JPH0564948B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0564948B2 JPH0564948B2 JP61164254A JP16425486A JPH0564948B2 JP H0564948 B2 JPH0564948 B2 JP H0564948B2 JP 61164254 A JP61164254 A JP 61164254A JP 16425486 A JP16425486 A JP 16425486A JP H0564948 B2 JPH0564948 B2 JP H0564948B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- bis
- amino
- white powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 60
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 23
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- -1 diphenylphosphoric acid azide Chemical class 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 12
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 4
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-Histidine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 4
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- PTQLETOZAXDLEP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(cyclohexylamino)propanal Chemical class O=C[C@H](C)NC1CCCCC1 PTQLETOZAXDLEP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical class OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MBMMUCPMWTXCBG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-2-hydroxy-3,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C(C(=O)O)(C(C(C)C)C)O MBMMUCPMWTXCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCFKBNLQBIKUEA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-2-[(2-fluorophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1F QCFKBNLQBIKUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N Isopropyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC(C)C FFOPEPMHKILNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMRHASQEVCJGR-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QMMRHASQEVCJGR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NQBRFIXRZDTIRQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl n-diazocarbamate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)N=[N+]=[N-])C=C1 NQBRFIXRZDTIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical class C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLAOGBEJPHFHW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 RBLAOGBEJPHFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- STBRTIVCYPUSGB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)C(O)=O STBRTIVCYPUSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMNBEHEFWDHJD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)C[NH3+] BSMNBEHEFWDHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPLKQGGAAAASD-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2-(1,3-benzodioxol-4-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=2OCOC=2C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC2=C1OCO2 OIPLKQGGAAAASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYJWAGDKVBBRTM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CC(CC=2C=C3OCOC3=CC=2)C(=O)O)=C1 PYJWAGDKVBBRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTLDYWAUDBIRU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethylphenyl)-2-[(2,3-dimethylphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(CC=2C(=C(C)C=CC=2)C)C(O)=O)=C1C KKTLDYWAUDBIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CARIUEYYZKMOQM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylphenyl)-2-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC(C(O)=O)CC1=C(C)C=CC=C1C CARIUEYYZKMOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAZQZUMWPVGWEC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)-2-[(2-bromophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1Br FAZQZUMWPVGWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJBKGOUEJGFVRA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-2-[(2-chlorophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1Cl IJBKGOUEJGFVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLOMVLVLXKNKV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-cyanophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1C#N PZLOMVLVLXKNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCXXIPVTBCAXIU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)-2-[(2-hydroxyphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1O WCXXIPVTBCAXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSLNRDISMIYKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1OC HVSLNRDISMIYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXFUWWXJYHIOR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylphenyl)-2-[(2-methylphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C NRXFUWWXJYHIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTWUDXGOUJASL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(3-fluorophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC(F)=C1 PDTWUDXGOUJASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCIHSYLNACGHG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenyl)-2-[(3-methylphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(CC=2C=C(C)C=CC=2)C(O)=O)=C1 MLCIHSYLNACGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVBESKEIIKZQM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NOVBESKEIIKZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJWGFVMITUNGV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=C(F)C=C1 QQJWGFVMITUNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMINWFMQHVHGA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-[(4-methylphenyl)methyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(C(O)=O)CC1=CC=C(C)C=C1 QHMINWFMQHVHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTNJFKPKCWPHF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F RQTNJFKPKCWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(=O)O)=CC=CC2=C1 RMTCEQSLPGEKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCVCNRCRJHDQD-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-2-(pyridin-3-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1CC(C(=O)O)CC1=CC=CN=C1 UOCVCNRCRJHDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEKJZZHJAZDZBG-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=C(F)C=1CC(C(O)=O)(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1F Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CC(C(O)=O)(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1F QEKJZZHJAZDZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101000579223 Ovis aries Renin Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- DWAYENIPKPKKMV-ILKKLZGPSA-N [(2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-4-yl)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 DWAYENIPKPKKMV-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- UIYMUBVLWPTCBI-UHFFFAOYSA-M lithium;methylsulfinylmethane;chloride Chemical compound [Li+].[Cl-].CS(C)=O UIYMUBVLWPTCBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- DQCMWFFLGSJWMC-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;pyridine;sulfur trioxide Chemical compound CS(C)=O.O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 DQCMWFFLGSJWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WZDRUGZYPUHVEN-NUHJPDEHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-cyclohexyl-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)C(O)C1CCCCC1 WZDRUGZYPUHVEN-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 1
- IUKIKGAICKWMEB-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(2s)-1-cyclohexyl-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C)C(=O)C1CCCCC1 IUKIKGAICKWMEB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬品として有用なアミノ酸誘導体に
関するものである。さらに詳しく述べれば、本発
明はヒトレニン（human renin）阻害作用を有
し、経口投与可能な高血圧治療剤として有用な、
新規アミノ酸誘導体およびそれらの酸付加塩を提
供するものである。 〔従来の技術〕 レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素の一種であり、血漿のα2−グロブリン分
画中のレニン基質に作用してアンジオテンシン
（angiotensin ）を生成させる。生成したアン
ジオテンシンはアンジオテンシン変換酵素によ
つてアンジオテンシン（angiotensin ）に
変換される。このアンジオテンシンは血管収縮
作用を有するとともに副腎皮質に働き、ナトリウ
ムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldosterone）を分泌させるもので、高血圧症の
一つの因子である。 従つて、このようなレニンとレニン基質との反
応を阻害し、アンジオテンシンの生成を抑制す
る化合物は新しい作用機作による高血圧治療剤に
応用できるものとして注目され、多くの研究がな
されている。 今までにレニンとレニン基質との反応を阻害、
すなわち、レニン活性阻害作用を有する化合物と
して多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、ヨーロツパ特許公開公報77029
号、同77028号、同81783号）。 これらの特許公報に開示されている化合物はほ
とんどポリペプチド類で、その合成が厄介であり
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えばキモトリプシ
ン（chymotrypsin）などで分解されやすく、経
口投与においてはその薬理効果を発揮することが
期待できないものである。 このほか、構造が比較的簡単なペプチド誘導体
でレニン阻害活性を有する化合物も見出されてい
る（日本特許公開公報昭59−155345号、同昭59−
227851号）。これらの特許出願に開示されている
化合物はジ、トリまたはテトラペプチド類であ
り、前記のポリペプチド類に比べ製造は容易であ
るが、なお蛋白分解酵素に対して不安定である。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、高血圧治療剤として用いた場
合に、従来のペプチド誘導体のように体内の蛋白
分解酵素によつて分解されることが少なく、しか
も強いレニン活性阻害作用を示す、新規な化合物
を提供することである。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、強いレニン活性阻害作用を示
し、しかも蛋白分解酵素に対して安定で、経口投
与においても持続した降圧作用を有する高血圧治
療剤を開発すべく検討した結果、ある種のアミノ
酸誘導体によりその目的が達成できることを見出
し、本発明を成すに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 （式中のArは置換基を有することもあるフエ
ニル基、ナフチル基またはピリジル基、HisはＬ
−ヒスチジル基、Ｙは−０−，−NH−，Ｒは直
鎖状または枝分かれ状のアルキル基、シクロアル
キル基またはハロゲン化アルキル基である）で表
されるアミノ酸誘導体およびそれらの酸付加塩を
提供するものである。 本発明のアミノ酸誘導体は文献未記載の新規化
合物であり、例えば、一般式 （Ar−CH2）2CHCOOH （） （式中のArは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるカルボン酸と、一般式 （式中の(L) ＣはＬ配置の炭素原子、ＹおよびＲは
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物とをジ
フエニルリン酸アジド等を用いて縮合させるか、
あるいは一般式 （式中のArおよび(L) Ｃは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物と、一般式 （式中のＹおよびＲは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物とをジフエニルリン酸アジド等
を用いて縮合させることにより製造することがで
きる。 この際出発原料として用いる一般式（）の化
合物は、例えば、一般式 Ar−CH2−Ｘ （） （式中のＸはハロゲン原子、Arは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物とマロン酸エチル
とを塩基の存在下に反応させて、一般式 （式中のArは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物を得、塩化リチウム−ジメチルスルホ
キシドを用いて脱エトキシカルボニル化した後加
水分解することにより製造することができる。 一般式（）の化合物は上記で得られた一般式
（）の化合物とＬ−ヒスチジンアルキルエステ
ルとをジフエニルリン酸アジド等を用いて縮合さ
せた後加水分解することにより製造することがで
きる。 また、一般式（）の化合物は以下のようにし
て製造することができる。すなわち、アミノ基を
適当な保護基で保護したフエニルアラニンをロジ
ウム−アルミナ等の存在下に水添して、シクロヘ
キシルアラニン誘導体を得、これをボラン等の還
元剤を用いて還元して、シクロヘキシルアラニノ
ール誘導体を得る。次いでこれをトリエチルアミ
ン存在下ベンゼン中ジメチルスルホキシド−三酸
化イオウピリジン錯塩と処理することによつて、
シクロヘキシルアラニナール誘導体を得る。これ
をシアン化カリウムと反応させた後塩酸等を用い
て加水分解して、式 で表されるアミノカルボン酸を得る。このカルボ
ン酸を常法によりエステル化あるいはアミド化す
ることにより目的物を得る。 さらに、前記一般式（）の化合物は上記で得
られた一般式（）の化合物とＬ−ヒスチジンを
縮合することにより製造することができる。 本発明の一般式（）の化合物を好適に製造す
るには、一般式（）の化合物およびこれと等モ
ルの一般式（）の化合物あるいは一般式（）
の化合物およびこれと等モルの一般式（）の化
合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、
氷冷攪拌下、ジフエニルリン酸アジドおよびトリ
エチルアミンを加え、一夜攪拌する。反応混合物
を常法に従い、処理精製して目的物を得る。 本発明の一般式（）の化合物は所望に応じ、
常法により酸付加塩に変換することができる。酸
付加塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等のような無機酸ま
たは有機酸との塩をあげることができる。 このような酸付加塩も同様に強いレニン活性阻
害作用を示す。 本発明の一般式（）の化合物には、ヒスチジ
ン部分の不斉炭素を含め３個の不斉炭素があり、
個々の不斉炭素における置換基の立体配置により
種々の立体異性体が存在する。これらの不斉炭素
上の置換基の立体配置は一般式（）の化合物の
もつレニン活性阻害作用に多少の影響を与える。
例えば、（）のアミノ酸ではアミノ基が置換さ
れている炭素原子の配置はＳ配置が好ましい。ま
た、水酸基が置換されている炭素原子の配置はＲ
配置が好ましいが、Ｓ配置とＲ配置の混合物でも
よい。本発明においては、これらの異性体につい
て、ヒスチジン部分以外の不斉炭素上の置換基の
配置を特に限定するものではない。 光学活性誘導体の製造に用いられる出発原料
は、光学活性化合物を用いて、不斉合成するか、
常法により光学分割することにより得られる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体は、実際の治療にあたつては、そのままあるい
は適当な医薬品添加物と混合して、種々の剤型、
例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロツ
プ剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤等として使用
される。 この一般式（）のアミノ酸誘導体またはその
酸付加塩を含む医薬品組成物を治療に用いる場合
その投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の
度合等によつて適宜調整されるが、経口投与の場
合、成人１日当り概ね５mg〜5000mg、非経口投与
の場合、成人１日当り概ね１mg〜1000mgの範囲内
で投与される。 〔発明の効果〕 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの酸付加塩はヒトレニンに対する
強い阻害作用を有している。例えば、ヒトレニン
−羊レニン基質系およびヒト高レニン血漿でのレ
ニン活性阻害実験における50％阻害活性（IC50）
値は、それぞれ3.3×10-6〜9.4×10-9および5.9×
10-6〜1.3×10-7モル濃度程度の活性を示す。 本発明の一般式（）化合物およびその酸付加
塩は、経口投与によつて高レニン状態のサルの血
漿中のレニン活性を低下させ、血圧も持続的に降
下させる。 このように本発明の一般式（）の化合物は強
いヒトレニン阻害作用を有し、しかも経口投与に
おいても顕著な血漿レニン活性低下作用と持続性
の血圧降下作用を示すことから、経口投与可能な
高血圧治療剤として有用である。 〔実施例〕 本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子JMS−DX300
型マススペクトロメーターを用いてFAB法によ
り測定した。薄層クロマトグラフイーはメルク社
のプレコートプレートシリカゲル（precoated
plates silica gel）60F254を、カラムクロマトグ
ラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（Kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。 参考例 １ ビス（２−フルオロベンジル）酢酸 マロン酸エチル5.2ｇを乾燥ジメトキシエタン
15mlに溶解し、氷冷攪拌下に50％水素化ナトリウ
ム（油性）3.8ｇを加える。この溶液に２−フル
オロベンジルブロミド12.3ｇの乾燥ジメトキシエ
タン（20ml）溶液を加え、室温で１時間攪拌後16
時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を水で洗つたのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
ベンゼン）で精製し、無色油状のビス（２−フル
オロベンジル）マロン酸エチル8.6ｇを得る。こ
のものをジメチルスルホキシド20ml、水１mlに溶
解し、塩化リチウム4.4ｇを加え、190〜200℃で
10時間加熱する。冷後希塩酸を加えて酸性とし
て、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去する。残留物をメタノール50ml
に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液30mlを
加え１時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物を水に溶かしエーテル可溶部を除去す
る。水層を塩酸酸性として析出するオイルを酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で洗つたの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝15／１）で精製し、白色粉末状のビス（２
−フルオロベンジル）酢酸2.85ｇを得る。 融 点：110〜111℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.85〜3.2（ｍ，5H），6.9〜7.3（ｍ，8H） 参考例 ２ 参考例１と同様にして次のカルボン酸を合成し
た。 ビス（２−トリフルオロメチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：154〜156℃ IR（KBr）：νCO 1710 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.9〜3.3（ｍ，5H），7.2〜7.75（ｍ，8H） ビス（２−ヒドロキシベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：148〜149℃ IR（KBr）：νCO 1730 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.85〜3.35（ｍ，5H），6.46（ｓ，1H），6.8
〜7.3（ｍ，9H） ビス（３−フルオロベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：100〜101.5℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.65〜3.1（ｍ，5H），6.8〜7.0（ｍ，6H），
7.15〜7.3（ｍ，2H） ジベンジル酢酸 白色粉末 融 点：87〜89℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.7〜2.85（ｍ，2H），2.9〜3.05（ｍ，3H），
7.1〜7.3（ｍ，10H） ビス（４−メチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：123〜125℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.31（ｓ，6H），2.70〜3.05（ｍ，5H），7.07
（ｓ，8H） ビス（２，６−ジメチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：174〜175℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.24（ｓ，12H），2.8〜3.2（ｍ，5H），6.95
〜7.05（ｍ，6H） ビス（３−ピリジルメチル）酢酸 白色粉末 融 点：161〜162℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.8〜3.15（ｍ，15H），7.25〜8.55（ｍ，8H） ビス（２−ブロモベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：142〜143℃ IR（KBr）：νCO 1695 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.95〜3.35（ｍ，5H），7.05〜7.55（ｍ，8H） ビス（４−クロロベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：108〜111℃ IR（KBr）：νCO 1695 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.70〜3.00（ｍ，5H），7.05〜7.40（ｍ，8H） ビス（２−クロロベンジル）酢酸 無色針状晶 融 点：128〜129℃ IR（KBr）：νCO 1695 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.95〜3.35（ｍ，5H），7.1〜7.4（ｍ，8H） ビス（３，４−メチレンジオキシベンジル）酢
酸 白色粉末 融 点：182〜184℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.70〜2.95（ｍ，5H），5.92（ｓ，4H），6.60
〜6.75（ｍ，6H） ビス（１−ナフチルメチル）酢酸 白色粉末 融 点：163〜164℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：3.25〜3.65（ｍ，5H），7.2〜7.9（ｍ，14H） ビス（２，３−ジメチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：184〜186℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.10（ｓ，6H），2.26（ｓ，6H），2.8〜3.1
（ｍ，5H），7.01（ｓ，6H） ビス（４−フルオロベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：112〜114℃ IR（KBr）：νCO 1690 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.7〜3.1（ｍ，5H），6.9〜7.2（ｍ，8H） ビス（３−メチルベンジル）酢酸 淡黄色粘性油状物質 IR（neat）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.30（Ｓ，6H），2.7〜3.05（ｍ，5H），6.95
〜7.3（ｍ，8H） ビス（２−メトキシベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：85〜86℃ IR（KBr）：νCO 1685 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.8〜3.0（ｍ，4H），3.1〜3.2（ｍ，1H），
3.72（ｓ，6H），６，75〜6.9（ｍ，4H），7.1
〜7.25（ｍ，4H） ビス（２−シアノベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：113〜115℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 νCN 2230 cm-1 NMR（CDCl3） δ：3.0〜3.35（ｍ，5H），7.3〜7.65（ｍ，8H） ビス（２−メチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：94〜95℃ IR（KBr）：νCO 1690 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.21（ｓ，6H），2.8〜3.1（ｍ，5H），7.12
（bs，8H） ビス（２，３−メチレンジオキシベンジル）酢
酸 白色粉末 融 点：120〜122℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.75〜3.05（ｍ，4H），3.15〜3.3（ｍ，1H），
5.85〜5.95（ｍ，4H），6.6〜6.8（ｍ，6H） 参考例 ３ Ｎ−〔ビス（２−フルオロベンジル）アセチル〕
−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル ビス（２−フルオロベンジル）酢酸1.8ｇとＬ
−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩1.9ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、氷冷攪
拌下にジフエニルリン酸アジド1.68mlとトリエチ
ルアミン2.9mlを加え、そのまま16時間攪拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／
メタノール＝15／１）でRf1が0.76に相当する部
分を単離精製して、白色粉末状のＮ−〔ビス（２
−フルオロベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンメチルエステル2.0ｇを得る。 Rf1：0.76 IR（KBr）：νCO 1715，1630 cm-1 参考例 ４ 参考例３と同様にして次のエステルを合致し
た。 Ｎ−〔ビス（２−クロロベンジル）アセチル〕−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル 白色粉末 Rf1：0.52 IR（KBr）：νCO 1730，1640 cm-1 Ｎ−〔ビス（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ル 白色粉末 Rf1：0.47 IR（KBr）：νCO 1725，1640 cm-1 Ｎ−〔ビス（２−メチルベンジル）アセチル〕−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル 白色粉末 Rf1：0.58 IR（KBr）：νCO 1730，1640 cm-1 Ｎ−〔ビス（２，３−メチレンジオキシベンジ
ル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ル 白色粉末 Rf1：0.57 IR（KBr）：νCO 1730，1640 cm-1 参考例 ５ （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
エニルアラニン13.25ｇをメタノール25mlに溶解
し、５％ロジウムアルミナ1.2ｇを加え、3.5Kg／
cm2の加圧下で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶
媒を留去し、白色粉末状のＮ−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニン
13.4ｇを得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニン2.71ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン５mlに溶かし、この混合物をアルゴン気流
中1Mボランテトラヒドロフラン溶液20mlに、内
温５〜８℃を保ちつつ滴下し、そのまま３時間攪
拌する。反応液に10％酢酸メタノール溶液を加え
てPH４とし、減圧下に溶媒を留去する。残留物に
エーテルを加え、この溶液をクエン酸水溶液、炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去し、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニノール2.42ｇを
得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニノール2.4ｇ、乾燥トリエチ
ルアミン6.5ml、乾燥ベンゼン３mlおよび乾燥ジ
メチルスルホキシド6.6mlの混合物を15℃（内温）
に冷却し、この混合物に、三酸化イオウピリジン
錯塩7.4ｇを内温15〜25℃を保ちつつ加え、その
まま10分間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
て、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−
シクロヘキシルアラニナール2.9ｇを得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニナール2.9ｇに氷冷下亜硫酸
水素ナトリウム2.9ｇの水20ml溶液を加え14時間
攪拌する。この反応液にシアン化カリウム1.82ｇ
の水５ml溶液と酢酸エチル40mlを加え室温で４時
間攪拌する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗つた
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物に23％塩酸21mlを加え、
12時間加熱還流する。反応後をエーテルで洗い、
水層を減圧下に濃縮し、白色粉末状の（2RS，
3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩2.5ｇを得る。次いで、
（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩100mgをイソプロパノ
ール12mlに溶解し、氷冷攪拌下に塩化水素ガスを
吹き込み、２時間加熱還流する。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝15／１）で精製し、塩酸酸性とした後濃縮
乾固し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソ
プロピル塩酸塩108mgを得る。 IR（KBr）：νCO 1735 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜1.8（ｍ，19H），3.6〜3.8（ｍ，1H），
4.3〜4.6（ｍ，1H），5.0〜5.2（ｍ，1H） 参考例 ６ 参考例５と同様にして次のエステルを合成し
た。 （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸シクロペンチル塩酸塩 白色粉末 IR（KBr）：νCO 1730 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜2.0（ｍ，2H），3.6〜4.0（ｍ，1H），
4.3〜4.7（ｍ，1H），5.2〜5.4（ｍ，1H） （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸シクロヘキシル塩酸塩 無色粘性油状物質 IR（neat）：νCO 1730 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜2.0（ｍ，23H），3.5〜4.0（ｍ，1H），
4.3〜4.7（ｍ，1H），4.8〜5.0（ｍ，1H） （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸１，３−ジフルオロ−
２−プロピル 白色粉末 IR（KBr）：νCO 1735 cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.8〜2.0（ｍ，13H），3.3〜3.9（ｍ，1H），
4.1〜5.0（ｍ，5H），5.2〜5.6（ｍ，1H） 参考例 ７ （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシブチリルイソブチルアミド
塩酸塩 （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩1.4ｇとトリエチ
ルアミン1.64mlを水10mlとジオキサン10mlに溶解
し、ジ−tert−ブチルジカルボネイト3.2ｇを加え
たのち室温で16時間攪拌する。反応液に水20mlを
加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち、水
層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、エーテルで
抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗つたのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、無色油状の（2RS，3S）−３−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸0.9ｇを得る。 この酪酸400mg、イソブチルアミン塩酸塩175
mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール270mgお
よびトリエチルアミン0.22mlを酢酸エチル20mlに
溶かし、氷冷攪拌下にジシクロヘキシルカルボジ
イミド300mgを加え、室温で16時間攪拌する。反
応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、クエン酸
水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗つたのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、（2RS，
3S）−３−（tert−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブチリ
ルイソブチルアミド595mgを得る。 上記アミド590mgをメタノール10mlに溶解し、
２規定塩酸3.3mlを加え、60℃で２時間加熱還流
する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシブチリルイソブチルアミド塩酸塩
254mgを得る。 IR（KBr）：νCO 1640 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜2.0（ｍ，20H），2.9〜3.2（ｍ，2H），
3.5〜3.7（ｍ，1H），4.2〜4.5（ｍ，1H） 参考例 ８ （2RS，3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソ
プロピル２塩酸塩 Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩10.0ｇ
を乾燥クロロホルム200mlに懸濁し、冷却下トリ
エチルアミン18.4mlと４−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアジド10.2ｇを加え、０℃で16時間
攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出し、水で洗つたのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝10／１）
で精製し、黄色油状のＮ−（４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル11.0ｇを得る。このエステル10.9ｇをメタ
ノール112mlに溶解し、ヒドラジン１水和物9.9ml
を加え、室温で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をエタノールで洗浄したのち、減
圧下に40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−（４
−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド4.9ｇを得る。 このヒドラジド1.37ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド15mlに懸濁し、−20℃で攪拌下に5.95規
定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
2.29ml、続いて亜硝酸イソアミル0.66mlを加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応後の温
度を−30℃まで下げてトリエチルアミン1.89mlで
中和し、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジンアジド冷溶液を調整す
る。別に（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル1.00
ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml溶液
に氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、16時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出し、次いで飽和食塩水で洗つた後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝15／１）で精製し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−〔Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘ
キシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル1.70ｇ
を得る。この酪酸イソプロピル1.70ｇをメタノー
ル50mlに溶解し、２規定塩酸10mlおよび10％パラ
ジウム炭素200mlを加え、常圧で水添する。触媒
をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル２塩酸塩1.36ｇを得る。 Rf1：0.40 IR（KBr）：νCO 1720，1670 cm-1 参考例 ９ 参考例８と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）〕ア
ミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪
酸シクロペンチル２塩酸塩 白色粉末 Rf1：0.33 IR（KBr）：νCO 1720，1680 cm-1 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）〕ア
ミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪
酸シクロヘキシル２塩酸塩 白色粉末 Rf1：0.42 IR（KBr）：νCO 1720，1680 cm-1 実施例 １ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ａ） ビス（２−フルオロベンジル）酢酸67mgと
（2RS，3S）−３−〔Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ〕−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル２塩酸塩100mgをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５mlに溶かし、氷冷攪拌下にジフエ
ニルリン酸アジド0.06mlおよびトリエチルアミン
0.1mlを加え、そのまま16時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物をプレパラテイブシリ
カゲル薄層クロマトグラグイー（展開溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝10／１）で、Rf2が0.59
に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロベン
ジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル23mgを得る。 融 点：78〜82℃ Rf1：0.62 Rf2：0.59 Ｍ Ｓ：MH+，639 実施例 ２ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−トリフル
オロメチルベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシ酪酸イソプロピル（化合物 Ｂ） 白色粉末 融 点：77〜81℃ Rf1：0.58 Rf2：0.56 Ｍ Ｓ：MH+，739 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−ヒドロキ
シベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝ア
ミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪
酸イソプロピル（化合物 Ｃ） 白色粉末 融 点：110〜114℃ Rf1：0.47 Rf2：0.47 Ｍ Ｓ：MH+，635 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（３−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ｄ） 白色粉末 融 点：84〜88℃ Rf1：0.55 Rf2：0.55 Ｍ Ｓ：MH+，639 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（ジベンジルアセチル）
−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル（化合物
Ｅ） 白色粉末 融 点：79〜82℃ Rf1：0.60 Rf2：0.51 Ｍ Ｓ：MH+，603 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（４−メチルベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｆ） 白色粉末 融 点：76〜79℃ Rf1：0.60 Rf2：0.52 Ｍ Ｓ：MH+，605 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２，６−ジメ
チルベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸イソプロピル（化合物 Ｇ） 白色粉末 融 点：85〜89℃ Rf1：0.61 Rf2：0.59 Ｍ Ｓ：MH+，659 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（３−ピリジル
メチル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｈ） 白色粉末 融 点：78〜81℃ Rf1：0.48 Rf2：0.27 Ｍ Ｓ：MH+，631 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−ブロモベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｉ） 白色粉末 融 点：78〜80℃ Rf1：0.59 Rf2：0.53 Ｍ Ｓ：MH+，759 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−ビス（４−クロロベン
ジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソ
プロピル（化合物 Ｊ） 白色粉末 融 点：81〜82℃ Rf1：0.60 Rf2：0.53 Ｍ Ｓ：MH+，671 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（ジベンジルアセチル）
−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸シクロペンチル（化合
物 Ｋ） 白色粉末 融 点：78〜80℃ Rf1：0.61 Rf2：0.56 Ｍ Ｓ：MH+，629 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（１−ナフチル
メチル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｌ） 白色粉末 融 点：93〜98℃ Rf1：0.60 Rf2：0.60 Ｍ Ｓ：MH+，703 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２，３−ジメ
チルベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸イソプロピル（化合物 Ｍ） 白色粉末 融 点：80〜86℃ Rf1：0.61 Rf2：0.61 Ｍ Ｓ：MH+，659 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
シクロペンチル（化合物 Ｎ） 白色粉末 融 点：81〜86℃ Rf1：0.59 Rf2：0.58 Ｍ Ｓ：MH+，665 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（４−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ｏ） 白色粉末 融 点：85〜88℃ Rf1：0.59 Rf2：0.56 Ｍ Ｓ：MH+，639 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（ベンジルアセチル）−
Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸１，３−ジフルオロ−２
−プロピル（化合物 Ｐ） 白色粉末 融 点：78〜80℃ Rf1：0.59 Rf2：0.57 Ｍ Ｓ：MH+，639 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（３−メチルベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｑ） 白色粉末 融 点：67〜70℃ Rf1：0.61 Rf2：0.59 Ｍ Ｓ： MH+，631 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−メトキシ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ｒ） 白色粉末 融 点：71〜74℃ Rf1：0.60 Rf2：0.58 Ｍ Ｓ：MH+，663 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
シクロヘキシル（化合物 Ｓ） 白色粉末 融 点：78〜82℃ Rf1：0.58 Rf2：0.49 Ｍ Ｓ：MH+，679 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−シアノベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｔ） 白色粉末 融 点：85〜89℃ Rf1：0.61 Rf2：0.60 Ｍ Ｓ：MH+，653 実施例 ３ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ａ） Ｎ−〔ビス（２−フルオロベンジル）アセチル〕
−Ｌ−ヒスチジルメチルエステル1.0ｇをメタノ
ール10mlに溶解し、氷冷下１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液2.3mlを加え、室温で16時間攪拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物と（2RS，3S）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル塩酸塩560mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド15mlに溶かし、氷冷攪拌下にジ
フエニルリン酸アジド0.6mlおよびトリエチルア
ミン0.38mlを加え、室温で50時間攪拌する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝15／１）でRf2が0.59
に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロベン
ジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル650mgを得る。 融 点：78〜82℃ Rf1：0.62 Rf2：0.59 Ｍ Ｓ：MH+，639 実施例 ４ 実施例３と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−クロロベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｕ） 白色粉末 融 点：81〜82℃ Rf1：0.60 Rf2：0.53 Ｍ Ｓ：MH+，671 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒス
チジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル（化合物 Ｖ） 白色粉末 融 点：86〜89℃ Rf1：0.62 Rf2：0.52 Ｍ Ｓ：MH+，691 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−メチルベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｗ） 白色粉末 融 点：85〜92℃ Rf1：0.59 Rf2：0.50 Ｍ Ｓ：MH+，631 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２，３−メチ
レンジオキシベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒス
チジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル（化合物 Ｘ） 白色粉末 融 点：79〜84℃ Rf1：0.60 Rf2：0.49 Ｍ Ｓ：MH+，691 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２，３−メチ
レンジオキシベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒス
チジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソブチルアミド（化合物 Ｙ） 白色粉末 融 点：94〜97℃ Rf1：0.59 Rf2：0.47 Ｍ Ｓ：MH+，704 実施例 ５ ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害
作用 PH7.4の125mMピロフオスフエート緩衝液
（pyrophosphate buffer）200μとアンジオテン
シン変換酵素阻害剤として20mMのＬ−フエニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの水溶
液25μ、2000ngアンジオテンシン当量／mlの
部分精製羊レニン基質50μ、脱イオン水150μ
と本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液
50μまたはコントロール群としてジメチルスル
ホキシド50μの溶液中に20〜30ngアンジオテン
シン／ml／時間の精製ヒトレニン25μを加
え、37℃の水浴中で15分間インキユベート
（incubate）したのち、この反応液を100℃の水浴
中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後200μ
を分取し、レニン添加によつて生成されたアン
ジオテンシンの量をラジオイムノアツセイ
（radioimmunoassay）法で定量し、下式により
阻害活性を求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明
の化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求めた。
関するものである。さらに詳しく述べれば、本発
明はヒトレニン（human renin）阻害作用を有
し、経口投与可能な高血圧治療剤として有用な、
新規アミノ酸誘導体およびそれらの酸付加塩を提
供するものである。 〔従来の技術〕 レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素の一種であり、血漿のα2−グロブリン分
画中のレニン基質に作用してアンジオテンシン
（angiotensin ）を生成させる。生成したアン
ジオテンシンはアンジオテンシン変換酵素によ
つてアンジオテンシン（angiotensin ）に
変換される。このアンジオテンシンは血管収縮
作用を有するとともに副腎皮質に働き、ナトリウ
ムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldosterone）を分泌させるもので、高血圧症の
一つの因子である。 従つて、このようなレニンとレニン基質との反
応を阻害し、アンジオテンシンの生成を抑制す
る化合物は新しい作用機作による高血圧治療剤に
応用できるものとして注目され、多くの研究がな
されている。 今までにレニンとレニン基質との反応を阻害、
すなわち、レニン活性阻害作用を有する化合物と
して多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、ヨーロツパ特許公開公報77029
号、同77028号、同81783号）。 これらの特許公報に開示されている化合物はほ
とんどポリペプチド類で、その合成が厄介であり
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えばキモトリプシ
ン（chymotrypsin）などで分解されやすく、経
口投与においてはその薬理効果を発揮することが
期待できないものである。 このほか、構造が比較的簡単なペプチド誘導体
でレニン阻害活性を有する化合物も見出されてい
る（日本特許公開公報昭59−155345号、同昭59−
227851号）。これらの特許出願に開示されている
化合物はジ、トリまたはテトラペプチド類であ
り、前記のポリペプチド類に比べ製造は容易であ
るが、なお蛋白分解酵素に対して不安定である。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、高血圧治療剤として用いた場
合に、従来のペプチド誘導体のように体内の蛋白
分解酵素によつて分解されることが少なく、しか
も強いレニン活性阻害作用を示す、新規な化合物
を提供することである。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、強いレニン活性阻害作用を示
し、しかも蛋白分解酵素に対して安定で、経口投
与においても持続した降圧作用を有する高血圧治
療剤を開発すべく検討した結果、ある種のアミノ
酸誘導体によりその目的が達成できることを見出
し、本発明を成すに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 （式中のArは置換基を有することもあるフエ
ニル基、ナフチル基またはピリジル基、HisはＬ
−ヒスチジル基、Ｙは−０−，−NH−，Ｒは直
鎖状または枝分かれ状のアルキル基、シクロアル
キル基またはハロゲン化アルキル基である）で表
されるアミノ酸誘導体およびそれらの酸付加塩を
提供するものである。 本発明のアミノ酸誘導体は文献未記載の新規化
合物であり、例えば、一般式 （Ar−CH2）2CHCOOH （） （式中のArは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるカルボン酸と、一般式 （式中の(L) ＣはＬ配置の炭素原子、ＹおよびＲは
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物とをジ
フエニルリン酸アジド等を用いて縮合させるか、
あるいは一般式 （式中のArおよび(L) Ｃは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物と、一般式 （式中のＹおよびＲは前記と同じ意味をもつ）
で表される化合物とをジフエニルリン酸アジド等
を用いて縮合させることにより製造することがで
きる。 この際出発原料として用いる一般式（）の化
合物は、例えば、一般式 Ar−CH2−Ｘ （） （式中のＸはハロゲン原子、Arは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物とマロン酸エチル
とを塩基の存在下に反応させて、一般式 （式中のArは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物を得、塩化リチウム−ジメチルスルホ
キシドを用いて脱エトキシカルボニル化した後加
水分解することにより製造することができる。 一般式（）の化合物は上記で得られた一般式
（）の化合物とＬ−ヒスチジンアルキルエステ
ルとをジフエニルリン酸アジド等を用いて縮合さ
せた後加水分解することにより製造することがで
きる。 また、一般式（）の化合物は以下のようにし
て製造することができる。すなわち、アミノ基を
適当な保護基で保護したフエニルアラニンをロジ
ウム−アルミナ等の存在下に水添して、シクロヘ
キシルアラニン誘導体を得、これをボラン等の還
元剤を用いて還元して、シクロヘキシルアラニノ
ール誘導体を得る。次いでこれをトリエチルアミ
ン存在下ベンゼン中ジメチルスルホキシド−三酸
化イオウピリジン錯塩と処理することによつて、
シクロヘキシルアラニナール誘導体を得る。これ
をシアン化カリウムと反応させた後塩酸等を用い
て加水分解して、式 で表されるアミノカルボン酸を得る。このカルボ
ン酸を常法によりエステル化あるいはアミド化す
ることにより目的物を得る。 さらに、前記一般式（）の化合物は上記で得
られた一般式（）の化合物とＬ−ヒスチジンを
縮合することにより製造することができる。 本発明の一般式（）の化合物を好適に製造す
るには、一般式（）の化合物およびこれと等モ
ルの一般式（）の化合物あるいは一般式（）
の化合物およびこれと等モルの一般式（）の化
合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、
氷冷攪拌下、ジフエニルリン酸アジドおよびトリ
エチルアミンを加え、一夜攪拌する。反応混合物
を常法に従い、処理精製して目的物を得る。 本発明の一般式（）の化合物は所望に応じ、
常法により酸付加塩に変換することができる。酸
付加塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等のような無機酸ま
たは有機酸との塩をあげることができる。 このような酸付加塩も同様に強いレニン活性阻
害作用を示す。 本発明の一般式（）の化合物には、ヒスチジ
ン部分の不斉炭素を含め３個の不斉炭素があり、
個々の不斉炭素における置換基の立体配置により
種々の立体異性体が存在する。これらの不斉炭素
上の置換基の立体配置は一般式（）の化合物の
もつレニン活性阻害作用に多少の影響を与える。
例えば、（）のアミノ酸ではアミノ基が置換さ
れている炭素原子の配置はＳ配置が好ましい。ま
た、水酸基が置換されている炭素原子の配置はＲ
配置が好ましいが、Ｓ配置とＲ配置の混合物でも
よい。本発明においては、これらの異性体につい
て、ヒスチジン部分以外の不斉炭素上の置換基の
配置を特に限定するものではない。 光学活性誘導体の製造に用いられる出発原料
は、光学活性化合物を用いて、不斉合成するか、
常法により光学分割することにより得られる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体は、実際の治療にあたつては、そのままあるい
は適当な医薬品添加物と混合して、種々の剤型、
例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロツ
プ剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤等として使用
される。 この一般式（）のアミノ酸誘導体またはその
酸付加塩を含む医薬品組成物を治療に用いる場合
その投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の
度合等によつて適宜調整されるが、経口投与の場
合、成人１日当り概ね５mg〜5000mg、非経口投与
の場合、成人１日当り概ね１mg〜1000mgの範囲内
で投与される。 〔発明の効果〕 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの酸付加塩はヒトレニンに対する
強い阻害作用を有している。例えば、ヒトレニン
−羊レニン基質系およびヒト高レニン血漿でのレ
ニン活性阻害実験における50％阻害活性（IC50）
値は、それぞれ3.3×10-6〜9.4×10-9および5.9×
10-6〜1.3×10-7モル濃度程度の活性を示す。 本発明の一般式（）化合物およびその酸付加
塩は、経口投与によつて高レニン状態のサルの血
漿中のレニン活性を低下させ、血圧も持続的に降
下させる。 このように本発明の一般式（）の化合物は強
いヒトレニン阻害作用を有し、しかも経口投与に
おいても顕著な血漿レニン活性低下作用と持続性
の血圧降下作用を示すことから、経口投与可能な
高血圧治療剤として有用である。 〔実施例〕 本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子JMS−DX300
型マススペクトロメーターを用いてFAB法によ
り測定した。薄層クロマトグラフイーはメルク社
のプレコートプレートシリカゲル（precoated
plates silica gel）60F254を、カラムクロマトグ
ラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（Kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。 参考例 １ ビス（２−フルオロベンジル）酢酸 マロン酸エチル5.2ｇを乾燥ジメトキシエタン
15mlに溶解し、氷冷攪拌下に50％水素化ナトリウ
ム（油性）3.8ｇを加える。この溶液に２−フル
オロベンジルブロミド12.3ｇの乾燥ジメトキシエ
タン（20ml）溶液を加え、室温で１時間攪拌後16
時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を水で洗つたのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
ベンゼン）で精製し、無色油状のビス（２−フル
オロベンジル）マロン酸エチル8.6ｇを得る。こ
のものをジメチルスルホキシド20ml、水１mlに溶
解し、塩化リチウム4.4ｇを加え、190〜200℃で
10時間加熱する。冷後希塩酸を加えて酸性とし
て、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去する。残留物をメタノール50ml
に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液30mlを
加え１時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物を水に溶かしエーテル可溶部を除去す
る。水層を塩酸酸性として析出するオイルを酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で洗つたの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝15／１）で精製し、白色粉末状のビス（２
−フルオロベンジル）酢酸2.85ｇを得る。 融 点：110〜111℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.85〜3.2（ｍ，5H），6.9〜7.3（ｍ，8H） 参考例 ２ 参考例１と同様にして次のカルボン酸を合成し
た。 ビス（２−トリフルオロメチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：154〜156℃ IR（KBr）：νCO 1710 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.9〜3.3（ｍ，5H），7.2〜7.75（ｍ，8H） ビス（２−ヒドロキシベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：148〜149℃ IR（KBr）：νCO 1730 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.85〜3.35（ｍ，5H），6.46（ｓ，1H），6.8
〜7.3（ｍ，9H） ビス（３−フルオロベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：100〜101.5℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.65〜3.1（ｍ，5H），6.8〜7.0（ｍ，6H），
7.15〜7.3（ｍ，2H） ジベンジル酢酸 白色粉末 融 点：87〜89℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.7〜2.85（ｍ，2H），2.9〜3.05（ｍ，3H），
7.1〜7.3（ｍ，10H） ビス（４−メチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：123〜125℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.31（ｓ，6H），2.70〜3.05（ｍ，5H），7.07
（ｓ，8H） ビス（２，６−ジメチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：174〜175℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.24（ｓ，12H），2.8〜3.2（ｍ，5H），6.95
〜7.05（ｍ，6H） ビス（３−ピリジルメチル）酢酸 白色粉末 融 点：161〜162℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.8〜3.15（ｍ，15H），7.25〜8.55（ｍ，8H） ビス（２−ブロモベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：142〜143℃ IR（KBr）：νCO 1695 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.95〜3.35（ｍ，5H），7.05〜7.55（ｍ，8H） ビス（４−クロロベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：108〜111℃ IR（KBr）：νCO 1695 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.70〜3.00（ｍ，5H），7.05〜7.40（ｍ，8H） ビス（２−クロロベンジル）酢酸 無色針状晶 融 点：128〜129℃ IR（KBr）：νCO 1695 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.95〜3.35（ｍ，5H），7.1〜7.4（ｍ，8H） ビス（３，４−メチレンジオキシベンジル）酢
酸 白色粉末 融 点：182〜184℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.70〜2.95（ｍ，5H），5.92（ｓ，4H），6.60
〜6.75（ｍ，6H） ビス（１−ナフチルメチル）酢酸 白色粉末 融 点：163〜164℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：3.25〜3.65（ｍ，5H），7.2〜7.9（ｍ，14H） ビス（２，３−ジメチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：184〜186℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.10（ｓ，6H），2.26（ｓ，6H），2.8〜3.1
（ｍ，5H），7.01（ｓ，6H） ビス（４−フルオロベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：112〜114℃ IR（KBr）：νCO 1690 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.7〜3.1（ｍ，5H），6.9〜7.2（ｍ，8H） ビス（３−メチルベンジル）酢酸 淡黄色粘性油状物質 IR（neat）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.30（Ｓ，6H），2.7〜3.05（ｍ，5H），6.95
〜7.3（ｍ，8H） ビス（２−メトキシベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：85〜86℃ IR（KBr）：νCO 1685 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.8〜3.0（ｍ，4H），3.1〜3.2（ｍ，1H），
3.72（ｓ，6H），６，75〜6.9（ｍ，4H），7.1
〜7.25（ｍ，4H） ビス（２−シアノベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：113〜115℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 νCN 2230 cm-1 NMR（CDCl3） δ：3.0〜3.35（ｍ，5H），7.3〜7.65（ｍ，8H） ビス（２−メチルベンジル）酢酸 白色粉末 融 点：94〜95℃ IR（KBr）：νCO 1690 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.21（ｓ，6H），2.8〜3.1（ｍ，5H），7.12
（bs，8H） ビス（２，３−メチレンジオキシベンジル）酢
酸 白色粉末 融 点：120〜122℃ IR（KBr）：νCO 1700 cm-1 NMR（CDCl3） δ：2.75〜3.05（ｍ，4H），3.15〜3.3（ｍ，1H），
5.85〜5.95（ｍ，4H），6.6〜6.8（ｍ，6H） 参考例 ３ Ｎ−〔ビス（２−フルオロベンジル）アセチル〕
−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル ビス（２−フルオロベンジル）酢酸1.8ｇとＬ
−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩1.9ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、氷冷攪
拌下にジフエニルリン酸アジド1.68mlとトリエチ
ルアミン2.9mlを加え、そのまま16時間攪拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／
メタノール＝15／１）でRf1が0.76に相当する部
分を単離精製して、白色粉末状のＮ−〔ビス（２
−フルオロベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンメチルエステル2.0ｇを得る。 Rf1：0.76 IR（KBr）：νCO 1715，1630 cm-1 参考例 ４ 参考例３と同様にして次のエステルを合致し
た。 Ｎ−〔ビス（２−クロロベンジル）アセチル〕−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル 白色粉末 Rf1：0.52 IR（KBr）：νCO 1730，1640 cm-1 Ｎ−〔ビス（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ル 白色粉末 Rf1：0.47 IR（KBr）：νCO 1725，1640 cm-1 Ｎ−〔ビス（２−メチルベンジル）アセチル〕−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル 白色粉末 Rf1：0.58 IR（KBr）：νCO 1730，1640 cm-1 Ｎ−〔ビス（２，３−メチレンジオキシベンジ
ル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジンメチルエステ
ル 白色粉末 Rf1：0.57 IR（KBr）：νCO 1730，1640 cm-1 参考例 ５ （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル塩酸塩 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フ
エニルアラニン13.25ｇをメタノール25mlに溶解
し、５％ロジウムアルミナ1.2ｇを加え、3.5Kg／
cm2の加圧下で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶
媒を留去し、白色粉末状のＮ−（tert−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニン
13.4ｇを得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニン2.71ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン５mlに溶かし、この混合物をアルゴン気流
中1Mボランテトラヒドロフラン溶液20mlに、内
温５〜８℃を保ちつつ滴下し、そのまま３時間攪
拌する。反応液に10％酢酸メタノール溶液を加え
てPH４とし、減圧下に溶媒を留去する。残留物に
エーテルを加え、この溶液をクエン酸水溶液、炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去し、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニノール2.42ｇを
得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニノール2.4ｇ、乾燥トリエチ
ルアミン6.5ml、乾燥ベンゼン３mlおよび乾燥ジ
メチルスルホキシド6.6mlの混合物を15℃（内温）
に冷却し、この混合物に、三酸化イオウピリジン
錯塩7.4ｇを内温15〜25℃を保ちつつ加え、その
まま10分間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
て、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−
シクロヘキシルアラニナール2.9ｇを得る。 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニナール2.9ｇに氷冷下亜硫酸
水素ナトリウム2.9ｇの水20ml溶液を加え14時間
攪拌する。この反応液にシアン化カリウム1.82ｇ
の水５ml溶液と酢酸エチル40mlを加え室温で４時
間攪拌する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗つた
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物に23％塩酸21mlを加え、
12時間加熱還流する。反応後をエーテルで洗い、
水層を減圧下に濃縮し、白色粉末状の（2RS，
3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸塩酸塩2.5ｇを得る。次いで、
（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩100mgをイソプロパノ
ール12mlに溶解し、氷冷攪拌下に塩化水素ガスを
吹き込み、２時間加熱還流する。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝15／１）で精製し、塩酸酸性とした後濃縮
乾固し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソ
プロピル塩酸塩108mgを得る。 IR（KBr）：νCO 1735 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜1.8（ｍ，19H），3.6〜3.8（ｍ，1H），
4.3〜4.6（ｍ，1H），5.0〜5.2（ｍ，1H） 参考例 ６ 参考例５と同様にして次のエステルを合成し
た。 （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸シクロペンチル塩酸塩 白色粉末 IR（KBr）：νCO 1730 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜2.0（ｍ，2H），3.6〜4.0（ｍ，1H），
4.3〜4.7（ｍ，1H），5.2〜5.4（ｍ，1H） （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸シクロヘキシル塩酸塩 無色粘性油状物質 IR（neat）：νCO 1730 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜2.0（ｍ，23H），3.5〜4.0（ｍ，1H），
4.3〜4.7（ｍ，1H），4.8〜5.0（ｍ，1H） （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸１，３−ジフルオロ−
２−プロピル 白色粉末 IR（KBr）：νCO 1735 cm-1 NMR（CDCl3） δ：0.8〜2.0（ｍ，13H），3.3〜3.9（ｍ，1H），
4.1〜5.0（ｍ，5H），5.2〜5.6（ｍ，1H） 参考例 ７ （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシブチリルイソブチルアミド
塩酸塩 （2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩1.4ｇとトリエチ
ルアミン1.64mlを水10mlとジオキサン10mlに溶解
し、ジ−tert−ブチルジカルボネイト3.2ｇを加え
たのち室温で16時間攪拌する。反応液に水20mlを
加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち、水
層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、エーテルで
抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗つたのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、無色油状の（2RS，3S）−３−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸0.9ｇを得る。 この酪酸400mg、イソブチルアミン塩酸塩175
mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール270mgお
よびトリエチルアミン0.22mlを酢酸エチル20mlに
溶かし、氷冷攪拌下にジシクロヘキシルカルボジ
イミド300mgを加え、室温で16時間攪拌する。反
応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、クエン酸
水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗つたのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、（2RS，
3S）−３−（tert−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブチリ
ルイソブチルアミド595mgを得る。 上記アミド590mgをメタノール10mlに溶解し、
２規定塩酸3.3mlを加え、60℃で２時間加熱還流
する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−
２−ヒドロキシブチリルイソブチルアミド塩酸塩
254mgを得る。 IR（KBr）：νCO 1640 cm-1 NMR（D2Ｏ） δ：0.8〜2.0（ｍ，20H），2.9〜3.2（ｍ，2H），
3.5〜3.7（ｍ，1H），4.2〜4.5（ｍ，1H） 参考例 ８ （2RS，3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソ
プロピル２塩酸塩 Ｌ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩10.0ｇ
を乾燥クロロホルム200mlに懸濁し、冷却下トリ
エチルアミン18.4mlと４−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアジド10.2ｇを加え、０℃で16時間
攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出し、水で洗つたのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝10／１）
で精製し、黄色油状のＮ−（４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル11.0ｇを得る。このエステル10.9ｇをメタ
ノール112mlに溶解し、ヒドラジン１水和物9.9ml
を加え、室温で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をエタノールで洗浄したのち、減
圧下に40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ−（４
−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド4.9ｇを得る。 このヒドラジド1.37ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド15mlに懸濁し、−20℃で攪拌下に5.95規
定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
2.29ml、続いて亜硝酸イソアミル0.66mlを加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応後の温
度を−30℃まで下げてトリエチルアミン1.89mlで
中和し、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジンアジド冷溶液を調整す
る。別に（2RS，3S）−３−アミノ−４−シクロ
ヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル1.00
ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml溶液
に氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、16時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出し、次いで飽和食塩水で洗つた後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝15／１）で精製し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−〔Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘ
キシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル1.70ｇ
を得る。この酪酸イソプロピル1.70ｇをメタノー
ル50mlに溶解し、２規定塩酸10mlおよび10％パラ
ジウム炭素200mlを加え、常圧で水添する。触媒
をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル２塩酸塩1.36ｇを得る。 Rf1：0.40 IR（KBr）：νCO 1720，1670 cm-1 参考例 ９ 参考例８と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）〕ア
ミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪
酸シクロペンチル２塩酸塩 白色粉末 Rf1：0.33 IR（KBr）：νCO 1720，1680 cm-1 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）〕ア
ミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪
酸シクロヘキシル２塩酸塩 白色粉末 Rf1：0.42 IR（KBr）：νCO 1720，1680 cm-1 実施例 １ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ａ） ビス（２−フルオロベンジル）酢酸67mgと
（2RS，3S）−３−〔Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ〕−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル２塩酸塩100mgをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５mlに溶かし、氷冷攪拌下にジフエ
ニルリン酸アジド0.06mlおよびトリエチルアミン
0.1mlを加え、そのまま16時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物をプレパラテイブシリ
カゲル薄層クロマトグラグイー（展開溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝10／１）で、Rf2が0.59
に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロベン
ジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル23mgを得る。 融 点：78〜82℃ Rf1：0.62 Rf2：0.59 Ｍ Ｓ：MH+，639 実施例 ２ 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−トリフル
オロメチルベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシ酪酸イソプロピル（化合物 Ｂ） 白色粉末 融 点：77〜81℃ Rf1：0.58 Rf2：0.56 Ｍ Ｓ：MH+，739 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−ヒドロキ
シベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝ア
ミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪
酸イソプロピル（化合物 Ｃ） 白色粉末 融 点：110〜114℃ Rf1：0.47 Rf2：0.47 Ｍ Ｓ：MH+，635 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（３−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ｄ） 白色粉末 融 点：84〜88℃ Rf1：0.55 Rf2：0.55 Ｍ Ｓ：MH+，639 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（ジベンジルアセチル）
−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル（化合物
Ｅ） 白色粉末 融 点：79〜82℃ Rf1：0.60 Rf2：0.51 Ｍ Ｓ：MH+，603 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（４−メチルベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｆ） 白色粉末 融 点：76〜79℃ Rf1：0.60 Rf2：0.52 Ｍ Ｓ：MH+，605 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２，６−ジメ
チルベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸イソプロピル（化合物 Ｇ） 白色粉末 融 点：85〜89℃ Rf1：0.61 Rf2：0.59 Ｍ Ｓ：MH+，659 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（３−ピリジル
メチル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｈ） 白色粉末 融 点：78〜81℃ Rf1：0.48 Rf2：0.27 Ｍ Ｓ：MH+，631 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−ブロモベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｉ） 白色粉末 融 点：78〜80℃ Rf1：0.59 Rf2：0.53 Ｍ Ｓ：MH+，759 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−ビス（４−クロロベン
ジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソ
プロピル（化合物 Ｊ） 白色粉末 融 点：81〜82℃ Rf1：0.60 Rf2：0.53 Ｍ Ｓ：MH+，671 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（ジベンジルアセチル）
−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２−ヒドロキシ酪酸シクロペンチル（化合
物 Ｋ） 白色粉末 融 点：78〜80℃ Rf1：0.61 Rf2：0.56 Ｍ Ｓ：MH+，629 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（１−ナフチル
メチル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｌ） 白色粉末 融 点：93〜98℃ Rf1：0.60 Rf2：0.60 Ｍ Ｓ：MH+，703 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２，３−ジメ
チルベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸イソプロピル（化合物 Ｍ） 白色粉末 融 点：80〜86℃ Rf1：0.61 Rf2：0.61 Ｍ Ｓ：MH+，659 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
シクロペンチル（化合物 Ｎ） 白色粉末 融 点：81〜86℃ Rf1：0.59 Rf2：0.58 Ｍ Ｓ：MH+，665 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（４−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ｏ） 白色粉末 融 点：85〜88℃ Rf1：0.59 Rf2：0.56 Ｍ Ｓ：MH+，639 （2RS，3S）−３−〔Ｎ−（ベンジルアセチル）−
Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−４−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシ酪酸１，３−ジフルオロ−２
−プロピル（化合物 Ｐ） 白色粉末 融 点：78〜80℃ Rf1：0.59 Rf2：0.57 Ｍ Ｓ：MH+，639 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（３−メチルベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｑ） 白色粉末 融 点：67〜70℃ Rf1：0.61 Rf2：0.59 Ｍ Ｓ： MH+，631 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−メトキシ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ｒ） 白色粉末 融 点：71〜74℃ Rf1：0.60 Rf2：0.58 Ｍ Ｓ：MH+，663 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
シクロヘキシル（化合物 Ｓ） 白色粉末 融 点：78〜82℃ Rf1：0.58 Rf2：0.49 Ｍ Ｓ：MH+，679 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−シアノベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｔ） 白色粉末 融 点：85〜89℃ Rf1：0.61 Rf2：0.60 Ｍ Ｓ：MH+，653 実施例 ３ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロ
ベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピル（化合物 Ａ） Ｎ−〔ビス（２−フルオロベンジル）アセチル〕
−Ｌ−ヒスチジルメチルエステル1.0ｇをメタノ
ール10mlに溶解し、氷冷下１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液2.3mlを加え、室温で16時間攪拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物と（2RS，3S）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル塩酸塩560mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド15mlに溶かし、氷冷攪拌下にジ
フエニルリン酸アジド0.6mlおよびトリエチルア
ミン0.38mlを加え、室温で50時間攪拌する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝15／１）でRf2が0.59
に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フルオロベン
ジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−４
−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル650mgを得る。 融 点：78〜82℃ Rf1：0.62 Rf2：0.59 Ｍ Ｓ：MH+，639 実施例 ４ 実施例３と同様にして次の化合物を合成した。 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−クロロベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｕ） 白色粉末 融 点：81〜82℃ Rf1：0.60 Rf2：0.53 Ｍ Ｓ：MH+，671 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒス
チジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル（化合物 Ｖ） 白色粉末 融 点：86〜89℃ Rf1：0.62 Rf2：0.52 Ｍ Ｓ：MH+，691 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−メチルベ
ンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ
−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イ
ソプロピル（化合物 Ｗ） 白色粉末 融 点：85〜92℃ Rf1：0.59 Rf2：0.50 Ｍ Ｓ：MH+，631 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２，３−メチ
レンジオキシベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒス
チジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピル（化合物 Ｘ） 白色粉末 融 点：79〜84℃ Rf1：0.60 Rf2：0.49 Ｍ Ｓ：MH+，691 （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２，３−メチ
レンジオキシベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒス
チジル｝アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシ酪酸イソブチルアミド（化合物 Ｙ） 白色粉末 融 点：94〜97℃ Rf1：0.59 Rf2：0.47 Ｍ Ｓ：MH+，704 実施例 ５ ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害
作用 PH7.4の125mMピロフオスフエート緩衝液
（pyrophosphate buffer）200μとアンジオテン
シン変換酵素阻害剤として20mMのＬ−フエニ
ルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの水溶
液25μ、2000ngアンジオテンシン当量／mlの
部分精製羊レニン基質50μ、脱イオン水150μ
と本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液
50μまたはコントロール群としてジメチルスル
ホキシド50μの溶液中に20〜30ngアンジオテン
シン／ml／時間の精製ヒトレニン25μを加
え、37℃の水浴中で15分間インキユベート
（incubate）したのち、この反応液を100℃の水浴
中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後200μ
を分取し、レニン添加によつて生成されたアン
ジオテンシンの量をラジオイムノアツセイ
（radioimmunoassay）法で定量し、下式により
阻害活性を求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明
の化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求めた。
【表】
実施例 ６
ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用
ヒト高レニン血漿500μに14mM EDTA・
2Naと0.3％ネオマイシン硫酸を含むPH7.0の0.5M
リン酸緩衝液（phosphate buffer）350μ、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤として20mMの
Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンの水溶液50μ、および本発明の化合物のジ
メチルスルホキシド溶液100μまたはコントロ
ール群としてジメチルスルホキシド100μを加
える。この反応液のうち、200μを４℃の氷浴
中に入れ、残つた800μを37℃の水浴中で60分
間イキユベートする。37℃でインキユベートした
反応液より200μを分取し、ただちに氷冷し、
氷浴中でインキユベートした反応液と共にアンジ
オテンシン量をラジオイムノアツセイ法で定量
する。 血漿レニン活性は37℃でインキユベートした反
応液中のアンジオテンシン量から４℃でインキ
ユベートした反応液中のアンジオテンシン量を
差し引くことにより算出する。阻害活性（％）は
下式により求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の
化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求めた。
2Naと0.3％ネオマイシン硫酸を含むPH7.0の0.5M
リン酸緩衝液（phosphate buffer）350μ、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤として20mMの
Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンの水溶液50μ、および本発明の化合物のジ
メチルスルホキシド溶液100μまたはコントロ
ール群としてジメチルスルホキシド100μを加
える。この反応液のうち、200μを４℃の氷浴
中に入れ、残つた800μを37℃の水浴中で60分
間イキユベートする。37℃でインキユベートした
反応液より200μを分取し、ただちに氷冷し、
氷浴中でインキユベートした反応液と共にアンジ
オテンシン量をラジオイムノアツセイ法で定量
する。 血漿レニン活性は37℃でインキユベートした反
応液中のアンジオテンシン量から４℃でインキ
ユベートした反応液中のアンジオテンシン量を
差し引くことにより算出する。阻害活性（％）は
下式により求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の
化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求めた。
【表】
【表】
実施例 ７
コモンマーモセツトの血漿レニン活性（PRA）
低下作用 ホフバウアー（K.G.Hofbauer）らによりクリ
ニカル アンド エクスペリメータル ハイパー
テンシヨン〔（Clin.Exp.Hypertens.）A5巻、７
＆８号、1237〜1247ページ、1983年〕に報告され
ているコモンマーモセツト（common
marmoset）を用い、減塩食下で経口的にフロセ
ミド15mg／Kg／dayを１日おきに３回投与して人
為的な高レニン状態を作り出す。フロセミド投与
中止後３日目に実験を行う。 測定方法 体重310〜460ｇの雄性コモンマーモセツトを小
型サル用の固定台に有意識下に固定し、大腿静脈
に挿入したカテーテルより経時的に採血し、血漿
レニン活性を測定する。血漿レニン活性は0.2ml
の血漿を37℃、60分間インキユベートして生ずる
アンジオテンシンの量をダイナボツト社のレニ
ンリアビーズ キツトを用いて測定する。本発明
の化合物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経
口的に投与する。30mg／Kg投与例の結果を以下に
示す。（例数３） 化合物名：（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フ
ルオロベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸イソプロピル（化合物 Ａ）
低下作用 ホフバウアー（K.G.Hofbauer）らによりクリ
ニカル アンド エクスペリメータル ハイパー
テンシヨン〔（Clin.Exp.Hypertens.）A5巻、７
＆８号、1237〜1247ページ、1983年〕に報告され
ているコモンマーモセツト（common
marmoset）を用い、減塩食下で経口的にフロセ
ミド15mg／Kg／dayを１日おきに３回投与して人
為的な高レニン状態を作り出す。フロセミド投与
中止後３日目に実験を行う。 測定方法 体重310〜460ｇの雄性コモンマーモセツトを小
型サル用の固定台に有意識下に固定し、大腿静脈
に挿入したカテーテルより経時的に採血し、血漿
レニン活性を測定する。血漿レニン活性は0.2ml
の血漿を37℃、60分間インキユベートして生ずる
アンジオテンシンの量をダイナボツト社のレニ
ンリアビーズ キツトを用いて測定する。本発明
の化合物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経
口的に投与する。30mg／Kg投与例の結果を以下に
示す。（例数３） 化合物名：（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フ
ルオロベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸イソプロピル（化合物 Ａ）
【表】
実施例 ８
コモンマーモセツトに対する血圧下降作用
ホフバウアー（K.G.Hofbauer）らによりクリ
ニカル アンド エクスペリメンタル ハイパー
テンシヨン〔（Clin.Exp.Hypertens.）A5巻、７
＆８号、1237〜1247ページ、1983年〕に報告され
ているコモンマーモセツト（common
marmoset）を用い、経口的にフロセミド15mg／
Kg／dayを１日おきに３回投与して人為的な高レ
ニン状態を作り出す。フロセミド投与中止後３日
目に有意識下に血圧を測定する。 測定方法 体重340ｇの雄性コモンマーモセツトを小型サ
ル用の固定台に有意識下に固定し、尾動脈圧を非
観血的血圧測定装置を用いて測定する。本発明の
化合物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口
的に投与する。30mg／Kg投与例の結果を以下に示
す。 化合物名：（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フ
ルオロベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸イソプロピル（化合物 Ａ） 血圧（mmHg） コントロール 99.7 投与後30分 94.7 １時間 86.2 ２時間 89.7 ３時間 86.2 ５時間 85.7
ニカル アンド エクスペリメンタル ハイパー
テンシヨン〔（Clin.Exp.Hypertens.）A5巻、７
＆８号、1237〜1247ページ、1983年〕に報告され
ているコモンマーモセツト（common
marmoset）を用い、経口的にフロセミド15mg／
Kg／dayを１日おきに３回投与して人為的な高レ
ニン状態を作り出す。フロセミド投与中止後３日
目に有意識下に血圧を測定する。 測定方法 体重340ｇの雄性コモンマーモセツトを小型サ
ル用の固定台に有意識下に固定し、尾動脈圧を非
観血的血圧測定装置を用いて測定する。本発明の
化合物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口
的に投与する。30mg／Kg投与例の結果を以下に示
す。 化合物名：（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔ビス（２−フ
ルオロベンジル）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
酪酸イソプロピル（化合物 Ａ） 血圧（mmHg） コントロール 99.7 投与後30分 94.7 １時間 86.2 ２時間 89.7 ３時間 86.2 ５時間 85.7
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のArは置換基を有することもあるフエ
ニル基、ナフチル基またはピリジル基、HisはＬ
−ヒスチジル基、Ｙは−０−または−NH−，Ｒ
は直鎖状または枝分かれ状のアルキル基、シクロ
アルキル基またはハロゲン化アルキル基である）
で表されるアミノ酸誘導体およびそれらの酸付加
塩。 ２ 一般式 （式中のArは置換基を有することもあるフエ
ニル基、ナフチル基またはピリジル基、HisはＬ
−ヒスチジル基、＊ ＣはＳ配置の炭素原子、Ｙは−
０−または−NH−，Ｒは直鎖状または枝分かれ
状のアルキル基、シクロアルキル基またはハロゲ
ン化アルキル基である）で表される特許請求の範
囲第１項記載のアミノ酸誘導体およびそれらの酸
付加塩。 ３ 一般式 （式中のArは置換基を有することもあるフエ
ニル基、ナフチル基またはピリジル基、HisはＬ
−ヒスチジル基、＊ ＣはＳ配置の炭素原子、Ｒは直
鎖状または枝分かれ状のアルキル基、シクロアル
キル基またはハロゲン化アルキル基である）で表
される特許請求の範囲第２項記載のアミノ酸誘導
体およびそれらの酸付加塩。 ４ 一般式 （式中のArは置換基を有することもあるフエ
ニル基、ナフチル基またはピリジル基、HisはＬ
−ヒスチジル基、＊ ＣはＳ配置の炭素原子、Ｒは直
鎖状または枝分かれ状のアルキル基、シクロアル
キル基またはハロゲン化アルキル基である）で表
される特許請求の範囲第２項記載のアミノ酸誘導
体およびそれらの酸付加塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61164254A JPS6322081A (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | 新規なアミノ酸誘導体 |
| EP87306015A EP0252727A1 (en) | 1986-07-11 | 1987-07-08 | Novel amino acid derivatives |
| US07/267,612 US4870183A (en) | 1986-07-11 | 1988-11-02 | Novel amino acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61164254A JPS6322081A (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6322081A JPS6322081A (ja) | 1988-01-29 |
| JPH0564948B2 true JPH0564948B2 (ja) | 1993-09-16 |
Family
ID=15789601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61164254A Granted JPS6322081A (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870183A (ja) |
| EP (1) | EP0252727A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6322081A (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5151513A (en) * | 1988-04-29 | 1992-09-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol derivatives |
| JP2524814B2 (ja) * | 1988-08-25 | 1996-08-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | α―ヒドロキシ―β―アミノ酸の製造方法 |
| JPH02119042U (ja) * | 1989-03-07 | 1990-09-25 | ||
| DE4008403A1 (de) * | 1990-03-16 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Glykolsaeurederivate |
| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
| CA2056911C (en) * | 1990-12-11 | 1998-09-22 | Yuuichi Nagano | Hiv protease inhibitors |
| JP3134936B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2001-02-13 | 沖電気工業株式会社 | 衝撃センサ |
| DE4326465A1 (de) * | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1996015109A1 (en) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Endothelin antagonists |
| AU1529997A (en) * | 1996-01-16 | 1997-08-11 | Warner-Lambert Company | Substituted histidine inhibitors of protein farnesyltransferase |
| AU2959397A (en) * | 1996-05-31 | 1998-01-05 | Novartis Ag | Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues |
| WO1999019294A1 (en) * | 1997-05-14 | 1999-04-22 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Legal/Patents | Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides |
| EA002724B1 (ru) * | 1997-10-10 | 2002-08-29 | Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. | Способ получения азациклоалкилалканоилпсевдотетрапептидов |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4591648A (en) * | 1981-04-01 | 1986-05-27 | National Research Development Corp. | Histidine protection |
| JPS5839149A (ja) * | 1981-09-02 | 1983-03-07 | Nec Corp | ４線式割込接続方式 |
| CA1258748A (en) * | 1981-10-08 | 1989-08-22 | Daniel F. Veber | Renin inhibitory peptides |
| US4384994A (en) * | 1981-10-08 | 1983-05-24 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides |
| CA1245217A (en) * | 1981-12-10 | 1988-11-22 | Joshua S. Boger | Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion |
| JPS59103230A (ja) * | 1982-12-03 | 1984-06-14 | 三菱電機株式会社 | 開閉器 |
| US4595677A (en) * | 1982-12-03 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted tetrapeptides |
| EP0114993B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-05-16 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| JPS6019100A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Kubota Ltd | し尿処理場のコンポストシステム |
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| DE3418491A1 (de) * | 1984-05-18 | 1985-11-21 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Diaminosaeurederivate |
| JPS6113908A (ja) * | 1984-06-29 | 1986-01-22 | 株式会社 丸伸 | 二重収納棚 |
| DK356085A (da) * | 1984-08-06 | 1986-02-07 | Upjohn Co | Reninhaemmende peptid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf |
| JPS61137896A (ja) * | 1984-12-10 | 1986-06-25 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なジペプチド誘導体 |
| JPS61148167A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なジペプチドアルコ−ル誘導体 |
| JPS61100595A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-05-19 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なジペプチド誘導体 |
| JPS61273913A (ja) * | 1984-12-19 | 1986-12-04 | Moruton Kk | 廃プラスチツクの減容処理方法及び装置 |
| JPH0819588B2 (ja) * | 1985-02-28 | 1996-02-28 | 東レ株式会社 | 靴下類の製造法 |
| DE3678613D1 (de) * | 1985-05-17 | 1991-05-16 | Siemens Ag | Verfahren und anordnung zum nichtfluechtigen speichern des zaehlerstandes eines digitalen zaehlers. |
| JPH0644355B2 (ja) * | 1985-05-23 | 1994-06-08 | 株式会社東芝 | 光デイスク |
| JPS61285317A (ja) * | 1985-06-10 | 1986-12-16 | Tomoe Shokai:Kk | ガスバ−ナ |
| IL81234A (en) * | 1986-01-16 | 1992-09-06 | Abbott Lab | Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0244083A3 (en) * | 1986-04-01 | 1989-11-15 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
| US4656269A (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Histidine derivatives |
| JP2673209B2 (ja) * | 1986-05-17 | 1997-11-05 | 不動建設株式会社 | 地盤上層部の振動締固め工法および装置 |
| EP0264106B1 (en) * | 1986-10-14 | 1994-03-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use |
| US4814342A (en) * | 1986-10-31 | 1989-03-21 | Pfizer Inc. | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
| ZA878158B (en) * | 1986-10-31 | 1989-06-28 | Pfizer | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
-
1986
- 1986-07-11 JP JP61164254A patent/JPS6322081A/ja active Granted
-
1987
- 1987-07-08 EP EP87306015A patent/EP0252727A1/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-02 US US07/267,612 patent/US4870183A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4870183A (en) | 1989-09-26 |
| EP0252727A1 (en) | 1988-01-13 |
| JPS6322081A (ja) | 1988-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPH0437070B2 (ja) | ||
| US4918105A (en) | Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present | |
| JP2579323B2 (ja) | ジアミン類の選択的アミジン化 | |
| AU599367B2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| JPH0764800B2 (ja) | 新規ハイドロキサム酸 | |
| JPH0564948B2 (ja) | ||
| HUT68563A (en) | Peptide analogs as irreversible interleukin-1-beta protease enzim inhibitors, pharmaceutical compositions containing the said peptidanalogs and process to prepare them | |
| US4656269A (en) | Histidine derivatives | |
| US4680284A (en) | Modified phenylalanine peptidylaminodiols | |
| US4857650A (en) | Novel renin inhibitory amino acid derivatives | |
| CA2279211A1 (en) | Indole dicarboxylic acid derivatives | |
| Pellicciari et al. | Brush-border-enzyme-mediated intestine-specific drug delivery. Amino acid prodrugs of 5-aminosalicylic acid | |
| JPH03505583A (ja) | 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体 | |
| JP2641823B2 (ja) | アミノ酸誘導体およびその製造法 | |
| JPH0560828B2 (ja) | ||
| JPH0564946B2 (ja) | ||
| JPH0523259B2 (ja) | ||
| JPH0564947B2 (ja) | ||
| US4853463A (en) | Amino acid derivatives | |
| JPS6233156A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPH0378863B2 (ja) | ||
| JPS63275552A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPH05213990A (ja) | トリペプチド誘導体 | |
| JPH0532602A (ja) | ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 |