JPH04500819A - 有機化合物の、または関連する改善 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有機化合物の、または関連する改善 本研究は既知の、市販の抗生物質セフラジンに関するものであるＯＯＨ で示される化合物７−［Ｄ−２−アミノ−２−（１，４−シクロへキサジェニル ）アセトアミドデスアセトキシセファロスポラン酸の国際一般名である。セフラ ジンは最初１９６０年代後期に報告され、その製造の各種の方法が報告された。

生産物が多形性を示すことについて相当の証拠があり、寅際に４つのポリモルフ が報告された［アナリティカル・プロフィルス・オブ・ドラッグ・サブスタンセ ス第５巻、３７−４３頁（１９７６年）］。種々の理由から、市販品の形は水分 含量が約３重量％−約６重量％の範囲内にある水化物の形である。これは水分が 結晶中で自由に変化するから、化学量論的水化物ではないということである。こ の市販品の形のもつ固有の問題は、その安定性が悪いことである。すなわち、そ れはセフ７レキシン（シクロエキサジエニル環がベンゼン環により置換されてい る対応生産物）ｌこ酸化され、分解および着色される傾向がある。それは、また この形態が圧縮により分解する傾向があるため低容積密度をもつという欠点があ る。

米国特許第３８１９６２０号はセフラジンの二本化物の形を記述する。この形態 は上述の水化物の形よりも実質的に高い嵩比重をもち、実質的により安定である と報告されている［アナリティカル・プロフィルス・オブ・ドラッグ・サブスタ ンセス、同誌］。しかし、それは製造するのが難しく、高価であり、おそらくこ のことおよび他の理由から、この形態は市販品にならなかった。

イーライ・リリー（Ｅ　ｌｉ　Ｌ　１ｌｌｙ）によるベルイー特許第７７７７８ ９号は一般的にセファロスポリンのジメチルホルムアミド複合体を記述する。し かし、それはセフラジンに言及してなく、主としてセファレキシンおよびｐ−ヒ ドロキシセファレキシン（セファドロキシルとして現在既知）のようなσ−アミ ノフェニルアセトアミドーデスアセトキシセフ７０スポラン酸に関係するもので ある。

以下セフラジンＳＦ（安定形）として称するセフラジン水化物の新規な安定形を 提供することが本発明の目的である。本発明は、またセフラジンの製造における 新規な中間体、すなわちセフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物を提供す るものである。最後本発明はセフラジンＳＦの製造方法を提供するものである。

・　本発明のセフラジンＳＦは、本質的に上記のセフラジン水化物の市販品の形 と同じ赤外線スペクトル、類似のまたは本質的に同じＸ線回折パターンを持つ。

それは、また非化学量論的“−水化物”として合衆国薬局方に規定された限度内 の水分含量、すなわちカール・フィシャー（Ｋａｒｔ　Ｆ　１ｓｃｈｅｒ）分析 により測定して６重量％以下で、その上以前に報告された二本化物と全く異なっ ている。本発明のもっとも代表的なセフラジンＳＦは約３−約６１量％、好まし くは約３．５重量％−約４．５重量％の水分含量をもつ。

しかし、本発明のセフラジンはいくつかの非常に重要な特徴で相違する。

まず最初に、結晶は非常に大きく、通常はおよそサイズが２倍である。明らかに 、結果として嵩比重はずっと高く、全ての製粉または他の粒子サイズ縮少工程の 前のそのタッピング比重は約０．４５ｇ／ｍＱの市販の水化物（″−水化物”） 形と比較して、普通は少くとも０．５ｇ／ｍ（２で、さらに通常少くともＱ、７ ｇ／ｍＱ、たとえば０．７−０゜８　ｇ／ｒｎｎ、さらに詳細には０．７５−０ ．８ｇ／ｍＱ、代表的には０．７５　０．７７ｇ／ｍＱである。これは、本発明 のセフラジンＳＦが結果として、その製剤に圧縮段階を必要としないから重要で ある。

本明細書での“タッピング比重”は一定容量での比重を称し、適当には下記の方 法により測定される：約７０−９０ｍρの物質（その滴下比重を測定すべき）を 、プラスチック漏斗を通して目盛のついた１００ｍＱシリンダーに添加し、物質 の嵩容量を読み、記録する。シリンダーはタッピング（衝撃）装置（たとえば、 ５ＴＡＶ２００３）中に入れ、１０００滴を受ける。生産容量を次に読み、記録 してタッピング容量を得る。物質の容量を滴定容量により除して、タッピング比 重を得る。

本発明のセフラジンＳＦは、また、ｔ；とえば着色のような通常の安定性試験に より測定したところでは、市販の水化物（“−水化物”）形よりも非常に安定で ある。すなわち、セフラジン−水化物の市販形は、少くとも８週の期間に４０℃ および７０％相対湿度で保持した環境に密閉した容器中で置く時（以下、密閉ス トレス安定性試験と称される）着色の実質的な増大を示すのに対し、本発明のセ フラジンＳＦの色は本質的に同じ状態のままである。これは、ストレス試験の後 、ブランクとして炭酸ナトリウムを用いて、４５０ｎｍでの吸光度（以下に説明 される）が本発明のセフラジンＳＦによると４週後１未満、さらに特に０．５未 満、さらに特に０．２未満であることを意味する。８週後でさえ、吸光度はまだ １未満、代表的には０゜５未満、さらに特には０．３未満である。対照的に、市 販のセフラジン−水化物は、密閉ストレス安定性試験によってでも、通常４週で １より大、８週で３−５の吸光度を示す。

さらに、本発明のセフラジンＳＦの予期しない増大した安定性は、同じ密閉スト レス安定性試験に付された時、その本質的に変化しないセフ７レキシン含量によ って示される。特に、本発明のセフラジンＳＦのセファレキシン含量は、上記の ストレス安定性条件での４週またはさらに８週後、２０重量％以下、さらに代表 的には１５重量％以下、通常は約１０重量％以下した増加しない。対照的に、市 販のセフラジン−水化物は８週後セファレキシン含量がおよそ２倍になる。

本発明のセフラジンＳＦは、また室温で大気中によどんでいる水を吸着する傾向 は少ないことを認める。

本発明のセフラジンＳＦの利点は製剤の容易さおよび貯蔵寿命において実質的に 認められる。その上、本発明のセフラジンＳＦは、明らかに以前に報告された安 定な二本化物と比較して、経済的に製造され得る。

本発明によると、セフラジンＳＦはジメチルホルムアミド水溶液からの晶出によ り製造される。

１つの特徴として、本発明は、セフラジンのジメチルホルムアミド水溶液の製造 およびそれからのセフラジン−水化物の晶出を含む、セフラジン−水化物の製造 方法を提供するものである。セフラジンＳＦは、たとえばβ−ラクタム化学にお ける既知の方法により分離され得る。晶出は、たとえば過飽和溶液の製造により 、たとえばｐＨ′Ｒ整および冷却により行なわれ得る。

出発物質として用いるセフラジンはその製造用の任意の方法により製造され得、 全ての形態であり得る。たとえば、それは塩酸塩の形のような塩酸の形であり得 、または実際既知の水化物の形であり得る。全ての場合に、セフラジン出発物質 の水溶液は、好ましくは、先ずたとえば５℃−１０℃で水性塩酸に、たとえば溶 解することにより生成され、所望により、または必要によりｐＨは、たとえばこ の目的のために塩酸の添加によりｐＨ１，５−２，５に調整し得る。次にジメチ ルホルムアミドが適当に溶液に添加される。添加されるジメチルホルムアミドの 量は水層の容量の約１／２０−約１１５であることが好ましい。混合物は先ず濾 過し、たとえば水で洗浄し得る。溶液は次いで約３５９Ｃ−４０℃にするのが好 ましく、次いで適当に晶出が始まる約２．４−２４のｐＨに、アンモニア、水酸 化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基により調整する。

ｐＨは次いで約４．７−５．１に調整するのが好ましい。生成懸濁液は次いで約 １５℃−２５℃の温度に冷却し、濾過することが好ましい。生成残留物は所望に よりアセトンのような有機溶媒により洗浄して、本発明のセフラジンＳＦを得る 。

他の特徴として、本発明は、セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物の水 溶液からの上記の水化物の晶出を含む、セフラジン水化物の製造方法を提供する ものである。

すなわち、セフラジン水溶液へのジメチルホルムアミドの添加より生成するセフ ラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物は分離することができ、所望により次 の工程の前に精製し得る。ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶媒化合物は、本発 明によると、約３５℃未満、さらに通常は約５−１５℃の温度でジメチルホルム アミドによるセフラジン水溶液の処理により製造され得る。添加されるジメチル ホルムアミドの量は、相当広い範囲内で変り得るが、一般に添加される容量は水 層の１倍−少くとも数倍である。沈殿の生成は、沈殿が始まる条件、たとえば３ ０℃−３５℃で、アンモニア、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンのよう な塩基の添加による混合物のｐＨを約６．３−７．３に調整することにより行な うのが好ましい。生成混合物は適当には約１５℃−２５°Ｃに冷却し、濾過する 。

生成りＭＦ溶媒化合物は所望により既知の方法により精製され得る上記のように して得ｔニジメチルホルムアミド溶媒化合物は次にたとえば５°Ｃ−１０°Ｃで 、所望により、または必要により水性塩酸に溶解することができ、ｐＨはこの目 的のため、たとえば塩酸の添加によりｐＨ１，５−２，５に調整し得る。混合物 は次に濾過し、ｔ；とえば水で洗浄し得る。溶液は、次の約３５℃−４０℃にす るのが好ましく、アンモニア、水酸化ナトリウムまｔ；はトリエチルアミンのよ うな塩基により２．４−２．８のｐＨに適当に調整すると沈殿が始まる。ｐＨは 次いで約４．７−５．１に調整するのが好ましい。生成懸濁液は次に約１５℃− ２５℃の温度に冷却し、濾過するのが好ましい。生成残留物は、所望によりアセ トンのような有機溶媒により洗浄し得て、本発明のセフラジンＳＦを得る。

上記のセフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物は新規で、また本発明の一 部を構成する。それは、セフラジン１モル当り少なくともジメチルホルムアミド ０．５モル、好ましくは０．５−１０モル、さらに好ましくは０．５−３モル、 もつとも好ましくは約０．７５−２．５モルを含み得る。好ましい具体例として は、それはセフラジン１モル当りＤＭＦ約１．００−約２モル、たとえばセフラ ジン１モル当りＤＭＦ約１．５モルを含む。

特に、好ましい具体例としては、セフラジン１モル当りＤＭＦ　１．８−２．２ モル、特にセフラジン１モル当りＤＭＦ約２モルを含むセフラジンＳＦは、セフ ラジンに対するのと同じ方法、用量で、同じ適応に用いられ得る。セフラジンＳ Ｆは医薬組成物に製剤し得る。

他の特徴としては、本発明は、医薬担体まｔ；は希釈剤と共にセフラジンＳＦを 含んでいる医薬組成物およびそれらの製造方法を提供するものである。

上記の組成物は、たとえばカプセル、錠剤、注射の可能な溶液および懸濁液の形 態であり得る。組成物は約０．１−約９９．９重量％のセフラジンＳＦを含む。

後記の実施例は本発明を説明するもので、その中の全ての温度はセ氏である。

実施例１　セフラジン安定形（ＳＦ） ａ）セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物塩酸塩の形でセフラジン約４ ９ｇを含んでいる（セフラジンの任意の適当な反応混合物から抽出役得た）水溶 成約２７Ｏｎ＋ｌこ、温度を３５℃未満に保持して、ジメチルホルムアミド３４ ０−を添加しｊこ。ｐＨを３０°Ｃ−３５℃でアンモニアの添加により４．３に 調整し、沈殿が始まると共に、数分間攪拌した。ｐＨをさらに３０℃−３５℃で アンモニアで６．６に調整し、スラリーを次いで２０’Ｃ！−２５℃に冷却し、 濾過した。ケーキをＤＭＦ　１６０ｍ＜！およびアセトン１３０ｍＱで洗浄して 、標題化合物を得た。

融点：約１６０°Ｃ−１６４℃ 分析：（重量％） セフラジン　−７０，６％ セファレキシン−１，７％ 水分　−０，５％ ＤＭＦ　−２５−３０％ 赤外線吸収スペクトル：第１図 ｂ）セフラジンＳＦ セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物１２５ｇ（たとえば上記のａ）段 階で製造しｊ：もの）を攪拌下５°Ｃ−１０°Ｃで水／濃塩酸（３００／１２． ５）に懸濁した。完全溶解を達成するため、塩酸の添加によりｐＨを１．６−２ ．０に調整した。濾過液を合わせて３５℃−４０℃に暖めた。ｐＨはトリエチル アミンで２．４−２．８に調整した結果沈殿が始まった。攪拌を数分間保った。

ｐＨは次し〜でトリエチルアミンにより４．７−５．１に調整し、懸濁液を約２ ５℃に冷却し、濾過した。残留物をア七トン（８０容量％）２７０ｇで洗浄して 、融点１９０℃−２００℃（分解）の標題化合物を得ｊ；。

実施例２　セフラジン　安定形（ＳＦ）実施例１を指示したｐＨにするため、必 要量の水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンをａ）段階の各側でアンモニア の代りに用いて縁り返す。セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物および 標題化合物を同様に得る。

実施例３　セフラジン　安定形（ＳＦ）市販のセフラジン水化物５０ｇを攪拌下 ５℃−１Ｏ°Ｃで水および濃塩酸（１８０／７）の混合物に懸濁した。完全溶解 を達成するために塩酸によりｐＨを１．６−２．０にし、ジメチルホルムアミド １６ｇを添加した。溶液を濾過し、残留物を水３５＋ｎ１２により洗浄した。濾 液を合わせて３５℃−４０℃に暖め、ｐＨを水性トリエチルアミンにより２．８ にした。攪拌を数分間続け、最終的に水性トリエチルアミンによりｐＨを約４． ９に調整しｔ；。生成スラリーを８０容量％アセトンにより洗浄し、乾燥して標 題化合物、融点１９０°Ｃ−２００℃（分解）を得た。

実施例４　セフラジンＳＦ対市販セフラジン水化物の分析データーバッチの市販 セフラジン水化物および一バッチのセフラジンＳＦを下記のストレス安定性試験 に付した：生産物約５ｋｇを８週間、４０℃および７０％相対湿度の気候室中の 市販の容器に保存した。

週−回の間隔で、バッチを下記の既知の方法を用いて、特に、セファレキシン含 量、検定値および着色の増加について分析した。結果を第２．３および４図に要 約した。普通の市販の水化物が著しく劣化するのに対して本発明のセフラジンＳ Ｆは、８週にわたって、それらのパラメータのいづれにより判定しても、非常に 安定であることがわかる。

セファレキシン含量：方法 製置：ヒユーレット−パーカード・クロマトグラフ１０８４Ｂまたは同等の物。

検出器：２５４ｎｍでの紫外部。

カラム：ＲＰ−８（ハイパーシルＭＯＳ）、１０ｃｍ、５μｍまたは同等のもの 。

移動相ニリン酸緩衝液２０ｍＭ、、ｐＨ５−０／メタノール（７５／２５）。

温度：４０℃ 流速：１．５ｍＱ／分。

注入量：２０μＱ 保持時間−１２０秒。

Ｗｓｔ：標準液の濃度 ＷＭ：試料の濃度 ＨＭ：試料の湿度 Ａｓｔ：標準液の効力（そのままで） ｖｒ、：セファレキシンのピークの積分値（試料）Ｖ　Ｉ　ｓｔ：セ７アレキシ ンのピークの積分値（標準液）溶液：ａ）リン酸緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ５，０゜ ＫＨ２ＰＯｚ２．７２ｇを秤量し、水１．ｏｏｏｍ（２に溶解する。

ｂ）セファレキシン標準液 正確に秤量した１００１９をリン酸緩衝液５０ｍＱに溶解する。１ｍ１２を取り 同じ緩衝液で２５ｍＱにする。　□Ｃ）試料 正確に秤量した１００１１１ｇをリン酸緩衝液５０ｍＱに溶解する。

検定：高速液体クロマトグラフ法 装置：ヒユーレット−パーカード・クロマトグラフ１０８４Ｂまたは同等の物。

検出器：２５４ｎｍでの紫外部。

カラム：ＲＰ−８（ハイパーシルＭＯ５）、１０ｃｍ、５ｇｍまたは同等のもの 。

移動相ニリン酸緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ５，０／メタノール（７５／２５）。

温度：４０℃ 流速：１．５＋ａ１２／分 流入量；５μｇ 保持時間−１５０秒 Ｗ５ｔ：Ｉ［単波の重量 ＷＭ：試料の重量 ＨＭ：試料の湿度 Ａｓｔ：標準液の効力（そのま−で） ＶＩＭ：セフラジンのピークの積分値（試料）Ｖ　Ｉ　ｓｔ：セフラジンのピー クの積分値（標準液）溶液：ａ）リン酸緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ５，００ｘ　Ｈ！ 　ｐ　Ｏ２２、７２ｇを秤量し、水１．０００ＪＩ：溶解する。

ｂ）セフラジン標準液 正確に秤量した１００１１９をリン酸緩衝液５０ｍＱに溶解する。

Ｃ）試料 正確に秤量した１００１１ｇをリン酸緩衝液５０１＋＋１２４こ溶解する。

着色：方法 １０％ｗ／ｖ炭酸ナトリウムｌｏｗ（＋に生産物２ｇを溶解するブランクとして 、炭酸ナトリウムを用いて、４５０ｎ＋１で吸光度を読む。

タッピング比重 市販のセフラジン水化物のタッピング比重は０　、４５　ｇ／ｍＱの平均値を持 つ。セフラジンＳＦは０．７５ｇ／ｍＱである。

透過率％ ＦＩＣ，２セファレキシンの増加 時間０週） ０１常９　・　安定形 ＦＩＧ−３検定 時間（週） 口　通常形　十　安定形 時間（週） 口　通常形　十　安定形 国際調査報告 ｌＲｗｒａｓ１ｍ＋ａｌａｍｔｅａ＋＋ｗＮ４ＰＣＴ／ＥＰ９０１０１１０Ｂ国 際調査報告 ＰＣＴ／ＥＰ　９０１０１１０８

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）約３−約６重量％の水分含量（カールーフイシャ−法）および少くとも０ ．５ｇ／ｍｌのタッピング比重をもっているセフラジン水化物。
2. （２）少くとも０．７ｇ／ｍｌタッピング比重をもっている、請求項１記載のセ フラジン水化物。
3. （３）０．７−０．８ｇ／ｍｌタッピング比重をもっている、請求項１記載のセ フラジン水化物。
4. （４）約３−約６重量％の水分含量（カールーフイシャー法）をもち、８週の期 間にわたって、 ４０℃および７０％相対湿度で保持した環境内の密閉容器中に保存した時、着色 の実質的な増大を示さない、セフラジン水化物。
5. （５）上記の８週後、 ４５０ｎｍでの吸光度１未満を示す、請求項３記載のセフラジン水化物。
6. （６）約３−約６重量％の水分含量（カールーフィシャー法）をもち、８週の期 間にわたって、 ４０℃および７０％相対湿度で保持した環境内の密閉容器中に保存した時、２０ 重量％以下のセフラジン含量の増加を示す、請求項１記載のセフラジン水化物。
7. （７）セフラジンのジメチルホルムアミド水溶液を製造することおよびそれから セフラジン水化物を晶出することを含む、セフラジン水化物の製造方法。
8. （８）セフラジン・ジメチルホルムアミド溶媒化合物の水溶液から上記の水化物 を晶出することを含むセフラジン水化物の製造方法。
9. （９）セフラジン・ジメチルホルム溶媒化合物。
10. （１０）請求項１−６のいづれか１項記載のまたは請求項７または８記載の方法 により製造したセフラジン水化物を医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成 物。
11. （１１）請求項１−６のいづれか１項記載のまたは請求項７または８記載の方法 により製造したセフラジン水化物を医薬担体または希釈剤と処理することを含む 、医薬組成物の製造方法。