JPH04364181A - ベンゾフランカルボキサミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に精神身体疾
患および精神障害を治療するのに有効なベンゾフランカ
ルボキサミド化合物、それらの薬理学的に許容される塩
またはそれらの光学異性体に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開昭５９−１８６９６９号公報および
特開昭６２−２３４０８３号公報には鎮吐薬または精神
病治療薬として有用なベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド化合物等が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】スルピリドに代表され
る公知のアミド化合物は、精神身体疾患および精神障害
患者の治療において一定の効果をあげている。しかしな
がら経口投与時の生体利用率の低さ、あるいは脳血液関
門を通過しにくいことなどが知られている。また、錘体
外路障害（ＥＰＳ）やプロラクチン異常分泌などの副作
用についても、必ずしも満足されるものではない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記の点を改良するために鋭意、研究を行なったところ
、新規なジメチルベンゾフランカルボキサミド化合物が
所期の目的を達することを見いだし、本発明を完成した
。

【０００５】すなわち本発明は、一般式

【化２】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　は同一または異なって低級アル
キルを、Ｘは−Ｓ（Ｏ）　ｍ　Ｒ３（Ｒ３　はアラルキ
ル基または低級アルキル基を示し、ｍは０，１，２であ
る）または−ＳＯ２　ＮＲ４　Ｒ５　（Ｒ４　，Ｒ５　
は同一または異なって水素または低級アルキル基である
）を、Ａは低級アルキル基を示す。）により表わされる
ベンゾフランカルボキサミド化合物（以下、一般式（Ｉ
）の化合物という）、その薬理学的に許容される塩また
はその光学異性体に関する。上記の定義を一層詳しく説
明すると、低級アルキル基とは炭素数１〜５の直鎖また
は分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチルなどがあげられる。アラルキル基とはたとえば
ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどがあ
げられ、フェニル核上に置換基としてハロゲン（塩素、
臭素、フッ素など）、水酸基、低級アルキル、低級アル
コキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトシキなど）、ハロ低級アルキル（トリフルオ
ロメチル、トリフルオロエチルなど）、アミノ、ニトロ
などから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい。

【０００６】一般式（Ｉ）の本発明化合物は、一般式

【
化３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸（以下、一般式（ＩＩ）の化合物という）
またはその反応性誘導体と一般式

【化４】 （式中、記号Ａは前記と同義である。）により表わされ
る１−置換ピロリジン−２−メチルアミン類（以下、一
般式（ＩＩＩ）の化合物という）とを反応させることに
より製造される。本方法は本質的には、アミド化に属す
るものであるから、以下のようなそれ自体公知のアミド
化法、ぺプチド合成法などが準用できる。 （１）一般式（ＩＩ）の化合物が遊離のカルボン酸であ
る場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩
化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リ
ンなど）、ジエチルクロルホスファイト、ｏ−フェニレ
ンクロルホスファイト、エチルジクロルホスファイトな
どの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下あ
るいは加温下に行なわれる。なお、一般式（ＩＩＩ）の
化合物にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作
用させた後、一般式（ＩＩ）の化合物と縮合させること
もできる。たとえば、ハロゲン化リンが三塩化リンであ
る場合には、一般式（ＩＩＩ）の化合物にあらかじめ約
１／２モルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級
塩基の存在下に冷却下または室温下で作用させた後、不
活性溶媒中で一般式（ＩＩ）の化合物と室温または加温
下好ましくは、加熱還流下に反応させる。 （２）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体として、
酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）を用いる場
合、反応は不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在
下に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、
水中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。 （３）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体として酸
アジドを用いる場合、反応は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリの存在下、水中で冷却下あるい
は室温下に行なわれる。 （４）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体としてエ
ステル（メチルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、ｐ−クロロフェニルエステルなど）
を用いる場合、反応は不活性溶媒（一般式（ＩＩＩ）の
化合物を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもできる。 ）中、室温あるいは加温下好ましくは、加熱還流下に反
応させる。 （５）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体として対
称型酸無水物または混合酸無水物（アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン
酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物など）を用いる場合
、反応は不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下に
冷却下、室温下または加温下に行なわれる。 （６）一般式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体として活
性アミド（酸イミダゾリド、酸ピロリジド、２，４−ジ
メチルピラゾリドなど）を用いる場合、反応は不活性溶
媒中で室温または加温下に行なわれる。また、本発明の
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式

【化５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 Ａ−Ｙ （式中、Ａは前記と同義であり、Ｙはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど
の脱離可能な基を示す。）により表わされる化合物とを
反応させることによっても製造できる。前記の各縮合反
応で使用される不活性溶媒としては、たとえばベンゼン
、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、エチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチ
ルホスホリックアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒であるが
、反応性誘導体の種類により適当に選択される。

【０００７】本発明化合物は、ピロリジン２位の不斉炭
素に起因するラセミ混合物および光学異性体も含有する
。ラセミ混合物は所望により、その塩基性を利用して光
学活性な酸（たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
マンデル酸、１０−カンファースルホン酸など）を用い
て常法により光学分割することができる。また、あらか
じめ調製した光学活性な化合物（ＩＩ）を原料として用
いることにより、所望する立体配置を有する目的化合物
（Ｉ）を立体選択的に合成することもできる。かくして
得られる一般式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
などの薬理学的に許容しうる酸付加塩とすることができ
る。

【０００８】

【作用および発明の効果】本発明の化合物はドパミンＤ
２　受容体結合試験において、強力かつ選択的なドパミ
ンＤ２　受容体結合作用を有することが明らかになった
。また、マウスにドパミン作動薬であるアポモルフィン
を投与したときに惹起される運動亢進にも強力な拮抗作
用を示し、生体利用率もすぐれていた。したがって、精
神身体疾患および精神障害を治療する薬剤として有用で
ある。本発明化合物を医薬として用いる場合には、適宜
、賦形剤、増量剤、希釈剤を用いて、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、液剤、あるいは注射剤として投与される
。 その容量は選択する化合物、疾病の重症度、年齢などに
より異なるが、通常成人一回あたり０．０１〜１０ｍｇ
／ｋｇである。

【０００９】

【実施例】次に実施例をあげて、本発明をさらに詳しく
説明するが、これに限定されるものではない。

【００１０】実施例１ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．９５ｇとトリエチル
アミン１．２ｍｌをジメチルホルムアミド１０ｍｌとテ
トラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート０．５５ｍｌを滴下
する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−
アミノメチル−１−エチルピロリジン０．５６ｇのテト
ラヒドロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０
分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、
乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−エチ
ル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−
５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド８００ｍｇが油状物質として得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．１５
（ｔ，３Ｈ），　１．５２（ｓ，６Ｈ），　２．４７（
ｓ，３Ｈ），　３．０２（ｓ，２Ｈ），　１．５８−３
．９０（１１Ｈ），　７．２４（ｄ，１Ｈ），　７．８
９（ｄ，１Ｈ），　８．１５（ｂｒ，１Ｈ）〔α〕Ｄ　
＝＋６１．８°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００１１】実施例２ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸０．９５ｇとトリエチル
アミン１．２ｍｌをジメチルホルムアミド１０ｍｌとテ
トラヒドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート０．５５ｍｌを滴下
する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−
アミノメチル−１−エチルピロリジン０．５６ｇのテト
ラヒドロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０
分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄
、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−エ
チル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル
−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボキサミド８００ｍｇが油状物質として得られる
。 １Ｈ−ＮＭＲ　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．１５
（ｔ，３Ｈ），　１．５２（ｓ，６Ｈ），　２．４７（
ｓ，３Ｈ），　３．０２（ｓ，２Ｈ），　１．５８−３
．９０（１１Ｈ），　７．２４（ｄ，１Ｈ），　７．８
９（ｄ，１Ｈ），　８．１５（ｂｒ，１Ｈ）〔α〕Ｄ　
＝−５２．６°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００１２】実施例３ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸０．７０ｇとＮ−メ
チルモルホリン０．６４ｍｌをジメチルホルムアミド７
ｍｌとテトラヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート０．３７ｍｌを
滴下する。同温にて２０分間攪拌後、（Ｒ）−（＋）−
２−アミノメチル−１−ブチルピロリジン０．４４ｇの
テトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で
３０分間攪拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧
濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗
浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−
ブチル−２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチ
ル−５−スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボキサミド６３０ｍｇが得られる。これを
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶すると、融点
１３６〜１３８℃、〔α〕Ｄ　＝＋６３．５°（ｃ＝１
、ジメチルホルムアミド）の結晶が得られる。

【００１３】実施例４ ２，２−ジメチル−５−スルファモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボン酸１ｇとトリエチルア
ミン１．２ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌとテトラ
ヒドロフラン７ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート０．５３ｍｌを滴下する。 同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミノ
メチル−１−ブチルピロリジン０．６３ｇのテトラヒド
ロフラン５ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分間攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ブチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−
スルファモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミド８８０ｍｇが得られる。これを酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒で再結晶すると、融点１３８〜
１４０℃、〔α〕Ｄ　＝−６６．２°（ｃ＝１、ジメチ
ルホルムアミド）の結晶が得られる。

【００１４】実施例５ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸１ｇとトリエチルアミン
１．２５ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌとテトラヒ
ドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート０．５５ｍｌを滴下する。 同温にて２０分間攪拌後、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ
メチル−１−ブチルピロリジン０．６６ｇのテトラヒド
ロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分間攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（Ｒ）−Ｎ−〔（１−ブチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−
メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド３５０ｍｇが油状物質として得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：０．８９
（ｔ，３Ｈ），　１．５２（ｓ，６Ｈ），　２．４７（
ｓ，３Ｈ），　３．０２（ｓ，２Ｈ），　３．６０−３
．９６（ｍ，１Ｈ），　１．０４−３．３７（１４Ｈ）
，　７．２１（ｄ，１Ｈ），　７．８８（ｄ，１Ｈ），
　８．０８（ｂｒ，１Ｈ）〔α〕Ｄ　＝＋６９．８°（
ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００１５】実施例６ ２，２−ジメチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸１ｇとトリエチルアミン
１．２５ｍｌをジメチルホルムアミド７ｍｌとテトラヒ
ドロフラン１０ｍｌの混液に加え、−１５℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート０．５５ｍｌを滴下する。 同温にて２０分間攪拌後、（Ｓ）−（−）−２−アミノ
メチル−１−ブチルピロリジン０．６６ｇのテトラヒド
ロフラン３ｍｌ溶液を同温で滴下し、同温で３０分間攪
拌する。さらに２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（Ｓ）−Ｎ−〔（１−ブチル−
２−ピロリジニル）メチル〕−２，２−ジメチル−５−
メチルチオ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド６４０ｍｇが油状物質として得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ　１００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：０．８９
（ｔ，３Ｈ），　１．５２（ｓ，６Ｈ），　２．４７（
ｓ，３Ｈ），　３．０２（ｓ，２Ｈ），　３．６０−３
．９６（ｍ，１Ｈ），　１．０４−３．３７（１４Ｈ）
，　７．２１（ｄ，１Ｈ），　７．８８（ｄ，１Ｈ），
　８．０８（ｂｒ，１Ｈ）〔α〕Ｄ　＝−６４．１°（
ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）

【００１６】製剤処方例 本発明の化合物１０．０ｍｇを含有する錠剤は次の処方
により調製することができる。 　　実施例４の化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０．０ｍｇ　　乳糖　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０ｍｇ　　ト
ウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８．
８ｍｇ　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２８．０ｍｇ　　ヒドロキシプロピルセル
ロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．０ｍｇ　　タルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
．０ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．２ｍｇ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０．０ｍｇ
有効成分化合物をアトマイザーにより粉砕し、平均粒径
１０μ以下の微粉とする。化合物、乳糖、トウモロコシ
デンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混合した後
、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて２０分間練合
する。練合物を２００メッシュの篩を通して造粒し、５
０℃の熱風乾燥機中で、水分３〜４％となるまで乾燥し
、２４メッシュの篩を通した後、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機により
直径６ｍｍの平面杵を用いて打錠する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　は同一または異なって低級アル
   キルを、Ｘは−Ｓ（Ｏ）　ｍ　Ｒ３（Ｒ３　はアラルキ
   ル基または低級アルキル基を示し、ｍは０，１，２であ
   る）または−ＳＯ２　ＮＲ４　Ｒ５　（Ｒ４　，Ｒ５　
   は同一または異なって水素または低級アルキル基である
   ）を、Ａは低級アルキル基を示す。）により表わされる
   ベンゾフランカルボキサミド化合物、その薬理学的に許
   容される塩またはその光学異性体。