JPH03500772A - （１‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐２‐ヘテロサイクリック）エチル基を含有するレニン抑制物質類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−ヘテロサイクリンク）エチル基を含有する レニン抑制物質類 発明の背景 本発明は新規な化合物類を提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なレニン抑 制ペプチド同族体類およびそれへの中間体を提供する。さらに詳しく述べれば、 本発明は、（１−シクロへキシル−メチル−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２− （２−ピロリジニル））エチル末端官能基を有するレニン抑制化合物類を提供す る。本明細書中で提供するレニン抑制物質類はレニン依存性高血圧および他の類 縁病の診断および抑制に有用である。

レニンは、ウマ基質におけるそのＮ−末端配列が、例えばエル・ティ・スケグズ ら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａ＋、）　［ジャーナル・オブ・エクスペリ メンタル・メディシン（Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　）、１０Ｂ、４３９（ １９５７）］によって見い出されているごとく：Ａｓｐ−Ａ　ｒｇ−Ｖａ　１− Ｔｙｒ　−１１ｅ−Ｈ１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａ　 Ｉ　−Ｔｙｒ−３ｅｒ−である、その基質（アンギオテンシノーゲン）の特定の ペプチド結合を特異的に切断するエンドペプチダーゼである。ヒト・レニン基質 は、最近、ディ・エイ・テラケスプリら（Ｄ、Ａ、Ｔｅｖｋｅｓｂｕｒｙ　ｅＬ 　ａｌ、）［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニー ニケイションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ＋ａ 、）、９９．１３１１（１９８１）］によって発見されているごとく別の配列を 有する。

−Ｖａ　ｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−ｌＢ と表わすことができ、矢印（↓）より左側が前記式Ｉ　Ａに示される配列を有す る。

レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンンン１を生成させ、こ れは優れた昇圧剤アンギオテンシンＨに変換される。

多数のアンゼオテンシン１変換酵素が高血圧の治療に有用であるこトカ知口して いる。また、レニンの抑制物質も高血圧の治療で有用である。

多数のレニン抑制物質ペプチド類が開示されてきた。すなわち、米国特許第４４ ゛２４２ｏ７号；欧州公開出願４５８６５号；１０４０４１号；および１５６３ ２２号；および１９８６年２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号は、等配 電子結合を含有する１０．１１位にジペプチドを持つある種のペプチド類を開示 している。レニン抑制物質であると言われる多数のスタチン誘導体が開示されて いる。例えば、欧州公開出願７７０２８号；８１７８３号；１１４９９３号；１ ．＋６３１９号；および１５６３２１号；および米国特許第４４７８８２６号； 第４４７０９７１号：第４４７９９４１号：および第４４８５０９９号参照。ま た、レニン抑制ペプチド類で末端ジスルフィド環も開示されている。例えば、米 国特許第４４７７４４０号および第４４７７４４１号参照。レニン基質の１０、 　１１位の芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号およ び第４４５５３０３号に開示されている。Ｃ−末端アミド環を含有するレニン抑 制物質類が米国特許第４４８５０９９号ならびに欧州公開出願１５６３２０号お よび１５６３１８号に開示されている。ある種のテトラペプチド類が欧州公開１ １１２６６号および７７０２７号に開示されている。さらに、欧州公開出願１１ ８２２３号は１０−１１ペプチド連鎖が原子工ないし４個の炭素連鎖または炭素 −窒素連鎖で置き換えられたある種のレニン抑制ペプチド同族体類を開示してい る。加えて、ホラディら（Ｈｏｌｌａｄａｙｅｔａｌ、）は、「ヒドロキシエチ レンおよびケトメチレンジペプチド等配電子体の合成」、テトラヘドロン・レタ ーズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）　、２４巻、４１号、４４０１ −４４０４頁、１９８３にて、前記米国特許第４４２４２０７号に開示されてい る立体規制「ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレン」ジペプチド等配電子 官能基を調製する方法における種々の中間体を開示している。エバンズら（Ｅｖ ａｎｓ、　ｅｔ　ａｌ、）ｉジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（ Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　、５０．４６１５　（１９８５）］は、ヒヒド ロキシエチレンジペプチド配電子体類の合成を開示している。

また、ある種のレニン抑制ペプチド類を開示する公開欧州特許出願１６３２３７ 号も参照。

加つるに、公開欧州特許出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシ ン変換酵素類の抑制物質類として有用なアミド誘導体を開示している。

ある種のジペプチドおよびトリペプチドが、米国特許第４５１４３２２号；第４ ５１００８５号；および第４５４８９２８号ならびに欧州公開出願１２８７８２ 号；　１５２２５５号；および１８１１゜１０号に開示されている。ベブスクチ ン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）由来のレニン抑制物質類が米国特許第４４８１１９２ 号に開示されている。

１０−１１位におけるレトロインベルソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ）結合修飾 が米国特許第４５６０５０５号および欧州公開出願１２７２３４号および１２７ ２３５号に開示されている。１０−１１位が等配電子結合置換された誘導体が欧 州公開出願１４３７４６号および１４４２９０号；および１９８６年９月５日出 願の米国特許出願９０４１４９号に開示されている。１１−１２および１２−１ ３位の等配電子結合修飾類が欧州公開出願１７９３５２号に開示されている。２ −置換スフチン同族体類を含有するある種のペプチド類が欧州公開出願１５７４ ０９号に開示されている。３−アミンデオキシスタチンを含有するある種のペプ チド類が欧州公開出願１６１５８８号に開示されている。１０−１１位に１−ア ミノ−２−ヒドロキシブタン誘導体類を含有するある種のペプチド類が欧州公開 出願１７２３４６号に開示されている。１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロ キシプロパン誘導体類を含有するある種のペプチド類が欧州公開１７２３４７号 に開示されている。Ｎ−末端アミド１類を含有するある種のペプチド類が１９８ ６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７１６号に開示されている。ジハロス タチンを含有するある種のペプチド類が１９８６年４月７日出願のＰＣＴ出願０ ００７１３号に開示されている。Ｃ−末端切形エポキシもしくはアジドまたはン アノ基を含有する、あるいは１０−１１位ジオールおよび１１−１２位レトロ（ ｒｅｔｒｏ）結合を含有するある種のペプチド類が１９８６年１２月２２日出願 の米国特許出願９４５３４０号に開示されている。

欧州公開出願１５６３２２号；１１４９９３号；および１１８２２３号；なるび に１９８６年１１月２１日出願のＰＣＴ出願００２２２７号、１９８６年２月３ Ｂ出願の米国特許出願８２５２５０号；１９８６年９月５日出願の米国特許出願 ９０４１４９号；および１９８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７１６ 号は、Ｃ−末端のヒドロキザム酸類またはエステル類を開示している。

欧州特許出願１８９２０３号は高血圧治療用レニン抑制物質類として有用な新し いＮ−ジヒドロキシアルキルペプチド誘導体類を開示している。

欧州特許出願１８４８５５号は高血圧治療用レニン抑制物質として有用な新しい ヒドロキシ置換−スタチンペプチド誘導体類を開示している。

ジヒドロキシエチレン等配電子体類として、１０−１１位が等配電子結合置換さ れた誘導体類が１９８６年９月５日出願の米国特許出願９０４１４９号に開示さ れている。

レニン抑制物質類のかかる転移状態擬似体の理論的原理についてのレビユーが、 最近、ディ・エイチ・リッチ（Ｄ、Ｈ，Ｒｉｃｈ）、プロテイナーゼ抑制剤類（ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、第５章［アスパルティノクプ ロテイナーゼ類の抑制剤類（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ａｓｐａｒｔｉｃ　 Ｐｒｏ−ｔｅｉｎａｓｅｓ）Ｊ　、ｘルセビエ・サイエンス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ 　５ｃｉｅｎｃｅ）出版社ＢＶ（バイオメディカル部、（１９８６）に総括され ている。

さらに、以下の文献は１０．１１位の置換基を開示している：エイ・スバルテン スタイン、ビイ・カルピッ、エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ（Ａ、 　５ｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、　Ｐ、　Ｃａｒｐｉｃｏ、　Ｆ、　Ｍｉｙａｋｅ ａｎｄ　Ｐ、　Ｂ、　Ｈｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、２７：２０９５　（１９８６）；ディ・エイ チ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビイソッ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ　ａｎｄ 　Ｍ、　Ｓ、　Ｂｅ−ｒｎａｔｏｕｉｃｚ）　、ジで一ナル・オブ・メディシナ ル・ケミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、２５　：　７９１　（１９８２）　；　Ｏジ＋　（ Ｒｏｇｅｒ）、ジで−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅｍ、）、２８：１ｏ６２（１９８５）；ディ・エム・グリツクら（Ｄ ｌＭ。

（ｉｌｉｃｋ　ｅｔ　ａ＋、）　、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ）　、２１　：３７４６　（１９８２）；ディ・エイチ・リッチ（Ｄ、Ｈ， Ｒｉｃｈ）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４：３１６ ５（１９８５）；アール・エル・ジョンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）　、 ’；ヤーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩ ＋＋、）　、２５　：　６０５（１９８２）；アール・エル・ジョンソンおよび ケイ・ベルショボール（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｋ、　ｖｅｒｓｃ ｈｏｖｏｒ）　、ジャーナノいサブ１メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｌｌ、）　、２８　：　１４５７（１９８３）；アール−ｃル・ジ ョンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）　、ジで一ナル・オプ・メディシナル・ ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　。

２７：　１３５１　（１９８４）；ビイ・エイ・パートレフトおよびダフ゛りニ ー・ビイ・ケゼルら（Ｐ、　〜、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ａｎｄ　Ｎ、　Ｂ、　Ｋ ｅｚｅｒ　ｅｔａｌ、）、ジで一ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　Ｓｏｃ、）、１０６：４２８２　（１９８ ４）、ベブタイズ（Ｐ６ｐｔｉｄｅｓ）　：シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 　、構造および機能（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）　（ブ イｅジェイ・フルビイ、ディ拳エイチ・リッチ＜Ｖ、Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ；　Ｄ、 　Ｈ，Ｒｉｃｈ）　ｇ）　、第８回アメリカ合衆国ペプチドシンポジウム会報、 ピエス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａ ｎｙ）　、ｏ　７クフｔ−ド（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、Ｉｌｌ、５１１−２０頁； ５８７−５９０頁（１９８３）。

含シクロプロピルレニン抑制ペプチド類の調製が１９８７年３月９日出願の米国 特許出願０２３４０４号に開示されて゛おり、ここに参照のために挙げる。

逍＋ アミナール官能の安定化のためにＰ、−Ｐ、’連鎖に炭素原子をさらに含有する Ｐ、−Ｐ、’　ジペプチドのアミノアルコール等配電子体についての構造安定性 データが報告されている。ディ・イー・リヨーノら（Ｄ、　Ｅ、　Ｒｙｏｎｏ　 ｅＬ　ａｌ）、「アミノアルコールジペプチド代用物を含有するブタおよびヒト ・レニンの優れた抑制物質ｔＪ（Ｐｏｔｅｒ＋ｔｌｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｒ　 Ｈｏｇ　ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｒｅｎ１ｎ　Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ａｎ軸ｉｎ ｏ　Ａｌｃｏ−ｈｏｌ　ＤｉｐｅｐＬｉｄｅ　Ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）Ｊ　、ペプ タイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　：構造および機能（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ 　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、（第９回アメリカ合衆国ペプチドシンポジウム会報（Ｐ ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　９ｔｈ　Ａｆｆｌｅｒ、　Ｐｅｐｔｉｄ ｅ　Ｓｙｍｐｏ−ｓｉｕｎ））、トロント、カナダ国、７３９−４２　（１９８ ５）（スクイブ（Ｓｑｕｉｂｂ））　；ジェイ・シイ・ダンら（Ｊ、　Ｇ、　Ｄ ａｎｎ　ｅｔ　ａり、［ヒト・レニン：新しいクラスの抑制物質類（Ｈｕｍａｎ 　Ｒｅｎ１ｒ＋：　Ａ　ＮｅｗＣｌａｓｓ　ｏｒ　！ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）Ｊ　 、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケーシ町 ンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏ−ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａ ｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１３４ニア１−７７（１９８６）（ ウェルカム（Ｙｅｌｌｃｏｍｅ））。

レニン抑制物質類の転移状態擬似体の理論的原理についてのレビューが、最近、 ディ・エイチ・リッチ（Ｄ、Ｈ，Ｒｉｃｈ）　、プロテイナーゼ抑制剤類（Ｐｒ ｏｔｅｉｎａｓｅ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）　、第５章「アスパルティソクプロ テイナーゼ類の抑制剤類（ｌｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｒ　Ａｓｐａｒｔｉｃ　Ｐ ｒｏ−ｔ６ｉｎａｓｅｓ）Ｊ　％エルセピエ・サイエンス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　 ５ｃｉｅｎｃｅ）出版社ＢＶ（バイオメディカル部、（１９８６）に総括されて いる。

Ｒ里９里り 本発明は、特に、レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０゜ｉ１位に対応 する式ＸＬ、、： ［式中、＊はＲまたはＳ立体配置いずれかである不斉中心を示し；ここに、Ｒ１ ゜およびＲ１，は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （ｃ）　（ＣＨｙ）−−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ，）、−Ｈｅ　ｔ、 （ｅ）−（ＣＨｔ）ｐ−Ｃｓ−Ｃｔシクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ８゜。およびＲ３゜１はそれらが結合している炭素原子および窒素原 子と一緒になって−Ｈｅｔを形成し；ここに、Ｒ８゜、は、 （ａ）水素、 （Ｃ）−（ＣＨ，）ｐ−アリール、 （ｄ）　（ＣＨ，）、−Ｈｅ　ｔ、 （ｅ）　（ＣＨＩ）Ｐ　Ｃ３Ｃ’ｌシクロアルキル、（ｆ）Ｒ，−０−ＣＨ，− Ｃ（０）−１（ｇ）Ｒｓ−ＣＨ，−０−Ｃ（０）−１（ｈ）Ｒ，−０−Ｃ（０） −１ （ｉ）　Ｒ，−（ｃＨ，）。−Ｃ（Ｏ）−１（ｊ）Ｒｓ　（ＣＨ＝）、Ｃ（Ｓ） −１（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ，）−（ＣＨ，）、−Ｃ（○）−１（＋）Ｒ，−５ＯＲ− （ＣＨり、−Ｃ（０）−１（ｍ）Ｒ，−ＳＯ，−（ＣＨ，）、−〇−Ｃ（０）− １（ｒｒ）Ｒ−−（ＣＨｔ）１−Ｃ（０）−５または（ｏ）−［Ｃ（０）−ＡＡ −ＮＨ］、Ｘ　；ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （ｆ）モノ−またはジーＣＩ−Ｃ，アルキルアミノ、（Ｄ　Ｃ０ＮＨＲ，、、 （ｍ）Ｃ，−Ｃｓアルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃｓアルキルスルフィニル、（ｏ）ＣＨＣｓアルキルスルホニル、 （ｐ）　−Ｎ（Ｒ４）　Ｃ１ｃｓアルキルスルボニル、（Ｑ）ＳＯ３）（− のうちＯないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項 原子を含有する５−貝または６−貝の飽和または不飽和環であり；前記いずれか の複素環がベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、該複素環基は以下の ：（ｉｉｉ）　）リフルオロメチル、 （Ｘｉ　）アリールＣ，−Ｃ，アルキル−１（Ｘｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ、および（ｘ）ｃ＋− ｃｓアルカノイル のうち０ないし３個で置換されている；（ｂ）ＣＩ−Ｃ７ナルキル、 （Ｃ）−（ＣＬ）ｐ−アリール、 （ｄ）　（ＣＨｚ）ｐ−Ｈｅ　ｔ。

（ｅ）−（ＣＨｚ）ｐ−Ｃｓ−Ｃｔシクロアルキル、（ｆ）Ｒ８−０，−ＣＨ， −Ｃ（０）−１（ｇ）Ｒ，−ＣＨ，−０−Ｃ（０）−１（ｈ）Ｒ，−０−Ｃ（０ ）−１ （＋　）　Ｒｓ　（ＣＨｙ）□−Ｃ（Ｏ）−１（ｊ）Ｒ８−（ＣＨ，）、−〇（ Ｓ）−１（ｋ）Ｒ，Ｎ（Ｒ，）−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−１（］）］Ｒ，−Ｓ Ｏ，−ＣＨ，）ｑ−Ｃ（０）−１（ｍ）Ｒ５−３Ｏ，−（ＣＨ，）、−０−Ｃ（ ０）−１または（ｎ）Ｒ，−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−；ここに、各出現におけ るＲ４は同一または異なるものであって、（ｅ）−（ＣＨｚ）ｐ−Ｃｓ−Ｃｔシ クロアルキル、または（ｆ）１−または２−アダマンチル； ＜ｂ＞　ｃ、−ｃ、シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅ　ｔ、または （ｅ）５−オ牛ソー２−ピロリジニル：ここに、Ｒ６は、 （Ｃ）　＝（ＣＨＩ）、−アリール、 （ｄ）　（ＣＨｙ）ｐ　Ｈｅ　ｔ。

（ｅ）−（ＣＨｔ）ｐ−Ｃｓ−Ｃｔシクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ２，は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１ａｓアルキル、または （Ｃ）フェニル−〇、Ｃｓアルキル； ここに、ｉは、包括的に、０ないし５；ここに、ｊは、包括的に、１ないし３； ここに、各出現において、ｎは、包括的に、独立して０ないし５の整数； ここに、ｐは、包括的に、Ｏないし２；ここに、ｑは、包括的に、１ないし５を 意味する］で示される基を有するレニン抑制ペプチドを提供する。

また、本発明は、以下の新規中間体化合物：（ｄ）−（ＣＨｔ）−Ｈｅ　ｔ。

（ｅ）−（ｃＨｔ）ｐ−Ｃ３−Ｃ？シクロアルキル、（ｆ）Ｒ，−０−ＣＨ，− Ｃ（０）−１（ｇ）Ｒｓ　ＣＨｔ−ＯＣ（０）−５ （ｈ）Ｒ，−０−Ｃ（０）−１ （ｉ）Ｒｓ　−（ＣＨｔ）、−Ｃ（０）−１（ｊ）Ｒ，−（ＣＨ，）、−〇（Ｓ ）−１（ｋ）Ｒ，Ｎ（Ｒ，）−（ＣＨｔ）、−Ｃ（０）−１（＋）Ｒ，−ＳＯ， −（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−１（ｍ）Ｒｓ−Ｓｏｔ−（ＣＬ）、−〇−Ｃ（０） −または（ｎ）Ｒ，−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−；ここに、Ａ６は存在しないか または式ＸＬ、、ＸＬｌ、ＸＬ２．また２まＸＬ、ｂの二価の基； ここに、Ｂ、は存在しないかまたは式ＸＬ、の二価の基；ここに、Ｃ１は存在し ないかまたは式ＸＬ、、ＸＬ、、ＸＬ、、またはＸＬ、、の二価の基を意味する コ で示されるペプチド：および 式ＸＸ： ［式中、＊はＲまたはＳ立体配置いずれかである不斉中心を示し；ここに、Ｒ２ ゜。は、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＩ−Ｃ，アルキル、 （ｃ）　（ＣＨｘ）−−アリール、 （ｄ　）　−（ＣＨｔ）−−Ｈｅ　ｔ、（ｅ）−（ｃＨｔ）ｐ−ｃｓ−ｃｔシク ロアルキル、（ｆ）Ｒ，−０−ＣＨ，−Ｃ（０）−１（ｇ）Ｒｓ−ＣＨｔ−〇− Ｃ（○）−１（ｈ）Ｒ，−０−Ｃ（０）−１ （＋）Ｒｓ　（ＣＨｔ）アーＣ（０）−１（Ｊ）Ｒｓ　（ＣＨｔ）−Ｃ（Ｓ）− １（ｋ）Ｒ，Ｎ（Ｒ，）−（ＣＨり。−Ｃ（０）−１（＋）Ｒ，−ＳＯ，−（Ｃ Ｈ，）、−Ｃ（０）−１（ｍ）Ｒｓ−３ｏ！−（ＣＨり、−０−Ｃ（０）−また は（ｎ）Ｒ−（ＣＨｘ）ｔ’　Ｃ（０）　；ここに％Ｒ３゜。およびＲ８゜、は 同一または異なるものであって、（ｄ）−（ＣＨ，）、−Ｈｅ　ｔ、 （ｅ）−（ＣＨＩ）Ｐ−Ｃ３−Ｃ？シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ４゜。およびＲ４゜、はそれらが結合している炭素原子および窒素原 子と一緒になって−Ｈｅｔを形成し；（ｃ）　（ＣＨｙ）、−アリール、 （ｄ）　（ＣＨｙ）ｐＨｅ　ｔ　。

（ｅ）　（ＣＨりＰ　Ｃｓ　Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ，−０−ＣＨ，−Ｃ （０）−１（ｇ）Ｒ，−ＣＨ，−０−Ｃ（０）−１（ｈ）Ｒ５−０−Ｃ（０）− １ （＋）Ｒｓ　（ＣＨ−）−Ｃ（０）−１（））Ｒ−（ＣＨりゎ−Ｃ（Ｓ　）−１ （ｋ）Ｒ，Ｎ（Ｒ，）−（ＣＨｆ）、−Ｃ（０）−１（］）］Ｒ，−８Ｏ，−Ｃ Ｈ２）、−Ｃ（０）−１（ｍ）Ｒ，−３Ｑ、−（ＣＯ，）、−〇−Ｃ（Ｏ）−１ （ｎ）Ｒ，−（ＣＨ，）、−Ｃ（○）−１（０）　−（Ｃ（○）−ＡＡ−ＩＨ− ］ＪＸ、、または（ｐ）−Ｃ＝Ｎ−Ｃ，−Ｃ，アルキル。

ここに、アリールは以下の： （ｆ）モノ−またはジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、（ｊ）ＣＯＮＨＲｌ、、 （ｋ）ニトロ、 （１）メルカプト、 （ｍ）ｃ、−ｃ、アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ，−Ｃｓアルキルスルフィニル、（０）ｃ、−ｃ、アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ，）−Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ。

（ｒ）Ｓｏ、ＮＨ，、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ，ＮＨ。

のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項 原子を含有する５員−または６−員の飽和または不飽和環であり；前記いずれか の複素環がベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、該複素環基は以下の ：（ｉ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （ｉｉ　）　ヒドロキシ、 （川）トリフルオロメチル、 （Ｘ）Ｃ，Ｃ，アルカノイル のうち０ないし３個で置換されている；（ｄ　）　（ＣＨＪｐ　Ｈｅ　ｔ　。

（ｅ）−（ＣＨ，）、−Ｃ３−Ｃ７シク０７／ｌ／キル、（ｆ）Ｒ，−０−ＣＨ ，−Ｃ（０）−１（ｇ）Ｒ，−ＣＨ，−０−Ｃ（○）−１（ｈ）Ｒ，−ｏ−ｃ（ ｏ）−１ （ｉ）　Ｒｓ−（ｃＨｔ）、−Ｃ（０）−１（Ｊ）Ｒｓ　（ＣＨ２）、、　Ｃ（ Ｓ）−１（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ，）−（ＣＨｔ）、−Ｃ（○）−５（＋）Ｒ，−８Ｏ ，−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−１（ｍ）Ｒｓ−Ｓｏｔ−（ＣＨｔ）ａ−○−Ｃ（ ０）−１または（ｎ）Ｒ１−（ＣＨ，）、−Ｃ（０）−：ここに、各出現におけ るＲ４は同一または異なるものであって、（ｄ）　（Ｃ）（ｔ）−Ｈｅ　ｔ、 （ｅ）−（ＣＨ，）、−Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ６は、 （ａ）Ｃ＋Ｃｇアルキル、 （ｂ）Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、 （Ｃ）アリール、 （ｃｌ）　−Ｈｅ　ｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；（ｄ）　（ＣＨｔ）ｐ　Ｈｅ　ｔ。

（ｅ）−（ＣＨｔ）ｐ−Ｃｓ−Ｃｔシクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、または （Ｃ）フェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキル；ここに、ｉは、包括的に、Ｏないし５； ここに、ｊは、包括的に、工ないし３；ここに、各出現において、ｎは、包括的 に、独立してＯないし５の整数； ここに、ｐは、包括的に、０ないし２；ここに、ｑは、包括的に、工ないし５を 意味する］で示される化合物も提供する。

−［Ｃ（０）−ＡＡ−ＮＨ−コ、Ｘとは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ ン、インロイシン、フェニルアラニン、リジン、プロリン、トリプトファン、メ チオニン、セリン、スレオニン、システィン、チロシン、アスパラギン、グルタ ミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、オルニチン、およびヒスチ ジンのごとき天然に生じるアミノ酸ならびにその合成誘導体を包含するアミノ酸 残基を意味する。これらの化合物はＬまたはＤ立体配置であってよく、よく知ら れているものであり、当業者は容易に入手できる。この式において、ｊは、２ま たは３個のアミノ酸残基が結合して各々ジペプチドまたはトリペプチドを形成で きるように、包括的に、１ないし３の整数であり、Ｘは末端基である。

アミノ酸誘導体はｒＤＪおよび／またはｒＬＪ立体配置であり得、接頭辞ｒＤＪ および「Ｌ」は各種光学活性化合物、特に炭水化物の相対的立体配置を示すため の手段である。化合物グリセルアルデヒド、ＣＨ、ＯＨＣＨＯＨＣＨＯ，は参照 の基準として選択した。何故ならば、それは光学異性が可能な最も簡単な炭水化 物−アルドトリオースだからである。（＋）−グリセルアルデヒドは任意に帰属 させた立体配置であってＤ−グリセルアルデヒドと示され、（−）−グリセルア ルデヒドは第２の立体配置に帰属し、Ｌ−グリセルアルデヒドと示された。アー ル・ティ・モリソンおよびアール・エヌ・ボイド（Ｒ，Ｔ、　Ｍｏｒｒｉｓｏｎ 　＆　Ｒ，Ｌ　Ｂｏｙｄン、オーガニック・ケミストリー（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ ｈｅａｉｓｔｒｙ）、１０８７−８８　（１９７８）、立体配置的にＤ−グルタ ルアルデヒドに関連する化合物には表示りが与えられ、Ｌ−ジルタルアルデヒド に関連する化合物には表示しが与えるれる。１０８９におけるオーガニック・ケ ミストリー。

「レニン抑制ペプチド−゛とは、哺乳動物代謝においてレニン酵素を抑制でき、 かつペプチドまたは偽ペプチド結合によって結合した３個またはそれ以上のアミ ノ酸残基を有する化合物を意味する。

「切断不能転移状態インサート」とは、哺乳動物代謝において加水分解酵素によ って切断できない転移状態インサートを意味する。

以下の文献に開示されているものも含め、レニン基質の１０．１１−位に対応す る種々のかかる転移状態インサート類が当該分野で公案１０４０１Ａ号（スゼル ケ（Ｓｚｅｌｋｅ）　）　：欧州特許出願１４４２９０Ａ号（チバガイギー（Ｃ ｉｂａ　Ｇｅｉｇｙ）ＡＧ）　；欧州特許第０１５６３２２号（メルク（Ｍｅｒ ｃｋ））　：欧州特許第１６１−５８８Ａ号（メルク（Ｍｅｒｃｋ）　）　：欧 州特許第０１７２３４７号（アポ’ノド（Ａｂｂｏｔｔ）　）　；欧州特許第１ ７２−３４６−Ａ号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ）　）　；欧州特許第１５６−３ １８号（メルク（Ｍｅｒｃｋ）　）　；欧州特許第１５７−４０９号（メルク（ Ｍｅｒｃｋ）　）　；欧州特許第１５２−２５５号（サンキ＝　−（Ｓａｎｋｙ ｏ）　）　；および米国特許第４５４８９２６号（サンキ＝　−（Ｓａｎｋｙｏ ）　）　：ならびに１９８６年９月５日出願の米国特許出願９０４１４９号１９ ８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７１８号；１９８６年４月７日出願 のＰＣＴ出願０００７１３号；１９８６年１２月２２日出願の米国特許出願９４ ５３４０号：および１９８６年２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号；な らびにエイ・スバルテンスタイン、ビイ・カルピノ、エフ・ミャケおよびビイ・ ビイ・ヒスキンズ（Ａ、　Ａｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、Ｐ、　Ｃａｒｐ５ｎｏ、 　Ｆ。

Ｍｉｙａｋｅ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｂ、　Ｉ（ｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘドロン・レ ターズ（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７　：　２０９５　 （１９８６）：デイ・エイチ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビイソッ（Ｄ 、　Ｈ，Ｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｓ。

Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ）　、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー （Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　、２．）　：　７９１　（１９８２）　；　 ｏジ＋　−（Ｒｏｇｅｒ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（ Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）、２８　：　１０６２（１９８５）；ディ・エ ム・グリツクら（Ｄ、　Ｍ、　Ｃ１１ｃｋｅｔ　ａｌ、）、バイオケミストリー （Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２１；３７４６（１９８２）；ディ・エイチ・ リッチ、バイオケミストリー（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４＋３１６５ 　（１９８５）；アール・エル・ジコンスン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジ ャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、） 、２’５：６０５　（１９８２）；アール・エル・ジョンスンおよびケイ・ベル シフポル（Ｌ　Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｋ。

Ｖｅｒｓｃｈｏｖｏｒ）、シイ−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ 。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２６：１４５７　（１９８３）；アール・エル・ジョ ンスン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミ ストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｂｅｍ、　）、２７：１３５１　（１９８４）； ビイ・エイ・パートレフトら（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ、） 　、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　 Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、１０６：４２８２　（１９８４）；およびペブタイズ （Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　：合成、構造および機能（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、　５ｔ ｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）　（ブイ・ジェイ・フルビイ（Ｖ 、Ｊ、Ｈｒｕｂｙ）　；ディ・エイチ・リッチ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）　Ｉり　 、第８回米国ペプチドシンポジウム会報、ピエスΦケミカル・カンパニー（Ｐｉ ｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード（Ｒｏｃｋｆ ｏｒｄ）　、ｍ、５１１〜２０頁；３８７−＋９０頁（１９８３）。

当業者に明らかなごとく、本発明のレニン抑制ペプチド類は、不斉炭素のまわり の立体配置に応じて、いくつかの異性体形が生じ得る。かかる異性体形のすべて は本発明の範囲内に含まれる。シクロプロピルアミノ酸のＥ異性体が好ましい。

好ましくは、他のアミノ酸の立体配置は天然に生じるアミノ酸のものに対応する 。

レニン抑制ペプチド類は通常Ｎ−末端およびＣ−末端に保護基を有する。これら の保護基はポリペプチド分野で公知である。これらの保護基の例は以下に掲げる 。これらの保護基のいずれも本発明のレニン抑制ペプチド類に適する。

好ましくは、本発明の式ＸＬ、ｃの基はレニン抑制ペプチドのＮ−末端で生じて もよく、適当な保護基とカップリングすると、最後の位置を採る。

これらの化合物はヒト・レニン基質に対して以下のごとくに示される： −Ｈｉｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　’Ｖａｌ　Ｉｃｅ　Ｈｉｓ　−Ｘ 　Ａ＠　Ｂ？　Ｃｍ　Ｄｓ　Ｅ、ｏ　Ｆ＋＋　ＧＩｔ　Ｈ８ｓ　１１−　Ｚ本発 明は、式ＸＬｔｃの基を含有するレニンのペプチド抑制物質類を提供するもので ある。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、 グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸 塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸 塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩 、ニコチン酸塩、シニウ酸塩、ハルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェ ニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、フハク酸 塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン 酸塩を包含する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接ｆｉＪｆｉによって示される。すなわち、接頭後（Ｃｉ−Ｃｊ）は 、包括的に、整数ｒｉＪないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、 （Ｃ，−Ｃ，）アルキルは、包括的に、工ないし４個の炭素原子のアルキル、ま たはメチル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ，−Ｃ ，環状アミノは１個の窒素原子および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示 す。

合計１０個までの炭素原子を含有するアルキル置換シクロアルキルを包含する（ Ｃ，−Ｃ，。）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロ ピル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロピル、２ −ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロピ ルシクロブチル、シクロペンチル、２１２−ジメチルシクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよび その異性体形である。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（０−１ｍ−５Ｉ）−）　トリル、（０− １ｍ−５ｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−〇−トリル 、５−エチル−ｍ−１リル、（０−１ｍ−１またはｐ−）プロピルフェニル、２ −プロピル−（ｏ−５ｍ−１またはｐ−）トリル、４−イソプロピル−２，６− キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２，３，６− １または２，４．５−）−トリメチルフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）フ ルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）リフルオロメチル）フェニル、４ −フルオロ−２，５−キシリル、（２，４−１２，５−１２，６−５３，４−１ または３．　５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）クロロフ ェニル、２−クロロ−ｐ−トリル、（３−１４−１５−または６−）クロロ−ｏ −トリル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル−４−クロロ フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−または４−）クロロ−２ −フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ　−）トリフルオロ−メチルフェ ニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル、（４−４たは５−）クロ ロ−２−メトキシ−フェニル、および２，４−ジクロロ（５−または６−）メチ ルフェニル等を包含する。

−ＨｅｔＯ例は：２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル 、　Ｎ　１　ｎ−ホルミル−インドリル、Ｎｉ′″−Ｃ，−Ｃ。

アルキル−Ｃ（Ｏ）−インドリル、［１，２，４］−トリアゾリル、２−１４− １または５−ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、 ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミ ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オ キサシリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、インオキサゾリジニル、モ ルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニ ル、キノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンズオキサシリル、フリル、チェニル、およびベンゾチェニルを包含する。これ らの各基は前記したごとく置換されていてもよい。

有機化学分野の当業者によって一般に理解されるごとく、−Ｈｅｔについて本明 細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよ び二重結合の一部である窒素を通じて結合していない。

ハ帽まハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）またはトリフルオ ロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は：医薬上許容される金属カチオン、アンモニウ ム、アミンカチオン、または第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属 のカチオン形、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄も本発明の範囲内である が、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウム 、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウムおよびカル シウムに由来するものである。薬理学上許容されるアミンカチオンは第一級、第 二級、または第三級アミンに由来するものである。

本明細書における新規なペプチドは天然アミノ酸残基および合成アミノ酸残基を 共に含有する。これらの残基は、特に断りのない限り、標準的なアミノ酸省略法 （例えば、ニーロビーアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、 　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、１３８．９（１９８４）参照）を用いて表わす。

マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のごとき温血動物の治療に加え、本発明の 化合物はヒトの治療に効果的である。

本発明のレニン抑制物質は活性な循環レニンの濃度を低減化させることが有利な いずれの医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例はレニン関連高 血圧症ならびに高アルドステロン症、高血圧症、もう１つの抗高血圧剤および／ または利尿剤で治療中の高血圧症、衝面性心疾患、アンギナ、および後心筋梗塞 を包含する。

レニンーアンギオテンシン系は細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニ カル・アンド・エクスペリメンタル・ハイパーテンション（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　 ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｔ（ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１ ７３９−１７４２　（１９８４）、１７４０頁の考察参照。また、該化合物は、 診断および血圧調節の生理学の研究あるいは他の生理学機能についての分子プロ ーブとして有用である。

さらに、本発明のレニン抑制物質は脳血管性障害および細胞内恒常性障害の治療 に有用であり得る。細胞内恒常性の維持におけるレニンーアンギオテンシン系の 可能な役割はクリニカル・アンド・エクスペリメンタル１ハイバーテンシ５ン（ Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｒｔｅｎｓｉ ｏｎ）　、８６　：　１７３９−１７４２　（１９８４）に開示されている。加 えるに、本発明のレニン抑制物質はトロンボキサン拮抗物質の抵血栓活性を増強 する（米国特許第４５５８０３７号）。本発明のレニン抑制物質の抗高血圧効果 はトロンボキサンシンセターゼ抑制物質と組み合わせることによって増強される 。

本発明の化合物は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレニン抑制を行う ためにヒトに経口投与される。この目的では、化合物は用量歯たり１ｋｇにつき ０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ投与され、毎日１〜４回投与される。本発明の化合物 は、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩の形態で経口投与される。本発明 においては、いずれの薬理学上許容される塩も有用であるが、経口投与用の好ま しい薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびアスパラギン酸塩であり、 前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水和形または溶媒和形であってもよい 。

他の投与経路は、通常の非毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビ ヒクルを含有する投与単位処方による非経口、吸入スプレィ、経皮または経直腸 を包含する。本明細書中にて用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内投与、筋肉 内投与、鼻孔内投与または注入技術を包含する。

医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性もくしは油溶性懸濁剤のような滅菌注射 用製剤の形態とすることもできる。この懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤お よび懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方できる。滅菌注射用製剤は、例え ば、１，３−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許容される賦形 剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とすることもできる。使用可能な 許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンガ−溶液および等帳場化ナトリ ウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒質として滅菌した不揮発性油を通常 用いることができる。この目的で、合成のモノ−またはジグリセライドを包含す るいずれの温和な不揮発性油を用いることもできる。加えて、オレイン酸のごと き脂肪酸は注射可能薬物の製剤に用いることができる。

かかる他の投与経路については、等量の用量を用いる。正確な用量は患者の年令 、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路による。かかる変形は実行者 の技量内のものであるか、または容易に決定することができる。

本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって遊離塩基から製造されるもの 、および酸が薬理学上許容される共役塩基を有するもの双方の医薬上許容される 塩の形態とすることができる。

レニン抑制化合物を投与するための通常の剤形および方法を用いることができ、 それは、例えば、米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照の ために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本発 明の化合物に適用できる例である。

本発明のレニン化合物は、例えば、公開欧州特許出願１５６３１８号に記載され ているごとき利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断剤、ＣＮ５ −活性化剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオテン シンＩ変換酵素抑制剤等のごとき抗高血圧治療で用いる他の剤と組み合わせて投 与することができる。

例えば、本発明の化合物は： 利尿剤：アセタゾラミド；アミロリド；ベンドロフルメチアジド；ベンツチアジ ド；ブメタニド；クロロチアジド；クロルサリドン；シクロチアジド；エタクリ ン酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；インダクリ ノン（ラセミ混合物、または（＋）もしくは（−）エナンチオマーいずれかを単 独として、または例えば各々該エナンチオマー９：１の操作比として）；メトラ ゾン；メチルクロチアジド；ムゾリミン；ポリチアジド；キネサゾン；エタクリ ナート・ナトリウム；ニトロプロジッド・ナトリウム；スピロノラクトン；チク リナフェン；トリマテレン；トリクロルメチアジド；α−アドレナリン作動性遮 断剤：ジベナミン；フェントールアミン；フェノキシベンズアミン：プラゾシン ；トラゾリン；β−アドレナリン作動性遮断剤：アテノロール；メトプロロール ；ナドロール：プロプラノロール；チモロール；（（±）　−２−［３−（ｔｅ ｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２−フランアニリド）（ アテノロ−ル）；（２−アセチル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア ミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣＣ）（ベフノロール）；（（±）−１−（イ ソプロピルアミン）−３−（ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−フェ ノキシ）−２−プロプラノールＨＣｉ２Ｘベタキソロール）； （１−、［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ］　−３−（ｍ−トリルオ キシ）−２−７’ロバノールＨＣｆｆ）（ベフノロール）：（（（±）−１−（ ４−（（２−インプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピ ルアミノ−２−プロパツール）フマール酸塩）（ピップロロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（フェノキシメチル）−ピペリジノコ−プ ロポキシ）−インドール）； （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシフェノキシ）−エチルア ミノー２−プロパツール）： （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（（２−メチル°Ｈ−イン ドールー４−イル）オキシ）−２−プロパツール安息香酸塩）（ボビントロール ）： （１−（２−エキソビシクロ［２，２，１］−ヘプト−２−イルフェノキシ）− ３−［（１−メチルエチル）−アミノコ−２−プロパツールＨＣｌ２）（ボルナ プロロール）； （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル−１，１−ジメチ ルエチル）−アミノ］プロポキシコペンゾニトリルＨＣρ）（プシントロール） ： （ａ−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−７−ニチルー２−ペンゾフラン メタノール）（ブフラロール）。

（３Ｃ３−アセチル−４−Ｃ３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ プロピルツーフェニル］−１，１−ジエチル尿１ＨＣｆｆＸセリプロロール）； （（±）−２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒド ロキシブロポキシコフェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣ４）（セタモロ ール）； （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミツブロバノール乃 ； （（±）−３°−アセチル−４°−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ プロポキシ）−アセトアニリドＨＣｌ２）（ジアセトロール）；（メチル−４− ［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノプロポキシルココ−ベン ゼンプロパン酸メチルＨＣＮ）（エスモロール）； （エリスローＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプ ロピルアミツブクン−２−オール）；（１（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ｃ ｏ−（２−プロビニルオキシ）フェノキンツー２−プロパツール（バルゴロール ）：（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［ｏ−（６−ヒドラジノ−３−ピ リダジニル）フェノキシ］−２−プロパツール　ジＨＣ□（プリジジロ（（−） −２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（１−メチ ル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］ベンズアミド）； （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミン）−ブロ ボキシコー７−メチルー５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１コーベンゾビラン−５− オン）（イブロクロロール）；（（）　５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ／）−２− ヒドロキシプロポキシコー３．４−ジヒ）’ｏ　−１−（２Ｈ）　−＋７りＬ／ ／　ンＨ（Ｊり（レポブノロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−１，２−ベ ンズイソチアゾールＨＣの；（４［３（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ キシプロポキシクーＮ−メチルインカルボスチリルＨＣｌ２）：（（±）−Ｎ− ２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル〕 エチルーＮ′−イソプロピル尿素）（バフェノロ°−ル）； （３’−［［（２−）リフルオロアセトアミド）エチル］アミノ］−１−フ二ノ キシプロパン−２−オール）； （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（ ４“−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジ アミン）； （（±）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエ チル）アミノコプロポキシフェニルコブタンアミド）（アセブトロール）； （（±）−４°−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキ シ］スピロ［シクロヘキサン−１，２°−インダン］−１’−オン）（スピレン ドロール）； （７−Ｃ３−４［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルインドール−４−イル） オキシルプロピルコアミノコブチルコチオフィリン）（チオプロロール）： （（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオクロマン−８−イルオキシ ）−２−７’ロバノール）（デルタトロール）；（（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチ ルアミノ−３−（２，３−キシリルオキシ）−２−プロパツールＨＣＩ！Ｘキシ ベノロール）；（８−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロ ボキシコー５−メチルクマリン）（ブタモロール）：（２−（３−（ｔｅｒｔ− ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）ベンゾニトリルＨＣ（！Ｘブニ トロロール）；（（±）−２°−［３−（ｊｅｒｋ−ブチルアミノ）−２−ヒド ロ牛ジプロポキシー５′−フルオロブチロフェノン）（ブトフィロロール）：（ １−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プ ロパツール（カルゾ−ル）； （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−３゜４− ジヒドロカルボチリル）（Ｃ（Ｘカルチオロ−ル）；（１（ｔｅｒｔ−ブチルア ミノ）−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−フロパノール）（クロラノ ロール）：（１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３−（イソプロ ピルアミン）−２−７’ロバノールＨＣＱ）（インデノロール）：（１−イソプ ロピルアミノ−３−［（２−メチルインドール−４−イル）オキシロー２−プロ パツール）（メビンドロール）；（１−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメ チルフニノ牛シ）−３−イソプロピルアミンプロパン−２−オール）（メチプラ ノロール）：（１−（イソプロピルアミン）　−３−（ｏ−メトキシフェノキシ ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−７’ロバノール）（モブロロー ル）；（（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（５，６，７，８−テトラヒ ドロ−シス−６，７−シヒドロキシー１−ナフチル）オキシロー２−プロパツー ル）（ナドロール）： （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキン）−３−［（１，１−ジメチル エチル）アミノコ−２−プロパ／−ル硫酸塩（２：　Ｉ　Ｘベンブトロール）； （４’　Ｅｌ−ヒドロキシ−２−（アミン）エチル］メタンスルホンア（２−メ チル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロポキシ） フェニル］〜７−メドキシーイソキノリンー１−（２Ｈ）−オン）； （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキシ）− ３−インプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣｊ）；（（−）−ｐ−Ｅ３−［ （３，４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］−β −メチル−シンナモニトリル）（バタリノロール）； （（±）　−２−（３’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２′−ヒドロキシプロピル チオ）−４−（５’−カルバモイル−２°−チェニル）チアゾールＨＣ□（アロ チノロール）： （（±）　−１−［ｐ−［２−（シクロプロビルメトキシ）エトキシコフェ／キ シ３−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（シクロプロロール） ： ＜＜＝）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシ’Ｊ −３−Ｅ（２−２エノキシエチル）アミノコ−２−プロパツール）（インデノロ ール）； （（±）　−６−［［２−［［３−（ｐ−ブトキシフェノキシ）−２−ヒドロキ シプロピル］アミノ］エチル］アミノ］−１，３−ジメチルウラシル）（ビレポ ロール）； （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタ ノール）； （１−フェニル−３−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ プロピルコアミノエチル］ヒダントインＭＣｌ２）。

（３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキ シ）−３−二トロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン）にプラトロール）； アンギオテンシンＩ変換酵素抑制剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カ プトプリル）： （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸；（２−［２−［（１−（エトキシカルボニル ）−３−フェニル−プロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３， ４−テトラヒドロ−３＝イソキ／リンカルボン酸）； （（Ｓ）−１−［２−［（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル コアミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カル ボン酸ＨＣｆｆ）； （Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソ−プロピル）グリシン）（ピバロブリル）； （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプ ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）；（１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エト キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン− オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸）（Ｃρ）。

（（−）−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソブ ロピルコインドリンー２−カルボン酸）；（［１（Ｓ）、　４　Ｓ］−１−［３ −（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−フェニルチオ −Ｌ−プロリン；（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−１（Ｓ） −プロピルコアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３ Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣρ； （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）−８−エチル−Ｌ−シス ティン）およびＳ−メチル同族体；（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３ −フェニルプロピル）−り一アラニルーＬ−７’ロリン　マレイン酸塩＞＜エナ ラプリル）；Ｎ−１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラ ニル−１−プロリン； Ｎ’−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−’Ｌ−リジルーし 一プロリン（リジノプリル）； 他の抗高血圧剤・アミノフィリン：クリブテナミン酢酸塩およびタンニン酸塩； デセルピジン；メレメトキシリンブロ力イン；パルギリン：トリメタファンカム シレートなど、ならびにそれらの混合物および組合せの如き化合物もしくはその 塩または他の誘導体；と組合せて投与できる。

典型的には、これらの組合せについての個々の日用量は、単一で投与する場合の 個々の最小限推奨臨床用量の約１１５ないし最大推奨レベルまでの範囲とできる 。共投与は、活性成分を各適当な用量を含有する適当な単位投与形態中に合する ことによって最も容易に行うことができる。もちろん、他の共投与方法も可能で ある。

本発明の化合物はチャートに示し、調製例および実施例に詳細に記載したように 調製する。チャートにおいて、Ｂｏｃはブチルオキシカルボニル；Ｃｂｚはベン ジルオキシカルボニル；Ｐｈはフエ二式、Ａ　−３およびＡ−４の化合物の合成 をチャートＡに示す。当該分野で公知の調製法、すなわちテトラヒドロフラン中 、−８０℃にて、エイ・アイ・マイヤーズら（Ａ、　１．Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ　 ａｌ）、ジで−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ ｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、１０８：３２７０−３２７６　（１９８４） に記載されている如く調製した２倍過剰の式Ａ−２のリチウム化ピロリジンホル ムアミドへの式Ａ−１のアルデヒドの付加により、式Ａ−３およびＡ−４の２種 ジアステレオマーアルコール類の混合物を得る。ＮＭＲによる粗反応の観察では 、スレオジアステレオマ一式Ａ−３（２／１）のアルコールの形成の優先性が明 らかに示されるが、通常、精製（シリカゲル）により、ジアステレオマーアルコ ール類のほぼ１／１混合物が得られる。式Ａ−３のアルコールは粘性油であり、 一方、式Ａ−４のアルコールは結晶性固体である。式Ａ−３およびＡ−４のアル コール類をチャートＢおよびＣで調製する化合物用出発物質とし式Ｂ−７の化合 物の合成をチャートＢに示す。チャー）Ａに記載しだごとくに調製した式Ａ−３ の化合物を弐Ｂ−１出発物質として用いる。マイヤーズらＱｌｅｙｅｒｓ　ｅｔ 　ａｌ、）　［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ４　（Ｊ 、　Ａｍ、　Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、）　（１９８４）１０６．３２７０−７６１に よって記載されているごとく、酸性水性エタノール中、ヒドラジンで式Ｂ−１の 化合物を処理して、式Ｂ−２の所望のＢｏｃ−アミノアルコールを白色固体とし て得る。次いで、弐Ｂ−２のＢｏｃ−アミノアルコールを式Ｂ７３のＢｏｃ−Ｃ ｂｚアルコールに変換する。次いで、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（０℃） で式Ｂ−３のＢｏｃ−Ｃｂｚアルコールを処理し、弐Ｂ−４のアミノアルコール を得、これをヒスチジンにカップリングさせる。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）中、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（πＢｏｍ）　−ＯＨ，弐Ｂ−４のアミノアルコール 、およびジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）の混合物ヘトリエチルアミン （ＴＥＡ）を添加し、所望の式Ｂ−５の擬ジペプチドを得る。酸化工程（アルコ ールからアルデヒド）および／または式Ａ−１のアルデヒドへの式Ａ　−２のリ チウム化ピロリジンホルムアミドの添加（チャートＡ参照）いずれかでラセミ化 が起こるかもしれないので、弐Ｂ−３のジペプチドはジアステレオマー（１１お よびｄｌ）のは（Ｒ２：ｌ’／ｆ１合物である。次いで、Ｏ″Ｃにて、５０％ト リフルオロ酢ＩＩ（ＴＦＡ）／塩化メチレンで式Ｂ−５のジペプチドを脱Ｂｏｃ 化する。ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）をカップリング剤として用い て、得られたアミンをＡｃ　−Ｔ　ｒ　ｐ　［Ｎ′ｎ−Ｆ　ｏ　ｒ］−Ｐｒｏ− Ｐｈｅ−ＯＨにカップリングさせて弐Ｂ−６の化合物を粗製物質として得る。次 いで、弐Ｂ−６の化合物を無水フッ化水素で処理してベンジルオキシカルボニル （Ｃｂｚ）およびペンシイオキシメチル保護基を除去し、精製の後、弐Ｂ−７の 所望ペプチドをトリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）塩として得る。

チャートＣ 弐〇−７およびＣ−８のジアステレオマー化合物の合成をチャートＣに示す。チ ャートＡに記載ごとく調製した式Ａ−４の化合物を弐〇−１出発物質として用い る。マイヤーズら（Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、）［ジャーナル・オブ・アメリ カン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　、１＋＋ｎ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）　（１９８４）　１０６．３２７０−７６２　ｔこよってｇ己載され ているごとく酸性水性エタノール中、式Ｃ−１の化合物をヒドラジンで処理し、 弐Ｃ−２の所望のＢｏｃ−アミノアルコールを得る。次いで、弐Ｃ−２のＢｏｃ −アミノアルコールを式Ｃ−３のＢｏｃ−Ｃｂｚアルコールに変換する。トリフ ルオロ酢酸／塩化メチレンで弐〇−３のＢｏｃ−Ｃｂｚアルコールを処理し、弐 Ｃ−４のアミノアルコールを得る。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、Ｂｏｃ −Ｌ−Ｈｉ　ｓ　（πＢｏｍ）−〇Ｈ１式Ｃ−４のアミノアルコール、およびジ エチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）の混合物ヘトリエチルアミン（Ｔ　Ｆ　 Ａ）を添加し、式Ｃ−５の所望擬ジペプチドを得る。

弐Ｂ−５のジペプチドの場合と同様に、弐〇−５のジペプチドもジアステレオマ ー（Ｉ＋およびｄｌ）のほぼ２：１混合物である。次いで、弐〇−５のジペプチ ドをトリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）　／［化メチレン（０’Ｃ）で脱Ｂｏｃ化 し、ジエチルホスホリルシアニド−ＦｏｒコーＰｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨにカップリ ングして弐Ｃ−６の化合物を粗製物質として得る。次いで、式Ｃ−６の化合物を 無水フッ化水素で処理してベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびベンジ６ ルオキシメチル保護基を除去し、精製の後、弐〇−７およびＣ−８のジアステレ オマーペプチドを得る。

Ｒ，。、Ｒ＠Ｉｓ　Ｒ＋。。、Ｒ３゜、が前記定義に同じである式ＸＬ、ｃの基 を有する本発明の他のレニン抑制ペプチドは、適当な出発物質を用いることによ ってチア−）Ａ、ＢおよびＣに記載したのと同様の手法により調製できる。

所望のＲ９゜およびＲ０１基を有する式■のアルデヒド類は、当該分野で公知の 手法によって、対応する天然および非天然保護アミノ酸およびエステルから得ら れる。

ｎが０または１であって芳香族の不飽和または飽和化合物を形成し、Ｒｏ。。お よびＲ３゜、がそれらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって所望の 複素環を形成し、Ｒ＋ｏｔが切断可能な保護基である式■のリチウム化複素環化 合物は、ビイ・ピーク（Ｐ、　Ｂｅａｋ）、ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｗ、 　Ｒｅｖｉｅｖ）、８４：４７１−５２３（１９８４）、および複素環化合物の ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＨｅＬｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏ ｕｎｄｓ）　、エイ・アール・カトリツスキー（Ａ、Ｒ。

Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）！、ベルガミモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓ ｓ）、オックスフォード（１９８５）２６１頁に記載されているのと同様の手法 によって調製できる。かかる保護基はカルバマート類、アリールもしくはアルキ ルアミド類、チオアミド類、ウレア類およびホルムアミジンを包含する。ホルム アミジンは好ましい保護基である。複素環に１個の異項原子がある場合、リチウ ム化は該異項原子に隣接する環の炭素原子上で起こる。複素環に１個以上の異項 原子がある場合、リチウム化はメタレーションによって活性化された異項原子に 隣接する環の炭素原子上で起こる。例えば、ビイ・ピーク（Ｐ、　Ｂｅａｋ）、 ケミカル・レビニーズ（Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖｉｅｗ）、８４：４７１−５２３（ １９８４）；：ｃイ・アイーフイヤーズら（Ａ、１．　Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ　ａ ｌ、）ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍｅ ｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、１０６　：　３２７０−３２７８　（１９８４）参照 。

チャートＡ、ＢおよびＣに記載した手法を用い、炉当なアルデヒドおよび複素環 化合物を出発物質として、本発明の他のレニン抑制ペプチドが調製できる。

一般に、レニン抑制ポリペプチド類は、後記するあるいは当該分野で公知の方法 に類似するポリマー支持法または液相ペプチド合成法によって調製できる。例え ば、塩化メチレンまたはジメチルネル１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ ＢＴ）またはジエチルホスホリルシアニド（Ｄ　Ｅ　Ｐ　Ｃ）およびトリエチル アミン（ＥｔｓＮ）のごとき通常のカップリングプロトコルを用い、要すれば、 適当な側鎖保護基を有するＮ・−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換 アミノ酸誘導体のカルボキシル部位を、適当に保護したアミノ酸、ペプチドまた はポリマー−結合ペプチドのアミノ官能基と縮合させることができる。新規部位 を一体化するためにここで用いる合成手順は、例えば、米国特許第４４２４２０ ７号；第４４７０９７１号；第４４７７４４０号：第４４７７４４１号：第４４ ７８８２６号；第４４７８８２７号；第４４７９９４１号；および第４４８５０ ９９号、なろびに１９８５年７月９日出願の同時係属出願７５３１９８号、およ び１９８６年２月３日出願の同時係属出願８２５２５０号に記載されているのに 類似のものであり、それらすべてをここに参照のために挙げる。また、公開欧州 特許出願４５１６１号：４５６６５号；５３０１７号、７７０２８号、７７０２ ９号；８１７８３号、１０４０４１号；１１１２６６号、１１４９９３号；およ び１１８２２３号も参照。

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２％アニソール（Ｖ／Ｖ）と 共にあるいはそれ無しで、４５％トリフルオロ酢酸を用いて選択的にＮ’−Ｂｏ ｃ基を除去できる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中の１０ ％ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムで達成できる。ポリマ ー−支持ペプチド合成の場合には、この何段かのカップリング法を、一部または 完全に自動化して所望のペプチド−ポリマー中間体を提供できる。

次いで、ペプチド−ポリマー中間体の無水フッ化水素酸処理を用いて、保護基の 除去およびペプチドのポリマー支持体からの切断を同時にてきる。これに対する 注意すべき例外は、Ｎ″０−ホルミル−インドリル（ＦＴｒｐ）基がＴＦＡまた はＨＦに対して安定であるが、ＮＨ，またはＮａＯＨによって除去され得るＮ　 １ｎ−ホルミル−インドリル−置換ペフチド類を含む。Ｆｔｒｐは合成手順にお いて塩基に対して幾分不安定であり、おそらく低収率となるので、かかる状態に 暴露されないように、合成手順の後期においてＦｔｒｐ含有基を取り込むのが液 相合成では望ましいであろう。

Ｎ”−Ｂ　ｏ　ｃ−Ｎ”−ホルミル−Ｔｒｐ−〇Ｈは商業的に入手可能であるの で、Ｎ１３−ホルミル−Ｔｒｐの本発明の化合物への一体化は容易に達成できる 。しかしながら、文献に記載されているごとく、Ｎ　ｉｎ−ホルミル部位はＨＣ （−ギ酸との反応によりインドリル−置換アミノ酸誘導体または類縁化合物に導 入することができる。

エイ・プレピエロら（Ａ、　Ｐｒｅｖｉｅｒｏ　ｅｔ　ａｌ、）、ビオシミ力・ 工・ビオフィジ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ） 、１４７．４５３（１９８７）：ワイ・シイ・ニス・ヤングら（Ｙ、　Ｃ，Ｓ、 　Ｙａｎｇ　ｅＬ　ａｌ、）、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ベプタ イド・プロティン・リサーチズ（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅ ｉｎ　Ｒｅｓ、）、１５．１３０（１９８０）参照。

弐ｍの新規レニン抑制トリペプチドは前記した手法により調製できる。

°一般に、本発明で用いるヒスチジンのアルキル化に有用なアルキル化法は、チ オン、ニス・ティら（Ｃｈｅｕｎｇ、　Ｓ、　Ｔ、　ｅｔ　ａｌ、）、カナディ アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、　ＣｈｅＩｌｌ、）、 ５５巻、９０６−９１０頁（１９７７）に見い出すことができる。しかしながら 、今回、チオン、ニス・ティらの方法においては、ヒスチジンのアルキル化の反 応条件は無水とすることが重要なことが判明した。

さらに、今回、反応混合物への水の直接添加の代わりの仕上げ処理の間に、緩衝 水性溶液、例えば、水性硫酸水素ナトリウムもしくはカリウムを反応混合物に添 加するのが好ましいことが判明した。

他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び必要な保護基についての前記の変形は化学者に公知であるか、または文献で容 易に利用できる。

また、これらのペプチド類はメリーフィルドＱｌｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄ）の標準 的な同相法によっても調製できる。液液法および固相法両方用の適当な保護基、 試薬、および溶媒は「ペプチド二分析、合成、および生物学（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ；　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｓｎｔｈｅｓｉｓ＋　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ） 、１〜５巻、イー・グロスおよびティ・マイネンフォーファー（Ｅ、　Ｇｒｏｓ ｓａ’ｎｄ　Ｔ、　Ｍｅｉｎｅｎｈｏｆｅｒ）、アカデミツク・プレス（Ａｃａ ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、二ニーヨーク、１９７９−１９８３に見い出すこと ができる。

本発明の化合物は遊離形または、１もしくはそれ以上の残存する（前°に保護さ れていない）ペプチド、カルボ牛シル、アミノ、ヒドロキシ、または他の反応性 基の位置における保護形のいずれかとすることができる。保護基はポリペプチド 分野で公知のいずれのものとすることもできる。窒素お桑び酸素保護基の例は、 ティ・ダブりニー・グリーネ（Ｔ、　Ｌ　Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保 護基（Ｐｒｏｔｅｃｔ−ｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ ｔｈｅｓｉｓ）、ウィリー（Ｖｉｌｅｙ）、ニューヨーク（１９８１）；ジェイ ・エフ・ダブリュー・マクオミ−（Ｊ、Ｆ。

Ｌ　ＭｃＯｍｉｅ）編、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ ｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、プレナム・プレス（Ｐ ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　（１９７３）、およびジェイ・フルホブおよびシイ ・ベンズリン（Ｊ、　Ｆｕｈｒｈｏｐａｎｄ　Ｇ、　Ｂｅｎｚｌｉｎ）、有機合 成（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、フェアラーク・ヘミ−（Ｖｅｒｌ ａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ）　（１９８３）に記載されティる。窒素保護基にはｔ−ブ トキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、 フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が包含される。

以下の本発明の化合物が好ましい： Ｎ−アセチルー１−ホルミルーＬ−）ワブトフィルー】−プロリル−し−フェニ ルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（２ −ピロリジニル）エチル）−Ｌ−ヒスチジンアミド、［Ｒ−Ｒ＊、Ｓ＊］　ビス （トリフルオロアセテート）（塩）；Ｎ−アセチル−１−ホルミル−Ｌ−トリプ トフィル−１−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシル メチル）−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）エチル］−り一ヒスチジ ンアミドーＣ２Ｓ−［２Ｒ＊　（Ｉ　Ｒ＊、、２Ｓ＊）］　］　−ビス（トリフ ルオロアセテート）（塩）；およびＮ−アセチル−１−ホルミルーＬ−トリプト フイル−１−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメ チル）−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）−エチル］−ヒスチジンア ミド−［２Ｒ−［２Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）ココ−ビス（トリフルオロアセテ ート）（塩）。

好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例により本発明を説明する。

以下の調製例および実施例ならびに本明細書を通じて：Ａｃはアセチルであり； ＡＭＰは２−（アミノメチル）ピリジニルであり；ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボ ニルであり；ＢＯＭはベンジルオキシメチルであり；Ｂｚはベンジルであり； Ｃは摂氏であり； セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）は濾過助剤であり；ＤＣＣはジシクロへキシルカルボ ジイミドであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチ ルであり； ＦＴｒｐはＮ１ｎ−ホルミル−インドリルであり；ｇはダラムであり； ＧＥＡは２−（グアニジルエチル）アミンであり；ＧＭＰＭＡは（３−（グアニ ジルメチル）フェニル）メチルアミノであり； ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；■、はヨウ素であり； １１ｅはインロイシンであり： ＩＲは赤外スペクトルであり； ＬＶＡはＬｅｕｆ　［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，］　Ｖａ　Ｉであり；Ｍまたはｍｏｌ はモルであり； ＭＢＡは２−メチルブチルアミノ（ラセミ体または光学活性体）であり； λ４ＢＡＳは２Ｓ−メチルブチルアミノであり；Ｍｅはメチルであり； ｍｉｎ、は分であり； ｍρはミリリットルであり： ＭＳはマススペクトロスコピーであり；ＮＭＨｉｓはＮα−メチル−Ｌ−ヒスチ ジンであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり； Ｎ０ＡＩは（１−ナフチルオキシ）アセチルであり；Ｐｈはフェニルであり； ＰＯＡはフェノキシアセチルであり； ＲＩＰは公知のレニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｆｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉ 　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＯＨ・２　（ＣＨ、Ｃ（０ ）ＯＨ）・ＸＨ，Ｏを有する化合物を意味する。

スケリソルブＢはメルク・インデックス、第１０版に定義するに同じであり； ｔ−ＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸で あり； ＴＨＦはテトラヒドロフランでアリ； ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；Ｔｏｓはｐ−）ルエンスルホニルであ り；Ｔｒはトリチル（トリフェニルメチル）であり；２ＨＰＡは（±）−（２− ヒドロキシプロピル）アミノであり；および ＵＶは紫外線である。

楔形線は化合物面である紙面の上方に伸びる結合を示す。

点線は化合物面である紙面の下方に伸びる結合を示す。

１−ジメチルエチル）イミノ］メチルコー２−ピロリジニル］−２−ヒドロ牛ジ エチル］−カルバミン酸、１．１−ジメチルエチルエステル、［２Ｒ＊（ＩＳ＊ 。

２Ｒ＊）］　−（±）（式Ａ−３）および［１−（シクロヘキシルメチル）−２ −［１−［［（１，１−ジメチルエチル）イミノ］メチル］−２−ピロリジニル コー２−ピロリジニルクー２−ピロリジニル−２−ヒドロキシエチルコーカルバ ミンｉ、！、ｌ−ジメチルエチルエステル、［２Ｒ＊　（４Ｒ＊、２Ｒ＊）］　 −（±）（式Ａ−４）チャートＡ参照 エイ・アイーフイヤーズら（Ａ、　１．　Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジ ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃ ｈｅｗ。

Ｓｏｃ、　＞、１０Ｓ　：　３２７０−３２７６（１９８４）に記載されている ごとく調製した式Ａ−２のピロリジンホルムアミジン（７，８ｇ）を窒素下、テ トラヒドロフラン１００ｍ１２に添加し、続いて、−８０℃まで冷却する（エー テル／二酸化炭素）。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ ）を１０分間にわたって滴下する。

滴下完了後、反応物を１時間で一２５°Ｃまで加温する。反応物を一８０’Ｃま で冷却して戻し、テトラヒドロフラン（２０ｒｒＭり中の式Ａ−１のアルデヒド （６，３７ｇ）を１時間にわたって滴下する。

滴下完了後、−８０°Ｃにて反応物をさらに４５分間撹拌し、次いで、飽和塩化 アンモニウム溶液１０ｍ（！を添加することによってクエンチする。−８０℃浴 を取り除き、反応物を２０％水酸化ナトリウムでさらに希釈し、エーテルで抽出 する。合した抽出物を合し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去 して油状半固体的１０ｇを得る。該油状半固体を２５％酢酸エチル／スケリソル ブＢで希釈し、−晩フリーザー中に置く。第２の表記生成物７３１ｍｇ。

白色粉末を濾過を介して単離する。残存する物質を２．５％イソプロピルアミン ／酢酸エチルで溶出するシリカゲル３５０ｇ上のクロマトグラフィーに付す。こ のカラムにより、非常に非極性の化合物１ｇおよび第１の表記化合物；第１およ び第２表記生成物の１／１混合物２．８４　ｇならびに第２表記生成物およびピ ロリジンホルムアミジンの混＝物１　、　Ｏｇを得る。トリエチルアミン／メタ ノール／酢酸エチルの１：１：８混合物（シリカゲル１０ｇ）を用いる第１の混 合物１．０ｇのクロマトグラフィーににより、第１表記生成物（式Ａ−３）４０ ０ｍｇを得る。第１および第２表記生成物（式１−３およびＡ−４）の混合物２ ．８４　ｇのクロマトグラフィーにより、第１表記生成物（式Ａ−３）１．４２ ｇおよび第２表記生成物（式Ａ−４）８００ｍｇを得る。最後の混合物１．０ｇ のクロマトグラフィーにより、第２表記生成物（式Ａ−４）２００ｍｇを得る。

第１表記生成物（式Ａ−３）の収量は１．８２　ｇであり；第２表記生成物（式 Ａ−４）の収量は１．７３ｇである。

物理特性は以下の通りである： 第１表記生成物： 油；ＩＲ，ｃｍ”：３４４６．３３２９．２９６７．２９２３．２８５１．１７ １２．１６３９．１４９４．１４４９．１３９０．１３６３．１１７１ １Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２３＞　：　７．５５．５．０４．３．７５．３． ３５．１．９５−０．８５ ｍ／ｅにおけるＭＳ［Ｃ，１１ＳＯＢ］：　４１１．４１０．３５５．３５３． ３３９．３２８．３２７、１８３正確な質量、実測値：４０９．３２９７第２表 記生成物： 融点：８９−９５℃ ＩＲＳｃｍ−Ｉ：３２７６．２９５０．２９２１．２８６７．２８５４．１６８ ７．１６３１．１５２７．１４６３．１４４８．１３７４．１３６５．１２７１ ．１１８０’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ（！　ｓ）：　７．５５．５．１２．３． ７８−３．３１．２．１５−０．７５ ｍ／ｅにおけるＭＳ［プローブ−Ｅ１］：４０９．３３６．２８１．１８４．１ ８３．１５４．１２７．９７．７０．５８．５７．４１元素分析実測値；ｃ、６ ７．３９．Ｈ，１１，１４；Ｎ、９．８５調製例２　［１−（シクロヘキシルメ チル）−２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）−エチル］　−［２Ｒ＊（ ＩＲ＊、２Ｓ＊）−カルバミン酸 （式Ｃ−２〉チャートＣ参照 調製例１の第２表記生成物（式Ａ−４）（７１０ｍｇ）を９５％エタノール５ｍ １２に添加する。その溶液にヒドラジン４４５ｍｇ。

続いて酢酸３．１２ｍｇを添加する。次いで、その混合物を５０°Ｃで１．５時 間加熱する。溶媒および過剰の試薬を真空中で除去して白色固体を得る。アセト ニトリルからの再結晶により、表記生成物３５９ｍｇを得る。

、物理特性は以下の通りである： 融点：１４４〜５℃ ＩＲ，ｃｍ−１：３３５１．２９５３．２９２０，２８６８．２８５３．１６８ ２．１５３６．１４５９．１４４６．１３７７．１３６５．１２７９．１１７４ ｍ／ｅにおけるＭＳ：３２６．３０８．２５３．２２５．２１１．２００．１７ ０．１５６．１４０，１２６．１００．７０”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８、Ｐ ＰＭ）＋　１５５．６８．７７．４６．７４．７３．５９．３４．５１．００． ４５．８８．３７．６Ｂ、３４．１０．３３．８５．３１．８２．２８．３４． ２８．２３．２８．１４．２６．２０．２５．９１．２５．４９’　Ｈ−Ｎ　Ｍ 　Ｒ（δ、ＤＭＳＯｄ６）：　６．ｂｂ、６．１８．３．５０゜３．０５．２． ７６．１．９０−０．６５元素分析実測値：Ｃ，６５，９２；Ｈ，１０，８１； Ｎ、８．５５Ｍ１Ｍ例３　［ｔ−シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２ −（２−ピロリジニル）−エチル］　−［２Ｒ＊　（ＩＳ＊。

２Ｓ＊）コーカルバミン酸（式Ｂ−２）チャートＢ参照 調製例１の第１表記生成物（式Ａ−３８１，４０ｇ）を９５％エタノール５ｍＱ に添加する。次いで、その溶液にヒドラジン８７０ｍｇ、続いて酢酸６．１０ｍ ｇを添加する。次いで、この混合物を５０℃で１．５時間加熱する。真空中で溶 媒および過剰の試薬を除去し、得られた油を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、 塩化メチレンで抽出する。該塩化メチレンを乾燥しく硫酸マグネシウム）、真空 中で溶媒を除去して白色半固体を得る。アセトニトリルからの晶出により表記生 成物１６７ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである： 融点：１５１−３°Ｃ ＩＲ，ｃｍ−’：３２８７．２９５５．２９１６．２８５２．１６８８．１４６ ３．１４５２．１３８１．１３７８．１３６４．１３５４．１３４５．１１７８ ｍ／ｅにおけるＭＳ：３２６．３０８．２５３．２２５．２１１．２０１．１７ ０．１５５．１４０．１２６．１００．７０”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ、、 ＰＰ、Ｍ）：　１５５．５６．７７．４６．７４．９１．６０．００，４９．３ １．４５．７５．３３．９１．３３．５３．３２．３９．２８．２３．２６．３ ０゜２８．１５．２５．９７．２５．５６ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、（）ＭＳＯ−ｄ、）：　６．０３．５．６０．３，５８．２ ．９５．２．７５．１．９−１．５．１．４．１．３−０．７元素分析実測値： Ｃ，６６，１８；Ｈ，１０，６１；Ｎ、８．３７調製例４２−［３−シクロへキ シル−２−［［（１，１−ジメチルエトキン）カルボニル］−アミノ］−１−ヒ ドロキシプロビルコー１−ビロリンン力ルホベン酸、フェニルメチルエステル３ ２Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｓ＊）　］−（＝）（弐Ｂ−３）チで一トＢ参照 調製例３の表記生成物（１０ｍｇ）を水性炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に添加 する。その不均一混合物に塩化ベンジルオキシカルボニル７μρを添加する。反 応物は直ちに均質となり、撹拌を３０分間継続する。反応物を塩化メチレンで抽 出する。塩化メチレン抽出物を乾燥しく硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除 去する。クロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ５５〜２０％酢酸エチル／スケリ ソルブＢ）により、表記生成物１３ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＩＲ，ｃｍ、−’：　３３４５．３３５１．２９７５．２９２３．２８５１．１ ７１０，１６７５．１４９８．１４４９．１４１９．１３９１．１３６４．１３ ５８．１３３７．１１７１’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｊ、）ニア、４．５．５９ ．５，１６．４．８８．４．０５−３．６０．３．５０−３．２５．２．２０− ０．８０”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　ｓ、Ｐ　ＰＭ）　：　１５８．８．１５５． ８．１３６．２．１２８．６．１２８．２．１２８．１．７９，０．７７．３． ６７．７．６１，８．４９．２．４７．４．４１．０．３４．１．３３．８．３ ３．２．２８．９．２８．４．２６．６．２６，５．２６．３，２４．３マスス ペクトル（ＦＡＢ　［ｍ＋１コつ　：正確な質量実測値：４８１．３００８ 調製例５２−［３−シクロへキシル−２−［［（１，ｔ−ジメチルエトキシ）カ ルボニルコーアミノコー１−ヒドロキシプロピル］−１−ピロリジンカルボン酸 、フェニルメチルニスチル［２Ｒ＊（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］−（±）（式Ｃ−３） チャートＣ参照 調製例２０表記生成物（２９ｍｇ）を５％炭酸水素ナトリウム２ｍ１２に添加す る。その不均一混合物に塩化ベンジルオキシカルボニル１５．２ｍｇを添加する 。フラスコに満ちた固体はゆつ（りと粘性油となる。３０分間撹拌した後、反応 物を塩化メチレンで希釈する。塩化メチレンで何回か抽出した後、有機物を乾燥 し、真空中で溶媒を除去して清澄浦を得る。２５％酢酸エチル／スケリソルブＢ で溶出するシリカゲル（７ｇ）上のクロマトグラフィーに付して表記生成物３５ ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ’Ｉ　Ｒ，ｃｍ−’：　３３５４．２９７５．２９２４．２８５１．１７０９． １６７６．１６７７．１４９８．１４４９．１４１９．１３９１．１３６４．１ ３５９．１３３９．１２４６．１１７２．１１０２．６９７ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＱ　ｓ）：　７．３５．５．１４．４，９９．３．９ ５−３．５０．３．４５−３．２５．２．０５−０．６１”Ｃ−ＮＭＲＣＣＤＣ Ｑ　２、ＰＰＭ）：　１５８．４．１５５．９．１３６．２．１２８．６．１２ Ｂ、２．７９．０．７８．６．６７．６．６０．８．５０．０，４７．２．３５ ．４．３４，６．３３．８．３２．５．２８．４．２６．６．２６．４．２６． ２．２４．３マススペクトル（ＦＡＢ　［ｍ＋１］つ　：正確な質量実測値：４ ６１．３００８ ｍｖ例６２−Ｅ３−シクロへキシル−２−アミノ−１−ヒドロキシブロピルコー １−ピロリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル、［２Ｒ＊　（ＩＲ＊、２ Ｓ＊）］　−（±）（式Ｂ−４）チャートＢ参照 調製例４の表記生成物（１８５ｍｇ）をＯ′Ｃまで冷却したトリフルオロ酢酸／ 塩化メチレン（１：　１）の冷混合物２．５ｍ（２で希釈する。０″Ｃで４５分 間撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、固体炭酸カリウムを 添加することによってｐＨを〉１０に調整する。反応物を塩化メチレンで抽出し 、乾燥しく硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去してアミノアルコール１０ ６ｍｇを油として得る。さらに生成することなくこの物質をカップリング反応で 直接用いる。

調製例７２−［３−シクロへキシル−２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエト キシ）カルボニル］−アミノ］−１−オキソ−３−［１−［（フェニルメトキシ ）メチル］−ＩＨ−イミダゾール−４−イル］プロピル］アミノコー１−ヒドロ キシプロピルコ−１−ピロリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル、［２Ｒ ＊　［ＩＲ＊。

２Ｒ＊　（Ｓ＊）３　〕　（±）（弐Ｂ−５）チャートＢ参照 Ｂｏｃ−Ｌ−Ｈｉ　ｓ　（ｒＢｏｍ）−ＯＨ（１２０ｍｇ）、調製例６のアミン （１０６ｍｇ）、ジエチルホスホリルシアニド（５７ｍｇ）、およびジメチルホ ルムアミド（３ｒＭ）の混合物を０℃まで冷却する。この混合物にトリエチルア ミン（３５μｅ）を数分間にわたり滴下する。滴下完了後、反応物を室温で２時 間撹拌する。次いで、反応物を２／１酢酸工チル／ベンゼン混合物で希釈し、飽 和炭酸水素ナトリウム、食塩水、および最終的には水で洗浄する。有機物を乾燥 しく硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去して油を得る。

クロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、５％トリエチルアミン／酢酸エチル） により表記生成物１１７ｍｇを油として得る。

物理特性は以下の通りである： マススペクトル（ＦＡＢ　［ｍ＋１］’）：正確な質量実測値：’７１８．４１ ８６”Ｃ−ＮＭＲ：　］　ｌ／ｄ　Ｉジアステレオマーのほぼ２／１混合物調製 例８　Ｎ−アセチル−１−ホルミル−Ｌ−トリプトフィル−１−プロ１１ルーＬ −フェニルアラニル−Ｎ−［２−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ− ２−［１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−２−ピロリジニル）エチル］ 　−１−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド、［２Ｒ−［ ２Ｒ＊　（ＩＲ＊。

２８＊）コ］−（式Ｂ−６）チャートＢ参照０°Ｃにて５０％トリフルオロ酢酸 ／塩化メチレン３０ｍＱで１時間当たり各２回処理することによって調製例７０ 表記生成物（１２０ｍｇ）を脱Ｂｏｃ化する。残渣を塩化メチレン４０ｍＱに溶 解し、飽和炭酸水素ナトリウム４０ｍＱで中和する。水性層を塩化メチレンで３ 回洗浄する。有機層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去 する。残渣をＡｃ−ＴｒｐＦｏｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ１０７ｍｇおよびトリ エチルアミン３５μＱと合し、無水ジメチルホルムアミド１０ｍ（！に溶解する 。０℃にて、ジエチルホスホリルシアニド３３μＱを前記混＝物に添加する。２ 時間後、ＨＰＬＣによると、反応は完了したことが示される。

真空下でジメチルホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチル７５ｍ（ｌに溶解 し、飽和炭酸水素ナトリウム５０ｒＪで３回、水、１０％クエン酸５０ｍＱで３ 回、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。凍結乾燥後、粗製保護ペプチ ドより、表記生成物１１００ｒｎを得るが、これは、ＳｙｎｃｈｒｏｐａｋＴＭ Ｃ＋ｓ分析カラム（２５０ｍｍ−４，６ｍｍ）および、溶媒Ａ＝１０％アセトニ トリル／水（０，２％トリフルオロ酢酸）および溶媒Ｂ＝７０％アセトニトリル ／水（０，２％トリフルオロ酢酸）を用いる直線グラジェント（２分間１７％Ｂ ；２０分間にわたり１７−１００％Ｂ）ならびに波速１．５ｒｒ＋２／分を使用 する逆相ＨＰＬＣによると約６６％の純度である。

実施例Ｉ　Ｎ−アセチル−１−ホルミル−し−トリプトフィル−１−プロリル− し−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ −２−（２−ビ町すジニル）エチル）−Ｌ−ヒスチジンアミド、［Ｒ−Ｒ＊、Ｓ ＊）］　ビス（トリフルオロアセテート）（塩）（弐Ｂ−７）チャートＢ参照 調製例８の粗製保護ペプチド（１００ｍｇ）をアニソール５ｍ１２と共にフッ化 水素の容器に入れ、液体窒素中で冷凍する。無水フッ化水素（１０ｍ（！　）を 蒸留して容器に導き、０°Ｃまで加温する。次いで、混合物をｏ′Ｃで１時間撹 拌する。フッ化水素／アニソールを真木下で除去する。ペプチドをエチルエーテ ルで沈澱させ、水性酢酸に溶解し、凍結乾燥する。粗製脱保護ペプチドから４０ ｍｇ（逆相ＨＰＬＣによると６０％純度、ｋ’＝７．２）を得る。

精製： 該ペプチドをジメチルホルムアミド２ｍ１２に溶解し、５ｅｐａｒａｔ　１ｏｎ ｓＧｒｏｕｐ　Ｖｙａｄａｃ　Ｃ１８を含有する半調製逆相Ｃ−１８カラム（２ ，２ｃｍｘ２７．Ｏｃ、ｍ）で溶出させる。他の条件は：溶媒Ａ＝１０％アセト ニトリル／水（０，２％トリフルオロ酢酸）、および溶媒Ｂ−７０％アセトニト リル／水（０，２％トリフルオロ酢酸）を用いる直線グラジェント（１５分間０ ％Ｂ　、　２４０分間にわたり０−３５％Ｂ；および１３５分間にわたり３５％ Ｂ）；２．：＋ｍ（！／分の波速および５ｍｐずつの画分の収集□；および２８ ０ｎｍ（０，５ａ、ｕ、フルスケール）を含む。画“分１６１〜１７−０を収集 して表記生成物（９３，８％純度）８．８ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである： マススペクトル（ＦＡＢ　［ｍ十Ｍ］　’）：　８６４にてｍ／ｚルメチルエス テル、［２Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］　−（±）（式Ｃ−４）チャートＣ参照 ・　。

調製例５の表記生成物（２２０ｍｇ）を０℃まで冷却したトリフルオロ酢酸／塩 化メチレンの冷混合液２．５ｍｌ！で希釈する。０°Ｃで４５分間撹拌した後、 反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、固体炭酸カリウムを添加することに よってｐＨを＞１０に調整する。

反応物を塩化メチレンで抽出し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を 除去して表記生成物１４４ｍｇを油として得る。この物質をさらに精製すること なくカップリング反応で用いる。

調製例１０２−［３−シクロへキシル−２−［［２−［［（１゜１−ジメチルエ トキシ）カルボニル］アミノコー１−オキソ−３−［１−［（フェニルメトキシ ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルコブロピル］アミノ］−１−ヒドロ キシブ口ピルコ−１−ピロリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル、［２Ｒ ＊　−［ＩＲ＊、２Ｒ＊　（Ｒ＊）　コ　］−（±）（式Ｃ−５）チャートＣ参 照 Ｂ　ｏ　ｃ−Ｌ−Ｈｉ　ｓ　（πＢ　ｏｍ）−０Ｈ（４２０ｍｇ）、調製例９の アミン（１０７ｍｇ）、ジエチルホスホリルシアニド（５７ｍｇ）、およびジメ チルホルムアミド（３ｍＱ）の混合物を０℃まで冷却する。その混合物にトリエ チルアミン（３５μｇ）を数分間にわたって滴下する。滴下完了後、反応物を室 温で２時間撹拌する。次いで、反応物を酢酸二チル／ベンゼンの２／１混合液で 希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水および最終的には水で洗浄する。有機 物を乾燥しく硫酸マグネシウム）、真空中で溶媒を除去して油を得る。

物理特性は以下の通りである： マススペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　［ｍ＋Ｍ］　°）　：正確な質量実測値ニア１８ ．４１８６ 調製例１’ｌＮ−アセチル−１−ホルミル−Ｌ−）リプトフイル＝１−プロリル −し一フェニルアラニルーＮ−’［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ キシ−２−［１−［（フェニルメトキシ）カルボニルコー２−ピロリジニルコニ チル］−１−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド［２Ｒ− ［２Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］］　−（式Ｃ−６）チャートＣ参照 ０℃で５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン３０ｍ（！で各１時間に２回処理 することによって、調製例１ｏの表記生成物（１５０ｍｇ）を脱ｂｏｃ化する。

残渣を塩化メチレン４０ｍＱに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム４０ｍＱで中和 する。水性層を塩化メチレンで３回洗浄する。有機層を合し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、真空下で溶媒を除去する。残渣をＡｃ−Ｔｒｐ　［Ｆｏｒ］　−Ｐ ｒ。

−Ｐｈｅ−ＯＨ１６４ｍｇおよびトリエチルアミン６０ｕＱと合し、無水ジメチ ルホルムアミド１０ｍ（！に溶解する。Ｏ″Ｃ撹拌溶液にジエチルホスホリルシ アニド５１μａを添加する。２時間後、ＨＰＬＣによると、反応が完了したこと が示される。真空下でジメチルホルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチル７５ ｍ１２に溶解シ、飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍ（！で３回、水、１０％クエン 酸５ｍＱで３回、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。凍結乾燥の後、 粗製保護ペプチドから表記生成物（２つのピーク：逆相ＨＰＬＣにより１０％の ピーク１および３８％のピーク２　；　ｋ’、＝　１２゜８、ｋ″、＝１３を含 有、分析ＨＦ’ＬＣ条件は調製例８に記載）１００ｍｇを得る。

１−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）− ２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）エチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド− ［２Ｓ−Ｅ２Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｓ＊）　］−ビス（トリフルオロアセテート） （塩）（式Ｃ−７）およびＮ−アセチル−１−ホルミル−Ｌ−トリプトフィル− １−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）− ２−ヒドロキシ−２−（２−ピロリジニル）エチル］−ヒスチジンアミド−［２ Ｒ−［２Ｒ＊　（ＩＲ＊、２Ｒ＊）］コーピス（トリフルオロアセテート）（塩 ）（式Ｃ−８）チイートＣ参照調製例１１の粗製保護ペプチド（１８０ｍｇ）を アニソール（５フツ化水素（１０ｍｂ）を蒸留して該容器に導き、Ｏ′Ｃまで加 温する。次いで、混合物を０℃で１時間撹拌する。フッ化水素／アニソールを真 空下で除去する。エチルエーテルでペプチドを沈澱させ、水性酢酸に溶解し、凍 結乾燥する。粗製脱保護ペプチドから２種の表記生成物１００ｍｇ（逆相ＨＰＬ Ｃによって１２％のピーク１および３３％のピーク２．に’＝７．２、ｋ’＝７ ．６）を得る。

精製： 該ペプチドをジメチルホルムアミド２ｍ１２に溶解し、半調製逆相Ｃ−１８カラ ム［５ｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　Ｇｒｏｕｐ　Ｖｙａｄａｃ　Ｃ１８，２，２ｃｍ ｘ２７、Ｏｃｍｖイケルーミラー（Ｍｉｃｈｅｌ−Ｍｉｌｌｅｒ）ガラスカラム ］で溶出させる。以下の直線グラジェント：１５分間０％Ｂ、２１０分間にわた り０−３５％Ｂ；および１０５分間にわたり３５％Ｂ　［Ａ＝１０％アセトニト リル／水（０，２％トリフルオロ酢酸）、Ｂ＝７０％アセトニトリル／水（０６ ２％トリフルオロ酢酸）　１　、ｉ＆速２．５ｍ１２、ＳｍＱずつの画分の収集 ；２８０ｎｍにおける検出（０，５ａ、ｕ、フルスケール）を用いる。画分１３ ３−１４２を収集して、ピーク１を３７％およびピーク２を３３％含有する混合 物２０ｍｇを得る。画分１４３−１．５０を収集してピーク２（逆相ＨＰＬＣに よると８２％純度）２０ｍｇを得る。

物理特性は以下の通りである： マススペクトル（ＦＡＢ　［ｍ＋Ｍ：Ｉ　°：両表記生成物物は８６４０Ｍ／Ｚ 式チで一ト Ｘ”Ａｇ−Ｂ７°Ｃ８−Ｄｇ−ＥｌｏｏＦｉｌＸ−Ａ６−Ｂ−７−ＣＢ−ＯＨ Ｂ６ｅＮＨ−（：（Ｒ９０）　（’９１）−ｃ）！。

式チセート　（つづき） 工Ｉ Ｉ Ｌ４ 式チャート（つづき） Ｘ チャートＡ チャートＢ 二　−−Ｉ＋　ｏ　ｔ７）７（シ１ チで一トＢ（つづき） ｊ乙−【ｒ 丈で−ｒ′１１５（９つざ） チで−）Ｃ（つづき） チで一トＣ（つづき） 十 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年４月１３日 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８８１０３２７４ ２、発明の名称 （１−アミノル２−ヒドロキシ−２−へテロサイクリック）エチル基を含有する レニン抑制物質類 ３、特許出願人 住所　アメリカ合衆国ミシガン州４９００１．カラマズー、ヘンリエッタ・スト リート３０１番 名称　ジ・アップジョン・カンパニー ４、代理人 住所　大阪府大阪市中央区域見２丁目１番６１号ツイン２１　ＭＩＤタワー内 １９８９年１０月６日 ６、添付書類の目録 詔　不　Ｖ　早Ｕ　紀わ １、式： ［式中、Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル、 （Ｃ）　−（ＣＨＩ）、−アリール、 （ｄ）　（ＣＨＩ）−−Ｈｅ　ｔ、 （ｅ）　（ＣＨ＝）、−Ｃｓ　Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）ＲＳ　ＯｃＨｔ　Ｃ （０）−１ （ｇ）　Ｒ，−ｃＨ，−〇−Ｃ（Ｏ）−１（ｈ）Ｒ，−０−Ｃ（０）−１ （ｉ）Ｒ−（ＣＨｚ）−Ｃ（０）−１ （ｊ）Ｒ，−（ＣＨ，）、−Ｃ（Ｓ）−１（ｋ）（Ｒ，）ｔＮ−（ＣＨｔ）、− Ｃ（０）−１（１）Ｒ，−３Ｏ，−（ＣＨ，）Ｑ−Ｃ（０）−１または（ｍ）Ｒ ，−５ｏ、−（ＣＨ，）Ｑ−０−Ｃ（○）−：ここに、各出現におけるＲ４は同 一または異なるものであって、（、ａ）水素、 （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル、 （Ｃ）−（ＣＨ，）、−アリール、 （ｄ）　（ＣＨｚ）ｐ　Ｈｅ　ｔ。

（ｅ）−（ＣＨｓ）ｐ−Ｃａ−Ｃｔシクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ２は、 （ａ）　Ｃ，Ｉ　Ｃ＠アルキル、 （ｂ）Ｃａ　ｃ、シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅ　ｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒｏは、Ｒ４またはＲ６につい て定義したに同じ；（ｄ）アミノ−Ｃ，−Ｃ，アルキル−１（ｅ）グアニジニル −Ｃ，−Ｃ３アルキル、（＋）　ＣＣＨｘ）ｐ　Ｃａ　Ｃ？シクロアルキル、ま たは（ｊ）アミノ； ここに、Ｒ９゜およびＲｓｌは同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ，）、−アリール、 （ｄ）　（ＣＨｓ）、、−Ｈｅ　ｔ、 ＜　ｅ　）　＜ｃ　Ｈｘ＞ｐ−ｃ　ｓ　ｃ　、シクロアルキル、または（ｆ）１ −または２−アダマンチル； ここに、ｍは１または２； ここに、ｎはＯまたは５までの整数； ここに、ｐはＯまたは２までの整数； ここに、ｑは工ないし５； （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−１ （ｃ）−０−１または （ｄ）−３−、および ここに、Ｍは、 （ａ）−Ｃｏ−５または （ｂ）−ＣＨ，−； ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （ｆ）モノ−またはジーＣ，−Ｃ，アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ。

（ｈ）−ＣＯＯＨ。

（ｉ）ＣＯＯＲ，、、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ，、、 （ｍ）Ｃ，ｃａ１アルキルチオ、 （ｎ）ｃ＋’−ｃａアルキルスルフォニル、（ｏ）ｃ＋　ｃｓアルキルスルホニ ル、（ｐ）−Ｎ（Ｒ，）−Ｃ，−ｃ、アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ，Ｈｌ （ｒ）Ｓｏ、ＮＨ，、 （ｓ）　−ＣＮ、または （ｔ）　ＣＨｔ　Ｎ　Ｈ− のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；（ｂ）ｃ、− ｃ、アルキル、または （Ｃ）フェニル−Ｃ，−Ｃ，アルキル；ここに、−Ｈｅｔは窒素、酸素、および 硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項原子を含有する５−員また は６−員の飽和または不飽和環であり；前記いずれかの複素環がベンゼン環に縮 合したいずれの二環基も包含し、該複素環基は以下の：（ｉ）Ｃ，−Ｃ，アルキ ル、 （ｉｉ）　ヒドロキシ、 （ｉｉｉ））リフルオロメチル、 （ｖｉ）アリールＣ，−Ｃ４アルキル、（Ｖ＝）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ、および（Ｘ）ｃ、− ｃ、アルカノイル のうち０ないし３個で置換さ杆ている；ここに、ＨｅｔＮはＨｅｔについての定 義に同じであるが、Ｃ原子を介して−ＣＨ（ＯＨ）−に結合し、窒素異項原子を ＮＲ，。、として包含し、ここに、ＲＬｏｔはＸについて定義したに同じあるか 、またはｊが１ないし３であってＡＡがアミノ酸の残基である［−Ｃｏ−ＡＡ− ＮＨ］　Ｊ−Ｘを意味する］で示されるレニン抑制ペプチド：あるいは　・その カルボキシ−、アミ／、または他の反応性基保護形および／または、Ｈｅｔ中の いずれかのＮ原子が、所望により、（ａ）ＨＣ（０）−１ （ｂ）ｔ−ブチルカルボニル、 （ｃ）ベンジルオキシカルボニル、 （ｈ）ベンゾイル、また仲 （ｉ）トリチル によって置換された形：あるいは その医薬上許容される酸付加塩。

２、−Ｈｅｔ＃（、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、４−アリール− ピペリジル、ピペリジノ、チアゾリル、チアゼニル、ピペラジニル、モルホリニ ル、モルホリノ、ピロリニル、３−ヒドロキシ−メチレン−ピロリニル、ピロリ ル、インドリル、または１、　２．　３．　４−テトラヒドローイッキノリニル である請求の範囲第１項記載のレニン抑制ペプチド。

３、ＸがＲ，−０−Ｃ（０）−１Ｒ９゜が水素、Ｒ□がメチルシクロヘキシルで あって、ＨｅｔＮが２−ピロリジニルである請求の範囲第２項記載のレニン抑制 ペプチド。

４、Ｎ−アシル−１−ホルミル−Ｌ−）リットフィル−１−フ’ロリルーＬ−フ ェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２− （２−ピロリジニル）エチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド−［２Ｓ−［２Ｒ＊　（ ＩＲ＊、２Ｓ＊）１３−ビス（トリフルオロアセテート）（塩）である請求の範 囲第３項記載のレニン抑制ペプチド。

５、Ｎ−アセチル−１−ホルミル−し−トリプトフィル−１−プロリル−Ｌ−フ ェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２− （２−ピロリジニル）エチル］−ヒスチジンアミド−［２Ｒ−［２Ｒ＊　＜ＩＲ ＊、２Ｒ＊）］−ビス（トリフルオロアセテート）（塩）である請求の範囲第３ 項記載のレニン抑制ペプチド。

６．　Ｎ−アセチル−１−ホルミル−Ｌ−トリプトフィル−１−プロリル−し− フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ手シー２ −（２−ピロリジニル）エチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド、［Ｒ−Ｒ＊、Ｓ＊） ］　ビス（トリフルオロアセテート）（塩）である請求の範囲第３項記載のレニ ン抑制ペプチド。

［式中、Ｘ、Ｒ，、Ｍ、Ｑおよびｍは請求の範囲第１項で定義したに同じコ で示されるペプチド。

８、Ａｃ　−Ｔ　ｒ　ｐ　［Ｎ”−Ｆｏ　ｒ］　−Ｐ　ｒ　ｏ−ｊｈｅ−ＯＨで ある請求の範囲第７項記載の化合物。

９、式： ［式中、Ｘ、Ｒ，。、Ｒ□は請求の範囲第１項で定義したに同じであり；および ＨｅｔＮ’は請求の範囲第１項でＨｅｔについて定義したに同じであるが、Ｃ原 子を介して−ＣＨ（ＯＨ）−に結合し、窒素異項原子をＮＲ，。、として含有し 、 ここに、Ｒ４゜、は請求の範囲第１項でＲ３゜、について定義したに同じである か、または−〇＝ＮＣ，−Ｃ，アルキルを意味するコで示される化合物。

（ｂ）　−（ｃＨｔ）ｐ　Ｈｅ　ｔ　。

（ｃ）Ｒ，−０−ＣＨ，−Ｃ（０）−１（ｄ）Ｒ，−０−Ｃ（０）−１ 国際調査報告 ＋−＋−−−＋−−ａ−ａｓ畦Ｃ＊−−−−−−、ＰＣＴ／ＵＳ８８１０３２７ ４ＳＡ　２４６４１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１位に対応する式ＸＬ２ ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ｃ［式中、＊はＲまたはＳ立体配置い ずれかの不斉中心を示し；ここに、Ｒ９０およびＲ９１は同一または異なるもの であって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリ−ル、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ１００およびＲ１０１はそれらが結合している炭素原子および窒素原 子と一緒になって−Ｈｅｔを形成し；ここに、Ｒ１０２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｏ）−［Ｃ（Ｏ）−ＡＡ −ＮＨ］Ｘ；ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項 原子を含有する５−員または６−員の飽和または不飽和環であり；前記いずれか の複素環がベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、該複素環基は以下の （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖ１）アリール、 （ｖｉｉ）アリ−ルＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、および（ｘ）Ｃ１− Ｃ５アルカノイル のうち０ないし３個で置換されている；ここに、Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、または（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−；ここに、各出現におけるＲ ４は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ３）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ２６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、ｉは、包括的に、０ないし５； ここに、ｊは、包括的に、１ないし３；ここに、各出現において、ｎは、包括的 に、独立して０ないし５の整数； ここに、ｐは、包括的に、０ないし２ ここに、ｑは、包括的に、１ないし５を意味する］で示される基を有するレニン 抑制ペプチド。 ２．レニン抑制ペプチドにおいて、レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１ ０，１１位に対応する式ＸＬ２ｃ：▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ｃ ［式中、＊はＲまたはＳ立体配置いずれかである不斉中心を示し；ここに、Ｒ９ ０およびＲ９１は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ１００およびＲ１０１はそれらが結合している炭素原子および窒素原 子と一緒になって−Ｈｅｔを形成し；ここに、Ｒ１０２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、または（ｏ）−［Ｃ（Ｏ）−ＡＡ −ＮＨ］ＪＸ；ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフイニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）Ｓ０３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈ ｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１個ないし３個の異項 原子を含有する５−員または６−員の飽和または不飽和環であり；前記いずれか の複素環がベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、該複素環基は以下の ：（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、および（ｘ）Ｃ１− Ｃ５アルカノイル のうち０ないし３個で置換されている；ここに、Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、または（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−；ここに、各出現におけるＲ ４は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ２６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、ｉは、包括的に、０ないし５； ここに、ｊは、包括的に、１ないし３；ここに、各出現において、ｎは、包括的 に、独立して０ないし５の整数； ここに、ｐは、包括的に、０ないし２；ここに、ｑは、包括的に、１ないし５を 意味する］で示される基がレニン抑制ペプチドに包含された改良。 ３．式ＸＬ２ｃの基において、Ｒ１０２が、（ａ）水素、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または （ｅ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−である請求の範囲第１項記載のレニン抑 制ペプチド。 ４．式ＸＬ２ｃの基において、Ｒ１０２が、（ａ）水素、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または （ｅ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−である請求の範囲第２項記載のレニン抑 制ペプチド。 ５．式Ｉ Ｘ−Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−Ｄ９−Ｅ１０−Ｆ１１［式中、Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ−ＳＯ２−（ ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−Ｓ０２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− 、または（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−であり；ここに、Ａ６は存在し ないか、または式ＸＬ１、ＸＬ２、ＸＬ２ａまたはＸＬ２ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の二価の基； ここに、Ｂ７は存在しないか、または式ＸＬｂ：▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＬｂの二価の基； ここに、Ｃ８は存在しないか、または式ＸＬ１、ＸＬ２、ＸＬ２ａまたはＸＬ２ ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の二価の基； ここに、Ｄ９は存在しないか、または式ＸＬ３、ＸＬ２ａまたはＸＬ２ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ の二価の基； あるいは、Ｃ８−Ｄ９はＸＬ７、ＸＬ７ａ、またはＸ、Ａ６およびＢ７が存在し ない場合はＸＬ７ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ７▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ７ａ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ７ｂここに、Ｅ１０−Ｆ１１は式 ＸＬ２ｃ：▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ｃの基； ここに、＊はＲまたはＳ立体配置いずれかの不斉中心を示し；ここに、Ｚは、 （ａ）−Ｏ−Ｒ１０、 （ｂ）−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４、または （ｃ）Ｃ４−Ｃ６環状アミノ； ここに、Ｒは、 （ａ）イソプロピル、 （ｂ）イソブチル、 （ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル； ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ２は、 （ａ）水素、または （ｂ）−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４； ここに、Ｒ３は、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）アリール、 （ｆ）−Ｈｅｔ、 （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、各出現におけるＲ４は、同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ７は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、 （ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、（ｆ）アリール、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ； ここに、Ｒ８は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アリール、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、または（９）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３ −Ｃ７シクロアルキル；ここに、Ｒ９は、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、または（ｄ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アル キル−；ここに、Ｒ１０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎＲ１７、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）医薬上許容されるカチオン、 （ｇ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、または（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１ ２）−Ｒ１５；ここに、Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２； ここに、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３；ここに、Ｒ１３は、 （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）−Ｈｅｔ、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル （ｇ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、 （ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｉ）ヒドロキシ、 （ｊ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）−ＣＯＯＨ、 （ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｐ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｑ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｒ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｓ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ（ｔ）グアニジル、 （ｕ）シアノ、 （ｖ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｗ）シアノアミノ、 （ｘ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、または、（ｙ）ジ−（ヒドロ キシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ；ここに、Ｒ１４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１８、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１９、 （ｅ）−ＣＨ（２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、（ｆ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ １５、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）、または（ｈ）（Ｃ１−Ｃ３ア ルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；ここに、Ｒ１５は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｆ）モノ−また はジ−（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシー、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ−、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオー、 （ｌ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｍ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｎ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルケニルオキシ、 （ｐ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル； ここに、Ｒ１６は、 （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、（ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ；ここに、Ｒ１７は、 （ａ）−Ｈｅｔ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｅ）メルカプト、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｇ）−ＣＯＯＨ、 （ｈ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｊ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｋ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｌ）グアニジル、 （ｍ）シアノ、 （ｎ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｏ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｐ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｑ）シアノアミノ； ここに、Ｒ１８は、 （ａ）アミノ、 （ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、（ｃ）Ｃ４−Ｃ７環状 アミノ、または （ｄ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；ここに、Ｒ１９は、 （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）シリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｇ）ヒキシ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｌ）−ＣＯＯＨ、 （ｍ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｏ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｐ）グアニジル、 （ｑ）シアノ、 （ｒ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｓ）シアノアミノ、 （ｔ）（ヒキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｕ）ジ−（ヒキシＣ２−Ｃ４ア ルキル）アミノ、または（ｖ）−ＳＯ３Ｈ； ここに、Ｒ２０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル：ここに、Ｒ２１は、 （ａ）−ＮＨ２、または （ｂ）−ＯＨ； ここに、Ｒ２２は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２３は、 （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、 （ｃ）アリール、または （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２４は、 （ａ）−Ｒ１、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、または （ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２； ここに、Ｒ２５は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ２８は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ５０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ６０およびＲ６１は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル： あるいは、Ｒ８０およびＲ８１は一緒になって式ＩＩ▲数式、化学式、表等があ ります▼ＩＩのスピロ環を形成し： ここに、Ｒ７０は、 （ａ）−ＣＨＲ８０、 （ｂ）−Ｏ−、 （ｃ）−Ｓ−、 （ｄ）−ＳＯ−、 （ｅ）−ＳＯ２−、または （ｆ）−ＮＲ８１； ここに、Ｒ８０およびＲ８１は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ９０およびＲ９１は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ１００およびＲ１０１はそれらが結合している炭素および窒素原子と 一緒になって−Ｈｅｔを形成し；ここに、Ｒ１０２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−ア−ル、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、または（ｏ）−［Ｃ（Ｏ）−ＡＡ −ＮＨ−］ＪＸ；ここに、ｉは、包括的に、０ないし５；ここに、ｊは、包括的 に、１ないし３；ここに、ｍは１または２； ここに、各出現において、ｎは、包括的に、独立して０ないし５の整数； ここに、ｐは、包括的に、０ないし２；ここに、ｑは、包括的に、１ないし５； ここに、Ｑは、 （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−； ここに、Ｍは、 （ａ）−ＣＯ−、または （ｂ）−ＣＨ２−； ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスニホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）Ｓ０３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個で置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈｅｔは 窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される０個ないし３個の異項原子を 含有する５−員または６−員の飽和または不飽和環であり；前記複素環のいずれ かがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、該複素環基は以下の：（ｉ ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、および（ｘ）Ｃ１− Ｃ５アルカノイル のうち０個ないし３個で置換されている；ただし、以下のすべてを満たすものと する：（１）ｎが１でない場合のみ、Ｒ１８またはＲ１９はヒキシ、メルカプト 、またはアミノ、あるいは窒素を介して結合した基を含有するモノ−置換窒素； （２）異項原子が水素にも結合していな場合のみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ １３であってｎは０であり、かつＲ１３およびＲ１５は異項原子を介して結合し た酸素一、窒素一、または硫黄含有置換基；（３）その基についてのｎが０以外 である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−ＣＯＯＨ； （４）その置換基についてのｎが、包括的に、２ないし５の整数である場合のみ 、Ｒ１６またはＲ１７はアミノ−含有置換基、ヒキシ、メルカプト、または異項 原子を介して結合した−Ｈｅｔ；（５）Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３であっ てｎが０である場合、Ｒ１３およびＲ１５はともには−ＣＯＯＨにはなり得ない ；（６）−Ｈｅｔが環状アミノ以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−Ｈ ｅｔを意味する］ で示される請求の範囲第１項記載のレニン抑制ペプチド；またはそのカルボキシ ー、アミノ−、または他の反応性基保護形；または この医薬上許容される酸付加塩。 ６．−Ｈｅｔが、 （ａ）アゼチジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペリジル、 （ｄ）４−アリ−ル−ピペリジル、 （ｅ）ピペリジノ、 （ｆ）チアゾリル、 （ｇ）チアゼニル、 （ｈ）ピペラジニル、 （ｉ）モルホリニル、 （ｊ）モルホリノ、 （ｋ）ピロリニル、 （ｌ）３−ヒキシーメチレン−ピロリニル、（ｍ）ピロリル、 （ｎ）インドリル、または （ｏ）１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルである請求の範囲第５項 記載のレニン抑制ペプチド。 ７．ＸがＲ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；ここに、Ａ６はＸＬ２であり； ここに、Ｂ７はＸしｂであり； ここに、Ｃ８はＸＬ２であり； ここに、Ｄ９はＸＬ３であり； ここに、Ｅ１０−Ｆ１１はＸＬ２ｃであり；ここに、Ｒ９０は水素であり ここに、Ｒ９１はメチルシクロヘキシルであり；ここに、Ｒ１００およびＲ１０ １はそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって２−ピロリジ ニルを形成し；ここに、Ｒ１０２は水素である請求の範囲第６項記載のレニン抑 制ペプチド。 ８．Ｅ１０−Ｆ１１が１−シクロヘキシルメチル−１−アミノ−２−ヒドロキシ −２−（２−ピロリジニル）エチルである請求の範囲第７項記載のレニン抑制ペ プチド。 ９．Ｎ−アシル−１−ホルミル−Ｌ−トリプトフィル−１−プロリル−Ｌ−フェ ニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（ ２−ピロリジニル）エチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド−［２Ｓ−［２Ｒ＊（１Ｒ ＊，２Ｓ＊）］］−ピス（トリフルオロアセテート）（塩）である請求の範囲第 ８項記載のレニン抑制ペプチド。 １０．Ｎ−アセチル−１−ホルミル−Ｌ−トリプトフィル−１−プロリル−Ｌ− フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２ −（２−ピロリジニル）エチル〕−ヒスチジンアミド−［２Ｒ−［２Ｒ＊（１Ｒ ＊，２Ｒ＊）］−ピス（トリフルオロアセテート）（塩）である請求の範囲第８ 項記載のレニン抑制ペプチド。 １１．Ｎ−アセチル−１−ホルミル−Ｌ−トリプトフィル−１−プロリル−Ｌ− フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２ −（２−ピロリジニル）エチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド、［Ｒ−Ｒ＊，Ｓ＊） ］ピス（トリフルオロアセテート）（塩）である請求の範囲第８項記載のレニン 抑制ペプチド。 １２．武ＩＩＩ： Ｘ−Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−ＯＨＩＩＩ ［式中、Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、または（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−；ここに、Ａ８は存在しない か、または式ＸＬ１、ＸＬ２、Ｘ２ａまたはＸＬ２ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ａ▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＬ２ｂの二価の基； ここに、Ｂ７は存在しないか、または式ＸＬｂ：▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＬｂの二価の基； ここに、Ｃ８は存在しないか、または式ＸＬ１、ＸＬ２、ＸＬ２ａまたはＸＬ２ ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ２ａ▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＬ２ｂの二値の基を意味する］ で示されるペプチド。 １３．Ａｃ−Ｔｒｐ［Ｎｉｎ−Ｆｏｒ］−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨである請求の範 囲第１２項記載のペプチド。 １４．式ＸＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ［式中、＊はＲまたはＳ立体配置いずれ かである不斉中心を示し；ここに、Ｒ２００は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−Ｓ０２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、または（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−；ここに、Ｒ３００およびＲ ３０１は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ４００およびＲ４０１はそれらが結合している炭素原子および窒素原 子と一緒になって−Ｈｅｔを形成し；ここに、Ｒ４０２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐアリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−ＳＯ２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、（ｏ）−［Ｃ（Ｏ）−ＡＡ−ＮＨ −］ＪＸ１、または（Ｐ）−Ｃ＝Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルキル；ここに、アリールは 以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２８、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフィニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ のうち０ないし３個で置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、−Ｈｅｔは 窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される０個ないし３個の異項原子を 含有する５−員または６−員の飽和または不飽和環であり；前記複素環のいずれ かがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も包含し、該複素環基は以下の：（ｉ ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、および（ｘ）Ｃ１− Ｃ５アルカノイル の０個ないし３個で置換されている； ここに、Ｘは、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２− Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、 （ｉ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｊ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ） −、（ｋ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｌ）Ｒ５−Ｓ０２− （ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｍ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ） −、または（ｎ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−；ここに、各出現におけるＲ ４は同一または異なるものであって、（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｑ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ５は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル：ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｆ）１−または２ −アダマンチル； ここに、Ｒ２６は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フェニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、ｉは、包括的に、０ないし５； ここに、ｊは、包括的に、１ないし３；ここに、各出現において、ｎは、包括的 に、独立して０ないし５の整数； ここに、ｐは、包括的に、０ないし２；ここに、ｑは、包括的に、１ないし５を 意味する］で示される化合物。 １５．Ｒ２００が、 （ａ）水素、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、または（ｆ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ Ｏ）− であり； ここに、Ｒ３００は水素； ここに、Ｒ３０１は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ここに、Ｒ４００およびＲ ４０１はそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって−Ｈｅｔ を形成し；ここに、Ｒ４０２は、 （ａ）水素、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）Ｒ６−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、（ｆ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）− 、または（ｇ）−Ｃ＝Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルキル；である請求の範囲第１４項記載 の化合物。 １６．Ｒ２００が水素、ベンジルオキシカルボニル、またはｔ−ブチルオキシカ ルボニルであり； ここに、Ｒ３００は水素であり； ここに、Ｒ３０１はメチルシクロヘキシルであり；ここに、Ｒ４００およびＲ４ ０１はそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって２−ピロリ ジニルを形成し；ここに、Ｒ４０２は水素、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ チルオキシルカルボニルまたは−Ｃ＝Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）である請 求の範囲第１５項記載の化合物。