JPH0564949B2 - - Google Patents
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- JPH0564949B2 JPH0564949B2 JP61088384A JP8838486A JPH0564949B2 JP H0564949 B2 JPH0564949 B2 JP H0564949B2 JP 61088384 A JP61088384 A JP 61088384A JP 8838486 A JP8838486 A JP 8838486A JP H0564949 B2 JPH0564949 B2 JP H0564949B2
- Authority
- JP
- Japan
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- triazole
- formula
- fluorobenzyl
- difluorobenzyl
- dicarboxamide
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（）：
（式中、Phはｏ−位においてフツ素化され、
場合により更に少なくとも１個のフツ素又は塩素
原子で置換されたフエニル基を表し、R1は水素
原子又はカルバモイル基を表し、R2はカルバモ
イル基を表す）で示されるフツ素化１−ベンジル
−1H−１，２，３−トリアゾール化合物及びそ
れを含有する抗痙攣剤に関する。
場合により更に少なくとも１個のフツ素又は塩素
原子で置換されたフエニル基を表し、R1は水素
原子又はカルバモイル基を表し、R2はカルバモ
イル基を表す）で示されるフツ素化１−ベンジル
−1H−１，２，３−トリアゾール化合物及びそ
れを含有する抗痙攣剤に関する。
Phには全部で５個以下のハロゲン置換基が存
在しうるが、ｏ−フツ素置換基に加えて、例えば
１個の塩素原子又はフツ素原子が存在しうる。従
つて、各々の更なるハロゲン原子は３−，４−，
５−又は特に６−位に結合している。
在しうるが、ｏ−フツ素置換基に加えて、例えば
１個の塩素原子又はフツ素原子が存在しうる。従
つて、各々の更なるハロゲン原子は３−，４−，
５−又は特に６−位に結合している。
この新規化合物は貴重な薬理学的特性、特に顕
著な抗痙攣剤活性を有し、これは、例えば、マウ
スにおいては明白なメトラゾール拮抗作用に基づ
いて、約30ないし300mg／Kg p.o.の用量範囲で、
また同様にマウス及びラツトにおいては電気シヨ
ツクにより誘起された痙攣に対する顕著な保護作
用に基づいて、約１ないし50mg／Kg p.o.の用量
範囲で、多くの場合約１ないし25mg／Kg p.o.の
用量範囲で実証される。この試験においては、例
えば、mg／Kg経口で表わした有効用量ED50につ
いて次の値が得られた（試験１時間前に投与）。
著な抗痙攣剤活性を有し、これは、例えば、マウ
スにおいては明白なメトラゾール拮抗作用に基づ
いて、約30ないし300mg／Kg p.o.の用量範囲で、
また同様にマウス及びラツトにおいては電気シヨ
ツクにより誘起された痙攣に対する顕著な保護作
用に基づいて、約１ないし50mg／Kg p.o.の用量
範囲で、多くの場合約１ないし25mg／Kg p.o.の
用量範囲で実証される。この試験においては、例
えば、mg／Kg経口で表わした有効用量ED50につ
いて次の値が得られた（試験１時間前に投与）。
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド：17
（マウス）又は８（ラツト）； １−（ｏ−フルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボキサミド：17（マ
ウス，ラツト）； １−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミ
ド：４（マウス，ラツト）； １−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカ
ルボキサミド：７（マウス）又は10（ラツト）， １−（ｏ−フルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド：
６（マウス）又は10（ラツト）； １−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキ
サミド：11（マウス）； １−（２，５−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミ
ド：６（マウス）． 本発明により調製される式（）のフツ素化１
−ベンジル−1H−１，２，３−トリアゾール化
合物は、抗痙攣剤活性を有する公知の塩素化類縁
体のようなものと比較して活性が改良されている
という長所がある。すなわち上記試験において、
例えば、次のED50−値が得られた。
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド：17
（マウス）又は８（ラツト）； １−（ｏ−フルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボキサミド：17（マ
ウス，ラツト）； １−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミ
ド：４（マウス，ラツト）； １−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカ
ルボキサミド：７（マウス）又は10（ラツト）， １−（ｏ−フルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド：
６（マウス）又は10（ラツト）； １−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキ
サミド：11（マウス）； １−（２，５−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミ
ド：６（マウス）． 本発明により調製される式（）のフツ素化１
−ベンジル−1H−１，２，３−トリアゾール化
合物は、抗痙攣剤活性を有する公知の塩素化類縁
体のようなものと比較して活性が改良されている
という長所がある。すなわち上記試験において、
例えば、次のED50−値が得られた。
１−（ｏ−クロロベンジル）−1H−１，２，３
−トリアゾール−４−カルボキサミド：26（マウ
ス）又は25（ラツト）及び １−（ｏ−クロロベンジル）−1H−１，２，３
−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド：40
（マウス）又は43（ラツト）． 本発明により調製される化合物は、様々な原因
に由来する痙攣の治療、例えば、癲癇の治療にそ
れ故に極めてふさわしく、抗痙攣剤、例えば、抗
てんかん剤として用いられる。
−トリアゾール−４−カルボキサミド：26（マウ
ス）又は25（ラツト）及び １−（ｏ−クロロベンジル）−1H−１，２，３
−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド：40
（マウス）又は43（ラツト）． 本発明により調製される化合物は、様々な原因
に由来する痙攣の治療、例えば、癲癇の治療にそ
れ故に極めてふさわしく、抗痙攣剤、例えば、抗
てんかん剤として用いられる。
本発明は、好ましくは式（）｛式中、Phがｏ
−位においてフツ素化され、場合により更に１個
のフツ素原子又は塩素原子で置換されたフエニ
ル、例えばｏ−フルオロフエニル、２，３−、
２，４−、２，５−もしくは２，６−ジフルオロ
フエニル、２−クロロ−６−フルオロフエニルを
表す化合物に関する。
−位においてフツ素化され、場合により更に１個
のフツ素原子又は塩素原子で置換されたフエニ
ル、例えばｏ−フルオロフエニル、２，３−、
２，４−、２，５−もしくは２，６−ジフルオロ
フエニル、２−クロロ−６−フルオロフエニルを
表す化合物に関する。
本発明は、とりわけ、R1が水素を表し、R2が
カルバモイルを表す化合物に関する。また、式
（）｛式中、Phがｏ−フルオロフエニル、２，
３−，２，４−，２，５−もしくは２，６−ジフ
ルオロフエニル又は６−クロロ−２−フルオロフ
エニルを表し、R1が水素又はカルバモイルを表
し、R2がカルバモイルを表す｝化合物、特にR1
及びR2が共にカルバモイルである化合物に関す
る。
カルバモイルを表す化合物に関する。また、式
（）｛式中、Phがｏ−フルオロフエニル、２，
３−，２，４−，２，５−もしくは２，６−ジフ
ルオロフエニル又は６−クロロ−２−フルオロフ
エニルを表し、R1が水素又はカルバモイルを表
し、R2がカルバモイルを表す｝化合物、特にR1
及びR2が共にカルバモイルである化合物に関す
る。
式（）の化合物は、それ自身公知の方法、例
えば、 ａ Ph−CH2−N3 （） を式（）： 式中、Y1はヒドロキシを、Y2は水素を表すか、
又はY1及びY2は協働して更なる結合を表す、 の化合物、又はその塩及び／又はその互変異性体
と反応させるか、又は ｂ 式（）： Ph−CH2−Ｚ （） 式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシを表
す、 の化合物を、式（）： の1H−１，２，３−トリアゾール誘導体又はそ
の塩と反応させるか、又は ｃ 式（）： 式中、Y4はカルバモイルに変換しうる残基YA
を、Y5は水素又はカルバモイルに変換しうる残
基YBを表す、 の化合物において、YA及び／又はYBをカルバモ
イルに変換し、必要に応じて、得られた異性体混
合物を各成分に分離し、式（）の異性体を単離
し、望ましい場合には、各方法により得られた化
合物を式（）の他の化合物に変換し及び／又は
各方法により得られた対掌体混合物もしくはジア
ステレオマー混合物を各成分に分割する方法によ
り製造することができる。
えば、 ａ Ph−CH2−N3 （） を式（）： 式中、Y1はヒドロキシを、Y2は水素を表すか、
又はY1及びY2は協働して更なる結合を表す、 の化合物、又はその塩及び／又はその互変異性体
と反応させるか、又は ｂ 式（）： Ph−CH2−Ｚ （） 式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシを表
す、 の化合物を、式（）： の1H−１，２，３−トリアゾール誘導体又はそ
の塩と反応させるか、又は ｃ 式（）： 式中、Y4はカルバモイルに変換しうる残基YA
を、Y5は水素又はカルバモイルに変換しうる残
基YBを表す、 の化合物において、YA及び／又はYBをカルバモ
イルに変換し、必要に応じて、得られた異性体混
合物を各成分に分離し、式（）の異性体を単離
し、望ましい場合には、各方法により得られた化
合物を式（）の他の化合物に変換し及び／又は
各方法により得られた対掌体混合物もしくはジア
ステレオマー混合物を各成分に分割する方法によ
り製造することができる。
変法ａ）のための式（）の出発原料及びその
互変異性体としては、例えば、式：R1−Ｃ≡Ｃ
−R2（ａ）及式：R1−Ｃ（＝０）−CH2−R2（
ｂ）の化合物が挙げられる。それらの塩は、例え
ば、式（ａ）の化合物のアルカリ金属塩類、例
えば、ナトリウム塩類であり、式（ａ）の化合
物及びアルカリ金属アルカノラート類、例えば、
ナトリウムメタノラートから得られる。
互変異性体としては、例えば、式：R1−Ｃ≡Ｃ
−R2（ａ）及式：R1−Ｃ（＝０）−CH2−R2（
ｂ）の化合物が挙げられる。それらの塩は、例え
ば、式（ａ）の化合物のアルカリ金属塩類、例
えば、ナトリウム塩類であり、式（ａ）の化合
物及びアルカリ金属アルカノラート類、例えば、
ナトリウムメタノラートから得られる。
化合物（）と化合物（）の反応は常法で、
フツ素活性溶媒中で有利に、必要ならば縮合剤の
存在下に及び／又は加温下に行う。不活性溶媒
は、例えば、芳香族又は芳香脂肪族炭化水素類、
例えば、ベンゾールもしくはトルオール、又はエ
ーテル、例えば、tert−ブトキシメタン、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンである。
フツ素活性溶媒中で有利に、必要ならば縮合剤の
存在下に及び／又は加温下に行う。不活性溶媒
は、例えば、芳香族又は芳香脂肪族炭化水素類、
例えば、ベンゾールもしくはトルオール、又はエ
ーテル、例えば、tert−ブトキシメタン、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンである。
この方法の好ましい実施態様においては、例え
ば、式（）のアジドを式（ａ）の化合物とベ
ンゾール又はジオキサン中で約60〜120℃、好ま
しくは沸点で反応させる。
ば、式（）のアジドを式（ａ）の化合物とベ
ンゾール又はジオキサン中で約60〜120℃、好ま
しくは沸点で反応させる。
式（）の出発原料、及び式（）の一部は公
知である。式（）の新規な出発原料は公知物質
の製造方法と類似の方法、例えば、式Ph−CH2
−Ｚ（）｛式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキ
シ、例えば、ハロゲン、例えば、塩素、臭素もし
くはヨウ素、又はスルホニルオキシ、例えば、低
級アルカンスルホニルオキシ、場合によつては置
換されたベンゼンスルホニルオキシ、例えば、メ
タン−、エタン−、ベンゼン−、ｐ−トルエン−
もしくはｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、
又はフルオロスルホニルオキシを表す｝の化合物
をアルカリメタルアジド類、例えば、アジ化ナト
リウムと、例えば、ジメチルスルホキシドもしく
はジメチルホルムアミド中で反応させるか、又は
アルコール類（Ｚ＝ヒドロキシ）をトリフエニル
ホスフイン及びアゾジカルボン酸エステル類、例
えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステルの存在
下に、アジ化水素酸と例えばトルオール中で反応
させる方法で得ることができる。
知である。式（）の新規な出発原料は公知物質
の製造方法と類似の方法、例えば、式Ph−CH2
−Ｚ（）｛式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキ
シ、例えば、ハロゲン、例えば、塩素、臭素もし
くはヨウ素、又はスルホニルオキシ、例えば、低
級アルカンスルホニルオキシ、場合によつては置
換されたベンゼンスルホニルオキシ、例えば、メ
タン−、エタン−、ベンゼン−、ｐ−トルエン−
もしくはｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、
又はフルオロスルホニルオキシを表す｝の化合物
をアルカリメタルアジド類、例えば、アジ化ナト
リウムと、例えば、ジメチルスルホキシドもしく
はジメチルホルムアミド中で反応させるか、又は
アルコール類（Ｚ＝ヒドロキシ）をトリフエニル
ホスフイン及びアゾジカルボン酸エステル類、例
えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステルの存在
下に、アジ化水素酸と例えばトルオール中で反応
させる方法で得ることができる。
変法ｂ）のための出発原料において、反応性
エステル化ヒドロキシは、例えば、ハロゲン、例
えば、塩素、臭素もしくはヨウ素、又はスルホニ
ルオキシ、例えば、低級アルカンスルホニルオキ
シ、場合により置換されたベンゼンスルホニルオ
キシ、例えば、メタン−、エタン−、ベンゼン
−、ｐ−トルエン−もしくはｐ−ブロモベンゼン
スルホニルオキシ、又はフルオロスルホニルオキ
シを意味する。
エステル化ヒドロキシは、例えば、ハロゲン、例
えば、塩素、臭素もしくはヨウ素、又はスルホニ
ルオキシ、例えば、低級アルカンスルホニルオキ
シ、場合により置換されたベンゼンスルホニルオ
キシ、例えば、メタン−、エタン−、ベンゼン
−、ｐ−トルエン−もしくはｐ−ブロモベンゼン
スルホニルオキシ、又はフルオロスルホニルオキ
シを意味する。
化合物（）の塩は、例えば、それらのアルカ
リ−もしくはアルカリ土類金属塩類、例えば、ナ
トリウム−、カリウムもしくはカルシウム塩類で
ある。
リ−もしくはアルカリ土類金属塩類、例えば、ナ
トリウム−、カリウムもしくはカルシウム塩類で
ある。
この反応は、常法で、例えば、塩基性縮合剤の
存在下に、有利には式（）の成分を塩として、
必要ならば加温下に、好ましくは溶媒又は希釈剤
中で行う。塩基性縮合剤は、例えば、式（）の
成分と塩を形成する塩基性縮合剤、例えば、アル
カリ金属アルコラート類、例えば、ナトリウムメ
タノラートもしくはナトリウムエタノラート；ア
ルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属アミド
類、例えば、ナトリウムアミドもしくはリチウム
ジイソプロピルアミドである。上述のように、式
（）の成分とその塩に変換するには前もつて、
例えば、前述の塩基の１つと反応させることによ
り行うことが有利である。溶媒としては、アルコ
ラート類の存在下での反応を行うためには好まし
くは相当するアルコール類であり、アミド類の存
在下で行う場合は、例えば、非プロトン性有機溶
媒、例えば、リン酸の低級アルキルアミド類、例
えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド；アルカン
酸アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド；又
はジ低級アルキルスルホキシド類、例えば、ジメ
チルスルホキシドである。各方法により、副生成
物として形成される異性体は必要ならば所望の式
（）の化合物から分離する。
存在下に、有利には式（）の成分を塩として、
必要ならば加温下に、好ましくは溶媒又は希釈剤
中で行う。塩基性縮合剤は、例えば、式（）の
成分と塩を形成する塩基性縮合剤、例えば、アル
カリ金属アルコラート類、例えば、ナトリウムメ
タノラートもしくはナトリウムエタノラート；ア
ルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属アミド
類、例えば、ナトリウムアミドもしくはリチウム
ジイソプロピルアミドである。上述のように、式
（）の成分とその塩に変換するには前もつて、
例えば、前述の塩基の１つと反応させることによ
り行うことが有利である。溶媒としては、アルコ
ラート類の存在下での反応を行うためには好まし
くは相当するアルコール類であり、アミド類の存
在下で行う場合は、例えば、非プロトン性有機溶
媒、例えば、リン酸の低級アルキルアミド類、例
えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド；アルカン
酸アミド類、例えば、ジメチルホルムアミド；又
はジ低級アルキルスルホキシド類、例えば、ジメ
チルスルホキシドである。各方法により、副生成
物として形成される異性体は必要ならば所望の式
（）の化合物から分離する。
出発原料（）及び（）は、既に知られてい
るものではない場合には常法で製造することがで
きる。すなわち式（）の化合物は、例えば、相
当するアルコール類（；Ｚ＝ヒドロキシ）を、
例えば、塩化チオニル、三臭化リンもしくは塩化
スルホニル類を用いて反応性エステル化物にする
ことにより得る。化合物（）は、トリメチルシ
リルアジドもしくはアジ化水素酸を式： R1−Ｃ≡Ｃ−R2 （ａ） 又は R1−Ｃ（＝０）−CH2−R2（ｂ） の化合物と反応させ、ついで場合により得られる
１−トリメチルシリルトリアゾール誘導体のシリ
ル基を穏やかな加水分解により除去することによ
り製造することができる。トリメチルシリルアジ
ドを式： Y5−Ｃ≡Ｃ−Y4 （ａ） 又は R1−Ｃ（＝０）−CH2−Y4（ｂ） の化合物と反応させ、ついでエステル化カルボキ
シの場合には、例えば、アンモリシス（アンモニ
アとの反応）により、又はシアノの場合には、例
えば、加水分解により、YA及び／又はYBをカル
ボモイルに変換もすることもでき、その際トリメ
チルシリル基も又除去される。
るものではない場合には常法で製造することがで
きる。すなわち式（）の化合物は、例えば、相
当するアルコール類（；Ｚ＝ヒドロキシ）を、
例えば、塩化チオニル、三臭化リンもしくは塩化
スルホニル類を用いて反応性エステル化物にする
ことにより得る。化合物（）は、トリメチルシ
リルアジドもしくはアジ化水素酸を式： R1−Ｃ≡Ｃ−R2 （ａ） 又は R1−Ｃ（＝０）−CH2−R2（ｂ） の化合物と反応させ、ついで場合により得られる
１−トリメチルシリルトリアゾール誘導体のシリ
ル基を穏やかな加水分解により除去することによ
り製造することができる。トリメチルシリルアジ
ドを式： Y5−Ｃ≡Ｃ−Y4 （ａ） 又は R1−Ｃ（＝０）−CH2−Y4（ｂ） の化合物と反応させ、ついでエステル化カルボキ
シの場合には、例えば、アンモリシス（アンモニ
アとの反応）により、又はシアノの場合には、例
えば、加水分解により、YA及び／又はYBをカル
ボモイルに変換もすることもでき、その際トリメ
チルシリル基も又除去される。
変法ｃ）のための、カルバモイルに変換しうる
残基YA及び／又はYBは、例えば、遊離の又は塩
もしくは無水物の形で存在するカルボキシル基、
アミジノ基又はエステル化カルボキシ基、更にシ
アノ基である。
残基YA及び／又はYBは、例えば、遊離の又は塩
もしくは無水物の形で存在するカルボキシル基、
アミジノ基又はエステル化カルボキシ基、更にシ
アノ基である。
エステル化カルボキシ基は、例えば、低級アル
カノール類もしくは低級アルキルメルカプタン類
でエステル化されたカルボキシ基、すなわち低級
アルコキシ−もしくは低級アルキルチオカルボニ
ル基であり、しかし又任意の他のアルコールもし
くはメルカプタン、例えば、場合により置換され
たフエノール類もしくはチオフエノール類でエス
テル化されていてもよい。
カノール類もしくは低級アルキルメルカプタン類
でエステル化されたカルボキシ基、すなわち低級
アルコキシ−もしくは低級アルキルチオカルボニ
ル基であり、しかし又任意の他のアルコールもし
くはメルカプタン、例えば、場合により置換され
たフエノール類もしくはチオフエノール類でエス
テル化されていてもよい。
塩の形で存在するカルボキシ基は、例えば、ア
ンモニア又はジ低級アルキルアミン類から誘導さ
れるアンモニウム塩の形で存在するカルボキシ
基、更に金属−、例えば、アルカリ−もしくはア
ルカリ土類金属塩類の形で存在するカルボキシ基
である。
ンモニア又はジ低級アルキルアミン類から誘導さ
れるアンモニウム塩の形で存在するカルボキシ
基、更に金属−、例えば、アルカリ−もしくはア
ルカリ土類金属塩類の形で存在するカルボキシ基
である。
無水物の形で存在するカルボキシ基は、例え
ば、ハロゲン化物の形で存在するカルボキシ基、
例えば、クロロカルボニルであり、しかし又反応
性カルボン酸類で無水化されていてもよく、例え
ば、アルコキシカルボニルオキシカルボニルもし
くはトリフルオロアセトキシカルボニルを意味す
る。
ば、ハロゲン化物の形で存在するカルボキシ基、
例えば、クロロカルボニルであり、しかし又反応
性カルボン酸類で無水化されていてもよく、例え
ば、アルコキシカルボニルオキシカルボニルもし
くはトリフルオロアセトキシカルボニルを意味す
る。
前述の基YA及び／又はYBの、カルバモイルへ
の変換は、常法で、遊離の、エステル化されたも
しくは無水物の形で存在するカルボキシ基及びア
ミジノ基から出発して、加溶媒分解、すなわち、
加水分解、又はアンモノリシスもしくはアミノリ
シス（アンモニアもしくはジ低級アルキルアミン
類との反応）により行う。
の変換は、常法で、遊離の、エステル化されたも
しくは無水物の形で存在するカルボキシ基及びア
ミジノ基から出発して、加溶媒分解、すなわち、
加水分解、又はアンモノリシスもしくはアミノリ
シス（アンモニアもしくはジ低級アルキルアミン
類との反応）により行う。
加水分解により、例えば、カルバモイル又はア
ミジノ基YA及び／又はYB中のシアノ基をカルバ
モイルに変換することができる。シアノ基の加水
分解は、例えば、塩基性加水分解剤、例えば、ア
ルカリ金属水酸化物類、例えば、水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウムの存在下に、必要なら
ば過酸化物化合物、例えば、過酸化水素の存在下
で行う。アミジノ基の加水分解は、例えば、酸性
加水分解剤、例えば、鉱酸、スルホン酸もしくは
カルボン酸、例えば、硫酸、リン酸、塩酸もしく
は他のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエンスルホン
酸もしくは他の有機スルホン酸類、又は低級アル
カン酸類、例えば、酢酸の存在下、好ましくは触
媒量の存在下で行われる。
ミジノ基YA及び／又はYB中のシアノ基をカルバ
モイルに変換することができる。シアノ基の加水
分解は、例えば、塩基性加水分解剤、例えば、ア
ルカリ金属水酸化物類、例えば、水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウムの存在下に、必要なら
ば過酸化物化合物、例えば、過酸化水素の存在下
で行う。アミジノ基の加水分解は、例えば、酸性
加水分解剤、例えば、鉱酸、スルホン酸もしくは
カルボン酸、例えば、硫酸、リン酸、塩酸もしく
は他のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエンスルホン
酸もしくは他の有機スルホン酸類、又は低級アル
カン酸類、例えば、酢酸の存在下、好ましくは触
媒量の存在下で行われる。
アンモリシス又はアミノリシスにより、例え
ば、遊離の又は塩−もしくは無水物の形で存在す
る又はエステル化されたカルボキシ基をカルバモ
イルに変換することができる。その際、必要なら
ば、縮合剤の存在下で、不活性溶媒中で有利に行
う。縮合剤は塩基性縮合剤であり、とりわけアン
モニア、又アミノリシスに用いられる過剰のアミ
ンであり、無水物の形で存在するカルボキシから
出発して更にアルカリ金属水酸化物類もしくはア
ルカリ金属炭酸化物類又はtert−有機窒素塩基
類、例えば、トリ低級アルキルアミン類又はtert
−複素芳香族窒素塩基類、例えば、トリエチルア
ミン又はピリジンである。遊離カルボキシ基は中
間的に生成されるアンモニウム塩の脱水、例え
ば、加熱又は脱水剤、例えば酸無水物類、例え
ば、５酸化リン等、もしくはカルボジイミド類、
例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの作用により、カルバモイルに変換すること
ができる。各変法の特に好ましい実施態様は、式
｛式中、Y4はエステル化カルボキシを表し、
Y5は水素、低級アルキル又同様にエステル化カ
ルボキシを表す｝の化合物を、過剰のアンモニウ
ム又はジ低級アルキルアミン類と反応させること
を特徴とする。
ば、遊離の又は塩−もしくは無水物の形で存在す
る又はエステル化されたカルボキシ基をカルバモ
イルに変換することができる。その際、必要なら
ば、縮合剤の存在下で、不活性溶媒中で有利に行
う。縮合剤は塩基性縮合剤であり、とりわけアン
モニア、又アミノリシスに用いられる過剰のアミ
ンであり、無水物の形で存在するカルボキシから
出発して更にアルカリ金属水酸化物類もしくはア
ルカリ金属炭酸化物類又はtert−有機窒素塩基
類、例えば、トリ低級アルキルアミン類又はtert
−複素芳香族窒素塩基類、例えば、トリエチルア
ミン又はピリジンである。遊離カルボキシ基は中
間的に生成されるアンモニウム塩の脱水、例え
ば、加熱又は脱水剤、例えば酸無水物類、例え
ば、５酸化リン等、もしくはカルボジイミド類、
例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの作用により、カルバモイルに変換すること
ができる。各変法の特に好ましい実施態様は、式
｛式中、Y4はエステル化カルボキシを表し、
Y5は水素、低級アルキル又同様にエステル化カ
ルボキシを表す｝の化合物を、過剰のアンモニウ
ム又はジ低級アルキルアミン類と反応させること
を特徴とする。
式（）の出発原料は、それが知られていない
場合には、常法で、例えば、式（）： Ph−CH2−N3 （） のアジドを式（ａ）又は（ｂ）： Y5−Ｃ≡Ｃ−Y4（ａ）又はR1−Ｃ（＝０）−
CH2−Y4（ｂ）の化合物と、例えば、変法ａ）
において述べたのと同様の方法で反応させること
により製造することができる。必要ならば、最初
から、得られた式（）｛式中、YA及び場合によ
りYBはエステル化カルボキシ又はシアノ｝のエ
ステル類又はニトリル類を塩基性條件で、例え
ば、アルコール性苛性ソーダ水溶液を用いて、相
当する酸に加水分解しついで最初から、又は相当
するエステル類又はニトリル類の加水分解により
得られた式（）｛式中、YA及び場合によりYBは
カルボキシ｝の酸を、例えば、塩化チオニルでそ
の際クロリドに変換することができる。
場合には、常法で、例えば、式（）： Ph−CH2−N3 （） のアジドを式（ａ）又は（ｂ）： Y5−Ｃ≡Ｃ−Y4（ａ）又はR1−Ｃ（＝０）−
CH2−Y4（ｂ）の化合物と、例えば、変法ａ）
において述べたのと同様の方法で反応させること
により製造することができる。必要ならば、最初
から、得られた式（）｛式中、YA及び場合によ
りYBはエステル化カルボキシ又はシアノ｝のエ
ステル類又はニトリル類を塩基性條件で、例え
ば、アルコール性苛性ソーダ水溶液を用いて、相
当する酸に加水分解しついで最初から、又は相当
するエステル類又はニトリル類の加水分解により
得られた式（）｛式中、YA及び場合によりYBは
カルボキシ｝の酸を、例えば、塩化チオニルでそ
の際クロリドに変換することができる。
異性体混合物として、例えば、少くとも１個の
不斉炭素を有する式（）の化合物の対掌体混合
物又はジアステレオマー混合物並びに式（）の
化合物と各方法により形成されたそれらの異性体
の混合物が挙げられるが、それら異性体混合物の
分離は常法によつて行われる。ジアステレオ異性
体並びに式（）の化合物と各方法により形成さ
れたそれらの異性体の混合物は、例えば、成分の
様々な物理的性質に基づき、常用の物理的分離
法、例えば、分別結晶、クロマトグラフイー法等
により分離することができる。対掌体混合物の分
離のためには、例えば、光学活性溶媒からの分別
結晶又は光学活性固定相及び／又は移動相を用い
るクロマトグラフイが適切である。また対掌体混
合物を、例えば、光学活性酸クロリド類との反応
により相当するジアステレオマーアシル誘導体に
変換し、各成分に分離し、ついでそれらから、例
えば、穏和な酸処理により純粋な対掌体に単離さ
せることができる。
不斉炭素を有する式（）の化合物の対掌体混合
物又はジアステレオマー混合物並びに式（）の
化合物と各方法により形成されたそれらの異性体
の混合物が挙げられるが、それら異性体混合物の
分離は常法によつて行われる。ジアステレオ異性
体並びに式（）の化合物と各方法により形成さ
れたそれらの異性体の混合物は、例えば、成分の
様々な物理的性質に基づき、常用の物理的分離
法、例えば、分別結晶、クロマトグラフイー法等
により分離することができる。対掌体混合物の分
離のためには、例えば、光学活性溶媒からの分別
結晶又は光学活性固定相及び／又は移動相を用い
るクロマトグラフイが適切である。また対掌体混
合物を、例えば、光学活性酸クロリド類との反応
により相当するジアステレオマーアシル誘導体に
変換し、各成分に分離し、ついでそれらから、例
えば、穏和な酸処理により純粋な対掌体に単離さ
せることができる。
例えば、本発明の化合物を製造するために特に
開発されたものである式（）及び（）の新規
出発原料、特に、好ましいものとしての式（）
の化合物を製造するための出発原料、それらの製
造方法並びに中間生成物としてのそれらの使用も
同様に本発明の目的となるものである。
開発されたものである式（）及び（）の新規
出発原料、特に、好ましいものとしての式（）
の化合物を製造するための出発原料、それらの製
造方法並びに中間生成物としてのそれらの使用も
同様に本発明の目的となるものである。
式（）の新規化合物は、例えば、治療上有効
な量の活性成分を、場合により、腸内投与、例え
ば、経口投与、又は腸管外投与に適切な、無機も
しくは有機の、固体状もしくは液体状の薬学的に
許容しうる担体と共に含有する薬学的組成物の形
で用いることができる。従つて用いられる組成物
は有機成分を希釈剤、例えば、ラクトース、デキ
ストリン、サツカロース、マンニツト、ソルビタ
ン、セルロース及び／又はグリシン；及び／又は
潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸
もしくはその塩類、例えば、ステアリン酸マグネ
シウムもしくはステアリン酸カルシウム；及び／
又はポリエチレングリコールと共に含有する錠剤
又はゼラチンカプセルである。錠剤は又結合剤例
えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デン粉
類、例えば、トウモロコシ、小麦、米もしくはク
ズウコンのデン粉；ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース；及び／又はポリビニルピロリドン及
び、望ましい場合には崩壊剤、例えば、デン粉
類、寒天、アルギン酸もしくはその塩類、例え
ば、アルギン酸ナトリウム；及び／又は発泡性混
合物；又は吸着剤；着色剤；調味料及び甘味料も
含有する。式（）の新規化合物は又腸管外投与
用の組成物もしくは注射液の組成物の形で用いる
ことができる。上記溶液は好ましくは等浸透圧の
水溶液又は懸濁液であり、これらは、例えば、有
効成分を単独でもしくは担体例えば、マンニツト
と共に含有する凍結乾燥調製物の場合には使用前
に調製することができる。この薬学的組成物は殺
菌することができ及び／又はアジユバント、例え
ば、防腐剤、安定化剤、潤滑剤及び／又は乳化
剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩及び／
又は緩衝剤を含有してもよい。本発明の薬学的組
成物は、望ましい場合には更に薬理的に活性な物
質を含有し、それ自身公知の方法、例えば、常用
の混合法、顆粒化法、製菓法、溶解法又は凍結乾
燥法により製造され、約0.1から100％の、好まし
くは約１から50％（100％まで凍結乾燥されたも
の）の有効成分を含有する。
な量の活性成分を、場合により、腸内投与、例え
ば、経口投与、又は腸管外投与に適切な、無機も
しくは有機の、固体状もしくは液体状の薬学的に
許容しうる担体と共に含有する薬学的組成物の形
で用いることができる。従つて用いられる組成物
は有機成分を希釈剤、例えば、ラクトース、デキ
ストリン、サツカロース、マンニツト、ソルビタ
ン、セルロース及び／又はグリシン；及び／又は
潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸
もしくはその塩類、例えば、ステアリン酸マグネ
シウムもしくはステアリン酸カルシウム；及び／
又はポリエチレングリコールと共に含有する錠剤
又はゼラチンカプセルである。錠剤は又結合剤例
えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デン粉
類、例えば、トウモロコシ、小麦、米もしくはク
ズウコンのデン粉；ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース；及び／又はポリビニルピロリドン及
び、望ましい場合には崩壊剤、例えば、デン粉
類、寒天、アルギン酸もしくはその塩類、例え
ば、アルギン酸ナトリウム；及び／又は発泡性混
合物；又は吸着剤；着色剤；調味料及び甘味料も
含有する。式（）の新規化合物は又腸管外投与
用の組成物もしくは注射液の組成物の形で用いる
ことができる。上記溶液は好ましくは等浸透圧の
水溶液又は懸濁液であり、これらは、例えば、有
効成分を単独でもしくは担体例えば、マンニツト
と共に含有する凍結乾燥調製物の場合には使用前
に調製することができる。この薬学的組成物は殺
菌することができ及び／又はアジユバント、例え
ば、防腐剤、安定化剤、潤滑剤及び／又は乳化
剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩及び／
又は緩衝剤を含有してもよい。本発明の薬学的組
成物は、望ましい場合には更に薬理的に活性な物
質を含有し、それ自身公知の方法、例えば、常用
の混合法、顆粒化法、製菓法、溶解法又は凍結乾
燥法により製造され、約0.1から100％の、好まし
くは約１から50％（100％まで凍結乾燥されたも
の）の有効成分を含有する。
本発明は又、好ましくは薬学的組成物の形の、
式（）の化合物の使用に関する。投与量は種々
の因子、例えば、投与方法、種、患者の年令及
び／又は個々の状態に依る。経口投与の場合の１
日の用量は、約１〜50mg／Kgの範囲で、１回の用
量は約１〜25mg／Kgであり、約70Kgの体重の温血
動物の場合には、好ましくは１日の用量は約
0.070〜3.5ｇである。
式（）の化合物の使用に関する。投与量は種々
の因子、例えば、投与方法、種、患者の年令及
び／又は個々の状態に依る。経口投与の場合の１
日の用量は、約１〜50mg／Kgの範囲で、１回の用
量は約１〜25mg／Kgであり、約70Kgの体重の温血
動物の場合には、好ましくは１日の用量は約
0.070〜3.5ｇである。
次の実施例は本発明を説明するためのものであ
る。温度は摂氏で示されている。
る。温度は摂氏で示されている。
実施例 １：１−（ｏ−フルオロベンジル）−１−
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカル
ボン酸ジメチル73.5ｇ（0.25モル）をメタノール
1000mlに溶解した。次にアンモニア250ｇを加圧
下でオートクレーブに導入し、ついで反応混合物
を24時間100℃に保つた。バツチを次に冷却し、
結晶化した生成物を吸引ろ過し、メタノールで洗
浄しついでジオキサン／トルエンから再結晶した
ところ、融点197〜199℃の１−（ｏ−フルオロベ
ンジル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４，
５−ジカルボキサミドが得られた。
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカル
ボン酸ジメチル73.5ｇ（0.25モル）をメタノール
1000mlに溶解した。次にアンモニア250ｇを加圧
下でオートクレーブに導入し、ついで反応混合物
を24時間100℃に保つた。バツチを次に冷却し、
結晶化した生成物を吸引ろ過し、メタノールで洗
浄しついでジオキサン／トルエンから再結晶した
ところ、融点197〜199℃の１−（ｏ−フルオロベ
ンジル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４，
５−ジカルボキサミドが得られた。
出発原料は次のようにして製造することができ
る： アセチレンジカルボン酸ジメチル40ｇ（0.282
モル）のトルエン（500ml）溶液を、90℃に加熱
しておいてｏ−フルオロベンジルアジド41.5ｇ
（0.255モル）のトルエン（50ml）溶液に滴加し
た。90℃に更に５時間保つた後、トルエンを除去
し、反応混合物を冷却しついで結晶性生成物を吸
引ろ化した。ジエチルエーテル／石油エーテルの
１：１混合物から再結晶すると融点49〜51℃の１
−（ｏ−フルオロベンジル）−1H−１，２，３−
トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルが
得られた。
る： アセチレンジカルボン酸ジメチル40ｇ（0.282
モル）のトルエン（500ml）溶液を、90℃に加熱
しておいてｏ−フルオロベンジルアジド41.5ｇ
（0.255モル）のトルエン（50ml）溶液に滴加し
た。90℃に更に５時間保つた後、トルエンを除去
し、反応混合物を冷却しついで結晶性生成物を吸
引ろ化した。ジエチルエーテル／石油エーテルの
１：１混合物から再結晶すると融点49〜51℃の１
−（ｏ−フルオロベンジル）−1H−１，２，３−
トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルが
得られた。
実施例 ２：１−（ｏ−フルオロベンジル）−1H
−１，２，３−トリアゾール−４，５−カルボン
酸59ｇ（0.26ｇ）及び塩化チオニル300mlを１時
間加熱して還流させた。過剰の塩化チオニルを真
空中で留去し、残渣１−（ｏ−フルオロベンジル）
−1H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボ
ン酸クロリドをトルエン500mlに溶解した。この
溶液を５〜10℃で濃アンモニア水溶液500mlに滴
加した。沈澱生成物を吸引ろ過し、水洗しついで
エタノールから再結晶させたところ、融点220〜
222℃の１−（ｏ−フルオロベンジル−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドが得
られた。
−１，２，３−トリアゾール−４，５−カルボン
酸59ｇ（0.26ｇ）及び塩化チオニル300mlを１時
間加熱して還流させた。過剰の塩化チオニルを真
空中で留去し、残渣１−（ｏ−フルオロベンジル）
−1H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボ
ン酸クロリドをトルエン500mlに溶解した。この
溶液を５〜10℃で濃アンモニア水溶液500mlに滴
加した。沈澱生成物を吸引ろ過し、水洗しついで
エタノールから再結晶させたところ、融点220〜
222℃の１−（ｏ−フルオロベンジル−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドが得
られた。
出発原料は次のようにして製造することができ
る： ｏ−フルオロベンジルアジド50ｇ（0.33モル）、
プロピンカルボン酸23.1ｇ（0.33モル）及びトル
エン400mlを24時間70℃で攪拌した。反応混合物
を室温まで冷却した後、沈澱生成物を吸引ろ過し
ついで先ずトルエンで次にジエチルエーテルで洗
浄したところ融点151℃（分解）の１−（ｏ−フル
オロベンジル）−1H−１，２，３−トリアゾール
−４−カルボン酸が得られた。
る： ｏ−フルオロベンジルアジド50ｇ（0.33モル）、
プロピンカルボン酸23.1ｇ（0.33モル）及びトル
エン400mlを24時間70℃で攪拌した。反応混合物
を室温まで冷却した後、沈澱生成物を吸引ろ過し
ついで先ずトルエンで次にジエチルエーテルで洗
浄したところ融点151℃（分解）の１−（ｏ−フル
オロベンジル）−1H−１，２，３−トリアゾール
−４−カルボン酸が得られた。
実施例 ３：実施例１において述べた操作によ
り、２，６−ジフルオロベンジルアジド及びアセ
チレンジカルボン酸ジメチルから、１−（２，６
−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，３−トリ
アゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルを経
て、融点203〜205℃（メタノールから再結晶）の
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミ
ドが得られた。
り、２，６−ジフルオロベンジルアジド及びアセ
チレンジカルボン酸ジメチルから、１−（２，６
−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，３−トリ
アゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルを経
て、融点203〜205℃（メタノールから再結晶）の
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミ
ドが得られた。
実施例 ４：実施例２において述べた操作によ
り、２，６−ジフルオロベンジルアジドから、融
点160〜162℃（アセトニトリルから再結晶；分
解）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）1H−
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を経
て、融点237〜240℃（エタノールから再結晶）の
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドが得
られた。
り、２，６−ジフルオロベンジルアジドから、融
点160〜162℃（アセトニトリルから再結晶；分
解）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）1H−
１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸を経
て、融点237〜240℃（エタノールから再結晶）の
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドが得
られた。
実施例 ５：次の化合物も又実施例１〜４におい
て述べた操作に従つて製造することができる：１
−（２，３−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボキサミド， １−（２，４−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド及び １−（２，５−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド。
て述べた操作に従つて製造することができる：１
−（２，３−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボキサミド， １−（２，４−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド及び １−（２，５−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド。
実施例 ６：実施例２において述べた操作によ
り、１−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン
酸から、融点274〜276℃（氷酢酸から再結晶）の
１−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−1H
−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミ
ドが得られた。
り、１−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン
酸から、融点274〜276℃（氷酢酸から再結晶）の
１−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−1H
−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミ
ドが得られた。
出発原料は次のようにして製造することができ
る： ６−クロロ−２−フルオロトルエン98ｇ
（0.678モル）、塩化スルフリル91.5ｇ（0.678モル）
及び過酸化ジベンゾイル0.2ｇの混合物を３時間
100〜110℃で攪拌し次に蒸留したところ、Sdp15
（沸点15）＝78〜82℃の６−クロロ−２−フルオロ
ベンジルクロリドが得られた。
る： ６−クロロ−２−フルオロトルエン98ｇ
（0.678モル）、塩化スルフリル91.5ｇ（0.678モル）
及び過酸化ジベンゾイル0.2ｇの混合物を３時間
100〜110℃で攪拌し次に蒸留したところ、Sdp15
（沸点15）＝78〜82℃の６−クロロ−２−フルオロ
ベンジルクロリドが得られた。
６−クロロ−２−フルオロベンジルクロリド
123ｇ（0.687モル）をアジ化ナトリウム47ｇ
（0.722モル）のジメチルスルホキシド（400ml）
懸濁液に20〜40℃で滴加した。この混合物を４時
間室温で攪拌し、次に氷水で希釈しついでシクロ
ヘキサンで抽出した。溶媒を留去しついで残渣を
蒸留したところ６−クロロ−２−フルオロベンジ
ルアジド（bp15＝99〜100℃）が得られた。
123ｇ（0.687モル）をアジ化ナトリウム47ｇ
（0.722モル）のジメチルスルホキシド（400ml）
懸濁液に20〜40℃で滴加した。この混合物を４時
間室温で攪拌し、次に氷水で希釈しついでシクロ
ヘキサンで抽出した。溶媒を留去しついで残渣を
蒸留したところ６−クロロ−２−フルオロベンジ
ルアジド（bp15＝99〜100℃）が得られた。
６−クロロ−２−フルオロベンジルアジド27.5
ｇ（0.15モル）及びプロピンカルボン酸10.5ｇ
（0.15モル）のトルエン（300ml）溶液を３時間90
℃で加熱した。冷却後、結晶を吸引ろ過しついで
アセトニトリルから再結晶したところ、融点182
℃（分解）の１−（６−クロロ−２−フルオロベ
ンジル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４−
カルボン酸が得られた。
ｇ（0.15モル）及びプロピンカルボン酸10.5ｇ
（0.15モル）のトルエン（300ml）溶液を３時間90
℃で加熱した。冷却後、結晶を吸引ろ過しついで
アセトニトリルから再結晶したところ、融点182
℃（分解）の１−（６−クロロ−２−フルオロベ
ンジル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４−
カルボン酸が得られた。
実施例 ７：実施例１において述べた操作によ
り、６−クロロ−２−フルオロベンジルアジド及
びアセチレンジカルボン酸ジメチルから、１−
（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジ
メチルを経て、融点214〜216℃（氷酢酸から再結
晶）の１−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）
−1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジ
カルボキサミドが得られた。
り、６−クロロ−２−フルオロベンジルアジド及
びアセチレンジカルボン酸ジメチルから、１−
（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジ
メチルを経て、融点214〜216℃（氷酢酸から再結
晶）の１−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）
−1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジ
カルボキサミドが得られた。
実施例 ８：実施例１において述べた操作によ
り、２，５−ジフルオロベンジルアジド（b.p.15）
＝82〜84℃）から、１−（２，５−ジフルオロベ
ンジル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４，
５−ジカルボン酸ジメチルを経て、融点191〜192
℃（ジオキサン／トルエンから再結晶）の１−
（２，５−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミドが
得られた。
り、２，５−ジフルオロベンジルアジド（b.p.15）
＝82〜84℃）から、１−（２，５−ジフルオロベ
ンジル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４，
５−ジカルボン酸ジメチルを経て、融点191〜192
℃（ジオキサン／トルエンから再結晶）の１−
（２，５−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミドが
得られた。
実施例 ９：実施例１において述べた操作によ
り、２，４−ジフルオロベンジルアジド（bp15＝
80〜83℃）から、融点75〜76℃（シクロヘキサン
から再結晶）の１−（２，４−ジフルオロベンジ
ル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−
ジカルボン酸ジメチルを経て、融点183〜185℃
（ジオキサン／トルエンから再結晶）の１−（２，
４−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，３−ト
リアゾール−４，５−ジカルボキサミドが得られ
た。
り、２，４−ジフルオロベンジルアジド（bp15＝
80〜83℃）から、融点75〜76℃（シクロヘキサン
から再結晶）の１−（２，４−ジフルオロベンジ
ル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−
ジカルボン酸ジメチルを経て、融点183〜185℃
（ジオキサン／トルエンから再結晶）の１−（２，
４−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，３−ト
リアゾール−４，５−ジカルボキサミドが得られ
た。
実施例 10：実施例１において述べた操作によ
り、２，３−ジフルオロベンジルアジド及びアセ
チレンジカルボン酸ジメチルから、１−（２，３
−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，３−トリ
アゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルを経
て、融点183〜185℃（酢酸エチル／ベンゼンから
再結晶）の１−（２，３−ジフルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカ
ルボキサミドが得られた。
り、２，３−ジフルオロベンジルアジド及びアセ
チレンジカルボン酸ジメチルから、１−（２，３
−ジフルオロベンジル）−1H−１，２，３−トリ
アゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルを経
て、融点183〜185℃（酢酸エチル／ベンゼンから
再結晶）の１−（２，３−ジフルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカ
ルボキサミドが得られた。
実施例 11：アセチレンジカルボン酸ジアミド
1.4ｇ（12.5ミリモル）を60℃でジメチルスルホ
キシド10mlに溶解した。２，６−ジフルオロベン
ジルアジド1.69ｇ（10ミリモル）をこれに添加し
ついで16時間80℃で攪拌した。次に水25mlで希釈
し、吸引ろ過し、水50mlと共に攪拌し30分間50〜
60℃で攪拌し、再び吸引ろ過し、乾燥しついでジ
オキサン／エタノールから再結晶したところ、融
点203〜205℃の１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−
ジカルボキサミドが得られた。
1.4ｇ（12.5ミリモル）を60℃でジメチルスルホ
キシド10mlに溶解した。２，６−ジフルオロベン
ジルアジド1.69ｇ（10ミリモル）をこれに添加し
ついで16時間80℃で攪拌した。次に水25mlで希釈
し、吸引ろ過し、水50mlと共に攪拌し30分間50〜
60℃で攪拌し、再び吸引ろ過し、乾燥しついでジ
オキサン／エタノールから再結晶したところ、融
点203〜205℃の１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４，５−
ジカルボキサミドが得られた。
実施例 12：それぞれ１−（ｏ−フルオロベンジ
ル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４−カル
ボキサミド50mgを含有する錠剤を次のようにして
製造した： 組成：（10000錠剤に対して） 有効成分 500.0ｇ 乳糖 500.0ｇ じやがいもでん粉 352.0ｇ ゼラチン 8.0ｇ タルク 60.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ シリカ（高分散化物） 20.0ｇ エタノール 十分な量 有効成分を乳糖及びじやがいもでん粉292ｇと
混合しついでこの混合物をゼラチンのアルコール
溶液で湿潤させついで篩を通して顆粒化した。乾
燥後、顆粒化物を残りのじやがいもでん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム及び高度に分散化
したシリカと混合しついでこの混合物を圧縮して
それぞれ重さ145.0ｇで有効成分50.0mgを含有す
る錠剤を形成した。望ましい場合にはより適切に
用量を調整するために、錠剤に刻目を施してもよ
い。
ル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４−カル
ボキサミド50mgを含有する錠剤を次のようにして
製造した： 組成：（10000錠剤に対して） 有効成分 500.0ｇ 乳糖 500.0ｇ じやがいもでん粉 352.0ｇ ゼラチン 8.0ｇ タルク 60.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ シリカ（高分散化物） 20.0ｇ エタノール 十分な量 有効成分を乳糖及びじやがいもでん粉292ｇと
混合しついでこの混合物をゼラチンのアルコール
溶液で湿潤させついで篩を通して顆粒化した。乾
燥後、顆粒化物を残りのじやがいもでん粉、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム及び高度に分散化
したシリカと混合しついでこの混合物を圧縮して
それぞれ重さ145.0ｇで有効成分50.0mgを含有す
る錠剤を形成した。望ましい場合にはより適切に
用量を調整するために、錠剤に刻目を施してもよ
い。
実施例 13：それぞれ１−（ｏ−フルオロベンジ
ル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４−カル
ボキサミド100mgを含有するフイルム被覆錠剤を
次のようにして製造することができる： 組成（1000錠剤に対して） 有効成分 100.00ｇ 乳糖 100.00ｇ コーンデン粉 70.00ｇ タルク 8.50ｇ ステアリン酸カルシウム 1.50ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇ セラツク 0.64ｇ 水 十分な量 塩化メチレン 十分な量 有効成分、乳糖及びコーンデン粉40ｇを混合し
ついでコーンデン粉15ｇと水から製造した（加熱
して）ペーストで湿潤させついでこの混合物を顆
粒化した。顆粒化物を乾燥しついで残りのコーン
デン粉、タルク及びステアリン酸カルシウムと混
合した。この混合物を圧縮して重さ280ｇの錠剤
を形成した。錠剤を次にヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとセラツクの塩化メチレン溶液で被
覆した。錠剤の最終重量は283ｇであつた。
ル）−1H−１，２，３−トリアゾール−４−カル
ボキサミド100mgを含有するフイルム被覆錠剤を
次のようにして製造することができる： 組成（1000錠剤に対して） 有効成分 100.00ｇ 乳糖 100.00ｇ コーンデン粉 70.00ｇ タルク 8.50ｇ ステアリン酸カルシウム 1.50ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇ セラツク 0.64ｇ 水 十分な量 塩化メチレン 十分な量 有効成分、乳糖及びコーンデン粉40ｇを混合し
ついでコーンデン粉15ｇと水から製造した（加熱
して）ペーストで湿潤させついでこの混合物を顆
粒化した。顆粒化物を乾燥しついで残りのコーン
デン粉、タルク及びステアリン酸カルシウムと混
合した。この混合物を圧縮して重さ280ｇの錠剤
を形成した。錠剤を次にヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとセラツクの塩化メチレン溶液で被
覆した。錠剤の最終重量は283ｇであつた。
実施例14：実施例１〜11の別の化合物を含有する
錠剤及び被覆錠剤も又実施例12及び13において述
べたようにして製造することができた。
錠剤及び被覆錠剤も又実施例12及び13において述
べたようにして製造することができた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Phはｏ−位においてフツ素化され、
場合により更に少なくとも１個のフツ素又は塩素
原子で置換されたフエニル基を表し、R1は水素
原子又はカルバモイル基を表し、R2はカルバモ
イル基を表す）で示されるフツ素化１−ベンジル
−1H−１，２，３−トリアゾール化合物。 ２ Phがｏ−位においてフツ素化され、場合に
より更に１個の塩素原子又はフツ素原子で置換さ
れたフエニル基である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ R1が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ Phがｏ−フルオロフエニル基、２，３−、
２，４−、２，５−もしくは２，６−ジフルオロ
フエニル基、又は６−クロロ−２−フルオロフエ
ニル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ R1及びR2が共にカルバモイル基である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １−（ｏ−フルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾールー４，５−ジカルボキサミドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−
１，２，３−トリアゾールー４，５−ジカルボキ
サミド、 １−（ｏ−フルオロベンジル）−1H−１，２，
３−トリアゾールー４−カルボキサミド、 １−（２，６−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾールー４−カルボキサミド、 １−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾールー４−カルボキ
サミド、 １−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾールー４，５−ジカ
ルボキサミド、 １−（２，５−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾールー４，５−ジカルボキサミ
ド、 １−（２，３−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾールー４，５−ジカルボキサミ
ド又は １−（２，４−ジフルオロベンジル）−1H−１，
２，３−トリアゾールー４，５−ジカルボキサミ
ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 式（）： （式中Phはｏ−位においてフツ素化され、場
合により更に少なくとも１個のフツ素又は塩素原
子で置換されたフエニル基を表し、R1は水素原
子又はカルバモイル基を表し、R2はカルバモイ
ル基を表す）で示されるフツ素化１−ベンジル−
1H−１，２，３−トリアゾール化合物を有効成
分として含有する抗痙攣剤。 ９ 有効成分が１−（ｏ−フルオロベンジル）−
1H−１，２，３−トリアゾールー４，５−ジカ
ルボキサミドである特許請求の範囲第８項記載の
抗痙攣剤。 １０ 抗痙攣剤が抗てんかん剤である特許請求の
範囲第８項又は第９項記載の抗痙攣剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1663/85-5 | 1985-04-18 | ||
| CH166385 | 1985-04-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61243068A JPS61243068A (ja) | 1986-10-29 |
| JPH0564949B2 true JPH0564949B2 (ja) | 1993-09-16 |
Family
ID=4215715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61088384A Granted JPS61243068A (ja) | 1985-04-18 | 1986-04-18 | フッ素化１―ベンジル―１ｈ―１，２，３―トリアゾール化合物及びそれを含有する抗痙攣剤 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0199262B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61243068A (ja) |
| KR (1) | KR900008810B1 (ja) |
| AU (1) | AU599024B2 (ja) |
| CA (1) | CA1272201A (ja) |
| CY (1) | CY1751A (ja) |
| DD (1) | DD245874A5 (ja) |
| DE (1) | DE3677626D1 (ja) |
| DK (1) | DK169720B1 (ja) |
| ES (2) | ES8800176A1 (ja) |
| FI (1) | FI93544C (ja) |
| GR (1) | GR861004B (ja) |
| HK (1) | HK1494A (ja) |
| HU (1) | HU203327B (ja) |
| IE (1) | IE58472B1 (ja) |
| IL (1) | IL78510A (ja) |
| MX (1) | MX9203628A (ja) |
| NO (1) | NO164295C (ja) |
| NZ (1) | NZ215871A (ja) |
| PH (1) | PH22568A (ja) |
| PT (1) | PT82400B (ja) |
| ZA (1) | ZA862873B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151528B1 (en) * | 1984-02-02 | 1990-07-04 | Merck & Co. Inc. | 5-(amino or substituted amino)-1,2,3-triazoles |
| AU2633897A (en) * | 1996-04-19 | 1997-11-12 | Novo Nordisk A/S | Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles |
| DK0918758T3 (da) * | 1996-07-11 | 2002-08-19 | Novartis Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede 4-cyan-1,2,3-triazoler |
| TW403740B (en) * | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
| TW513301B (en) * | 1999-03-01 | 2002-12-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition for treatment of neuropathic pain and affective and attention disorders |
| WO2004106329A2 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel antiinfective compounds and their pharmaceutical compositions |
| IT1393368B1 (it) * | 2009-03-23 | 2012-04-20 | Dipharma Francis Srl | Metodo per la preparazione di rufinamide |
| IT1395736B1 (it) | 2009-08-04 | 2012-10-19 | Dipharma Francis Srl | Forme cristalline di rufinamide |
| EP2563766B1 (en) * | 2010-04-30 | 2014-06-25 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Improved process for preparing rufinamide intermediate |
| ITMI20110718A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la purificazione di rufinamide |
| WO2014120994A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | The Johns Hopkins University | Rufinamide and derivatives and their use in modulating the gating process of human voltage-gated sodium channels |
| US9771335B2 (en) * | 2015-07-31 | 2017-09-26 | The Johns Hopkins University | Derivatives of rufinamide and their use in inhibtion of the activation of human voltage-gated sodium channels |
| EP3386491B1 (en) | 2015-12-11 | 2021-12-08 | Aarhus Universitet | Rufinamide for use in the treatment of myotonia |
| WO2021099481A1 (en) | 2019-11-20 | 2021-05-27 | Medichem, S.A. | Solid composition containing rufinamide |
| CN116874438A (zh) * | 2023-06-02 | 2023-10-13 | 大连理工大学 | 一锅法制备多取代1,2,3-三唑类化合物 |
| CN116854644B (zh) * | 2023-07-06 | 2025-10-21 | 浙江大学 | 5-氨基-1-烷基-1h-1,2,3-三氮唑-4-甲酰胺类化合物及其制备和应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1511195A (en) * | 1976-10-18 | 1978-05-17 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
| FI834666A7 (fi) * | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
-
1986
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- 1986-04-14 PH PH33651A patent/PH22568A/en unknown
- 1986-04-15 IL IL78510A patent/IL78510A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 EP EP86105188A patent/EP0199262B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-15 DE DE8686105188T patent/DE3677626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-16 PT PT82400A patent/PT82400B/pt unknown
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- 1986-04-16 CA CA000506774A patent/CA1272201A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-16 DD DD86289243A patent/DD245874A5/de not_active IP Right Cessation
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- 1986-04-16 NO NO861486A patent/NO164295C/no unknown
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-
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