JPH0448064B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は人工臓器の滅菌の方法に関する。

〔従来の技術〕

人工腎臓に代表される人工臓器は、近年急激な
発展を遂げ、人工肺、活性炭吸着剤を用いる人工
肝臓、腹水処理装置、血漿分離装置などが実用化
される。さらに、吸着体（吸着材、吸着剤を含
む。以下同様）を用いる各種治療装置が開発され
ている（特開昭57−75141号）、同58−27559号、
同58−10055号、同58−12656号公報および特願昭
58−71913号明細書参照）。

通常、それらの人工臓器および治療装置は製造
段階での汚染に備え、製造の最終工程で滅菌され
たのち無菌状態で封印され、使用者に提供される
ものである。

近年、用いられる滅菌方法としては、オートク
レーブによる高圧蒸気滅菌方法が一般的である。

その他の方法としては、ホルムアルデヒド水溶
液やエチレンオキサイドガスを充填する方法およ
びγ線を照射する方法があげられるが、それらの
方法は滅菌剤が使用時にも容器内に残留する危惧
や、γ線照射により内容物や容器が変質して有害
物を内部で発生する危惧など、安全面での問題を
有しており、実用上採用をはばかられるばあいが
多い。

しかし前記オートクレーブによる高圧蒸気滅菌
方法を採用するにあたり、人工臓器の内部に熱容
量の大きい水、生理食塩水または若干の安定剤な
どを含有する水溶液や熱伝導性の小さい固形充填
剤が内部充填材を含む、以下同様）として保有さ
れているばあいには、人工臓器の外部から高圧蒸
気や高温水を加えて加熱滅菌するという従来の方
法のみを採用すると、人工臓器内の中心に近い部
分の内部充填物の温度を滅菌に必要な所定温度ま
で上昇せしめる際、また滅菌したのち、外部から
冷却して内容物が長時間保持されても変質しにく
い温度以下、より好ましくは内容物をオートクレ
ーブより取り出すとき作業者が熱いと思うことな
く、確実に素手で取扱うことができるまで下降せ
しめるのに長時間を要する。すなわち人工臓器の
加熱時に、人工臓器の外壁に近い部分では人工臓
器内の中心にある充填物の温度を滅菌に必要な温
度にまで上昇せしめるため、滅菌温度以上の高い
温度にまで加熱されたり、滅菌に必要な高い温度
に長時間さらされるため、人工臓器に使用されて
いる容器や内部充填物の品質の劣化、たとえば吸
着体に付加されている有効成分が除去される。

そこで、オートクレーブ中で高圧蒸気を用いて
人工臓器を滅菌するにあたり、人工臓器を滅菌す
るのに充分な高い温度にまであらかじめ滅菌され
たのち高温に保持された液（通常、水、生理食塩
水または若干の安定剤などを含む水溶液）を人工
臓器内に通液し、その内部温度をほぼ滅菌温度に
到達せしめたのち、高温蒸気による外部加熱によ
り、滅菌に必要な温度で所定時間、すなわち必要
なグレードの滅菌が可能な時間（たとえば10^-8の
グレードの滅菌を121℃の高圧蒸気滅菌で行なう
ばあいは20分間）維持して該人工臓器を滅菌し、
ついで該人工臓器に未だ通液していない滅菌され
た高温の液を冷却装置によつて冷却した液を該人
工臓器内に通液し、その内部を冷却せしめること
により、一連の滅菌操作を終了することを特徴と
する急速昇温急速冷却による人工臓器の滅菌方法
が報告されている（特願昭 58−245761号および
同59−12462号各明細書参照）。すなわちこの方法
は急速昇温急速冷却することによつて、有効成分
の不必要に多量な脱離や製品の薬効の低下を防止
することができる方法である。しかしながら、こ
のままの方法によれば滅菌された高温の液は水頭
かポンプによつて人工臓器内に通液されることに
なる。水頭により通液を行なつたばあい、通液の
速度を上げるといつた調節ができず、滅菌された
高温の液を人工臓器に充填するのに長時間を要す
るので、滅菌された高温の液が通液装置に熱を奪
われやすく、人工臓器内の温度を滅菌温度に到達
させるのに長時間を要する。したがつて、人工臓
器は不必要な長時間にわたり滅菌温度に近い高温
にさらされるため、人工臓器の内部充填物の性能
や品質が劣化するといつた問題がある。また、冷
却する際、滅菌された低温の液を人工臓器に充填
するのに長時間を要するので、滅菌された低温の
液が通液装置によつて温められやすく、人工臓器
内の温度を設定温度まで低下させるのに長時間を
要する。また、ポンプを用いて通液を行なつたば
あい、ポンプの取り付けに伴つて装置が複雑にな
り、装置の無菌性確保も困難になりやすいといつ
た問題がある。さらにこのままの方法において
は、人工臓器はオートクレーブ内に設置されてい
るのので、人工臓器はその外部条件であるオート
クレーブの内部の温度や圧力の影響を受ける。つ
まり人工臓器の周辺であるオートクレーブ内の温
度が高く、人工臓器内がより低い温度でかつその
温度での飽和蒸気圧下にあると人工臓器は周辺か
ら熱をもらつて温度を上げるとともに人工臓器の
内部で突沸現象を生じる。このため人工臓器内で
の薬効成分の充填状況が変化したり機械的強度の
弱い部分、たとえばフイルター部が破損したり変
形したりして人工臓器としての性能をいちじるし
く低下させる現象が生じる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、かかる実情に鑑し、鋭意研究を
重ねた結果、滅菌液貯槽内の圧力をオートクレー
ブ内温度の水飽和蒸気圧をこえる圧力としたばあ
い、オートクレーブ内で高圧蒸気を用いて人工臓
器を滅菌するにあたり、高温の滅菌液貯槽から管
路のみの簡単な装置を用いることにより人工臓器
内に高温の滅菌液をすみやかに通液することがで
き、かつそのばあい人工臓器が周りのオートクレ
ーブから熱をえてより高温となり人工臓器内部で
沸騰現象を発生させないという事実を見出し、人
工臓器を長時間高温にさらすことがなく、人工臓
器の内部充填物などの品質劣化、性能劣化をおよ
ぼさない人工臓器の滅菌方法を完成するに至つ
た。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、オートクレーブ中で高圧蒸
気を用いて人工臓器を滅菌するにあたり、人工臓
器の蒸気滅菌温度に近いあらかじめ滅菌されたの
ち高温に保持された液（以下、滅菌済所定温度液
用高温液という）を、その槽内圧力がオートクレ
ーブ内温度の水の飽和蒸気圧をこえる圧力を有す
る滅菌液貯槽に貯えたのち、所定温度の該液（以
下、滅菌済所定温度液という）を人工臓器内に通
液装置を用いて通液し、該液の充填下で高圧蒸気
による外部加熱により所定時間滅菌温度に維持し
て滅菌したのち、内部にオートクレーブ内温度の
水の飽和蒸気圧力をこえる圧力を有する滅菌液貯
槽に貯えられた、あらかじめ滅菌されたのち高温
に保持された液（以下、滅菌済高温液という）
を、人工臓器に通液する途中で冷却装置により冷
却した滅菌された低温の液（以下、滅菌済低温液
という）を人工臓器内に通液し、その内部を冷却
したのち大気中に排出することを特徴とする人工
臓器の滅菌の方法に関する。

〔実施例〕

本発明は、人工臓器の蒸気滅菌温度に近い滅菌
済所定温度液用高温液を、内部にオートクレーブ
内温度の水の飽和蒸気圧をこえる圧力を有する滅
菌液貯槽に貯えたのち滅菌済所定温度液を人工臓
器内に通液装置を用いて通液し、もつてその内部
温度をほぼ蒸気滅菌温度に到達せしめ、該液の充
填下、高圧蒸気による外部加熱により所定時間蒸
気滅菌温度に維持して滅菌する。

本発明に用いる人工臓器およびその充填物の種
類は、いずれもとくに限定されるものではない。

本発明において、人工臓器の蒸気滅菌温度に近
い、滅菌済所定温度液とは、あらかじめ蒸気滅菌
などの方法で滅菌されたのち冷却装置としての機
能を発揮しえない状態、たとえば冷媒を通液して
いない状態の冷却装置を通じて人工臓器に通液さ
れる通常、水、生理食塩水または若干の安定剤な
どを含有するそれらの水溶液である。

該所定温度は、人工臓器の外部からの蒸気滅菌
の際の滅菌条件として採用される温度よりも０〜
３℃高い温度である。たとえば多くのばあい蒸気
滅菌温度は115〜134℃の範囲であるので、該所定
温度は115〜137℃となる。

本発明において人工臓器の滅菌に用いる液を人
工臓器に通液する装置は、前記滅菌済所定温度液
用高温液を加熱して貯えておき、内部の圧力をオ
ートクレーブ内温度の水の飽和蒸気圧をこえる圧
力にする加圧装置と連結する滅菌液貯槽および該
貯槽と人工臓器とを連結する配管からなり、さら
に該配管は該貯槽の直後に設けられたバルブおよ
び冷却装置を有するものである。

人工臓器が外部からの加熱のみで滅菌されるば
あい、人工臓器の内部まで滅菌されるためには長
時間高温にさらされる必要があり、内部充填物な
どの品質劣化や性能劣化が生ずるので、滅菌液貯
槽内の圧力をオートクレーブ内温度の水の飽和蒸
気圧をこえる圧力にしておくことによつてすみや
かに滅菌済所定温度液を人工臓器に通液し、内部
充填液を置換することによつて短時間で人工臓器
の内部温度をほぼ蒸気滅菌温度に到達させる。内
部充填液の置換回数は１回以上、好ましくは２〜
５回である。

前記滅菌液貯槽内の圧力をオートクレーブ内温
度の水の飽和蒸気圧をこえる圧力にするために
は、コンプレツサーなどの加圧装置が用いられ
る。加圧装置を滅菌液貯槽に連結したときに、該
装置の使用時に滅菌液貯槽内の圧力を検知するた
めに、滅菌液貯槽、加圧装置および／または滅菌
液貯槽と加圧装置とを連結する配管に圧力計を取
り付けてもよい。

滅菌液貯槽内の圧力はオートクレーブ内温度の
変動の上限温度の水の飽和蒸気圧力よりも高くな
ければならない。通常の滅菌温度は121℃である
からこの温度での水の飽和蒸気圧力である
1.2atm以上であるのが好ましい。

ここで、滅菌液貯槽と連通している人工臓器内
の圧力が1.2atm以下であると、オートクレーブ
の温度が所要滅菌温度である121℃（したがつて
その飽和蒸気圧力が1.2atm）に達したとき、人
工臓器内で突沸現象が発生し、気泡が発生して内
部の吸着剤の充填状態をいちじるしく傷めること
がある。

なお実用上は上記のごとく臨界圧力に設定する
のでなく、オートクレーブ内部の温度の変動（通
常±1deg）、および若干の余裕をみてさらに0.3〜
1.0atm高い（したがつて1.5〜2.3atm）圧力にす
ることがより望ましい。なおこの人工臓器内の圧
力に対しては、前述の滅菌液貯槽内圧力のみなら
ず、同槽内の滅菌液の液位によるヘツド圧を加味
して設定することも可能である。たとえば滅菌液
貯槽の液面の位置が人工臓器の設置されているオ
ートクレーブ内の位置より約３ｍ高いなら、その
ヘツド圧0.3atmが人工臓器に加増されることを
見越して貯臓内圧力を1.2atmに設定したときも
0.3amtmの余裕があることになる。

人工臓器の蒸気滅菌温度は、人工臓器に用いら
れている容器や内部充填物の品質を劣化させずに
滅菌することができればとくに限定されないが、
通常は日本薬局方に記載された条件、たとえば
105℃以上、多くのばあい115〜134℃を用いる。
その所定時間は、通常115℃のばあい30分、121℃
のばあい20分、126℃のばあい15分、134℃のばあ
い３分などの条件が採用される。

高圧蒸気による外部加熱により所定時間蒸気滅
菌温度に維持して滅菌する方法はオートクレーブ
を用いて通常の高圧蒸気滅菌方法と同様に実施さ
れる。

また、本発明は滅菌済高温度を人工臓器に通液
する途中で冷却装置により冷却した滅菌済低温液
を人工臓器内に通液し、内部充填液を置換するこ
とによつてその内部を冷却せしめるときにも適用
される。

すなわち、オートクレーブ内温度がまだ冷え
ず、滅菌温度に近い高温にあるとき人工臓器の内
部に滅菌済低温度を通すことにより内部温度が急
激に下がつたばあいにも突沸を生ぜしめないこと
が必要である。そこでオートクレーブ内温度がま
だ121℃に近いばあいには、人工臓器内に1.2atm
以上の圧力が加わるよう滅菌液貯槽内を加圧する
か、その液面位置を高くしておかなければならな
い。

ここで、滅菌済高温液とは、一旦高温状態で滅
菌されたのち冷却されて滅菌済低温液に転換され
る目的で使われる液のことで、人工臓器の内部温
度昇温用の滅菌済所定温度液用高温液であつても
よいが、必ずしもこれと同じ高温である必要はな
く、滅菌済所定温度液の槽、すなわち滅菌液貯槽
の温度を下げることなどによつてつくられた70〜
95℃の常圧高温水、生理食塩水または若干の安定
剤を含有するそれらの水溶液であつてもよい。

滅菌済低温液とは、前記滅菌済高温液を冷却装
置としての機能を発揮しうる状態、たとえば冷媒
を通液している状態に変換された前記冷却装置を
通して60℃未満、好ましくは20〜40℃に冷却され
ているものをいう。

冷却装置としては、蛇管式、２重管式、プレー
ト式などの公知の液−液または気−液熱交換器な
どがあげられる。

また、冷却装置に用いられる冷媒としては、低
温の水道水、工業用水またはその他の冷却水など
の液体の冷媒、または低温の空気またはその他の
気体を用いてもよい。

人工臓器の蒸気滅菌温度に近い、滅菌済所定温
度液用高温液および滅菌済低温液調整用の滅菌済
高温液は、滅菌された直後のものでもよいし、ま
た一旦滅菌されたのち、菌の繁殖を許さない適正
な温度（たとえば70℃以上、好ましくは80℃以
上）で比較的短時間（たとえば24時間以内）、適
正な容器に保持されたものでもよい。またそれら
は、同一の貯槽から供給されるものでもよいし、
前記滅菌条件を満たす範囲内で別途異なる条件ま
たは装置内で供給されるものでもよい。

なお前記滅菌済所定温度液用高温液および滅菌
済低温液調整用の滅菌済高温液は、第１図に示す
実施例のばあいにはそれぞれ冷却装置を通じて人
工臓器内に通液される。したがつて、滅菌済所定
温度液用高温液を通過させると、それによつて冷
却装置をも滅菌しうる。一方、冷却装置内を滅菌
済所定温度液用高温液、ついで冷却されるべき滅
菌済高温液が通過して人工臓器内に至るのみでな
く、たとえば冷媒管路が滅菌済所定温度液用高温
液の槽、すなわち滅菌液貯槽の中を通過するなえ
ど、冷却装置が高温液槽中に存在するようにし、
冷却装置が滅菌済所定温度液や滅菌済低温液転換
用の滅菌済高温液中に存在するものであつてもよ
い。

また、滅菌済所定温度液用高温液を冷却装置を
通過させずに直接人工臓器内に至らしめ、人工臓
器を滅菌したのち、今度は滅菌済高温液が、たと
えば冷却装置を経由して人工臓器に至るように別
途設けられた管路を通過して冷却されたのち、人
工臓器内に流入するようにしてもよい。

以下に、本発明を121℃、20分間の高圧蒸気滅
菌を行なつたばあいの実施例を用いて第１図に基
づいて説明するが、本発明はかかる実施例のみに
限定されるものではない。すなわち本明細書中で
いう高圧蒸気滅菌の滅菌条件は121℃で20分間に
限定されるものではなく、人工臓器の容器や吸着
剤の特性に合わせて選定することができる。すな
わち、その条件を日本薬局方に準じて115℃で30
分間、126℃で15分間などに選ぶことができるが、
これらのばあいは以下の説明に準じて適宜温度設
定値や時間を平行移動的に変更することが望まし
い。

また本実施例では生理食塩水を滅菌済所定温度
液用高温液、滅菌済高温液および滅菌済低温液と
して用いているが、水または他の安定剤の水溶液
を用いることも可能であることは勿論である。

オートクレーブ１の中に人工臓器２を設置す
る。前記オートクレーブ１には、加熱器３、高温
溜液４、排出バルブ５が設けられている。前記オ
ートクレーブ１の外部には滅菌液貯槽６および冷
却装置７が設置されている。滅菌液貯槽６にはジ
ヤケツト８が設置され該槽６を加熱しうるように
なつており、該槽６の上部にはバルブ１９を介し
て呼吸用フイルター９が設けられている。滅菌液
貯槽６と冷却装置７とはバルブ１０を介して耐圧
ステンレス配管で連結されている。冷却装置７と
人工臓器回路入口１１とは耐圧ステンレス配管で
連結されている。また、人工臓器回路出口１４と
バルブ１２とは耐圧ステンレス配管で連結されて
いる。前記滅菌液貯槽６には加圧装置としてコン
プレツサー１５がバルブ１７を介して耐圧ステン
レス配管で連結されており、該配管の滅菌液貯槽
６からバルブ１７に至る配管の途中で耐圧ステン
レス配管で分岐されて、バルブ１８を介して圧力
計１６が設けられている。

まず、滅菌液貯槽６に人工臓器２の充填液と同
じ水、生理食塩水または若干の安定剤を含有する
それらの水溶液を入れ、バルブ１９を開けた状態
でジヤケツト８を用いて127℃の高温に加熱し、
30分間以上保持することにより液を滅菌し、滅菌
済所定温度液用高温液および滅菌済高温液となる
滅菌された高温の液とした。

えられた滅菌された127℃の高温の液を人工臓
器の蒸気滅菌温度に近い123〜127℃で滅菌液貯槽
６内に保持した。このとき、滅菌液貯槽６内の圧
力は約2.3atmとなつた。

つぎに、バルブ１０およびバルブ１９を閉じ
て、バルブ１７を開け、コンプレツサー１５を作
動させた。バルブ１８を開けて圧力計１６により
滅菌液貯槽６内の圧力が2.3atm以上となり、オ
ートクレーブ１内の温度の水の飽和蒸気圧をこえ
る圧力となつていることを確認した。バルブ１２
を開いたのちにバルブ１０を開き所定温度の該液
を人工臓器２の内部に人工臓器回路入口１１を通
して供給した。このとき、冷却装置７には冷媒を
流さなかつた。すなわち熱交換することなく、滅
菌液貯槽６内の前記滅菌された所定温度である
121℃以上の滅菌済所定温度液（滅菌液貯槽６か
らの供給時の滅菌済所定温度液用高温液と人工臓
器２に供給される滅菌済所定温度液との温度差を
確認するため冷却装置７と人工臓器回路入口１１
との間の耐圧ステンレス配管に温度計を設けて確
認してもよい）を人工臓器２に供給し、該人工臓
器２内部を通過させ、内部充填液を置換すること
によつて人工臓器２の内部温度をほぼ熱滅菌温度
まで上昇せしめたのちバルブ１２を閉じた。

なお、オートクレーブ１の昇温に要する時間を
あらかじめ測定しておき、人工臓器２内部の温度
が121℃に達するときと前記オートクレーブ１の
昇温が終了し、121℃に達するときとを一致させ
るのが好ましい。

前記のように121℃以上の温度の滅菌済所定温
度液での置換を繰りかえしているうちに前記オー
トクレーブ１の昇温された温度が121℃以上に達
したらバルブ１２を閉じ、121℃の高温蒸気滅菌
の条件として設定した所定時間である20分間人工
臓器２の滅菌を行なつた。滅菌が終了するまでに
冷却装置７に冷媒を流し、滅菌が終了したら滅菌
液貯槽６内の安定剤液としての生理食塩水を人工
臓器に通液する途中で冷却装置７で冷却し滅菌済
低温液として人工臓器２内に通液し前記方法と同
様に置換することにより、人工臓器２の内部を急
速に80℃以下で下げ、約２分後には40℃に下げ
た。これらの全期間を通じ人工臓器２の内部に加
わる圧力はほぼ2.3atmであり、突沸現象は生じ
なかつた。

これらの操作を行なうことにより、人工臓器内
部での突沸現象を生じさせることなくその内部の
昇温に要する時間を短かくすることができる。従
来の外部からだけ加熱する方法のばあい、オート
クレーブ内が所定の温度に達してから人工臓器の
中心部が所定の温度に達するまでにかなりの時間
がかかる。たとえば、内径65mmで吸着剤および充
填液が充填された人工臓器のばあい、その時間は
120分にもなる。

〔発明の効果〕

従来の方法では人工臓器の中心部まで熱滅菌す
るばあい、人工臓器を高温に長時間さらすことに
なり材質の劣化が問題になるが、本発明は滅菌液
貯槽内の圧力を大気圧よりも高くすることによつ
て、高温の滅菌液貯槽から管路のみの簡単な装置
を用いて滅菌済所定温度液をすみやかに通液でき
るので人工臓器が高温にさらされる時間が短かい
ので、かかる問題は解消する。また、滅菌後に洗
浄および冷却のための置換を行なうばあい、無菌
性の確保が問題になるが、本発明による方法では
滅菌条件に保持された滅菌液が密封回路内で冷却
されて供給されるので無菌性が完全に確保され
る。

また滅菌液貯槽は内部にオートクレーブ内温度
の水の飽和蒸気圧をこえる圧力を有しているの
で、人工臓器内部では突沸現象が生じることはな
い。したがつて人工臓器内で薬効成分の充填状況
が変化するなどの人工臓器の性能を低下させる現
象が生じない。

本発明の方法は人工臓器全般に応用することが
でき、しかも製造工程の最終段階における滅菌の
みならず、使用中の人工臓器の滅菌にも適用しう
ることはいうまでもなく、滅菌操作を簡略化する
効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の滅菌の方法を実施するための
装置の実施例を示す概略系統図である。 図面の主要符号、１……オートクレーブ、２…
…人工臓器、６……滅菌液貯槽、７……冷却装
置。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ オートクレーブ中で高圧蒸気を用いて人工臓
   器を滅菌するにあたり、人工臓器の蒸気滅菌温度
   に近いあらかじめ滅菌されたのち高温に保持され
   た液を、その槽内圧力がオートクレーブ内温度の
   水の飽和蒸気圧をこえる圧力を有する滅菌液貯槽
   に貯えたのち、所定温度の該液を人工臓器内に通
   液装置を用いて通液し、該液の充填下で高圧蒸気
   による外部加熱により所定時間滅菌温度に維持し
   て滅菌したのち、内部にオートクレーブ内温度の
   水の飽和蒸気圧力をこえる圧力を有する滅菌液貯
   槽に貯えられた、あらかじめ滅菌されたのち高温
   に保持された液を、人工臓器に通液する途中で冷
   却装置により冷却した滅菌された低温の液を人工
   臓器内に通液し、その内部を冷却したのち大気中
   に排出することを特徴とする人工臓器の滅菌の方
   法。 ２ 滅菌液貯槽内部の圧力が1.2atm以上である
   特許請求の範囲第１項記載の人工臓器の滅菌の方
   法。