JPH0448063B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は人工臓器の滅菌方法に関する。

〔従来の技術〕

人工腎臓に代表される人工臓器は、近年急激な
発展を遂げ、人工肺、活性炭吸着剤を用いる人工
肝臓、腹水処理装置、血漿分離装置などが実用化
されている。さらに、吸着体（吸着材、吸着剤を
含む、以下同様）を用いる各種治療装置が開発さ
れている（特開昭57−75141号、同58−27559号、
同58−10055号、同58−12656号各公報および特願
昭58−71913号明細書参照）。

通常、それらの人工臓器および治療装置は製造
段階での汚染に備え、製造の最終工程で滅菌され
たのち無菌状態で封印され、使用者に提供される
ものである。

近年、用いられる滅菌方法としては、オートク
レーブによる高圧蒸気滅菌方法が一般的である。

その他の方法としては、ホルムアルデヒド水溶
液やエチレンオキサイドガスを充填する方法およ
びγ線を照射する方法があげられるが、それらの
方法は滅菌剤が使用時にも容器内に残留する危惧
や、γ線照射により内容物や容器が変質して有害
物を内部で発生する危惧など、安全面での問題を
有しており、実用上採用をはばかられるばあいが
多い。

しかし前記オートクレーブによる高圧蒸気滅菌
方法を採用するにあたり、人工臓器の内部に熱容
量の大きい水、生理食塩水または若干の安定剤な
どを含有する水溶液や熱伝導性の小さい固形充填
物が内部充填物（充填材、充填剤を含む、以下同
様）として保有されているばあいには、人工臓器
の外部から高圧蒸気や高温水を加えて加熱滅菌す
るという従来の方法のみを採用すると、人工臓器
内の中心に近い部分の内部充填物の温度を滅菌に
必要な所定温度まで上昇せしめるる際、また滅菌
したのち、外部から冷却して内容物が長時間保持
されても変質しにくい温度以下、より好ましくは
内容物をオートクレーブより取り出すとき作業者
が熱いと思うことなく、確実に素手で取り扱うこ
とのできる温度にまで下降せしめるのに長時間を
要する。すなわち人工臓器の加温時に、人工臓器
の外壁に近い部分では人工臓器内の中心にある充
填物の温度を滅菌に必要な温度にまで上昇せしめ
るため、滅菌温度以上の高い温度にまで加熱され
たり、滅菌に必要な高い温度に長時間さらされる
ため、人工臓器に使用されている容器や内部充填
物の品質の劣化、たとえば吸着体に付加されてい
る有効成分が除去されるなど致命的欠陥が生ず
る。

そこで、オートクレーブ中で高圧蒸気を用いて
人工臓器を滅菌するにあたり、人工臓器を滅菌す
るのに充分な高い温度にまであらかじめ滅菌され
たのち高温に保持された液（通常、水、生理食塩
水または若干の安定剤などを含む水溶液）を人工
臓器内に通液し、その内部温度をほぼ滅菌温度に
到達せしめたのち、高圧蒸気による外部加熱によ
り、滅菌に必要な温度で所定時間、すなわち必要
なグレードの滅菌が可能な時間（たとえば10^-8の
グレードの滅菌を121℃の高圧蒸気滅菌で行なう
ばあいは20分間）維持して該人工臓器を滅菌し、
ついで該人工臓器に未だ通液していない滅菌され
た高温の液を冷却装置によつて冷却した液を該人
工臓器内に通液し、その内部を冷却せしめること
により、一連の滅菌操作を終了することを特徴と
する急速昇温急速冷却による人工臓器の滅菌方法
が報告されている（特願昭58−245761号および同
59−12462号各明細書参照）。すなわちこの方法は
急速昇温急速冷却することによつて、有効成分の
不必要に多量な脱離や製品の薬効の低下を防止す
ることができる方法である。しかしながら、この
ままの方法では人工臓器内に滅菌された高温の液
を通液する際に、滅菌された高温の液が、該液を
人工臓器内に通液せしめる装置内を通過する間に
該装置に熱を奪われるため、人工臓器直前の該液
の温度を滅菌に必要な温度に維持するのはむずか
しい。したがつて、人工臓器内の温度をほぼ滅菌
温度に到達させるには長時間を要するという問題
がある。

また冷却する際、人工臓器内に通液する液の温
度が充分冷却されていないと、人工臓器が内部か
ら冷え始めるのに若干の時間の遅れが生じ、設定
温度に下げるのにも長時間を要することになる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、かかる実情に鑑み、鋭意研究を
重ねた結果、人工臓器の滅菌にあたり人工臓器を
長時間高温にさらすことがなく、人工臓器の内部
充填物などの品質劣化、性能劣化をおよぼさない
人工臓器の滅菌方法を見出した。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、オートクレーブ中で高圧蒸
気を用いて人工臓器を滅菌するにあたり、人工臓
器の蒸気滅菌温度に近いあらかじめ滅菌されたの
ち高温に保持された液（以下、滅菌済所定温度液
用高温液という）を、人工臓器内への通液装置を
用いて通液する際に、該装置内で熱を奪われ所定
温度より低い温度に下がつた該液を、人工臓器直
前で排出し、所定温度の該液（以下、滅菌済所定
温度液という）のみを、人工臓器内に通液しその
内部温度をほぼ蒸気滅菌温度に到達せしめたのち
該液の充填下で高圧蒸気による外部加熱により所
定時間滅菌温度に維持して滅菌し、さらにそのの
ち、あらかじめ滅菌されたのち高温に保持された
液（以下、滅菌済高温液という）を人工臓器に通
液する途中で、冷却装置により冷却した滅菌され
た低温の液（以下、滅菌済低温液という）を、人
工臓器内に通液装置を用いて通液し、その内部を
冷却することを特徴とする人工臓器の滅菌方法に
関する。

〔実施例〕

本発明は、人工臓器に通液装置を用いて人工臓
器の蒸気滅菌温度に近い滅菌済所定温度液用高温
液を通液する際に、該装置内で熱を奪われた液を
人工臓器直前で該装置排出口から排出し、滅菌済
所定温度液のみを通液し、もつてその内部温度を
ほぼ蒸気滅菌温度に到達せしめ、該液の充填下、
高圧蒸気による外部加熱により所定時間蒸気滅菌
温度に維持して滅菌する。

本発明に用いる人工臓器およびその充填物の種
類は、いずれもとくに限定されるものではない。

本発明において、人工臓器の蒸気滅菌温度に近
い滅菌済所定温度液とは、あらかじめ蒸気滅菌な
どの方法で滅菌されたのち冷却装置としての機能
を発揮しえない状態、たとえば冷媒を通液してい
ない状態の冷却装置を通じて人工臓器に通液され
る、通常、水、生理食塩水または若干の安定剤な
どを含有するそれらの水溶液である。

該所定温度は、人工臓器の外部からの蒸気滅菌
の際の滅菌条件として採用される温度よりも０〜
３℃高い温度である。たとえば、多くのばあい蒸
気滅菌温度は115〜134℃の範囲であるので、該所
定温度は115〜137℃となる。

本発明において人工臓器の滅菌に用いる液を人
工臓器に通液する装置は、前記滅菌済所定温度液
用高温液を加熱し貯えておく滅菌液貯槽および該
貯槽と人工臓器とを連結する配管からなり、さら
に該配管は該貯槽の直後に設けられたバルブ、冷
却装置および所定温度より低い温度に下がつた該
液を排出するため、排出口につながる配管への管
路切り換えバルブを人工臓器の直前に有し、かつ
該排出口の直前に管路内部の液の温度が所定温度
よりも低いかどうかを確認する温度計を有するも
のである。

人工臓器が長時間高温にさらされるばあい、内
部充填物などの品質劣化や性能劣化が生ずるの
で、本発明の方法では人工臓器に通液する装置に
設けられた人工臓器との接続部直前の排出口を用
いて、人工臓器の蒸気滅菌温度に近い、滅菌済所
定温度液用高温液のうち該装置内で熱を奪われた
所定温度より低い温度の液を排出し、滅菌済所定
温度液のみを人工臓器に通液し、内部充填液を置
換することによつて短時間で人工臓器の内部温度
をほぼ蒸気滅菌温度に到達させる。内部充填液の
置換回数は１回以上、好ましくは２〜５回であ
る。

人工臓器の蒸気滅菌温度は、人工臓器に用いら
れている容器や内部充填物の品質を劣化させずに
滅菌することができればとくに限定されないが、
通常は日本薬局方に記載された条件、たとえば
105℃以上、多くのばあい115〜134℃を用いる。
その所定時間は、通常115℃のばあい30分、121℃
のばあい20分、126℃のばあい15分、134℃のばあ
い３分などの条件が採用される。

高圧蒸気による外部加熱により所定時間蒸気滅
菌温度に維持して滅菌する方法はオートクレーブ
を用いて通常の高圧蒸気滅菌方法と同様に実施さ
れる。

ついで、本発明は滅菌済高温液を人工臓器に通
液する途中で冷却装置により冷却した滅菌済低温
液を人工臓器内に通液し、内部充填液を置換する
ことによつてその内部を冷却せしめる。内部充填
液の置換回数は１回以上、好ましくは２〜５回で
ある。また人工臓器を冷却するにあたり、滅菌済
高温液、ばあいによつては滅菌済所定温度用高温
液を冷却装置に通して冷却し、人工臓器の直前で
系外に排出することにより、該液の温度が冷却装
置により低下するとともにその温度の低下した液
で、人工臓器直前に至る高温の管路の温度を冷却
して低温化させてもよい。この際には通液装置
内、すなわち人工臓器直前に至る管路の冷却が充
分でなく依然として高い温度のままの該液を人工
臓器の直前で排出し、設定温度に下がつた該液の
みを人工臓器内に通液するので、さらに短時間で
人工臓器内部を冷却せしめることができる。

つまり、人工臓器の直前に設けられた温度計に
より、充分に温度が設定温度（たとえば60℃未
満、好ましくは20〜40℃）にまで下がつているこ
とを確認したのち、前記の滅菌に必要な所定時間
（たとえば20分間）の経過をを待つて、人工臓器
直前で該液の流れを系外排出側から人工臓器への
通液側に切り換えることにより、一気に低温の滅
菌済低温液を人工臓器内に通液する。

ここで、滅菌済高温液とは、一旦高温状態で滅
菌されたのち冷却されて滅菌済低温液に転換され
る目的で使われる液のことで、人工臓器の内部温
度昇温用の滅菌済所定温度液用高温液であつても
よいが、必ずしもこれと同じ高温液である必要は
なく、滅菌済所定温度液の槽、すなわち滅菌液貯
槽の温度を下げることなどによつてつくられた70
〜95℃の常圧高温水、生理食塩水または若干の安
定剤を含有するそれらの水溶液であつてもよい。

滅菌済低温液とは、前記滅菌済高温液を冷却装
置としての機能を発揮しうる状態、たとえば冷媒
を通液している状態に変換された前記冷却装置を
通して60℃未満好ましくは20〜40℃に冷却されて
いるものをいう。

冷却装置としては、蛇管式、２重管式、プレー
ト式などの公知の液−液または気−液熱交換器な
どがあげられる。

また、冷却装置に用いられる冷媒としては、低
温の水道水、工業用水またはその他の冷却水など
の冷媒、または低温の空気またはその他の気体を
用いてもよい。

人工臓器の蒸気滅菌温度に近い滅菌済所定温度
液用高温液および滅菌済低温液調整用の滅菌済高
温液は、滅菌された直後のものでもよいし、また
一旦滅菌されたのち、菌の繁殖を許さない適正な
温度（たとえば70℃以上、好ましくは80℃以上）
で比較的短時間（たとえば24時間以内）、適正な
容器に保持されたものでもよい。またそれらは、
同一の貯槽から供給されるものでもよいし、前記
滅菌条件を満たす範囲内で別途異なる条件または
装置内で供給されるものでもよい。

なお前記滅菌済所定温度液用高温液および滅菌
済低温液調整用の滅菌済高温液は、第１〜３図に
示す実施例のばあいにはそれぞれ冷却装置を通じ
て人工臓器内に通液される。したがつて、滅菌済
所定温度液用高温液を通過させると、それによつ
て冷却装置をも滅菌しうる。一方、冷却装置内を
滅菌済所定温度液用高温液、ついで冷却されるべ
き滅菌済高温液が通過して人工臓器内に至るのみ
でなく、たとえば冷媒管路が滅菌済所定温度液用
高温液の槽、すなわち滅菌液貯槽の中を通過する
など、冷却装置が高温液槽中に存在するように
し、冷却装置が滅菌済所定温度液用高温液や滅菌
済低温液調整用の滅菌済高温液中に存在するもの
であつてもよい。

また、滅菌済所定温度液用高温液を冷却装置を
通過させずに直接人工臓器内に至らしめ、人工臓
器を滅菌したのち、今度は滅菌済高温液が、たと
えば冷却装置を経由して人工臓器に至るように別
途設けられた管路を通過して冷却されたのち、人
工臓器内に流入するようにしてもよい。

以下に、本発明の121℃、20分間の高圧蒸気滅
菌を行つたばあいの実施例を第１〜３図に基づい
て説明する。本発明はかかる実施例のみに限定さ
れるものではない。すなわわち本明細書中でいう
高圧蒸気滅菌の滅菌条件は121℃で20分間に限定
されるものではなく、人工臓器の容器や吸着剤の
特性に合わせて選定することができる。すなわ
ち、その条件を日本薬局方に準じて115℃で30分
間、126℃で15分間などに選ぶことができるが、
これらのばあいは以下の説明に準じて適宜温度設
定値や時間を平行移動的に変更することが望まし
い。

また本実施例では生理食塩水を滅菌済所定温度
液用高温液、滅菌済高温液および滅菌済低温液と
して用いているが、水または他の安定剤の水溶液
を用いることもも可能であることは勿論である。

第１図に示す概略系統図に基づいて、本発明の
滅菌方法の一実施例を121℃、20分間の高圧蒸気
滅菌方法により実施するための装置を用いて説明
する。

オートクレーブ１の中に人工臓器２を設置す
る。前記オートクレーブ１には、加熱器３、高温
溜液４、排出バルブ５が設けられている。前記オ
ートクレーブ１の外部には滅菌液貯槽６および冷
却装置７が設置されている。滅菌液貯槽６にはジ
ヤケツト８が設置され該槽６を加熱しうるように
なつており、該槽６の上部には呼吸用フイルター
９が設けられている。滅菌液貯槽６と冷却装置７
とはバルブ１０を介して耐圧ステンレス配管で連
結されている。冷却装置７と人工臓器回路入口１
１とは耐圧ステンレス配管で連結されており、ま
た人工臓器回路出口１６とバルブ１４は耐圧ステ
ンレス配管で連結されている。人工臓器回路入口
１１の直前の耐圧ステンレス配管に管路切り換え
バルブとして三方弁１３が設けられており、これ
は各下流管路側の開閉が逆になつたり、共に開放
または閉止状態になるように連動して働く。三方
弁１３の人工臓器２側とは異なる下流側の配管は
排出口となつている。また、温度計１５がオート
クレーブ１外、三方弁１３の上流に設けられてい
る。

まず、滅菌液貯槽６にバルブ１０を閉じた状態
で人工臓器２の充填液と同じ水、生理食塩水また
は若干の安定剤を含有するそれらの水溶液を入
れ、ジヤケツト８を用いて127℃の高温に加熱し、
30分間以上保持することにより液を滅菌し、滅菌
済所定温度液用高温液および滅菌済高温液となる
滅菌された高温の液とした。

えられた滅菌された127℃の高温の液を人工臓
器２の蒸気滅菌温度に近い123〜127℃で滅菌液貯
槽６内に保持した。このとき滅菌液貯槽６内の気
相部は加圧ぎみになり、その圧力は約2.3atmと
なつた。

つぎに、三方弁１３の人工臓器２側を閉じ排出
口側を開いて、バルブ１０を開き、滅菌液貯槽６
内の人工臓器２の蒸気滅菌温度に近い滅菌された
高温の液を滅菌済所定温度用高温液として通液
し、三方弁１３を通じ排出した。

通液装置が121℃以上に加温され、該液の熱を
奪うことが少なくなり、かつその量がほぼ一定と
なり、排出された該液の温度が人工臓器の蒸気滅
菌温度に近い所定温度、つまり121℃以上（121〜
123℃）とほぼ一定していることが温度計１５で
確認されたとき、三方弁１３の排出口側を閉じ、
人工臓器２側を開き所定温度121℃以上の滅菌済
所定温度液を人工臓器２の内部に回路入口１１を
通して供給した。このとき、冷却装置７には冷媒
を流さなかつた。すなわち熱交換することなく、
滅菌液貯槽６内の前記滅菌された所定温度である
121℃以上（121〜123℃）の液を人工臓器２に供
給し、該人工臓器２内部を通過させ、内部充填液
を置換することによつて人工臓器２の内部温度を
急速に熱滅菌温度まで上昇せしめたのちバルブ１
４を閉じた。

なお、オートクレーブ１の昇温に要する時間を
あらかじめ測定しておき、人工臓器２内部の温度
が121℃に達するときと前記オートクレーブ１の
昇温が終了し121℃に達するときとを一致させる
のが好ましい。

前記置換により上げられた温度および前記オー
トクレーブ１の上げられた温度がともに121℃以
上に達した。そののち、121℃の高圧蒸気滅菌の
条件として設定した所定時間である20分間、人工
臓器２の滅菌を行なつた。滅菌が終了するまでに
冷却装置７に冷媒を流し冷却装置７として機能し
うる状態にしておき、バルブ１０および冷却装置
７を通過させることにより温度の下がつた滅菌液
貯槽６からの流出液を三方向で開かれた三方弁１
３の排出口側を通して系外に排出し、冷却装置７
から三方弁１３に至る間の管路もこの液で冷却し
た。管路内の液および管路の温度が60℃未満にま
で下がつたことを温度計１５で確認して三方弁１
３の排出口側を閉じた。

そののち、所定時間である20分間の滅菌が終了
したとき、バルブ１４を開けて冷却装置７を働か
せたまま、安定剤液としての生理食塩水を滅菌済
低温液として人工臓器２内に通液し前記方法と同
様に置換することにより、人工臓器２の内部を急
速に80℃以下に下げ、約２分後には40℃に下げ
た。

第２図は、本発明の滅菌方法を実施するための
別の実施例を示す概略系統図であり、該装置には
三方弁１３のかわりに、人工臓器回路入口１１に
至る管路中にバルブ１７を設け、かつ冷却装置７
とバルブ１７との間に排出口として分岐し、バル
ブ１２を有している耐圧ステンレス配管がオート
クレーブ１の外部に設けられているほかは、第１
図に示す装置と同じ構成になつている。

また第３図は、本発明の滅菌方法を実施するた
めのさらに別の実施例を示す概略系統図であり、
該装置は三方弁１３のかわりに、配管中にバルブ
１７を設け、かつ冷却装置７とバルブ１７との間
に排出口として分岐し、バルブ１２を有している
耐圧ステンレス配管がオートクレーブ１の内部に
設けられているほかは第１図に示す装置と同じ構
成になつている。

第２図および第３図に示される装置において、
第１図に示された三方弁１３の働きをバルブ１２
および１７の操作を組合せることによつて達成し
うる。

これらの操作を行なうことにより、人工臓器内
部の昇温に要する時間が短かくなる。従来の外部
からだけ加熱する方法のばあい、オートクレーブ
内が所定の温度に達してから人工臓器の中心部が
所定の温度に達するまでにかなりの時間がかか
る。たとえば、内径65mmで吸着剤および充填液が
充填された人工臓器のばあいは120分にもなる。
また、該装置内を通り人工臓器直前にまで到達す
る間に熱を奪われ所定温度より低い温度となつた
液を排出しなければ、人工臓器への通液を開始し
たのち、その人工臓器の内部温度が所定温度に達
するまでの所要時間は実施例の装置を用いたばあ
い約30分となり、本発明の方法にしたがつて該液
を排出すれば通液を開始したのちその人工臓器の
内部温度が所定温度に達するまでの所要時間は約
15秒であつた。

〔発明の効果〕

従来の方法では人工臓器の中心部まで熱滅菌す
るばあい、人工臓器を高温に長時間さらすことに
なり材質の劣化が問題になるが、本発明は人工臓
器が高温にさらされる時間が短かいので、かかる
問題はいちじるしく軽減される。また、滅菌後に
洗浄および冷却のための置換を行なうばあい、一
般的には無菌性の確保がが問題になるが、本発明
による方法では滅菌条件に保持された滅菌液が密
封回路内で冷却されて供給されるので無菌性が完
全に確保される。

さらに、一般的には内部に充填液が充填された
人工臓器を熱滅菌するばあい、充填液の熱膨脹に
よる人工臓器の損傷が問題になるが、本発明によ
る方法では熱膨脹は人工臓器外に吸収されるので
問題にならない。

本発明の方法は人工臓器全般に応用することが
でき、しかも製造工程の最終段階における滅菌の
みならず、使用中の人工臓器の滅菌にも適通しう
ることはいうまでもなく、滅菌操作を簡略化する
効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図はそれぞれ本発明の滅菌方法を
実施するための装置を用いた実施例を説明する概
略系統図である。 図面の主要符号、１……オートクレーブ、２…
…人工臓器、７……冷却装置、１２，１７……バ
ルブ、１３……三方弁。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ オートクレーブ中で高圧蒸気を用いて人工臓
   器を滅菌するにあたり、人工臓器の蒸気滅菌温度
   に近いあらかじめ滅菌されたのち高温に保持され
   た液を、人工臓器内への通液装置を用いて通液す
   る際に、該装置内で熱を奪われ所定温度より低い
   温度に下がつた該液を、人工臓器直前で排出し、
   所定温度の該液のみを、人工臓器内に通液しその
   内部温度をほぼ蒸気滅菌温度に到達せしめたのち
   該液の充填下で高圧蒸気による外部加熱により所
   定時間滅菌温度に維持して滅菌し、さらにそのの
   ち、あらかじめ滅菌されたのち高温に保持された
   液を人工臓器に通液する途中で、冷却装置により
   冷却した滅菌された低温の液を、人工臓器内に通
   液装置を用いて通液し、その内部を冷却すること
   を特徴とする人工臓器の滅菌方法。 ２ 人工臓器内に通液装置を用いて通液し、その
   内部を冷却する際に、該通液装置内での冷却が充
   分でなく依然として高い温度のままの該液を人工
   臓器の直前で排出し、設定温度に下がつた該液の
   みを人工臓器内に通液し、その内部を冷却せしめ
   る特許請求の範囲第１項記載の人工臓器の滅菌方
   法。 ３ 所定温度が115〜137℃である特許請求の範囲
   第１項記載の人工臓器の滅菌方法。 ４ 設定温度が20〜60℃である特許請求の範囲第
   ２項記載の人工臓器の滅菌方法。