JPH0437079B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は新規（２−ハロゲン−エルゴリニル）
−N′，N′−ジエチル尿素誘導体、その製法およ
び該誘導体を含有する抗精神病薬に関する。 本発明による化合物の塩は酸付加塩であり、か
つ生理学的に無害の酸から誘導される。かかる生
理学的に無害の酸は無機酸、例えば塩化水素酸、
硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、亜硝酸または亜リン酸、または有機酸、例え
ば脂肪族モノ−またはジカルボン酸、フエニル置
換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカル
ボン酸またはアルカンジカルボン酸、芳香族酸ま
たは脂肪族または芳香族スルホン酸である。した
がつてこれらの酸の生理学的に無害な塩は例えば
硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二
水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ク
ロリド、ブロミド、ヨージド、フロリド、アセテ
ート、プロピオネート、デカノエート、カプリレ
ート、アクリレート、ホルメート、イソブチレー
ト、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレ
ート、マロネート、サクシネート、スベレート、
セバセート、フマレート、マンデレート、ブチン
−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオ
エート、ベンゾエート、クロルベンゾエート、メ
チルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒド
ロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フ
タレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネー
ト、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスル
ホネート、キシレンスルホネート、フエニルアセ
テート、フエニルプロピオネート、フエニルブチ
レート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキ
シブチレート、グリコレート、マレエート、タル
トレート、メタンスルホネート、プロパンスルホ
ネート、ナフタリン−１−スルホネート、ナフタ
リン−２−スルホネートまたはオロテートであ
る。 Ｃ−原子数６までのアルキル基は脂肪族および
脂環式炭化水素から誘導されるもの、例えばエチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロ
プロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペ
ンチルメチル等である。 Ｃ−原子数３までのアルケニルは特にアリル基
を表わすが、ビニルまたは２−メチルビニルであ
る。 本発明による化合物はドーパミン作動性、ノル
アドレナリン性およびセロトニン作動性受容器に
対する卓越した親和性を有し、かつ意想外にも公
知のリスリド−水素マレエートとは作用において
異なつている。 本発明による化合物はこの受容器親和性に基づ
いて一方でドーパミン作動性作用をを有してお
り、この作用は腹腔内投与による、小けつ歯類動
物の血清中のプロラクチン濃度の放射免疫学的定
量によつて確認され、並びにマウスおよびラツテ
でレセルピン（試験の24時間前に腹腔内５mg／
Kg）での貯蔵モノアミンの排泄後にも常同的運動
経過、例えばそしやく、かむ、なめるの出現によ
り、かつレセルピンによつてひき起こされた固定
の解除によつて〔アンデン（N.E.Anden）、スト
レムボム（U.Stro¨mbom）およびスベンソン
（T.H.Svensson）共著、“Dopamin and
noradrenaline receptor stimulation：reversal
of reserpineinduced suppression of motor
activity、“Psychopharmacologia”、第29巻、
289頁、1973年〕調べられた。 本発明による化合物が抗パーキンソン症薬とし
て好適であることは本発明による化合物のドーパ
ミン作働性作用を示す次の表から明らかである。

【表】 ドーパミン作動性は、Horowshiによるラツト
を使つた常同の自動記録法により測定した
〔“Arzneima.Forsch.”、12巻、2281〜2286頁
（1978年）〕：試験物質もしくは賦形剤の皮下投与
直後にヴイスター（（Wistar）ラツテ（90〜120
ｇ）を１匹ずつアクリルガラス製のカゴ中に拘束
する。動物の頭の前方に設けた電気力学的撮影シ
ステムを介して、60分間の間常同的なそしやく、
かむ、なめるという行動の結果として起こる。中
央金属棒を備えた鋼鉄製の容器への接触回数を記
録する。それぞれ12匹から成る異なる処置群につ
いて60分間に接触した回数の平均値±S.E.M.を
計算し、かつ賦形剤で処置した対照群に比較す
る、異なる試験物質用量の平均値間の差の有意性
はダンネツト試験による簡単な分散分析により確
定する。 他方本発明による化合物はマウスおよびラツテ
で、中でもカタレプシー、下垂症および低温症の
出現によつて示される。神経弛緩性の作用像を惹
起する〔これらの徴候はパペシ（R.Papeshi）に
より信頼できる、神経弛緩作用に関するインジケ
ータである：パペシ著：Dopamine
extrapyramieal system and psychomotor
function；“Psychiat.Neurol.Neurochirurg.”第
75巻、73−48、1972年〕。 プロラクチン分泌の上昇は次の表から明らかで
ある。本発明による化合物の血清プロラクチン濃
度を本発明に最も近似している化合物（リスリド
Lisurid、ターグリド：Tergurid、２−クロル．
ターグリド）のそれと比較した。

【表】

【表】 表から、リスリド及びターグリドはプロラクチ
ン分泌を高めず、２−クロルターグリドは最大用
量（6.25mg／Kg）で初めて統計的に有意な上昇を
もたらすことが明らかである。これに対して、２
−クロルリスリドでは統計的に有意な上昇がすべ
ての用量範囲で測定され、２−Br−リスリドで
は0.1mg／Kgでかつ２−Br−ターグリドでは1.56
mg／Kgで認められる。 血清プロラクチン濃度は雄ラツテを使つてK.J.
グレーフ（Graef）及びその他共著、“エンドク
リノロジー（Endocrinology）”、98巻、598〜604
頁（1976年）に記載の常用のプロトコールにより
測定した。測定した血清プロラクチン濃度の上昇
は当業者に認容される信頼できる神経弛緩（抗精
神病）作用の尺度である。 表：マウス−スクテンリストにおける２−ハロ
ゲン−エルゴリンの作用性〔アーウイン（S.
Irwin）による修正法：“Psychopharmacologia”
第13巻、22−257、1968〕：試験動物３匹のうち少
なくとも２匹における最小腹腔内用量を記載

【表】 他方本発明による化合物は血清潅流促進作用も
有する。 本発明による化合物はこれらの薬理学的性質に
基づいて例えば母乳分泌抑制、パーキンソ病、精
神障害および高血圧の治療に好適である。 更に本発明は本発明による化合物の製法に関
し、該方法は自体公知の方法で（エルゴリニル）
−N′，N′−ジエチル尿素化合物を２−位でハロ
ゲン化し、またはリゼルギン酸メチルエステル誘
導体を２位でハロゲン化し、かつ引続きN′，
N′−ジエチル尿素基を導入することより成る。 したがつてハロゲン化反応は ａ （エルゴリニル）−N′，N′−ジエチル尿素化
合物の２位で直接実施するかまたは ｂ リゼルギン酸メチルエステル誘導体を２位で
ハロゲン化し、ヒドラジンを用いてヒドラジド
を形成し、ヒドラジドを亜硝酸を用いてアジド
に変え、イソシアネートの形成下に加熱し、ジ
エチルアミンと反応させる、かつ所望によりこ
うして得られる化合物を塩に変える。 本発明による方法を実施するために（エルゴリ
ニル）−N′，N′−ジエチル尿素化合物またはリゼ
ルギン酸メチルエステル誘導体をハロゲン化剤で
有利に室温で不活性溶剤中でハロゲン化する。そ
の際部分的に（２−ハロゲン−エルゴリニル）−
N′，N′−ジエチル尿素化合物は直ちにヒドロハ
ロゲニドとして生じる。反応の制御には空気およ
び光の排除下に操作するのが有利である。 塩素化剤としてはＮ，２，６−トリクロル−４
−ニトロアセトアニリド、N′−クロル−サクシ
ンイミド、Ｎ−クロルサツカリン、次亜塩素酸ｔ
−ブチル、Ｎ−クロルアセトアニリド、Ｎ−クロ
ルフタルイミド、Ｎ−クロルテトラクロルフタル
イミド、１−クロルベンゾトリアゾール、Ｎ−ク
ロル−２，４，６−トリクロルアセトアニリド、
塩化チオニル、塩化スルフリル、クロルフツ化ス
ルフリル、三塩化シアヌル、塩化銅（）、ヘキ
サクロルアセトン、テトラアルキルアンモニウム
ペルクロリド、例えばテトラメチルアンモニウム
ペルクロリドおよび次亜塩素酸ナトリウムが好適
である。 ブロム導入にはＮ−ブロムサクシンイミド並び
にＮ−ブロム−アセトアミド、Ｎ−ブロムフタル
イミド、Ｎ，Ｎ−ジブロムヒダントイン、Ｎ−ブ
ロム−ｐ−トルエンスルフアミド、Ｎ−ブロム−
ジ−ｐ−トルエンスルフイミド、ピロリドン−(2)
−ヒドロトリブロミド、Ｎ−ブロムカプロラクタ
ム、ジオキサン−ジブロミド、ピリジニウムブロ
ミド、ピリジニウムペルブロミド、フエニルトリ
メチルアンモニウムブロミド、フエニルトリメチ
ルアンモニウムペルブロミド、ブロム錯体として
３−ブロム−６−クロル−２−メチル−イミダゾ
〔１，２−ｂ〕−ピリダジン、臭化銅（）、次亜
臭素酸ナトリウム、５，５−ジブロム−２，２−
ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサ
ン、２，４，４，６−テトラブロム−シクロヘキ
サ−２，５−ジエノン、２−カルボキシエチル−
トリフエニルホスフイニウムペルブロミド、テト
ラアルキルアンモニウムペルブロミド、例えばテ
トラメチルアンモニウム−ペルブロミドおよび
１，３−ジブロム−５，５−ジメチル−ヒダント
インが好適である。 ヨウ素化剤としては特にＮ−ヨードサクシンイ
ミドが用いられる。 これらのハロゲン化剤は種々の溶剤中でラジカ
ル重合開始剤とともに、またはラジカル重合開始
剤を用いずに使用することができる。 好適な溶剤は反応成分に対して不活性な溶剤で
ある。例えば脂肪族および環状のエーテル、例え
ばジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、テ
トラヒドロフランおよびジオキサン、ハロゲン化
炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムお
よび四塩化炭素、極性、中性溶剤、例えばヘキサ
メチルリントリアミド、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルアセトアミドおよびテトラメチル尿素、飽和お
よび不飽和炭素環式化合物、例えばヘキサン、ベ
ンゼンおよびトルエン並びにケトン、例えばアセ
トン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトンお
よびメチルイソブチルケトンが挙げられる。 溶剤は単独でまたは互いに混合して使用するこ
とができる。 ハロゲン化反応の実施には、反応混合物に触媒
（“ラジカル重合開始剤”）を添加するのが有利で
ある場合がある。例えばルイス酸、例えば三塩化
アルミニウムおよび硼三フツ化エーテレートまた
はアゾ化合物、例えば２，２−アゾ−ビス−（２
−メチルプロピオニトリル）が好適である。 ｂ）で挙げた方法によるハロゲン化後２−ハロ
ゲン−リゼルギン酸エステル誘導体を第２工程で
無水のヒドラジンと反応させて相応するヒドラジ
ドにする。しかしその際−異性体の分離は起らな
い。 第３工程でこうして得られるヒドラジドを亜硝
酸を用いて酸アジドに変え、かつ水性反応混合物
に緩衝剤、例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸水
素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、硼酸カリウム
またはアンモニアを加え、かつトルエンで抽出す
る。 第４工程でトルエン相を室温を上回る温度、有
利に70℃から反応混合物の沸騰温度まで加熱し、
その際相応するイソシアネートが形成される。 第５工程でこうして形成されたイソシアネート
をジエチルアミンと室温で反応させ、その際２−
ハロゲン化N′，N′−ジエチル尿素誘導体の異性
体混合物が生じ、これは有利にクロマトグラフイ
ーにより分離する。 本発明による方法の出発物質は公知ではないも
のは公知方法と同様にして製造される〔フエール
（T.Fehr）他共著、“ヘルヴエチカ・ヒミカ・ア
クタ（Helv.Chim.Acta）”、第53巻、2197（1970
年）、クレペルカ（J.Krepelka）共著、“Coll.
Czech.Chem.Commun.”、第42巻、1209（1977
年）〕。 場合により９，10−位で飽和された化合物が望
ましい場合には出発化合物を有利にハロゲン化前
に自体公知の方法で水素化する。好適な方法はカ
ーボンまたは他の好適なキヤリヤ、例えば石灰上
のパラジウムの存在で、例えば白金黒の形の白金
の存在でまたは例えばラーニーニツケルの形状の
ニツケルの存在で水素による水素化である。引続
きクロマトグラフイーにより精製し、もしくは異
性体に分離する。 本発明による２−ハロゲン化N′，N′−ジエチ
ル尿素化合物は遊離の塩基としてまたは所望によ
り生理学的に認容性の酸、例えば酒石酸、マレイ
ン酸または安息香酸との反応によつて得られる酸
付加塩の形状で再結晶および／またはクロマトグ
ラフイーにり精製される。 本発明による化合物を医薬として使用するため
に該化合物を、作用物質の他に腸内または腸外投
与に好適な製薬上の、有機または無機キヤリヤ物
質、例えば水、ゼラチン、アラビヤゴム、乳糖、
でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植
物油、ポリアルキレングリコール等を含有する製
薬製剤にする。製薬製剤は固体状で、例えば錠
剤、糖衣錠、坐薬、カプセルとしてまたは液状
で、例えば溶液、懸濁液またはエマルジヨンとし
て存在する。更に場合により助剤、例えば保存
剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、滲透圧を変え
るための塩または緩衝剤を含む。 本発明による化合物は、活性物質0.05〜２mgの
用量で製薬的に常用の賦形剤中に導入する。本発
明による化合物は用量0.1〜１mg／日で適用する。 次いで本発明による方法を実施例につき詳説す
る。 例 １ １，１−ジエチル−３−（９，10−ジデヒドロ
−６−メチル−8α−エルゴリニル）−尿素250mg
をジオキサン225ml中でＮ−クロルサクシンイミ
ド250mgとともに光排除下および窒素洗浄下に90
℃で70時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水300
ml中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾かし、かつ真空中で濃縮して油状物に
する。 塩化メチレン／アセトン（95／５）を用いて
100倍の量のシリカゲルでクロマトグラフイーに
より融点105〜110℃の１，１−ジエチル−３−
（２−クロル−９，10−ジデヒドロ−６−メチル
−8α−エルゴリニル）−尿素94mgが得られる。 〔α〕_D＝312゜（クロロホルム） 例 ２ １，１−ジエチル−３−（９，10−ジデヒドロ
−６−メチル−8α−エルゴリニル）−尿素1.42ｇ
をジオキサン142ml中でＮ−ブロムサクシンイミ
ド1.42ｇとともに光排除下にかつ窒素洗浄下に室
温で30分撹拌し、次いで過する。残渣をジオキ
サン50mlで洗浄する。合した液を真空中で濃縮
して油状物にし、酢酸エステル30mlを加え、加熱
し、引続き室温に冷却し、得られる結晶を吸引
過し、かつジエチルエーテル30mlとともに加熱
し、再び室温に冷却し、かつイソプロピルエーテ
ル30mlを用いて前記の過程を繰返し実施する。
１，１−ジエチル−３−（２−ブロム−９，10−
ジデヒドロ−６−メチル−8α−エルゴリニル）−
尿素530mgが融点209〜210℃のヒドロブロミド塩
として得られる。 UV：ε₂₂₅＝21300；ε₂₄₂＝22400；ε₃₀₃＝9600；
（ε₃₂₁＝8530）。 例 ３ １，１−ジエチル−３−（９，10−ジデヒドロ
−６−メチル−8α−エルゴリニル）−尿素10.0ｇ
をジオキサン1000ml中でＮ−ブロムサクシンイミ
ド10.0ｇとともに光排除下に、かつ窒素洗浄下に
室温で30分撹拌し、次いで過する。残渣をジオ
キサン300mlで洗う。合した液を真空中で濃縮
して油状物にし、次いでメタノール30mlに溶け、
ジエチルエーテル1000ml中に注ぎ、かつ得られる
結晶を吸引過する。１，１−ジエチル−３−
（２−ブロム−９，10−ジデヒド−６−メチル−
8β−エルゴリニル）−尿素3.79ｇが融点189〜193
℃のヒドロブロミド塩として得られる。 〔α〕_D＋44.4゜（メタノール中）； UV：ε₂₂₃＝23200；ε₂₃₈＝23000；ε₃₀₀＝10900。 例 ４ ａ リゼルギン酸メチルエステル5.35ｇをテトラ
ヒドロフラン72mlおよびヘキサメチルリン酸ト
リアミド８ml中に溶かす。この混合物にテトラ
ヒドロフラン267ml中のフエニルトリメチルア
ンモニウムペルブロミド10.70ｇの溶液を室温
で窒素洗浄下に滴下する。室温で２時間撹拌後
吸引過し、残渣をテトラヒドロフラン80mlで
洗い、かつ活性炭の存在でメタノールから再結
晶させる。２−ブロム−リゼルギン酸メチルエ
ステル4.50ｇが融点124〜125℃のヒドロブロミ
ドとして得られる。 ｂ ２−ブロムリゼルギン酸メチルエステル−ヒ
ドロブロミド4.24ｇをクロロホルム254mlに溶
かし、かつ無水のヒドラジン106mlとともに窒
素洗浄下に50℃で17時間撹拌する。次いで室温
に冷却し、かつ飽和食塩水溶液500mlとともに
振盪する。相を分離する。水相をクロロホルム
で３度抽出する。合したクロロホルム相を更に
２度水で洗い、かつ硫酸ナトリウム上で乾か
す。真空中で蒸発濃縮し、かつメタノール25ml
から結晶化後融点218℃（分解）の異性体の２
−ブロム−（イソ）−リゼルギン酸ヒドラジドが
得られる。 〔α〕_D＋343.2゜（ピリジン中）。 ｃ 異性体の２−ブロム−（イソ）−リゼルギン酸
ヒドラジド1.0ｇを0.2N−塩酸18ml中に溶かし、
かつ氷冷下に1N−亜硝酸ナトリウム溶液3.5ml
および0.2N−塩酸21.5mlを加える。約５分後混
合物をトルエン170mlと1N−水酸化アンモニウ
ム溶液の間で分配し、相を分離し、水相を他の
トルエンとともに振盪し、硫酸ナトリウム上で
乾かし、トルエン相を窒素洗浄下に15分90℃に
加熱し、引続き室温に冷却する。トルエン溶液
に蒸溜したてのジエチルアミン2.5mlを加え、
かつ窒素洗浄下に１時間撹拌する。真空中で濃
縮後油状物（1.0ｇ）が得られ、これから調製
薄層クロマトグラフイーによつて融点204〜208
℃の１，１−ジエチル−３−（２−ブロム−９，
10−ジデヒドロ−６−メチル−8α−エルゴリ
ニル）−尿素、が得られる。 例 ５ １，１−ジエチル−３−（６−メチル−8α−エ
ルゴリニル）−尿素0.80をジオキサン80ml中で
Ｎ−ブロムサクシンイミド0.80ｇとともに光排除
下にかつ窒素洗浄下に室温で3.5時間撹拌し、次
いで過する。残渣をジオキサン各50mlで２度洗
浄する。合した液を真空中で濃縮して油状物に
し、酢酸エステル20mlを用いて結晶化し、かつ単
離された結晶を酢酸エステル各５mlで２度洗い、
かつ乾かす。 粗生成物を先ず酢酸エステル／メタノール混合
物（95／５）および活性炭を用い、次にメタノー
ル中で、かつエーテル中で沈澱させることにより
再結晶させる。１，１−ジエチル−３−（２−ブ
ロム−６−メチル−8α−エルゴリニル）−尿素
370mgが融点226〜228℃（分解）のヒドロブロミ
ド塩として得られる。 〔α〕_D＋62.9゜（ピリジン中）（Ｃ＝0.5）。 例 ６ １，１−ジエチル−３−（６−メチル−8β−エ
ルゴリニル）−尿素1.0ｇをヘキサメチルリントリ
アミド10％を含むテトラヒドロフラン15mlに溶か
す。次いでフエニルトリメチルアンモニウムペル
ブロミド2.0ｇを室温で10分以内に滴下し、かつ
反応混合物を窒素雰囲気中で室温で光排除下に撹
拌し、次いで過する。残渣（1.37ｇ）をテトラ
ヒドロフラン20mlで洗浄する。テトラヒドロフラ
ン液をエーテル500mlに注ぎ、生成する結晶質
沈澱物を単離し、かつ得られる残渣と一緒にクロ
ロホルム中で中性の酸化アルミニウムを介してク
ロマトグラフイーする。融点14〜195℃の１，１
−ジエチル−３−（２−ブロム−６−メチル−8β
−エルゴリニル）−尿素650mgが得られる。 〔α〕_D＝71.2゜（ピリジン中）。 ヒドロブロミド塩を形成するために１，１−ジ
エチル−３−（２−ブロム−６−メチル−8β−エ
ルゴリニル）−尿素240mgをアセトン３mlに溶か
し、かつ臭化水素ガス70mgを溶かしたエーテル
100ml中で沈澱させる。結晶質沈澱物を過し、
先ずエーテル20mlで、次いでアセトン３mlで洗
う。融点212℃のヒドロブロミド塩240mgが得られ
る。 例 ７ ３−（９，10−ジデヒドロ−６−メチル−8β−
エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素676mg
（２ミリモル）を無水アセトニトリル38mlに溶か
し、かつ不活性ガス雰囲気中で、−５℃に冷却下
に無水塩化メチレン10ml中の硼三フツ化エーテレ
ート0.6mlの溶液を添加する。次いで同条件下で
無水塩化メチレン20ml中の蒸溜したばかりの塩化
スルフリル0.18mlの溶液を10分以内で滴下する。
30分後この溶液を冷却された５％アンモニア水溶
液中に装入し、塩化メチレンで抽出し、有機相を
硫酸マグネシウムで乾かし、かつ蒸発濃縮する。
粗生成物からクロマトグラフイーにより３−（２
−クロル−９，10−ジデヒドロ−６−メチル−
8β−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素420
mgが分離される。 〔α〕_D＝＋51゜（クロロホルム）。 例 ８ 例７と同様にして１，１−ジエチル−３−（６
−メチル−エルゴリニル）−尿素340mg（１ミリモ
ル）を無水アセトニトリル19mlに、かつ硼三フツ
化エーテレート0.3mlを無水塩化メチレン５mlに
溶かし、かつ無水塩化メチレン10mlに溶かした、
蒸溜したばかりの塩化スルフリル0.09mlと反応さ
せる。後処理およびクロマトグラフイーを例７と
同様にして行なう。３−（２−クロル−６−メチ
ル−8β−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿
素270mgが得られる。 〔α〕_D＝−60゜（クロロホルム）。 例 ９ 例７と同様にして１，１−ジエチル−３−（９，
10−ジデヒドロ−8α−エルゴリニル）−尿素１ミ
リモルから40％の収率で１，１−ジエチル−３−
（２−クロル−９，10−ジデヒドロ−8α−エルゴ
リニル）−尿素が得られる。 〔α〕_D〕＋326゜（クロロホルム）。 同様にして式の出発物質１ミリモルから相応
して次の２−ハロゲン化合物が製造される。

【表】

【表】 例 10 式の出発物質１ミリモルを無水のジオキサン
150mlに溶かし、氷浴で冷却し、ピロリジノン−
ヒドロペルブロミド650mg（２ミリモル）を加え、
かつ室温でまたは外部からの氷冷下に撹拌する。
反応経過をクロマトグラフイーにより追跡し、か
つ場合により更に若干の臭素化剤を後添加する。
引続きアセトン50mlを、次いで濃アンモニア溶液
を塩基性反応が起きるまで添加する。塩化メチレ
ンとともに振盪し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾かし、かつケイ酸ゲルでクロマトグラフイーす
る。 次の化合物がこのようにして製造される：

【表】

【表】 例 11 出発物質１ミリモルを無水ジオキサン20ml中に
溶かし、室温でＮ−ヨードサクシンイミド約1.5
mlを加え、かつ30分間撹拌する。引続き反応混合
物を飽和重炭酸塩溶液中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、かつ有機相を硫酸マグネシウムで乾か
す。溶剤を蒸発の後残基を珪酸ゲルでクロマトグ
ラフイーする。 こうして次の化合物が製造される：

【表】 例 12 ２−ハロゲン−エルゴリン誘導体0.5ミリモル
を塩化メチレン１mlに溶かし、かつメタノール１
ml中の酒石酸0.25ミリモルの溶を添加する。酒石
酸塩が場合によつては若干のジイソプロピルエー
テルの添加後初めて沈澱する。 次の酒石酸塩がこうして製造される：

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中Ｒは水素、Ｃ−原子数６までのアルキル
   またはＣ−原子数３までのアルケニルを表わし、
   Ｘはハロゲン原子を表わし、【式】はCC −単結合またはCC−二重結合を表わし、かつ８
   位の尿素残基はα−位またはβ−位であつてよ
   く、その際Ｒがメチル基でありかつC₉−C₁₀が単
   結合である場合はＸは塩素ではない］の新規（２
   −ハロゲン−エルゴリニル）−N′，N′−ジエチル
   尿素誘導体およびその塩。 ２ １，１−ジエチル−３−（２−クロル−９，
   10−ジヒドロ−６−メチル−8α−エルゴリニル）
   −尿素およびそのヒドロクロリドである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １，１−ジエチル−３−（２−ブロム−９，
   10−ジデヒドロ−６−メチル−8α−エルゴリニ
   ル）−尿素およびそのヒドロブロミドである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １，１−ジエチル−３−（２−ブロム−９，
   10−ジデヒドロ−６−メチル−8α−エルゴリニ
   ル）−尿素およびそのヒドロブロミドである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １，１−ジエチル−３−（２−ブロム−６−
   メチル−8α−エルゴリニル）−尿素およびそのヒ
   ドロブロミドである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６ １，１−ジエチル−３−（２−ブロム−６−
   メチル−8α−エルゴリニル）−尿素およびそのヒ
   ドロブロミドである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７ １，１−ジエチル−３−（２−クロル−９，
   10−ジデヒドロ−６−メチル−8β−エルゴリニ
   ル）−尿素およびそのヒドロクロリドである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式： ［式中Ｒは水素、Ｃ−原子数６までのアルキル
   またはＣ−原子数３までのアルケニルを表わし、
   Ｘはハロゲン原子を表わし、【式】はCC −単結合またはCC−二重結合を表わし、かつ８
   位の尿素残基はα−位またはβ−位であつてよ
   く、その際Ｒがメチル基でありかつC₉−C₁₀が単
   結合である場合はＸは塩素ではない］の新規（２
   −ハロゲン−エルゴリニル）−N′，N′−ジエチル
   尿素誘導体を製造するための方法において、一般
   式： ［式中Ｒは前記のものを表わす］の（エルゴリ
   ニル）−N′，N′−ジエチル尿素誘導体を直接ハロ
   ゲン化し、かつ場合により得られる化合物を塩に
   変えることを特徴とする、新規（２−ハロゲン−
   エルゴリニル）−N′，N′−ジエチル尿素誘導体の
   製法。 ９ 一般式： ［式中Ｒは水素、Ｃ−原子数６までのアルキル
   またはＣ−原子数３までのアルケニルを表わし、
   Ｘはハロゲン原子を表わし、【式】はCC −単結合またはCC−二重結合を表わし、かつ８
   位の尿素残基はα−位またはβ−位であつてよ
   く、その際Ｒがメチル基でありかつC₉−C₁₀が単
   結合である場合はＸは塩素ではない］の新規（２
   −ハロゲン−エルゴリニル）−N′，N′−ジエチル
   尿素誘導体を製造するための方法において、一般
   式： ［式中Ｒは前記のものを表わす］のリゼルギン
   酸メチルエステル誘導体をハロゲン化し、２−ハ
   ロゲン−リゼルギン酸メチルエステル誘導体をヒ
   ドラジンと反応させてヒドラジドとし、亜硝酸を
   用いてアジドに変え、加熱してイソシアネートを
   形成し、引続きジエチルアミンと反応させ、かつ
   場合により得られる化合物を塩に変えることを特
   徴とする、新規（２−ハロゲン−エルゴリニル）
   −N′，N′−ジエチル尿素誘導体の製法。 １０ 一般式： ［式中Ｒは水素、Ｃ−原子数６までのアルキル
   またはＣ−原子数３までのアルケニルを表わし、
   Ｘはハロゲン原子を表わし、【式】はCC −単結合またはCC−二重結合を表わし、かつ８
   位の尿素残基はα−位またはβ−位であつてよ
   く、その際Ｒがメチル基でありかつC₉−C₁₀が単
   結合である場合はＸは塩素ではない］の新規（２
   −ハロゲン−エルゴリニル）−N′，N′−ジエチル
   尿素誘導体を含有する抗精神病薬。