いる場合、適
当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与
される。これらの医薬品組成物は通常行われる製剤学的
手法により調製される。
【００５７】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、疾患の種類、症状の度合などによって適宜決定され
るが、経口投与の場合概ね成人１日当たり１〜1000mg、
非経口投与の場合概ね１日当たり 0.1〜100 mgの範囲内
で投与される。
【００５８】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【００５９】参考例 １ ５−（メトキシカルボニル）−3 −〔Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕吉草酸
【００６０】アクリル酸メチル 4.1mlとマロン酸ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル 10ｇを１，２−ジメトキシエタン 90m
l に溶かし、トリトンＢ（40％メタノール溶液）20滴を
加え60℃にて24時間撹拌した。減圧下に濃縮したのち残
留物をエーテルに溶かし、水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去し、減圧
蒸留して、（２−メトキシカルボニルエチル）マロン酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル8.6ｇ(104℃/0.35mmHg)を得た。
【００６１】NMR (CDCl3) σ：1.46(18H, s), 2.12(2H, q, J=7.5Hz), 2.39(2H,
t, J=7.4Hz),3.21(1H, t, J=9.8Hz), 3.68(3H, s)
【００６２】６０％油中水素化ナトリウム 0.72gを１，
２−ジメトキシエタン70mlに懸濁し、室温で（２−メト
キシカルボニルエチル）マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
5.0ｇを滴下した。室温で４時間撹拌したのち、ブロモ
酢酸ベンジル 2.8mlを加え、一晩撹拌した。塩化アンモ
ニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒
を留去した。残留物を塩化メチレン20mlに溶かし、トリ
フルオロ酢酸20mlを加え室温で１時間撹拌した。減圧下
に濃縮したのち、残留物をトルエン 300mlに溶かし一晩
還流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を炭酸水素ナ
トリウム水溶液に溶かし、ジエチルエーテルで２回洗浄
した。水層を濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出し
たのち、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち減圧下に溶媒を留去し、２−
ベンジルオキシカルボニルメチル−４−メトキシカルボ
ニル酪酸 3.6ｇを得た。
【００６３】NMR (CDCl3) σ：1.86〜2.08(2H, m), 2.34 〜2.59(3H, m), 2.70 〜
2.85(1H, m),2.88〜3.00(1H, m), 3.67(3H, s), 5.08〜
5.19(2H, m), 7.29 〜7.40(5H, m)
【００６４】２−ベンジルオキシカルボニルメチル−４
−メトキシカルボニル酪酸 3.1ｇを50℃に加温した塩化
オキザリル 9.2mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴
のベンゼン30ml溶液に滴下した。60℃で30分間撹拌した
のち、減圧下に溶媒を留去した。残留物を塩化メチレン
40ml に溶かし、氷冷攪拌下に、トリエチルアミン 7.3
ml、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルアミ
ン２ml、そして４−ジメチルアミノピリジン 0.4ｇを順
次加えた。室温で一晩撹拌したのち、減圧下に溶媒を留
去した。残留物にジエチルエーテル加え、析出する結晶
をろ去し、ろ液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去し、５−メ
トキシカルボニル−３−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕吉草酸ベンジル 4.6
ｇを得た。
【００６５】NMR (CDCl3) σ：0.81〜0.98(3H, m), 1.16 〜1.39(4H, m), 1.42 〜
1.48(2H, m),1.71〜2.01(4H, m), 2.28 〜2.38(2H,
m), 2.39 〜2.49(1H, m),2.77〜2.93(1H, m), 3.08 〜
3.20(2H, m), 3.22 〜3.51(8H, m),3.60〜3.70(3H, m),
5.00 〜5.16(2H, m), 7.29 〜7.41(5H, m)
【００６６】５−メトキシカルボニル−３−〔Ｎ−（３
−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕吉
草酸ベンジル 4.0ｇの酢酸エチル30ml溶液に10％パラジ
ウム炭素 400mgを懸濁し、水素雰囲気下室温で３時間撹
拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮したの
ち、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。水
層をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性としたの
ち、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
減圧下に溶媒を留去し、５−メトキシカルボニル−３−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕吉草酸 3.1ｇを得た。
【００６７】NMR (CDCl3) σ：0.85〜0.96(3H, m), 1.21 〜1.40(4H, m), 1.49 〜
1.67(2H, m),1.78〜2.06(4H, m), 2.41(2H, t, J=6.6H
z), 2.52 〜2.62(1H, m),2.68〜2.81(1H, m), 3.00 〜
3.71(10H, m), 3.67(3H, s)
【００６８】参考例 ２ 膵臓ＣＣＫレセプター結合試験
【００６９】チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法〔モレキュ
ラ・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）３０巻、２１２ページ、１９８６
年〕に準じて膵臓組織膜標本を作成した。ウィスター
（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪
組織を取り除き、湿重量の50倍量の氷冷 50mM トリス
（Ｔｒｉｓ）ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ 7.4、３７℃）中で細
断したのちに、ウルトラディスパーサーを用いてホモジ
ナイズした。ホモジネートを50,000 x ｇにて10分間遠
心分離し、その沈殿をトリスＨＣｌ緩衝液に懸濁して再
度50,000 x ｇで10分間遠心分離した。分析用緩衝液
（50mMトリスＨＣｌ、５mMＭｇＣl2、５mMジチオスレイ
トール、 2mg／ml牛血清アルブミン、0.14mg／mlバシト
ラシン）に沈殿を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料とし
た。
【００７０】膵臓組織膜懸濁液（通常 0.5mg原組織重量
／ｍｌ）、30pM〔125Ｉ〕ＣＣＫ−８および被験薬物あ
るいはその溶媒（全結合用）、１０-6Ｍ ＣＣＫ−８
（非特異的結合用）を分析用緩衝液に加えて全量１ｍｌ
とした。３７℃にて３０分間インキュベート後試料を吸
引ろ過し、フィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩衝液で洗浄
してγ−カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５６５０）によ
り、その放射活性を測定した。
【００７１】CCKレセプターへの特異的結合量は全結合
量と非特異的結合量の差より求め、被験薬物による特異
的結合量の阻害率からＩＣ50値を算定した。
【００７２】
【表１】
【００７３】実施例 １ ５，６−ジクロロ−２−〔４−メトキシカルボニル−２
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕ブチル〕ベンズイミダゾール（化合物１）
【００７４】5 −メトキシカルボニル−３−〔Ｎ−（３
−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕吉
草酸 5.4ｇと４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジ
アミン 2.8ｇ、およびヨウ化 ２−クロロ−１−メチル
ピリジニウム 4.4ｇを塩化メチレン70mlに懸濁し、室温
でＮ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 6.8mlを加え、
一晩撹拌した。減圧下に濃縮したのち、残留物を酢酸エ
チルに溶かし、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水
溶液、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物
を酢酸80mlに溶かし、60℃で１時間撹拌した。減圧下に
酢酸を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素
ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し
たのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去した。中圧液体クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘ
キサン／酢酸エチル＝１／４）で精製し、ジエチルエー
テル−ヘキサンで結晶化し、５, ６−ジクロロ−２−
〔４−メトキシカルボニル−２−〔Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ブチル〕ベン
ズイミダゾール 5.6ｇを得た。
【００７５】融点： 104〜107 ℃ IR (KBr)：νC=O 1745 cm-1, 1610 cm-1 NMR (CDCl3) σ： 0.73〜0.92(3H, m), 1.05 〜1.53(6H, m), 1.60
〜1.90(3H, m),1.96〜2.11(1H, m), 2.39 〜2.55(2H,
m), 3.01 〜3.58(9H, m),3.26(3H, s), 3.67(3H, s),
7.44(1H, s), 7.72(1H, m),11.02 〜11.19(1H, m)
【００７６】実施例 ２ 実施例１と同様の方法を用いて以下の化合物を合成し
た。
【００７７】２−〔４−メトキシカルボニル−２−〔Ｎ
−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕ブチル〕ベンズイミダゾール （化合物２Ａ）
【００７８】IR (KBr)：νC=O 1739 cm-1, 1618 cm-1 NMR (CDC13) σ： 0.97(3H, t, J=7.0Hz), 1.28〜1.43(4H, m), 1.4
9 〜1.62(2H, m),1.77〜2.10(4H, m), 2.45(2H, t, J=
7.6Hz), 3.10(1H, dd, J=14.6Hzand 6.0Hz), 3.15(1H,
dd, J=8.0Hz ), 3.28 〜3.55(7H, m), 3.32(3H, s), 3.
72(3H, s), 7.19〜7.24(2H, m), 7.56(2H, br-s), 11.9
(1H, m)
【００７９】５, ６−ジメチル−２−〔４−メトキシカ
ルボニル−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−
ペンチルカルバモイル〕ブチル〕ベンズイミダゾール
（化合物２Ｂ）
【００８０】IR (KBr)：νC=O 1745 cm-1, 1615 cm-1 NMR (CDC13) σ： 0.77(1.5H, t, J=7.0Hz), 0.86(1.5H, t, J=7.0H
z), 1.03〜2.09(10H, m), 2.33(6H, m), 2.35 〜2.52(2
H, m), 3.03 〜3.52(9H, m),3.22(1.5H, s), 3.27(1.5
H, s), 7.12(1H, br-s), 7.40(1H, br-s),10.08 〜10.2
3(1H, br)
【００８１】実施例 ３ ５，６−ジクロロ−２−〔４−メトキシカルボニル−２
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕ブチル〕−１−メチルベンズイミダゾール
（化合物３）
【００８２】５, ６−ジクロロ−２−〔４−メトキシカ
ルボニル−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−
ペンチルカルバモイル〕ブチル〕ベンズイミダゾール10
0mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlに溶かし、室
温で60％油中水素化ナトリウム９mgを加えた。１時間攪
拌したのち、ヨウ化メチル２６μｌを加え、室温で一晩
撹拌した。反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出
し、有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した
のち、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン／アセトン＝３／１）で精製し、５，６−
ジクロロ−２−〔４−メトキシカルボニル−２−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕ブチル〕−１−メチルベンズイミダゾール74mgを得
た。
【００８３】IR (KBr)：νC=O 1740 cm-1, 1625 cm-1 NMR (CDC13) σ： 0.79(1H, t, J=7.2Hz), 0.86(2H, t, J=7.2Hz),
1.01〜1.48(6H, m),1.52〜1.82(2H, m), 1.89 〜2.18(2
H,m), 2.37〜2.48(2H, m),2.86〜2.97(1H, m), 3.06 〜
3.41(7H, m), 3.20(2H, s), 3.30(1H,s), 3.45〜3.59(1
H, m), 3.68(3H, s), 3.70(3H, d, J=2.6Hz), 7.36(1H,
s), 7.86(1H, s)
【００８４】実施例 ４ ２−〔４−カルボキシ−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ブチル〕−５, ６
−ジクロロベンズイミダゾール （化合物４）
【００８５】５, ６−ジクロロ−２−〔４−メトキシカ
ルボニル−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−
ペンチルカルバモイル〕ブチル〕ベンズイミダゾール
2.0ｇをメタノール 14ml に溶かし、１規定水酸化ナト
リウム水溶液 9.0mlを加えて４時間撹拌した。減圧下に
メタノールを留去し、水層をジエチルエーテルで洗浄し
た。１規定塩酸水溶液 9.0mlを加え、析出した沈澱をろ
取し、減圧下に乾燥した。エタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶し、２−〔４−カルボキシ−２−〔Ｎ−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル〕ブチル〕−５, ６−ジクロロベンズイミダゾール1.
7gを得た。
【００８６】融点： 191〜192 ℃ IR (KBr)：νC=O 1715 cm-1, 1605 cm-1 NMR (CDCl3) σ： 0.74(1.5H, t, J=7.2Hz), 0.80(1.5H, t, J=7.2H
z), 0.93〜1.39(6H, m), 1.45 〜1.91(4H, m), 2.23(2
H, t, J=7.3Hz), 2.86 〜3.42(9H, m), 3.10(1.5H, s),
3.19(1.5H, s), 7.62 〜7.78(2H, m),12.11(1H, br-
s), 12.48(1H, br-s)
【００８７】実施例 ５ 実施例４と同様の方法で以下の化合物を合成した。
【００８８】２−〔４−カルボキシ−２−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ブチ
ル〕ベンズイミダゾール （化合物５Ａ）
【００８９】融点： 177〜178 ℃ IR (KBr)：νC=O 1715 cm-1, 1625 cm-1 NMR (CDCl3) σ： 0.66(1.4H, t, J=6.9Hz), 0.85(1.6H, t, J=6.9H
z), 1.06〜1.81(6H, m), 2.02 〜2.11(1H, m), 2.44 〜
2.73(1H, m), 3.11(1.6H,s), 3.27(1.4H, s), 3.06 〜
3.77(6H, m), 7.10 〜7.30(3H, m),7.55〜7.64(2H, m)
【００９０】２−〔４−カルボキシ−２−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ブチ
ル〕−５, ６−ジメチルベンズイミダゾール（化合物５
Ｂ）
【００９１】融点： 196〜198 ℃ IR (KBr)：νC=O 1710 cm-1, 1625 cm-1 NMR (CDCl3) σ： 0.68(1.6H, t , J=6.9Hz), 0.83(1.4H, t, J=6.9
Hz), 1.02 〜1.51(6H, m), 1.53 〜1.85(3H, m), 2.00
〜2.12(1H, m), 2.32(6H, s),2.41〜2.52(1H, m), 2.60
〜2.72(1H, m), 3.03 〜3.74(9H, m),3.12(1.4H, s),
3.25(1.6H, s), 7.30(2H, s), 9.11 〜9.92(2H, br)
【００９２】２−〔４−カルボキシ−２−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ブチ
ル〕−５, ６−ジクロロ−１−メチルベンズイミダゾー
ル（化合物５Ｃ）
【００９３】融点： 143〜145 ℃ IR (KBr)：νC=O 1715 cm-1, 1635 cm-1 NMR (CDCl3) σ： 0.72〜0.85(3H, m), 0.99 〜1.45(6H, m), 1.51
〜1.77(2H, m),1.82〜1.97(1H, m), 2.08 〜2.20(1H,
m), 2.49 〜2.60(2H, m),3.05〜3.50(11H, m), 3.61〜
3.71(1H, m), 3.76(3H, s), 7.39(1H, s), 7.77(1H, s)
【００９４】実施例 ６ ５, ６−ジクロロ−２−〔４−エトキシカルボニル−２
−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカル
バモイル〕ブチル〕ベンズイミダゾール（化合物６）
【００９５】２−〔４−カルボキシ−２−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕ブチ
ル〕−５，６−ジクロロベンズイミダゾール 633mgと濃
硫酸５０μｌをエタノール５mlに溶かし、５時間還流し
た。減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチルに溶かしたの
ち、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加え結晶化
し、５, ６−ジクロロ−２−〔４−エトキシカルボニル
−２−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチル
カルバモイル〕ブチル〕ベンズイミダゾール 500mgを得
た。
【００９６】融点： 83 〜85℃ IR (KBr)：νC=O 1735 cm -1, 1610 cm-1 NMR (CDCl3) σ： 0.79〜0.88(3H, m), 1.09 〜1.49(8H, m), 1.63
〜1.83(4H, m),1.86〜2.06(1H, m), 2.33 〜2.49(2H,
m), 3.08 〜3.56(12H, m),4.10〜4.16(2H, m), 7.45(1
H, br-s), 7.73(1H, br-s), 10.96〜11.10(1H, br-s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 玉井 哲郎 長野県東筑摩郡麻績村麻3868 (72)発明者 赤羽 健司 長野県南安曇郡豊科町大字豊科1160−４

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
    ３の低級アルキル基であり、R1は水素原子または炭素数
    １〜３の低級アルキル基であり、R2はカルボキシル基ま
    たは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基であり、R3
    は炭素数１〜１０のアルキル基であり、R4は炭素数１〜
    ３のアルコキシ基であり、Ｙは炭素数３〜５のアルキレ
    ン基であり、ｍは１〜２の整数である）で表されるベン
    ズイミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容さ
    れる塩。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
    ３の低級アルキル基であり、R1は水素原子または炭素数
    １〜３の低級アルキル基であり、R2はカルボキシル基ま
    たは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基であり、R4
    は炭素数１〜３のアルコキシ基であり、R5は炭素数４〜
    ７のアルキル基であり、Ｙは炭素数３〜５のアルキレン
    基であり、ｍは１〜２の整数である）で表される請求項
    １記載のベンズイミダゾール誘導体およびこれらの薬理
    学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
    ３の低級アルキル基であり、R1は水素原子または炭素数
    １〜３の低級アルキル基であり、R2はカルボキシル基ま
    たは炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基であり、ｍ
    は１〜２の整数である）で表される請求項２記載のベン
    ズイミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容さ
    れる塩。
  4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
    ３の低級アルキル基であり、R2はカルボキシル基または
    炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基であり、ｍは１
    〜２の整数である）で表される請求項３記載のベンズイ
    ミダゾール誘導体およびこれらの薬理学的に許容される
    塩。
  5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中のＲは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜
    ３の低級アルキル基であり、ｍは１〜２の整数である）
    で表される請求項４記載のベンズイミダゾール誘導体お
    よびこれらの薬理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 式 【化６】 で表される請求項５記載のベンズイミダゾール誘導体お
    よびその薬理学的に許容される塩。
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