JPS59176285A - 新規の置換エルゴリン、その製法および該化合物を含有する、中枢神経系に対して作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規の置換エルゴリン、その製法および該化合
物を含有する、中枢神経系に対して作用含有する医薬に
関する。 本発明による化合物の酸付力ロ塩は生理的に間順のない
酸から誘導される。かかる生理的に問題のない酸は無機
酸、例えば塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、たは叱リン酸、または有機
酸、例えば脂肪族七ノーまたはジカルボン酸、フェニル
置換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン
酸またはアルｈンジカルｉン酸Ｊ香族酸または脂肪族ま
たは芳香族スルホン酸である。したがってこれらの酸の
生理的に問題のない塩はｆｉｌ　、ｔ　ｔｄ：　、スル
フェート、ピロスルフェート、ビスルフエート、スルフ
ァイト、ビスルファイト、ニトレート、ホスフェート、
モノヒドロゲンホスフエート、ジヒドロゲンホスフエー
ト、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、
プロミド、ヨーシト、フロリド、アセテート、プロピオ
ネート、デカノエート、カブリレート、アクリレート、
ホルメート、インブチレート、カプロエート、ヘゾタノ
エート、プロピオレート、マロネート、サクシネート、
スペレート、セノ々セード、フマレート、マレエート、
マンプレート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン
−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロルベンシェ
ード、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒ
ドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレ
ート、テレフタレ）　、　ベンゼンスルホニ＊−）、）
ルエンスルホネート、クロルベンゼンスルホネート、キ
シレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプ
ロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラク
テート、β−ヒドロキシブ手レしト、グリコレート、マ
レート、タルトレート。 メタンスルホネート、プロパンスルホネート。 ナフタリン−１−スルホネートまたはナフタリン−２−
スルホネートである。 〇−原子数４までのアルキル基は脂肪族炭化水素、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピルイソプロぎル、ｎ−ブ
チル、インブチル、１−ブチルおよびシクロプロピルメ
チルである。 アミノ９素上のアルキル鎖は０２〜１ｏ−アルキル基金
有する環を形成し、したがって置換基Ｒけ例えばアジリ
ジン−、ピロリジン−またけビイｌｌジン環系を表わし
、この環系はアルキル基で置換されていてもよい。 アシルとは酸残基、例えば〇−原子数５までのアルカノ
イル、〇−原子数７〜１０のアロイルおよびアルアルカ
ノイルと理解すべきである。 Ｃ−原子数１〜５のアルカノイル基は生理的に認容性の
脂肪族カルボン酸から誘導され、例えばアセチル、プロ
パノイル、ｎ−ブタノイルおよびｉ−ブタノイルである
。 〇−原子数７〜１０のアロイル基およびアルアルカノイ
ル基は例えばベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、３．
５−ジメチルベンゾイル、フェニルアセチル、フェニル
ゾロパノイルオヨびｐ−トリルアセチルである。 ０１〜４−アルキルおよび０６〜８−アリールスルホニ
ル基としては例えばメタンスルホニルおよびｐ−）ルエ
ンスルホニル基が挙げられる。 この発明の意味におけるハロゲンは有利に塩素および臭
素を表わす。 分子の芳香族部分、すなわち１２位および１４位に置換
基を持つエルゴリンは例えば西ドイツ国特許出願公開第
２６０１４７３号および同第３２０５１６９号明細書か
ら公知である。 本発明による９、１０−ジデヒドロ−エルゴリニル尿素
誘導体は３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８
α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素に比べて中
枢ドーパミン作動作用（パラメータ：常開症）がそれほ
ど極立っていす、または欠けており、アドレナリン作動
性刺激徴候（パラメータ：起毛）によシ卓越しておリ、
したがってより弱いアドレナリン遮断作用（パラメータ
：皮）赤色）を示すか、またはとの作用の欠如を示す。 したがってこれらの化曾物は例えば老人病医薬、抗うり
剤および場合により抗高血圧剤（＆ｎ−ｔｉｈｙｐｅｒ
ｔｅｎｓｉｖａ）としても治療に使用できよう。 本発明によるエルゴリニル尿糞誘導体は３−（６−メチ
ル−８α−エルゴリニルＩ−１．１−ジエチル尿素と比
べてそれほど極室たないアドレナリン遮断作用（パラメ
ータ：皮〕赤色）、より卓越した強硬性作用（Ｋａｔａ
ｌｅｐｔｏｇｅｎｅ　Ｗｉｒ　−ｋｕｎｇ）およびより
卓越した低体温症効果を示す。 したがってこの化付物は例えば余り極室たない鉢体外お
よび神経内分泌副作用を有する神経弛緩剤として、かつ
錘体外運動性運動異常（緊張異常、晩発性迎動障害、ハ
ニチントン病）の治療に好適である。 本発明によるエルゴリニル尿素−もしくは９．１０−ジ
デヒドロエルゴリニル尿素誘導体の薬理作用は選択され
たパラメータでマウススクリーニング〔アーウィン（Ｓ
、Ｉｒｗｌｎ）著、′サイコツアーマコロギア（ｐｓｙ
ｃｈｏ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｊａ）′、第１３巻（
１９６８年）、２２７〜２５７頁〕で試験した。１度の
腹腔内投与後の最小有効用！ｉ：（動物少なくとも２〜
３匹での作用）を前記のノソラメータの１つで測定した
０血圧低下作用を調べるために次の試験を行なった二体
重約３００．Ｐの雄のＳＨ−ラットで挿入される大動脈
カテーテル〔ウイークス（１，Ｒ。 Ｗｅｅｋｓ　）による改良法、Ｒｏｕｔｉｎｅ　Ｄｌｒ
ａｃｔ　Ｍｅ−ａｓｕｒｅｍｅｎｔ　　ｏｆ　　Ａｒｔ
ｅｒｉａｌ　　Ｐｒｅｇ６ｕｒｅｌｎ　　Ｕｎａｅｓｔ
ｈｅ−ｔｆ、ｆ、ｅｄ　ＲａｔＩｌ”　、　”プロシー
ディングーオブ・ザ・ソサイテイ・フォー・エクスペリ
メンタール、ビオフジ−１フフ１台メディシン（Ｐｒｏ
ｃ、Ｓ。 Ｅｘｐ、Ｂ１０１．Ｍｅｄ、　）　”、第１０４巻（１
９６０年）、６４６〜６４８頁〕を用いて平均動脈血圧
（ＰＭ）および心搏数（ＨＦ”　）を測定した。試験物
質は顆静脈内に入れられたカテーテルを介してゼーラス
で（１ｍＢｏｌｕｓ　）静脈投与し、かつ次の用量で投
与した； 体重１　ｋｌ？当り０，０１．０．１　オよび１．０■
。 ３−（１３−アミノ−６−メチル−８α−エルゴリニル
）−１，ｔ−ジエチル尿素（Ａ６）を３チーエタノール
中に、かつ３−（１２−ニトロ−９，１０−ジデヒドロ
−６−メチル−８α−エルゴリニル（Ａ３）をＯ，ＩＮ
−塩酸中に溶かし、かつ０．９９６−　ＮａＣ１−溶液
を加えた。 Ａ６は用量依存性の血圧降下を示し、この降下は出発値
の３Ｃ１までＫなった。最大の血圧降下は体重１−当り
０．１〜（ｉ、ｉ）Ｋより得られる。用量を体重１ｋｇ
当り１．０　ｍ’；／　（１，”−）に高めることによ
シ作用期間の延長が得られた。体重１ゆ当１．０ｍ９で
は約２０チー血圧降下が投与後１２０分まで持続した。 Ａ３は用量に依存する強い血圧降下を示し、この降下は
体重１睦当１．０■の投与後４５分の２５チであった。 ２０％の血圧降下は投与後４５分まで認めることができ
た。２０％の心得減少が体重１ｋｒ１１．ｏｍ９ｃ＋ｍ
９ｃ＋投与公約７０れた。 本発明による化合物を医薬として使用するためＫこれら
を、作用物質の他に経腸または腸管外投与に好Ｊな製薬
、有機または無機の不活性賦形剤、例えば水、ゼラチン
、アラビヤゴム乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシ
ウムタルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含
有する製薬調剤の形にする。製薬調剤は固体形で、例え
ば鋺剤、糖衣錠、生薬、カプセルとして、または液状で
、例えば溶液、懸濁液またはエマルジョンとして存在し
てよい。これらはその他に場合によシ助剤、例えば保存
剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、滲透圧を変えるため
の塩または緩衝剤を含んでいてよい。 本発明による化合物の用量はヒトで５〜１００■湘であ
り、かつ服用形は作用物質１〜２０〜？含有する。 本発明による化合物の製造は自体公知の方法により行な
われる。式■の出発物質は公知である。これはウレイＦ
′側鎖がα位かβ位であるエルゴリンジエチル原票誘導
体であり、９．１０位で飽和または不飽和であり、かつ
６位の窒素）ＩＦ子０１〜４−アルキルで臂換されてい
る（例えば西ドイツ国特許出願公開第１６９５７７１号
、西ドイツ国特許第２２３８５４０号、西ドイツ国特許
出願公開第２９２４１０２号明細書ン。 式Ｈのこの原票誘導体のインドール系はトリフルオル酢
酸中で水素化硼素リチウムで２，３位で選択的に還元し
てインドリン系にしく西ドイツ国特許出願公開第２８１
０７７４号明細Ｖり、かつ所望によりピリジン中で反応
性酸誘導体、例えば無水酢酸またはアセチルクロリドを
用いて１位でアシル化する。 式Ｈの化合物のニトロ化は硫酸または酢酸の存在で硝酸
を用いて行ない、その際反応は過剰の硝酸を使用する際
に所望の１２位、１３位および１４位でのニトロ化の他
に場合により少量の１−ニトロ−および／または９−ニ
トロ化合物を与える。モノニトロ化は主にアニリンの求
電子性置換の法則により行なわれ、その際２゜３−ジヒ
ドロ−エルゴリンは１３位で、アシル化２．３−ジヒド
ロ−エルゴリンおよび９．１０−ジデヒドロ−２，３−
ジヒドロエルゴリンは１２位および１４位で主としてニ
トロ化される。 その上に少量の他の位置異性体および二重にニトロ化生
成物が生じるｊＭ会がある。分離はクロマトグラフィー
または結晶化により行なわれる。 こうして得られるニトロ化付物が１位でアシル基を含む
場合このアシル基を希鉱酸、例えばＩＮ−塩酸またはヒ
ドラジンでｂ’愛化する。 １位で非置換のニトロ化什物は引続き酸化して再びエル
ゴリン系もしくはインドール系に変える。そのためにこ
の化合物を不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素中で酸化
剤、例えば軟マンガン鉱、過酸化ニッケル、クロム酸の
誘導体、無水フェニル亜セレン酸、パラジウム塩、酸素
お↓び触媒またはジメチルスルフィド、次亜塩素酸ｔ−
ブチルおよび塩基と反応させる。 所望により前記の化合物を１位のインドール窒素で再度
アシル化するかまたはアルキル化してよい。アルキル化
はキクガワ（Ｙ、Ｋｉｋｕｇａｗａ）他により〔気ジン
チーシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　’、１９８１年、４
６１〕、アシル化はイ１１　（Ｖ、Ｏ，ｌｌ１ｉ）によ
り〔’　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ〃、１９７５年、　３８７
〕行なう。 引続きニトロ基全選択的に、すなわち場合により存在す
る９、１０−二重結合を還元することなく、金属塩、例
えばニッケル（ＩＩ）−塩または錫（ＩＩ）−堪の存在
で水素化硼素ナトリウムで還元することができる〔ノー
ズ（Ａ、Ｎｏ５ｅ　）他著。 隼ケミカル・アンド−ファーマスニーティカル−ブリテ
ィン（Ｏｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　Ｉ　、　）　Ｉ
　、第２９倦（１９８１年）、１１５５およびサトウ（
Ｔ、５−ａｔｏｈ）他著％％Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂ
ｕ１１．　’、第２９巻（１９８１年）、１４４３）。 更にニトロ化エルゴリニル尿素化曾物を２位でハロゲン
化してもよい。そのために出発物質を不活性溶剤中で溶
かし、かつハロゲン化剤と反応させる。 塩素化剤としてＮ、２．６−）リクロルー４−ニトロア
セトアニリド、Ｎ′−クロルサッカンイミド、Ｎ−クロ
ルサッカリン、次亜塩素酸１−ブチル、Ｎ−クロルアセ
トアニリド、Ｎ−クロルフタルイミド、Ｎ−クロルテト
ラクロルフタルイミド、１−クロルベンゾトリアゾール
、Ｎ−クロル−２，４，６−トリクロルアセトアニリド
、塩化チオニル、塩化スルフリル、クロル弗化スルフリ
ル、三塩化シアヌル、塩化Ｍ、ｉｌ　（ＴＩ　）、ヘキ
サクロルアセトン、テトラアルキルアンモニウムペルク
ロリド、例えばテトラメチルアンモニウムペルクロリド
および次亜塩素酸ナトリウムが好適である。 臭素導入にはＮ−プロムサクシンイミド並び臭素、Ｎ−
ブロム−アセトアミｌ’、Ｉ’ｍ−７”ロムフタルイミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジブロムヒダントイン。 Ｎ−ブロム−ｐ−トルエンスルファミド、Ｎ−ブロム−
ジーｐ−）ルエノースルフィミ）’、ヒロリドン−（２
）−ヒドロトリプロミド、Ｎ−ブロムカプロラクタム、
ジオキサンジブロミド、ぎリジニウムブロミド、ピリジ
ニウムペルプロミド、フェニルトリメチルアンモニウム
プロミド、フェニルトリメチルアンモニウムペルプロミ
ド、３−ブロム−６−クロル−２−メチル−イミダゾ（
１，２−ｂ’：）−ピリダジン（ブロム錯体として）、
臭化！１ｉｌ（ＩＩ）、次亜臭素酸す）　１１ウム、５
．５−ジブロム−２，２−ジメチル−４，６−シオキソ
ー１．３−ジオキサン、２゜４．４．６−チトラブロム
ーシクロヘキサー２．５−ジェノン、２−カルボキシエ
チルトリフェニルホスホニウム−ペルプロミド、テトラ
アルキルアンモニウムペルプロミド、例えばテトラメチ
ル了ンモニウムーペルブロミドおよび１、３−シフｏム
−５、５−ジメチルヒダントインが好適である。 ハロゲン化剤は種々の溶剤中で使用できる。 好適な溶剤は常に反応成分に対して不活性であるもので
ある。例えば脂肪族および環状エーテル、９１Ｌｔハシ
エ千ルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロ
フランおよびジオキサン、ハロゲン什炭什水素、例えば
塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素、極性中
性溶剤、例えばヘキサメチルリントリアミド、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミＦ、Ｎ−メチルピロリドン
、ジメチルアセトアミドおよびテトラメチル原票、飽和
および不飽和炭素環状化合物、例えばヘキサン、ベンゼ
ンおよびトルエン並びにケトン、例えばアセトン、シク
ロヘキサノン。 メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンであ
る。 溶剤は単独でまたは互いの混曾物で使用してよい。 所望によりアミン化合物に還元されるニトロ化合物をア
ルキル化およびアシル化により相応するアルキル−もし
くはアシル化合物に変えてもよい。こうして得られるア
シルアミノ化合物全所望により水素化アルミニウムジイ
ソブチル、水素化アルミニウムリチウム、寸たはゼラン
ジメチルスルフイドで還元して相応するモノアルキルア
ミノ化合物に変えることができる。 本発明による方法は次の式にしたがって進行する： ／ こうして得られる化合物は遊離の塩基として、または所
望により生理的に認容・曲の酸、例えば酒石酸、マレイ
ン酸または安息香酸と反応式せて得られる酸性カロ塩の
形で再結晶および／またはクロマイトグラフィーにより
精製する。 塩形成には得られる化合物？少鷺のメタノールに浴かし
、かつメタノール中の所望の有機酸の濃縮溶液？室温で
麻加する。 例１ ３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エル
コリニル）　−１、１−シ：ｒ−ｆル原票１９、６　ｐ
勿−２０℃でトリフルオル酢酸８〇−−７ｃ浴か踵か２
３〜４分の間隔’ｋｌｔいて各５００モニア浴液９０−
でアルカリ性にし、かつ塩化メチトンで抽出する。有機
相を乾かし、濃縮（踵かつケイ酸ゲルで塩出メチレン／
メタノールでクロマトグラフィー処理する。３α−およ
び３１ｊ−Ｈｉヒ合物の異性体混合物として３−（９，
１０−ジデヒドロ−２，３−ジヒドロ−６−メチル−８
α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素１０６？が
単離される。酢酸エステルから結晶化して３β−Ｈ−化
合物６５ｖが得られる。 〔α’］Ｄ＝＋２０７°（クロロホルム中０，５％）。 母液は主として３α−オよひ３μｍＨ異性体の化合物の
混合物であり、かつ大ていは混合物として次の反応工程
に使用できる。 同様にして相応する２、３−不飽和エルゴリンから次の
水素化２．３−ジヒドロ化合物が製造される： ３−（２，３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルコリ
ニル）−１，１−ジエチル尿素〔α）、＝＋４４°　（
クロロホルム中０５％）、収率６９％、その３０９６は
結晶質３Ｐ−）（−化合物として； ３−（２，３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−１，１−ジエチル尿素−酒石酸塩（１：１） 〔α）Ｄ＝＋３１°（ピリジ／中０．５％）：３−（９
，１０−ジデヒドロ−２，３μｍジヒドロ−６−メチル
−８Ｉ−エルゴリニル）−１゜１〜ジエチル尿素、 〔α）Ｄ＝＋１０°　（ＯＨＯＡ、中０．５５１６）；
３〜（２，３−ジヒドロ−６−メチル−８β−エルコリ
ニル）−１，１−−，５エチル−ｉｓ、ｉ柱体混合物（
３αおよび３ＩＩＨ）として単離；３−（２，３〜ジヒ
ドロ−６−ｎ〜プロピル−８α、−エルゴリニル）−１
，１−ジエチル尿素、〔α）、＝＋１４°（０ＨＯＡ３
中０５％）；列２ ３−（９，１０−ジデヒドロ−２，３β−ジｔｌ−Ｆ’
ロー６−メチル−８α−エルコリニル）−１，１−ジエ
チル尿素１ミリモルをピリジン２ゴおよび無水酢酸２−
中に溶かし、室温で２時間整置し、かつ混合物を氷上に
加える。１５分攪拌後希アンモニア溶液でアルカリ性に
し、かつ塩化メチ

【７ノで抽出し、乾かし、かつ蒸発濃
縮する。 ３−（１−アセナル−９，１ｏ−ジデヒドロ−２，３−
ジヒドｏ−６−メチルー８α−エルゴリニル）−１，１
−ジエチル尿素が結晶駕３β−Ｈ−化合物として収率９
６％で得られる。 〔α）Ｄ＝＋１９０°（クロロホルム中０５％）同様に
して２．３−ジヒｌ−’ｏエルゴｖ　７ｇ導体から仄の
１−７セチルー２，３−ジヒドロエルゴＶン訪導体が得
られる： ３−（１−アセチル−２，３α−ジヒドロ−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素、収率
８５Ｘ１ 〔α）Ｄ＝＋４６°（クロロホルム中０５％）；３−（
１−７セチルー２，３β−ジヒドロ−６−メｆルー８α
−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素 〔α）Ｄ＝−６１°（クロロホルム中０５％）：）２す
３ ３−（２，３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルコリ
ニル）−１，１−ジエチル尿素１０ミリモルを＠硫酸１
００　ｍｌ中に水冷下ｖｃ　Ｈかし、これに濃憾ｅ９０
ｒｎｌ！中の６５％−硝酸１０−の溶液７ｒｎｌを加え
、かつ水浴で更に１５分攪拌する。次いで反応浴液をゆ
っくりと水中に滴下し、水冷下に３２％−アンモニア溶
液でアルカリ性にし、かつ塩化メチ１／ンとともに振盪
する。有機相を水で洗浄２よひ硫酸マグネシウムで乾燥
後ニトロ化化合物が９０％の粗収率で得られる。 クロマトグラフィーによる分ｌｌｌｌＩ４　Ｌ＜は精製
後３−１２．３−ジヒドロ−６−メチル−１３−ニトロ
−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素が収率
７１％で得られる。 〔α）Ｄ＝＋５２°（クロロホルム中０５％）。 例４ 同様にして相応する、１２位、１３位および１４位で置
換されていないエルゴリン誘導体のニトロ化によ！ｌ１
次の化合物が得られる＝１　３−（１−アセチル−２，
３−ジヒドロ−６−メチル−１２−二トロー８α−エル
コリニル）−１，１−ジエチル尿素（３α−お↓び３β
−Ｈ−化合物の異性体混合物として）；［３−４９，１
０−ジデヒドー２，３ｐ−ジヒドロ−６−メチル−１２
−ニトロ−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿
素；〔α循−−６７４°（ＯＨＯＪ６中０゜５％）、収
率５０％； ［１３−（９、１０−ジデヒドロ−２，３−ジヒドロ−
６−メチル−１４−二トロー８α−エルゴリニル）−１
，１−ジエチル尿素、収率】　７％　； ＩＶ　　３−（２，３１／−ジヒドロ−６−メチル−１
３−二トロー８μｍエルゴリニル）−１，１−ジエチル
尿素、収率５３％、 （ａ）Ｄ−十７ｏ　’　（Ｉ　Ｈ−Ｈａｚ中０．５　Ｘ
　）　　：３−（２，３α−ジデヒドロ−６−メチル−
１３−二トロー８β−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
ル尿素、収率１５％、 （”　）ｐ−−１５０’　（ＯＨＯＡ３中０５％）：Ｖ
　　３−（９，１０−ジデヒドロ−２，３／−ジヒドロ
−６−メチル−１２−二トロー８１ｊ−エルコリニル）
−１，１−ジェｆＡ−Ｆ１．累；収率３０％、 〔α）、、＝−５９３°ＣＭｅＯＨ中０５％）酒石酸塩
として； Ｖｌ　　３−１２，３α−ジヒドロ−１３−ニトロ−６
−ｎ−７’ロピルー８α−エルコリニル）−１，１−ジ
エチル尿素、収率：５０％、〔α）Ｄ＝−１５６°（０
ＨＯＡ、中０．５Ｘ）；３−（２，３＃−ジヒドロ−１
３−二トロー６−ｎ−フロピルー８α〜エルコリニル）
−１゜１−ジエチル尿素、収率：３８％、 〔α）Ｄ＝＋８６°（ａＨｏ、ｂ、中０．５９６）。 例５ ３−（１−アセチル−２，３１／−ジヒドロ−６−メチ
Ｌ−１２−＝　ドロー８α−エルゴリニル）−１，１−
ジエチル尿素１ミリモルを無水ヒドラジン２ｒｎｌとク
ロロホルム２−の混合物中で３時間５０℃に加熱し、水
中に入れ、塩化メチ１７ンで抽出し、有機相全乾かし、
かつ真空中で蒸発濃縮する。３−４２．３−ジヒドロ−
６−メチル−１２−二トロー８α−エルコリニル〕＝１
，１−ジエチル尿素２３０〜か得られる。 収率：２５％、 〔α）、＝＋５３８°（メタノール中０．５％）、酒石
酸塩として。 例６ ３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−６−メチル−
１２−ニトロ−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチ
ル尿素１ミリモルをＩＮ−［酸５ｍｌ中に溶かして９５
℃に１時間加熱する。 冷却後希アンモニア溶液でアルカリ性にし、塩化メチ１
／／を加え、かつ抽出する。有機相の乾燥後蒸発濃縮す
る。３−（２，３−ジヒドロ−６−＃チルー１２−二ト
ロー８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素２２
０ｍｑか得られる。 Ｉ＋１１７ ３−　（２、３−ジヒドロ−６−メチル−１３−二トロ
ー８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素１ミリ
モルを塩化メチ１７ノ１０−中に洛かし、かつ固体の軟
マンガ／鉱２ｖを加える。仄いて室温で２時間攪拌する
。過剰の軟マ／ガン鉱のＰ別後沖液を蒸発＃！！縮する
。残分をケイ酸ケルで塩化メチレン／メタノール（５％
）でクロマトグラフィーする。３−（６−メチル−１３
−ニトロ−８α−エルゴリニル）−１゜１−ジエチル尿
素２１０〜が得られる。 〔α）Ｄ＝−２°　（クロロホルム中０．５％）。 同様にして相当する２、３−ジヒドローエルコリ／から
次の化合物が製造される： １．１−ジエチル−３−（６−メチル−１２−ニトロ−
８α−エルコリニル）−尿素、収率：５０％； ３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−１２−ニト
ロ−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素、収
率：４９％、 〔α）Ｄ＝−３４４°（０ＨＯＡ３中ｏ２％）；３−（
９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−１４−二トロー８
α−エルコリニル）−１，１−’、’エチル尿素、収率
：３０％、 〔α〕Ｄミ＋３３６°（クロロホルム中０５％）：１．
１−ジエチル−３−（６−メチル−１２゜１４−ジニト
ロ−８α−エルゴリニル）−尿素、収率：２７％； １．１−ジエチル−３−（６−メチル−１３−二トロー
８μｍエルゴリニル）　−尿素、収ｓ：４６９６、 〔α）Ｄ＝＋４．５°（０ＨＯＡ、中の０．５９６）：
３−（９，１０−ジデヒｌ′ｏ−６−メチルー１２−二
トロー８β−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素、
収率ニア３％、 〔α：］Ｄ＝−６４６°　（０ＨＯＡ３中ｏ　　５９６
　）：１．１−ジエチル−３−（１３−ニトロ−６−ｎ
　−プロビルー８α−エルゴリニル）−尿素、収率ニア
　０％、 〔α〕、＝＋２°　＜　ａｔ−ｒａｐ、中ｕ、　ｓ　Ｘ
　）。 汐り８ ３−（９，１０−ジデヒドロ−２，３−ジヒドロ−６−
メチル−１４−ニトロ−８α−エルコリニル）−１，１
−ジー１１−チＬ尿素１５０ｖを塩化メチ１ノ１５−に
溶かし、塩化メチｌ／　ｙ　２　ｍ／中のジクロム酸ピ
リジニウム２５０／Ｎｉ’に添加し、かつ１時間室温で
攪拌する。次いで水で希釈し、塩化メチ１／ノで撮盪し
、有機相を乾かし、かつ蒸発濃縮する。残分をケイ酸ゲ
ルで塩化メチ１７ン／メタノール（５％）を用いてクロ
マトグラフィー処理する。３−（９，１０−ジデヒドロ
−６−メチル−１４−二トｏ−８α−エルゴリニル）−
１，１−ジエチル尿素７０’ｒが得られる。 ｆｌＩ　９゜ 塩化メチ１／／２−中の次亜塩素酸ｔ−ブチル０、４　
ミ’）モルの溶液を塩化メチ１／ン５イ中の３−（２，
３−ジヒドロ−６−メチル−１３−二トロー８β−エル
コリニル）−１，１−ジエチル尿素０３ミリモル、ジメ
チルスルフイド０４ミリモルおよびトリエチルアミ１０
．３ミリモルの浴液ｉｃ　−７０℃で少量ずつ添加し、
かつ２８ｉ！Ｆ間攪拌する。欠いでエタノール２イ中の
ナトリウムメチラート２ミリモルの溶液を１ｏ分以内で
加え、かつ混合物を２時間以内で至温に加熱する・次い
で水を加え、塩化メチジ／で抽出し、有機相を乾かし、
かつ蒸発濃縮する。ケイ酸ゲルで塩化メチレン／メタノ
ール（５％）ヲ用いてクロマトグラフィー処理の後３−
（６−メチル−１３−ニトロ−８μｍエルゴリニル）−
１゜１−ジエチル尿素３０ｍｇが得られる。 例１０ ３−（２，３＃−ジヒドロ−６−メチル−１２−二トロ
ー８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル尿素１ミリ
モルをメタノール２５−中に溶力・し、水浴中で冷却し
、かつ塩化ニッケル（６１−１２０）２ミ！Ｊモルを加
え、かつ次いで水素化■１素ナトｌ）ラム５ミ９ る。水冷下に２Ｎ−塩酸で酸性にし、希アンモニア浴液
を加え、かつ振盪する。有機相の乾燥および蒸発濃縮後
３−（１２−アミノ−２．３−ジヒドロ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素３５０〜
が得られる。 〔α）、＝＋３１°　（０．５％、メタノール）、酒石
酸塩（１：１）として。 同様にして相応するニトロ化合物から仄のアミノ−エル
ゴリンが得られる： ３−（１３−アミノ−２，３−ジヒドロ−６−メチル−
８α−エルコリニル）−１．１−ジエチル尿素、収率：
６４％； ３−（１２−アミノ−９，１０−ジデヒドロ−２、３−
ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１．１
−ジエチル尿素、収率：４８％　； ３−（１−アセチル−１３−アミノ−２．３−ジヒドロ
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
ル尿素、収率：８１％１〔α）Ｄ−＝＋１４°　（クロ
ロボルム中０．５９６）：３−（１−アセチル−１２−
アミノ−９，１。 −ジデヒドロ−２，３　−　ジヒドロ−６−メチル−８
α−エルコリニル）−１．１−−）エチル尿素、収率：
６５％、 （α）Ｄ＝＋　１　１　１°　（クロロホルム中０．　
５　９６’　）　＋３−（１２−アミノ−６−メチル−
８α−エルゴリニル）−１．１−ジエチル尿素、収率：
８　３％、 ３−４１３−アミノ−６−メチル−８α−エルゴリニル
）−１．１−ジエチル尿素、収率：６　８９６、 〔α）Ｄ＝ｏ°（クロロホルム中０．５％）；３−（１
２−アミノ−９，１ｏ−ジデヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−１，ｌ−ジエチル尿素、収率：５３
％； これから酒石酸塩（　１　：　１−　）、収率：８３９
６〔α〕Ｄーー３２０°　（ピリジン中０５％）；３−
（１４−７ミ／−９　、１０−ジデヒドロ−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−１．１−ジエチル尿素、収率
：６５％、 （　ｃｒ　）　ｏ　＝３　０　５°（ＯＨＯＡｓ中０．
　５％）；３−１１２．１４〜ジアミノ−６−メチル−
８α−エルコリニル）−１．１−ジエチル−尿素、収率
：５６％、 ３−（　１　３−アミノ−６−メチル−８μｍエルコリ
ニル）−１　、　１−ジエチル尿素、収率８２％、 〔α〕Ｄ−０°（ピリジン中ｏ．　ｓ　Ｘ　＞　、陶石
酸塩として； ３−（１３−アミノ−１，６−ジメチル−８αーエルコ
リニル）　−　１　、　１　−　ジエチル尿素、収率６
４９６、 〔α’］，＝−　８°（ＯＨＣＩ／３中０．　５　９６
）　＋３−（１２−アミノ−９，１０−ジグヒドロ−６
−メｆルー８β〜エルコリニル）−１．１−ジエチル尿
素、収率３６％、 〔α．）Ｄ＝−６０５°（ＭｅＯＨ中０．５％）；３−
（１−アセチル−１３−アミノ−６−メチル−８α−エ
ルコリニル）−１．１−ジエチル尿素、収率４８％、 〔α〕Ｄ＝＝−２８°（ＯＨＯ．＃６中０．５％）：３
−（１３−アミノ−６−ｎ−プロピル−８α−エルコリ
ニル）−１．１−ジエチル尿素、収率８０％； 〔α〕Ｄ＝＝−２°（ＯＨＯＡ，中０．　５　９６）　
＋３−（１２−アミノ−２−ブロム−９．１０−ジｆヒ
ドロー６ーメチルー８αーエルゴリニル−１，１−ジエ
チル尿素、収率６３％、〔α）Ｄ−＝−３０５°（ＯＨ
Ｏ＃，中０５％）。 例１１ ３−（１３−アミノ−６−メチル−８α−エルコリニル
）−１，、１−ジエチル尿素３　５　５”＋９をテトラ
ヒドロ７う／１０−中に洛かし、エチル−ジイソプロピ
ル−アミン（フユーニッヒ（　Ｈ’ｕｎｉｇ　）塩基）
０５−およびヨウ化メチル１ｍｌｆ！ｒ：加え、かつ３
時間沸騰加熱する。溶剤の主要量を蒸発させ、塩化メチ
１７ンと希アンモニア溶液の間で分配し、有機相を分離
し、かつ乾かす。蒸発濃縮後ケイ酸ゲルで塩化メチｆ／
ノとメタノール（５％）でクロマトグラフィー処理する
。１．】−ジエチル−３−（１３−ジメチルアミノ−６
−メチル−８α−エルゴリニル）−尿素３１０ｍｑが得
られる。収量７３９６゜例］２ ３−（１２−アミノ−９、１０〜ジデヒドロ−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−１，１一ジエチル尿素３５
３ｍｇｋ無水のピリジン５ｒｎｌに浴かし、無水ｒｎ酸
５ｒｎｌを添加し、かつ室温で２時間放置する。次いで
混合吻を水中に攪拌混入し、再度１５分放置し、かつ塩
化メチン／と東炭酸騙＠液の間で分配する。有機相を乾
かし、蒸発濃縮し、かつ例９と同様にしてクロマトグラ
フィー処理する。３−（１２−７セトアミノー９．１０
−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニル）　−
１、１−シ：ｒ−ｆＡ−ＦｉＲＩＬ２５０〜が酢酸エス
テル／ジイソプロピルエーテルから再結晶させることに
より得られる。 〔α）Ｄ＝＋２２６°（メタノール中０５％）。 例１３ ３−１１２−アセチルアミノ−９，１０−ジデヒドロ−
６−メチル−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル
尿素２００〜をジオキサン１０ｔｎＩ！中ＶＣ＠かし、
トルエン中の２０％−水素化アルミニウムジイソブチル
２−金加え、かつ７時間１００℃に加熱する。冷却し、
冷却下に先ず水、欠いて２Ｎ−塩酸を添加し、かつ酒石
酸約１．を添加した後谷欣を希アンモニアでアルカリ性
にする。塩化メチ１／ンで撮画させ、有機相を乾かし、
かつ蒸発濃縮する。残分を例７と同様にしてクロマトグ
ラフィー処理する。 ３−（９，１０−ジデヒドロ−１２−エチルアミノ−６
−１’チル−８α−エルコリニル）−１゜１−ジエチル
尿素１３５９が得られる。 〔α）ｐ＝＋１３５°　（ＯＨＯＡ５中０５％）。 例１４ ３−　（１，３−アミノ−６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−１，１−ジエチル尿素３５５〜全一２０℃で酢
酸と敵酸の混合無水物と反応させてＮ−ホルミル化合物
とし、かつこれをポラ／−ジメチルスルフィドで還元す
る〔クリシュナムルテイ（Ｓ、Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔ
ｙ　）著、”テトラヘドロノー（／タープ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ−Ｌｅｔｔｅｒｓ　）”、１９８２年、３
３１５）。クロマトゲランイー処理後１．１−−、）エ
チル−３−（６−メチル−１３−メチルアミノ−８α−
エルゴリニル）−尿素２６０〜が得られる。 Ｎ−ホルミル化合物：収量６６％、 〔α〕ゎ＝−２５°　（メタノール中０５％）、ヘーメ
チル化合物：収率７４９６、 〔α〕。−一１５°（ＯＨＯＡ５中０．５９６）。 例１５ ３−１１３−二トロー６−メチル−８α−エルゴリニル
）−１，１−ジエチル尿素４１　ｏＩＮｉを塩化メチ１
／ン１（Ｊｍｌ中に浴かし、仇敵水素テトラブチルアン
モニウム４０１ｎ’ｉＪ？よび塩化アセチル０．８　ｍ
ｌを添加し、かつこれを粉末化水酸化カリウム１５１を
注ぎかける。室温で１５時間攪拌の後型炭酸ナトＩＪウ
ム洛液で希釈し、有機相を分離し、かつ硫酸ナトリウム
で乾かす。蒸発濃縮および例９に記載のようにしてクロ
マトグラフィー処理後３−（１−アセチル−６−メチル
−１３−二トロー８α−エルゴリニル）−１゜１−ジエ
チル尿素３７５〜が得られる。 〔α、１Ｄ＝−３４°（ＯＨＯ１３５中０．５　Ｘ　）
。 例１６ 例１５のようにしてアルキル化全テトラヒドロフラノ中
でヨウ化メチル金用いて実施する。 １．１−ジエチル−３−１１，６−シメチルー１３−二
トロー８α−エルコリニル）−Ｖ素３３５〜が得られる
。 〔α）、＝−１５°（ＯＨＯＪ１５中０．５　Ｘ）。 例１７ ３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−１２−＝ト
ｏ−８α−エルゴリ＝　ル）　−１，、１−ジエチル尿
素５００〜をジオキサンＩＯｍ中溶かし、かつビロリド
ノーヒＦロベルブロミド６５０■を固体形で室温で添加
する。４時間攪拌シ、アセト／１−を添加し、かつ溶剤
の主要ｔを蒸溜する。残分を塩化メチ１／ンと廣炭ｅ塩
ｍ液とに分配し、有機相を乾がし、かつ蒸発濃縮する。 残分をケイ酸ゲルで塩化メチ１／／およびメタノール金
用いてクロマトグラフィー処理する。３−（２〜ブロム
−９，１ｏ−ジデヒドロ−６−メチル−１２−ニトロ−
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素１１０〜
が得られる。 〔α〕ゎ＝−３００°（メタノール中０２％）。 第１頁の続き ０発　明　者　へルムート・ヴアクテルドイツ連邦共和
国ベルリン１９ズ アレツシュトラーセ２２ ＠発明者　　ヘルベルト・ハンス・シュナイダー ドイツ連邦共和国ベルリン１５ズ イスブルガー・シュトラーセ２０ ０発　明　者　ヴオルフガング・ケールドイツ連邦共和
国ベルリン１９ビ ーデルマンヴ工−り１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式Ｉ： 〔式中８位の尿素側鎖はα−位またはβ−位でありてよ
   く、０２−’−０３および０９＝０１０はｃｃ−単結合
   捷たけ０＝０−二重結合を表わし、かつＲは水素および
   Ｎ’　Ｒ’　＆／’であり、ここでＲ，’　Ｒ＋ｌ’は
   Ｃ２，Ｈ２，Ｃ１〜４−ジアルキルを形成するか筐たは
   一緒になって３〜９員環を形成し、またはａ′および１
   ｔ〃１はそれぞれ単独に水素、０１〜４−アルキルおよ
   びＣ１〜１ｏ−アシルを表わし　Ｒ，１は水素、Ｃ１〜
   ４−アルキル、０１〜１ｏ−アシル、０６〜８−アリー
   ルおよび０１〜４−アルキルスルホニルを表わし、Ｒ２
   はＣ２−０３が０＝０−二重結合である場合には水素ま
   たはハロゲン全表わし、またけ０２！−＝−Ｃ３がＯｃ
   −単結合である場曾には水素を表わし、かっＲ６は０１
   〜４−アルキルを表わす〕の置換エルゴリンおよびその
   酸付加塩。 ２、　３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチルル ー１２−二トロー８α−エゴリニル）−１゜１−ジエチ
   ル尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化付物。 ３．３−（１２−アミノ−９，１０−ジデヒド０−６−
   メｆルー８α−エルサリニル）−１，１−ジエチル尿素
   −タルトレートである、特許請求の範囲第１項記載の化
   付物。 ４．３−（６−メチル−１３−ニトロ−８α−エルゴリ
   ニル）−１，１−ジエチル尿素である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５．３−（１３−アミノ−６−メチル−８α−エルゴリ
   ニル）−１、１−ジエチル尿素である、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ６、一般式Ｉ： 〔式中８位の尿素側鎖はα−位またはβ−位であってよ
   ＜、０２　＝０３および０９’＝０１０は００−単結合
   または０＝０−二重結合を表わし、かりＲは水素および
   Ｎ　Ｒ’　Ｒ”であシ、ここでＥｔ’　Ｒ／は０２１Ｈ
   ２，０１〜４−ジアルキルを形成するかまたは一緒にな
   って３〜９員環を形成し、またはＥモ′およびル〃はそ
   れぞれ単独に水素、０１〜４−アルキルおよび０１〜１
   ｏ−アシルヲ表ワし　Ｒ１は水Ｊ　０１，４−アルキル
   、Ｃ１＋＋＋１０−アシル、Ｃ６，８−アリールおよび
   ０１〜じアルキルスルホニルを表わし、Ｒ２は０２＝Ｏ
   ｚがａ＝ｃ−二重結合である場合には水素またはハロゲ
   ンを表わし、または０２＝　０５が００−単結合である
   場合には水素を表わし、かりＲ６は０１〜４−アルキル
   を表わす〕の置換エルゴリンおよびその酸付加塩を製造
   するための方法において、一般式ｎ： 〔式中８位の尿素側鎖はα−位またけβ−位であってよ
   ＜　、　Ｏｙ”−０１１はＣ〇−単結合または０＝０−
   二重結合を表わし、かつＲは前記のものを表わす〕のエ
   ルゴリン分子の芳香族環で置換されていないエルゴリン
   を自体公知の方法でトリフルオル酢酸中で水素化硼素ナ
   トリウムで還元して２．３−ジヒドロ化合物とし、場会
   ニより１位でアシル化し、硝酸でニトロ化し、得られる
   ニトロ化合物を場合により１位で鹸化し、かつ１位の窒
   素でアルキル化し、かつ引続きニトロ基を還元してアミ
   ン基にするか、または得られるニトロ化合物を場＠−に
   よ９１位で鹸化し、かつ２．３位で脱水素し、かつこう
   して得られる２、３−脱水素化二トロ化付物ｔｔ位の窒
   素でアシル化、スルホニル化またはアルキル化し、かつ
   引続きニトロ基を還元してアミノ基にするか、または前
   記の２，３−説水素化二トロ化合物を２位でハロゲン化
   し、かつ引続きニトロ基を還元してアミン基にし、かつ
   こうして得られるアミン化合物を場合によりアルキル化
   またはアシル化し、かつこうして得られるアシル化付物
   を場８によシ還元してモノ−アルキル化合物にし、かつ
   場合によシ引続き酸付加塩に変えることを特徴とする、
   置換エルゴリンの製法。 ７、一般式Ｉ： 〔式中８位の尿素側鎖はα−位またはβ−位であってよ
   く、Ｃ２−０６および０９二０１０はｃｏ−単結＠−ま
   たは０＝０−二重績＠′を表わし、かつＲは水素および
   Ｎ　ａ’　Ｒ，／’であシ、ここでＲ’　Ｒ／け０２、
   ）１２．Ｏ，〜４−ジアルキル金形成するかまたけ一緒
   になって３〜９員環會形成し、またはＢ／およびｔ〃は
   それぞれ単独に水素、０１〜４−アルキルおよび０１〜
   １ｏ−アシルを表わし、１１は水素、０１〜４−アルキ
   ル、０１〜１０−アシル、０６〜８−アリールおよび０
   １〜４−アルキルスルホニルを表わし、Ｒは０２−Ｃ６
   がＣ＝〇−二重納会である場合には水素またはノ１０ゲ
   ンを表わし、またはａ２＝ｃ５が００−単結合である場
   合には水素を表わし、かっＲ６は０１〜４−アルキルを
   表わす〕の！換エルゴリンおよびその酸付加塩を基礎と
   する、中枢神経系に対して作用を有する医薬。