JPH0447678B2

JPH0447678B2 -

Info

Publication number: JPH0447678B2
Application number: JP15917884A
Authority: JP
Inventors: Kyotomo Seto; Sakuya Tanaka; Ryozo Sakota
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1984-07-31
Publication date: 1992-08-04
Also published as: JPS6137793A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、新しいタイプのカルシウム拮抗作用
による降圧作用を有する１，４−ジヒドロピリジ
ン−２−アミノ−５−ホスホン酸ジエステルその
製造法およびその降圧剤に関する。（従来の技術）１，４−ジヒドロピリジン類は、カルシウム拮
抗作用により平滑筋および心筋の収縮を抑制させ
るので、冠疾患、脳疾患、高血圧症および不整脈
の治療に使用できることが知られている（A.
Fleckenstein，Annu.Rev.Pharmacol.Tox−
icol.17，149〜166（1977）参照）。しかし、既存薬
または開発中の１，４−ジヒドロピリジン類は
３，５位がカルボン酸エステル基によつて置換さ
れたものが大部分である。ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体に
ついては、数件の文献に記載があるが、それらは
本発明の構成を予測させるものではない。即ち、
エ− アイラズモフ（A.I.Razumov）らは、
ジヒドロピリジン−４−アルキル−５−ホスホネ
ート誘導体を合成し〔ズルナールオーブシチエ
イキミー（Zh.Obshch.Khim.）47，1190〜1191
（1977）およびibid.51，547〜552（1981）〕、また、
フオンケイイスライブ（Von K.Issleib）ら
は、ジヒドロピリジン−４−アリル−５−ホスホ
ネート誘導体〔さらに具体的には、ジエチル２，
６−ジメチル−４−フエニル−３−エトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホ
ネートおよびジエチル２，６−ジメチル−４−
（４−メトキシフエニル）−３−エトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネー
トの２種類のみの１，２−ジヒドロピリジン−４
−アリル−５−ホスホネートである。〕を合成
〔ジヤーナルヒユールプラクテイシエヒエ
ミー（J.Prakt，Chem.）318巻、207〜220
（1976）〕しているが、いずれの文献にも薬理活性
を予測させる記載はない。また、日本特許公開公
報：特開昭58−26872号には、１，４−ジヒドロ
ピリジン−５−ホスホネート誘導体の強心的作用
の記載があるが、この特許出願の明細書には、
１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘
導体を具体的に合成した実施例の記載または具体
的に試験した生理活性試験例の記載がない。（発明が解決しようとする問題点）ニフエジピンなどに代表される１，４−ジヒド
ロピリジン３，５−ジカルボン酸アルキルエステ
ル類は極めて水に溶け難く経口投与した際、消化
管からの吸収が悪い（例えば、特開昭59−88420
号を参照）という欠点があつた。（問題を解決するための手段、作用）本発明者らは、水溶性の１，４−ジヒドロピリ
ジ−５−ホスホネート誘導体を鋭意探索した結
果、下記の一般式（）によつて表わされるジヒ
ドロピリジン環の２位にアミノ基を導入した化合
物群が水溶性の高い化合物であることを見出し
た。２位に導入されたアミノ基は塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸等の無機酸や酢酸、乳酸、修
酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸などと塩を形成
することができる。この塩形成により更に水に溶
け易いジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導
体が得られることになつた。また、この一般式（）で示される２−アミノ
−１，４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート
誘導体のアミノ基は、種々のアシル化剤によつて
容易にアシル化される。例えばカルボン酸ハライ
ドによつて代表されるカルボン酸クロライド、カ
ルボン酸ブロマイド、炭酸エステルクロライド
等；スルホン酸ハライドによつて代表されるメタ
ンスルホン酸クロライド、トリフルオロメタンス
ルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロラ
イド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド等によ
つて、好ましくは脱酸剤の存在下、アシル化さ
れ、この２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン
−５−ホスホネート誘導体の物理学的性質特に油
溶性および水溶性のバランスが変化し、薬効を物
理化学的に好ましく調節し得る。以下、本発明化合物の範囲、合成法、薬効等に
就いて順を追つて説明する。本発明は、一般式（）「式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフツ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子を意味
し；R¹，R²は、お互いに同一または相異なり、
それぞれ、炭素数１ないし６のアルキル基または
シアノエチル基を意味し；R³は水素原子または
CO₂R⁵（R⁵は炭素数１ないし６の直鎖のまたは分
枝した低級アルキル基を意味し；R⁴は低級アル
キル基を意味し；Meはメチル基を意味する。」で
表される化合物および塩形成能のある一般式
（）で表される化合物の薬理学的に許容される
塩に関する。なお、一般式（）で表わされる化合物には、
光学異性体やジアステレオーマ等が存在する場合
があるが、本発明は、これら異性体およびその塩
基性窒素を有する場合の医薬的に許容されうる塩
も包含する。上記の薬理学的に許容される塩は、下記の酸の
塩によつて例示される。即ち、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等
のハロゲン化水素；硫酸、ベンゼンスルホン酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等で
ある。また、本発明は、下記一般式（）によつて示
される化合物の製造法に関する。即ち、一般式（）〔式中、Ｘ，R¹，R²は上述の一般式（）の説
明と同意味である。〕で表される化合物と、一般
式（）〔式中、R⁴は上述の一般式（）の説明と同意
味である。〕で表される化合物を反応させること
を特徴とする一般式（）〔式中、Ｘ，R¹，R²，R⁴，Meは上述の説明と同
意味である。〕で表される化合物の製造法に関す
る。一般式（）で表される化合物と一般式（）
で示される化合物との反応は不活性溶媒中反応さ
せるのが好ましい。出発原料の、一般式（）で表わされるα−ア
セチルスチリル誘導体は新規物質であるが、既知
の方法（例えば、A.N.Pudovikら、Zh.Obsh−
ch.Khim.，37，510〜511（1967）を参照）によつ
て対応するアセトニルホスホネートとベンズアル
デヒド誘導体を縮合して得ることができる。ま
た、一般式（）で表わされるアセトアミジン誘
導体は既知の方法（例えば、S.M.McElvainらJ.
Am.Chem.Soc.，73，2764（1951）を参照）で製
造することができる。一般式（）で示される化合物は、硫酸塩、塩
酸塩、炭酸塩、酢酸塩のような塩の形で用いても
よく、その場合は反応系に適当な塩基を加えて中
和して使用することができる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノールなどのアル
コール系溶媒、１，２−ジメトキシエタン、
THFなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセ
トニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶
媒、DAM，DMF，Ｎ−メチルピロリドンなど
のアミド系溶媒、DMSOやスルホランなどのス
ルホキシド系溶媒などを利用することが可能であ
る。反応は、室温〜200℃の間、好ましくは、50〜
120℃の間で、反応を十分に進行させる時間、例
えば30分〜100時間、好ましくは５時間〜20時間
加温することによつて行なわれる。また、本発明は下記の一般式（）によつて表
わされる化合物の製造法に関する。即ち、 (3) 一般式（）〔式中、Ｘ，R¹，R²，R⁴，Meは上述の説明と同
意味である。〕で表される化合物と、一般式（） YCO₂R³ （）〔式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意味し、
R³は上述の一般式（）の説明と同意味であ
る。〕で表される化合物を、好ましくは脱酸剤の
存在下、反応させることを特徴とする一般式
（）〔式中、Ｘ，R¹，R²，R³，R⁴，Meは上述の説
明と同意味である。〕で表される化合物の製造法
に関する発明である。この反応は、例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジンまたはエチルメチルピリジンのような脱酸剤
の存在下、ベンゼン、トルエン、エーテルまたは
ピリジンなどの不活性溶媒中、０℃から200℃の
範囲好ましくは50〜120℃の範囲で行われる。また、一般式（）で示される化合物およびそ
の医薬的に許容し得る塩は、後述の試験例に示さ
れるようにカルシウム拮抗作用により、平滑筋お
よび心筋の収縮を抑制させるので、ほ乳動物の冠
疾患、脳疾患、高血圧症の治療に有用である。本発明化合物を、上記治療の目的に使用する場
合、この種のジヒドロピリジン類と、薬学的に、
または獣医学的に許容可能の希釈剤または担体と
からなる薬学的または獣医学的組成物に形成され
る。これらの組成物は経口投与に適した形たとえば
錠剤またはカプセル剤、経皮投与に適した形たと
えば軟膏または湿布剤、吸入剤に適した形たとえ
ばスプレーに適したエアロゾルまたは溶液、非経
口投与に適した形たとえば注射剤として使用する
のに適した無菌の水溶液剤、または肛門または
膣、直腸等内に使用するのに適した坐剤の形で使
用することができる。本発明化合物を含有する上記組成物は、全組成
物の重量に対して、本発明化合物を約0.1〜99.5
％、好ましくは約0.5〜95％を含有する。本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する
組成物に加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に
活性な化合物を含ませることができる。また、こ
れらの組成物は本発明化合物の複数を含ませるこ
とができる。本発明化合物を含有する薬物の１日当りの投薬
量は、治療する症状の種類と程度および個人差
（年令、性別、感受性等）によつて差がある。静
脈内投与による１日当りの投薬量は、体重１Kg当
り活性成分0.0001〜10mg、好ましくは0.0005〜１
mgである。経口投与および経皮投与による１日当
りの投薬量は同様に、体重１Kg当り活性成分
0.001〜100mgである。また、膣、直腸等内に坐薬
の形で投与する場合の１日当りの投薬量は、体重
１Kg当り活性成分0.001〜200mg、好ましくは
0.005〜100mgである。吸入剤の活性成分の含有量
は0.1〜10％好ましくは0.1〜２％である。これら
１日当りの投薬量を必要に応じて、１日当り２回
以上に分けて投与することができる。本発明化合物を含有する上記組成物は、常法で
製造することができ、かつ常用の賦形剤を配合す
ることができる。（実施例）以下に本発明を実施例、試験例、製剤例により
さらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれ
らに制限されるものではない。なお、下記の構造
式中、Meはメチル基を；Etはエチル基を意味す
る。実施例１Ｏ−ヘキシル−O′−シアノエチル２−アミ
ノ−６−メチル−４−（ｏ−トリフルオロメチル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３−エトキシカル
ボニル−５−ホスホネートの合成Ｏ−ヘキシル−O′−シアノエチル α−アセ
チル−ｏ−トリフルオロメチルスチリルホスホネ
ート1.29ｇ、カルボエトキシアセトアミジンの塩
酸塩（EtOC（Ｏ）CH₂C（＝NH）（NH₂）・HCl）
0.50ｇ、ナトリウムエトキシド0.20ｇをエタノー
ル20mlに溶解して１時間還流した。反応後減圧下
溶媒を留去して残査をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、10％エタノール−酢酸エチルで溶離
した。目的物を含むフラクシヨンを集め溶媒を減
圧下留去して表題化合物を得た。同様な方法で実施例２〜７の化合物を得た。物
性を表１に、スペクトルデータを表２に記載し
た。

【表】表2.実施例１〜７のスペクトルデータ実施例１ MS.m／ｅ（強度比）181（31） 324（100）325
（52） 398（16） 470（15） 543（５，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ8.02（1H，broad ｓ），7.64〜
6.97（4H，ｍ），6.48（2H，broad ｓ），5.63
（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）．4.24〜3.42（6H，ｍ），
2.70〜2.34（2H，ｍ），2.10（3H，broad ｓ），
1.95〜0.46（14H，ｍ）実施例２ MS，ｍ／ｅ（強度比）290（35） 291（22） 398
（100） 399（20） 509（５，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ8.00（1H，broad ｓ），7.44〜
7.01（4H，ｍ）．6.50（2H，broad ｓ），４，62
（1H.d，Ｊ＝11Hz），4.33〜3.40（6H，ｍ），2.83
〜2.45（2H，ｍ）．2.22（3H，broad ｓ），1.78
〜0.64（14，ｍ）実施例３ MS，ｍ／ｅ（強度比）181（23） 255（100）
291（31） 398（76） 508（８，M_±１） NMR（CDCl₃）：δ7.88（1H，broad ｓ）7.58〜
7.00（4H，ｍ），6.53（2H，broad ｓ）5.11
（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），4.34〜3.65（6H，ｍ），
2.73〜2.35（2H，ｍ），2.27（3H，broad ｓ），
1.87〜0.74（14H，ｍ）実施例４ MS，ｍ／ｅ（強度比）99（20） 301（27） 398
（100） 399（18） 520（４，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ8.00〜7.18（5H，ｍ），6.39（2H，
broad ｓ），4.71（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），4.28〜
3.50（6H，ｍ），2.76〜2.37（2H，ｍ），2.23
（3H，broad ｓ）．1.66〜0.66（14H，ｍ）実施例５ MS，ｍ／ｏ（強度比）302（28） 317（100）
422（20） 439（13，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ8.54（1H，broad ｓ），8.42〜
7.40（4H，ｍ），6.82（2H，broad ｓ），4.96
（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），4.54〜3.72（6H，ｍ），
2.45（3H，broad ｓ），1.79〜1.15（9H，ｍ）実施例６ MS，ｍ／ｅ（強度比）317（70） 324（82） 325
（100） 389（73） 462（21，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ8.38（1H，broad ｓ），7.85〜
7.16（4H，ｍ）6.73（2H，broad ｓ），5.37（1H.
d，Ｊ＝11Hz）4.51〜3.18（6H.m），2.36（3H，
broad ｓ），1.68〜0.85（9H，ｍ）実施例７ MS，ｍ／ｅ（強度比）255（25） 301（25） 317
（100） 355（31） 391（38） 428（13，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ8.54（1H，broad ｓ），7.70〜
7.04（4H，ｍ）．6.77（2H，broad ｓ），5.71
（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），4.93〜3.40（6H，ｍ），
2.32（3H，broad ｓ），1.63〜0.92（9H，ｍ）実施例８Ｏ，O′−ジエチル２−エトキシカルボニル
アミノ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−エトキ
シカルボニル−５−ホスホネートの合成Ｏ，O′−ジエチル２−アミノ−６−メチル
−４−（ｍ−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−エトキシカルボニル−５−ホスホ
ネート（実施例５の化合物）0.61ｇ，ピリジン
0.1ｇをベンゼン20mlに溶解して還流した。これ
にクロル炭酸エチル0.15ｇを溶かしたベンゼン溶
液５mlを５分間かけて滴下したあと、２時間還流
を続けた。減圧下溶媒を留去し残査をシリカゲル
クロマトグラフイーに付し酢酸エチルで溶離し
た。目的物を含むフラクシヨンを集めて溶媒を減
圧下留去して表題化合物を得た。同様な方法で実施例９，10の化合物を得た。得
られた化合物の物性を表３に、スペクトルデータ
を表４に記載した。

【表】表4.実施例８〜10のスペクトルデータ実施例８ MS，ｍ／ｅ（強度比）389（100） 390（21）
494（14） 511（３，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ8.30〜7.25（4H，ｍ），4.84（1H，
ｄ，Ｊ＝12Hz），4.52〜3.57（8H，ｍ），2.34
（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz），1.55〜0.91（12H，ｍ）実施例９ MS，ｍ／ｅ（強度比）389（100） 390（24）
461（８） 534（２，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ7.80〜7.04（4H，ｍ），5.40（1H，
ｄ，Ｊ＝12Hz），4.46〜3.08（8H，ｍ），2.45
（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz），1.57〜0.61（12H，ｍ）実施例 10 MS，ｍ／ｅ（強度比）389（100） 390（18）
417（14） 500（２，M⁺） NMR（CDCl₃）：δ7.54〜6.61（4H，ｍ），5.14（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），4.47〜3.22（8H，ｍ），2.32
（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz），1.59〜0.75（12H，ｍ）＜試験例＞２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン−５−
ホスホネート誘導体の薬理作用。 (1) カルシウム拮抗作用モルモツト摘出盲腸紐を栄養液中に１ｇの張
力をかけてつるし、安定するのを待つ。栄養液
をカルシウムフリー高カリウム溶液に置換し、
10〜20分後塩化カルシウム10mMを加えて収縮
させ、張力が安定してから被検薬を累積的に投
与し、50％施緩させるのに必要な被検薬の濃度
ID₅₀（Ｍ）を求めその逆対数値（pID₅₀を算出し
た。その結果を表５にまとめて示した。 (2) 降圧作用自然発生高血圧ラツト（SHR）をウレタン
（600mg／Kg）−α−クロラロース（60mg／Kg）
を腹腔内投与（i.p.）して麻酔する。ラツトを
背位に固定し、気管カニユーレを挿入する。被
検薬を３％tween80−生理食塩水に溶解して大
腿静脈から静注した。血圧の変化を総頚動脈に
挿入したカニユーレから観血的に測定し、30％
血圧を降下させるのに必要な薬量ED₃₀（mg／
Kg）を求めた。その結果を表５にまとめて示し
た。

【表】 (3) 毒性試験 ICR系雄性マウス（６週令）を用いて、実施
例２及び３の化合物の塩酸塩を500mg／Kg経口
投与したときの急性毒性を検討した。１群３匹
とし、経過を１週間観察したところ、毒性症状
は認められなかつた。製剤例１錠剤成分（1000錠）実施例１の化合物の塩酸塩 5.0（ｇ）乳糖 190.0 コーンスターチ 75.0 微結晶セルロース 25.0 メチルセルロース 3.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 300.0 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一
に混合する。この混合粉末を直接打錠法で錠剤と
する。一錠当りの重量は300mgである。製剤例２：カプセル剤成分（1000錠）実施例１の化合物の塩酸塩５（ｇ）コーンスターチ 145 微結晶セルロース 145 ステアリン酸マグネシウム５ 300 上記成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ、均一
に混合する。この混合粉末を硬カプセルに充填す
る。１カプセル当りの内容物は300mgである。製剤例３：シロツプ剤成分（２％液）実施例１の化合物の塩酸塩 2.0（ｇ）白糖 30.0 グリセリン 5.0 香味剤 0.1 96％エタノール 10.0 ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.03 蒸溜水全量100.0ｇにする量白糖、および実施例１の化合物の塩酸塩を60ｇ
の温水に溶解した後、冷却後、グリセリンおよび
エタノールに溶解した香味剤溶液を加えた。つい
でこの混合物に水を加えて全量100.0ｇにした。製剤例４：散剤実施例１の化合物の塩酸塩 1.0（ｇ）乳糖 88.0 微結晶セルロース 10.0 メチルセルロース 1.0 100.0 上記の成分分量を計り、Ｖ型混合機に入れ均一
に混合した。

Claims

【特許請求の範囲】１ (1) 一般式（）〔式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフツ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子を意味
し；R¹，R²は、お互いに同一または相異なり、
それぞれ、炭素数１ないし６のアルキル基または
シアノエチル基を意味し；R³は水素原子または
CO₂R⁵（R⁵は炭素数１ないし６の直鎖のまたは分
枝した低級アルキル基を意味し；R⁴は低級アル
キル基を意味し；Meはメチル基を意味する。〕で
表される化合物および塩形成能のある一般式
（）で表される化合物の薬理学的に許容される
塩。 (2) 一般式（）〔式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフツ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子を意味
し；R¹，R²は、お互いに同一または相異なり、
それぞれ、炭素数１ないし６のアルキル基または
シアノエチル基を意味する。〕で表される化合物
と、一般式（）〔式中、R⁴は、低級アルキル基を意味する。〕で
表される化合物を反応させることを特徴とする一
般式（）〔式中、Ｘ，R¹，R²，R⁴は上述の説明と同意味
であり；Meはメチル基を意味する。〕で表される
化合物の製造法。 (3) 一般式（）〔式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフツ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子を意味
し；R¹，R²は、お互いに同一または相異なり、
それぞれ、炭素数１ないし６のアルキル基または
シアノエチル基を意味し；R⁴は低級アルキル基
を意味し；Meはメチル基を意味する。〕で表され
る化合物と、一般式（） YCO₂R³ （）〔式中、Ｙは塩素原子または臭素原子を意味し、
R³は水素原子またはCO₂R⁵（R⁵は炭素数１ないし
６の直鎖のまたは分枝した低級アルキル基を意味
する。〕で表される化合物を、脱酸剤の存在下、
反応させることを特徴とする一般式（）〔式中、Ｘ，R¹，R²，R³，R⁴Meは上述の説明
と同意味である。〕で表される化合物の製造法。 (4) 一般式（）〔式中、Ｘは、水素原子、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基あるいはフツ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子を意味
し；R¹，R²は、お互いに同一または相異なり、
それぞれ、炭素数１ないし６のアルキル基または
シアノエチル基を意味し；R³は水素原子または
CO₂R⁵（R⁵は炭素数１ないし６の直鎖のまたは分
枝した低級アルキル基を意味し；R⁴は低級アル
キル基を意味し；Meはメチル基を意味する。〕で
表される化合物および塩形成能のある一般式
（）で表される化合物の薬理学的に許容される
塩を含有することを特徴とする降圧剤。