JPH04500817A - 栄養組成物およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 栄養組成物およびその調製方法 本発明は人間および動物に栄養素を投与するためのものであってグルタミンを含 有する滅菌水性調製物、および本発明方法により調製された調製物に関する。さ らに本発明はかかる調製物を取扱う包装装置に関する。

より詳細には、本発明はグルタミンを他の栄養物質、例えばアミノ酸、脂肪（そ の場合特に乳化状態で）、エネルギー基質例えばグルコース、糖アルコールおよ びケト酸、ビタミン、鉱物物質および／または微量元素と共に含有する滅菌栄養 組成物、およびかかる滅菌栄養溶液の調製方法に関する。

背景 近年なされた観察は、栄養溶液中の成分として用いられた場合にグルタミンが重 要な意義を有していることを示唆している。い（つかの理論によれば筋肉からの 最も重要な窒素輸送体を構成するグルタミンは、筋肉組織におけるタンパク質合 成に対し刺激作用を有する。重篤な外傷、外科手術、敗血症などの後には、骨格 筋中の遊離グルタミン予価が激減する（Ｖｉｎｎａｒｓ　Ｅ、ＢｅｒｇｓｔｒＱ ｉ　ＪおよびＦｕｒｓｔ　Ｐ、＋　Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｏ５ ｔｏｐｅｒａｔｉｖｅＳｔａｔｅ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ 　Ｆｒｅｅ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ　１ｎＨｕａ＋ａｎ　Ｍｕｓｃｌｅ　Ｔｉ ５ｓｕｅ；＾ｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　１８２　：　６６５〜６７１ 　（１９７５）およびＡｓｋａｎａｚｉ　Ｊ、ｅｔ　ａｌ　：Ｍｕｓｃｌｅ　ａ ｎｄＰｌａｓｍａ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ　Ｆｏｌｌｏｗ　Ｉｎｊｕｒｙ、Ｉ ｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆＩｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、＾ｎ ｎ　Ｓｕｒｇ、１９２　：　７８〜８５（１９８０））。さらにグルタミンは腸 粘膜組織の必須エネルギー源でもある（ｌｉｎｄｍｕｅｌｌｅｒ　ＩＩｌ、Ｇ、 　５ｐａｅｔｈ　Ａ　Ｅ　：　Ｉｄｅｎ−ｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｋｅｔ ｏｎｅ　Ｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ　ａｓ　ｔｈｅｌｌａｊｏ ｒ　Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｆｕｅｌｓ　ｉｎ　Ｖｉｖｏ　ｆｏｒ　Ｐｏ５ｔ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅＲａｔ　Ｓｍａｌｌ　Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ、Ｊ　Ｂｉｏｌ 、Ｃｈｅｗ、２５３：６９〜７６（１９７８））。全面的静脈内投与栄養におい ては、腸粘膜にある程度の萎縮またはｍ痩が生じる。動物実験により、このネガ ティブな作用はグルタミンの静脈内投与によって対処できることが示されている 。静脈内投与栄養に関連して、さらには重い外傷に関連してみられるこの粘膜拵 痩は腸壁を通してのおよび血中への細菌通過に寄与し得るが、このことは当該患 者の生存可能性を決定的に左右し得る。実験的に腸に損傷を与えた動物について 行った実験では、グルタミンはより長い生存時間、およびより低い致死率を与え ることがわかった（Ｈｖａｎｇ　Ｔ　１．、。

ｅｔ　ａｌ　：　Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｍａｌｌ　Ｂｏｗｅｌ　 Ｍｕｃｏｓａ　ＵｓｉｎｇＧｌｕｔａｍｉｎ−Ｅｎｒｉｃｈｅｄ　Ｐａｒｅｎｔ ｅｒａｌｎｕｔｒｉｏｎ、Ｓｕｒｇ、Ｆｏｒｕｎ＋３７：５６〜５ｇ　（１９８ ６））。

従って、グルタミンを他の栄養成分と共に含有する、栄養投与のための溶液また は乳濁液を提供可能にすることは望ましいことである。しかしながら、一つの問 題は、溶液中の遊離グルタミンは耐熱性がないため、グルタミン溶液をオートク レーブ処理により滅菌できないことである。グルタミン含有溶液を加熱するがま たは室温で長時間貯蔵するとそのグルタミンはアンモニアとピログルタミン酸と に分解する。かかる物質は静脈内投与のための栄養溶液に受け入れることはでき ない。現在商業的に入手し得る非経口投与栄養アミノ酸溶液にグルタミンが含ま れていないのはこのためである。

グルタミンを誘導体、例えばより耐熱性があり従って他のアミノ酸と共にオート クレーブ処理し得るジペプチドなどとして提供することによりこの安定性の問題 を克服しようとする努力がなされている。しかしながら化合物の誘導体を投与す る必要があるということは全面的に満足できるものではない。何故ならば該化合 物の生物学的接触性（アクセシビリティ）が不利な影響を受け得るからである。

生体にとって異物である物質の利用され方も患者群ごとに相当変わり得る。さら に、当該物質が非誘導型で存在する場合にはその物質を薬剤として当局に登録す る方が普通は容易である。さらに、ジペプチドのようなグルタミン誘導体は純粋 なグルタミンよりも相当に高価である。また、ジペプチドの大量投与は、グリシ ンやアラニンなどなにがしかの他のアミノ酸の不必要に高い供給を招く可能性が ある。

前述の欠点および不利な点は、グルタミンを他の望ましい栄養添加剤との望まし い混合物として含有する、人間および動物に投与するための滅菌水性栄養調製物 を提供する本発明により解消される。使用に先立ち、調製物は貯蔵しても完全に 安定しており、また比較的非熟練者によってさえも投与可能な、または使用準備 の整った状態に容易に変えることができる。その投与可能状態にある調製物と従 来より知られている栄養調製物との間には著しい相違がないので、本発明の調製 物は、関係当局に対しより容易に薬剤として登録することができる。

本発明により、グルタミンを含有する人間および動物に投与するための滅菌水性 栄養調製物であって、実質的に水分不含状態のグルタミンを該調製物に電離放射 線を作用させることによって滅菌し、次いで調製物の残部と混合したことを特徴 とする調製物が提供される。乾燥状態のグルタミンが放射線により滅菌され、そ して残りの調製物は滅菌溶液または乳濁液として存在するので、投与可能な調製 物も滅菌状態で得られることになる。ただし、滅菌したグルタミンを調製物の残 部と混合する際に滅菌の維持に必要な措置がとられる。かかる措置は当業者によ く知られている。

さらに、本発明は、グルタミンを含有する人間および動物に投与するための滅菌 栄養調製物の調製方法に関する。この方法は、実質的に水分不含状態のグルタミ ンを別個かつ単独に該グルタミンに電離放射線を作用させることにより滅菌し、 そして次に滅菌したグルタミンを調製物の残部と混合することを特徴としている 。

さらに本発明は、グルタミンを含有する人間および動物に投与するための、投与 可能な滅菌水性栄養調製物の包装装置に関し、そして該包装装置は、該装置が電 離放射線が貫通できまたかかる放射線によって分解されることのない材料で構成 された容器を含んでいること；該容器が電離放射線を作用させることにより滅菌 された所望量の実質的に水分不含のグルタミンを含んでいること：および該容器 が、滅菌条件下に、グルタミンと混合しそれを溶解するような溶液および／また は乳濁液状の調製物の残部で充填されるためのものであることを特徴としている 。

特定の一態様によれば、本発明の包装装置は滅菌グルタミンを含み、そして液体 調製物を導入したり抜き出したりするための既知手段が設けられているプラスチ ック箔材料製の袋様容器である。

添付図面の第１〜３図は、本発明による栄養調製物を提供するための包装装置を 示したものである。

薬剤をそれに電離放射線を作用させることにより滅菌できることは既に知られて いる。しかしながら、混合物中のすべての栄養成分を放射線処理し、次に投与可 能な調製物、すなわち使用準備の整った調製物、を作るために滅菌水性相添加す ることは、それら成分を照射した際に存在する様々な成分間に反応が起きる危険 があるため、あまり得策でないことがわかった。本発明を実施する際には、調製 物の成分のうち一成分のみが照射されしかも水分不含状態にあるのでこの危険は 避けられる。

投与可能な調製物の滅菌を滅菌濾過法により達成しようとする試みもなされた。

しかしながら、滅菌濾過は、特に、完全滅菌要件が厳しくなる調製物を非経口投 与する場合には、十分許容し得る結果を与えることができない。さらに、滅菌濾 過は調製物が乳化脂肪を含む場合実際に行うことが極めて困難である。

本発明の実施に際しては、グルタミンおよびそれが収納される包装装置は、自体 知られた方法で、電離放射線により同時に滅菌される。当該放射線はＸ線、ガン マ線、電子線または滅菌目的に慣用される他の何らかのタイプの電離放射線であ ってよい。放射性核種、例えばコバルト６０、から出発されるガンマ線がしばし ば用いられるほか、加速器からの高エネルギー電子も用いられる。グルタミンお よびその容器の滅菌に印加される放射線量は慣用のものであり、また被照射包装 装置の幾何構造、それを作っている材料、温度およびその他のパラメータなどと いったファクターを考慮しつつ簡単なルーチン実験に基づき当業者により容易に 確定することができる。印加放射線量は通常１〜６０ＫＧｙ、好ましくは８〜２ ５ＫＧｙである。

グルタミンに加えられる投与可能な栄養調製物の成分は慣用のものであり、また 当業者によく知られている。

すなわち、調製物は、更なる必須および非必須アミノ酸、炭水化物、例えば各種 タイプの糖、例えばグルコース、フラクトースおよび／またはマルトース、糖ア ルコール、例えばソルビトールおよびキシリトール、または所望により塩または エステルの形をしたケト酸、水溶性および／または脂溶性ビタミン、鉱物質、お よび／または微量元素を含有することができる。乳化状態の脂肪も重要な栄養素 である。調製物に含まれる成分およびこれらの成分が存在する量は投与されるべ き栄養素の量および組成によって決められる。

調製物は、固体、溶解または乳化状態の導入成分を滅菌条件下に水相と混合し、 次にその混合物に放射線滅菌グルタミンを取り込むことにより製造される。グル タミンは熱に敏感なので、前記混合物へのグルタミンの取込みは、過度に高い温 度で行うべきてな（、そして好ましくは室温を超える温度で行うべきでない。す べての成分を乾燥状態でまず混合し、次に水相を加えるのはあまり得策でないこ とがわかった。何故ならば、この場合、完全な溶解を達成させるには、より高い 温度および／またはより長い時間が必要となるからである。

投与可能な調製物を製造する際に、滅菌され実質的に水分不含のグルタミンに溶 解されおよび／または乳化された状態の調製物の残りの成分を、好ましくは本発 明により構築された包装装置中で、添加する、あるいは滅菌され本質的に水分不 含のグルタミンを残りの調製物成分の溶液または乳濁液に添加するのが特に有利 であることがわかった。

溶解グルタミンを含有する投与可能な調製物は高温に晒すべきではない。何故な らばグルタミンはその場合、前述の如く、分解してしまうからである。調製物を 室温で貯蔵しても著しいグルタミン分解が起こる。しかしながら、低温条件下で は調製物は比較的安定状態を保ち、そして冷蔵庫中ｅは数ケ月にわたりさしたる 障害もなく貯蔵することができる。

本発明による調製物は、傷害または病気のために常法によっては食物摂取できな い患者に対し非経口的に栄養投与、特に静脈内投与するのに特に適している。こ のような場合には調製物の完全滅菌が強く要求される。しかしながらこの調製物 は常法によりまたは胃チューブを用いて経口摂取することもできる。

グルタミンを含有する投与可能な滅菌栄養調製物を提供するための本発明による 包装装置は様々な方法で製作することができる。本発明による包装装置の適切な 一態様は、プラスチック箔材料製で滅菌グルタミンを収容した袋様容器より成る 。この場合、包装装置には、そこを通して滅菌条件下に液体調製物を該包装装置 中に導入する、そして該包装装置から取り出すことができるポート部またはその 他の既知の装置が設けられる。この種の包装装置は当該技術分野において知られ ており、また空のこの種の包装装置を電離放射線により滅菌することも知られて いる。本発明によりば、所望量の本質的に水分不含のグルタミンを包装装置に導 入し、次にそれをシールしそしてそのグルタミン内容物と共に放射線滅菌する。

この滅菌過程の後は、包装装置および中に含まれる滅菌グルタミンは、投与可能 なまたは使用準脩の整った調製物を調製するまで、相当長時間にわたって貯蔵す ることができる。

本発明による包装装置は、投与可能な調製物の製造目的で、様々な構造にするこ ともできる。本発明による包装装置の最も簡単な形は、滅菌グルタミンが位置す る、そして調製物の残りの成分が溶解または乳化状態で導入される唯一のスペー スを含む。

この包装装置構造は添付図面の第１図に示されている。

この図は、中に乾燥した滅菌グルタミン３が位置する内部容器スペース２を有す る包装装置を示している。この包装装置は、そこを通して調製物の残りの成分が 導入される閉鎖装置５を設けた導入口４、およびそこを通して投与可能な調製物 が包装装置から取り出される閉鎖装置７を有する導出口６を含んでいる。閉鎖装 置５および７は様々な構造とすることができる。包装装置がプラスチック箔袋の 形をとるその最も簡単で好ましい形態にあっては、それら閉鎖装置は単に、プラ スチック材料中に形成された縫合せ溶接部から構成されていてもよい。調製物成 分を包装装置に導入したいときは、単に導入口をその縫合せ溶接部の下のところ で切断すればスペース２への導入が可能となり、あるいはまた、調製物成分を包 装装置壁を通して挿入されるカニユーレを用いてスペース２内に導入することが できる。投与可能な調製物の取出しも同様に、導出口６を切断開放することによ り、または導出口６に近い包装装置を通して挿入されるカニユーレを用いて行う ことができる。カニユーレを用いての導入出には投与可能な調製物の前後いずれ においても包装装置内容物の完全滅菌をより容易に保証するという利点がある。

しかしながら閉鎖装置５および７はバイブ中に取り込まれた既知の弁装置の形を とってもよい。

他の一態様によれば、包装装置を二つのスペースに分割して該スペースの一方に グルタミンを位置させることもできる。この態様は第２図に示される。この場合 、包装装置１０は仕切り１３により分けられた二つのスペース１１および１２に 分割される。その仕切り１３の中に通路１４が形成されていて、その中に所望に よりフィルター１５を取り込むこともできる。このフィルターは例えば滅菌フィ ルターであってもよい。グルタミン１６は一方のスペース１１内に乾燥・滅菌状 態で存在し、またこのスペースには調製物成分導入のための導入口１７を設けて もよい。他方のスペースには投与可能な調製物を抜き出すための導出口１８を設 けるが、所望によりそれを通して付加的調製物成分を装置に導入することができ る更なる導入口１９を設けてもよい。それら二つの導入［コ１７および１９およ び導出口Ｉ８には、最初に挙げた態様に関連して記載した如く、適当な閉鎖装置 を設けてもよい。これらの閉鎖装置は、明瞭化する目的から、図示されていない 。

投与可能な調製物を調製する際には、グルタミン１６を収容するスペース１１に 、導入口Ｊ７を通して、所望により溶解されおよび／または乳化された成分と共 に、水相を導入しそれによってグルタミンＪ６を溶解する。所望により導入され た更なる成分を含むグルタミン溶液は次いで通路１４および存在するにはフィル ター１５を通してスペース１２に流れる。付加的成分を所望によりそのスペース に導入口１９を通して導入することができ、また投与可能な調製物は導出口１８ を通して抜き出すことができる。すなわち、残りの調製物成分のすべてを直ちに 乾燥グルタミンと混合し該グルタミンを溶解する必要はな（、グルタミンの溶解 は前記成分の一部だけを用いて行うことができる。その際、調製物の残りの成分 が予め調製されたグルタミン溶液に添加される。

本発明の包装装置のこの第二の態様の一変形によれば、第一スペースは、その中 にグルタミンが保持されるカラム様構造を含むことができる。この変形は第３図 に示されているが、同図において包装装置の対応部分は第２図で用いたのと同じ 参照符号を用いて同定される。この第３図の態様の場合、第一スペース１１はカ ラム様構造を有し、その中に乾燥滅菌グルタミン１６が位置している。第一スペ ース１１と第ニスペース１２の間には通路または導管１４が装着され、またその 中にフィルター１５、例えば滅菌フィルター、を取り付けてもよい。グルタミン 溶液は第ニスペース１２に集められ、そして所望により、供給ライン１９を通し て入る更なる調製物成分と混合した後、投与可能な調製物を導出口１８を通して 抜き出す。図には示されていないが、それら導入口および導出口ラインには、前 述の態様と同様、適宜の閉鎖装置が設けられる。

第３図に示された態様には、水相の添加時により穏やかな条件下にグルタミンの 溶解が可能になるという利点がある。

すべての態様は、シールされた包装装置内に乾燥状態で封じ込められたグルタミ ンを投与可能な調製物の調製に先立ち電離放射線により滅菌しておくことを必要 としている。乾燥グルタミンは安定性が比較的良好なので、グルタミンを滅菌か ら投与可能な調製物の製造までの相当な時間にわたって貯蔵することができる。

包装装置が十分シールされたままであればこの貯蔵期間の全体にわたってグルタ ミンの完全滅菌が維持されよう。

本発明の包装装置は、滅菌目的に用いられる線量の電離放射線を作用させた場合 に分解したりあるいは有害な反応生成物を生じたりすることのない材料で構成す ることが重要である。例えば、様々な既知のプラスチック箔材料を用いることが できる。使用箔材料はまた気体に対し易透過性でないものとするのが好ましい。

かかる箔材料は均質であっても、あるいは積層状であってもよく、またこれらの 要件を満たすいくつかのタイプの材料が当該技術において知られている。さらに 、包装装置の詳細な構造は、滅菌条件を維持しなから液相の導入、グルタミンの 溶解、および投与可能な調製物の抜出しの実行を可能にするようなものとするこ とも重要である。このような設計の液体包装装置も当該技術において知られてい る。

本発明は、グルタミンを含む人間および動物に投与するための滅菌水性調製物を 提供する。このことは従来は達成できなかったことである。投与可能な調製物の 調製方法も簡単であり、またこの方法の主要部分は既知の方法に基づいている。

空の袋様包装装置は現在電離放射線により既に滅菌されており、また乾燥グルタ ミンを照射に先立ち包装装置に入れるのは技術的に簡単である。次いで残りの栄 養成分を溶解されまたは乳化された状態で包装装置に所望の時点で導入するには 、慣用の方法そして慣用の装置も存在する。

ＦＩＧ、１ 国際調査報告 、。ｌ、Ｉｌ＃ｌ１Ｍ□ム、、。９．いｍ−Ｐ訂／ＳＥ　９０１００４７６国際 調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．グルタミンを含有する人間および動物に投与するための滅菌水性栄養調製物 であって、実質的に水分不含状態のグルタミンをまず該グルタミンに電離放射線 を作用させることによって滅菌し、次いで調製物の残部と混合したことを特徴と する前記滅菌水性栄養調製物。
2. ２．グルタミンのほかに更なるアミノ酸、乳化状態の脂肪、炭水化物、ビタミン 、鉱物質および／または微量元素を含有する請求項１記載の調製物。
3. ３．グルタミンと調製物の残部との混合が、該残部を溶解されおよび／または乳 化された状態で、滅菌された実質的に水分不含のグルタミンに添加することによ り行われる請求項１または２記載の調製物。
4. ４．滅菌が１〜６０ＫＧｙ、好ましくは８〜２５ＫＧｙの放射線量で行われる請 求項１〜３のいずれかに記載の調製物。
5. ５．グルタミンを含有する人間および動物に投与するための滅菌水性栄養調製物 の調製方法であって、実質的に水分不含状態のグルタミンを別個かつ単独に該グ ルタミンに電電放射線を作用させることにより滅菌し、次いで滅菌したグルタミ ンを調製物の残部と混合することを特徴とする前記滅菌水性栄養調製物の調製方 法。
6. ６．前記滅菌が、１〜６０ＫＧｙ、好ましくは８〜２５ＫＧｙの放射線量で行わ れる請求項５記載の方法。
7. ７．グルタミンが、残りの調製物成分を溶解されまたは乳化された状態で滅菌さ れた実質的に水分不含のグルタミンに添加することにより、調製物と混合される 請求項５または６記載の方法。
8. ８．グルタミンが、滅菌された実質的に水分不含のグルタミンを残りの調製物成 分の溶液または乳濁液に添加することにより、調製物と混合される請求項５また は６記載の方法。
9. ９．グルタミンを含有する人間および動物に投与するための投与可能な滅菌水性 栄養調製物の包装装置であって、該装置が電離放射線に対し透過性があるが該放 射線によって分解されることのない材料製の容器を含んでいること、該容器が電 離放射線を作用させることにより滅菌された所望量の実質的に水分不含のグルタ ミンを含んでいること、および該容器が滅菌条件下に溶液および／または乳濁液 状の調製物の残部で充填されそしてグルタミンと混合し該グルタミンを溶解する ためのものであること、を特徴とする前記包装装置。
10. １０．該装置が滅菌グルタミンを含むプラスチック様箔材料製の袋様容器を含む こと、および該装置に液体調製物の導入および取出しのために知られた装置が設 けられていることを特徴とする請求項９記載の包装装置。
11. １１．容器が、所望によりフィルターを通して、相互に接続された二つのスペー スに分割されていること、グルタミンがそれらスペースの一方に位置しているこ と、溶液および／または乳濁液状態の調製物の一部または調製物の残部がグルタ ミンの位置するスペースに導入されて該グルタミンを溶解し次いで得られた調製 物を第ニスペースに流動せしめ該第ニスペースから該調製物が抜き出されるよう にスペースが配置されていることを特徴とする請求項９または１０記載の包装装 置。
12. １２．グルタミンが位置するスペースがカラム様構造を有し、また調製物の一部 または調製物の残部がグルタミンを有するカラムに導入されて該グルタミンを溶 解し次いで第二スペースに流れるように構成されている請求項１１記載の包装装 置。
13. １３．第二スペースにも）調製物成分の導入および抜出しのための手段が設けら れている請求項１１または１２記載の包装装置。