JPS6219592A - 安定なバカンピシリン・６β−ハロペニシラン酸塩の製造方法 - Google Patents
安定なバカンピシリン・６β−ハロペニシラン酸塩の製造方法Info
- Publication number
- JPS6219592A JPS6219592A JP60157363A JP15736385A JPS6219592A JP S6219592 A JPS6219592 A JP S6219592A JP 60157363 A JP60157363 A JP 60157363A JP 15736385 A JP15736385 A JP 15736385A JP S6219592 A JPS6219592 A JP S6219592A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bacampicillin
- formula
- halopenicillanate
- production
- salt
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- Pending
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、バカンピシリンと６β−ハロペニシラン酸の
安定な塩の製造方法に関する。
安定な塩の製造方法に関する。
６β−ハロペニシラン酸は種々のダラム陽性および陰性
菌から生産されるβ−ラクタマーゼの有力な抑制剤であ
ることが知られており、またこの６β−ハロペニシラン
酸と経口ペニシリン誘導体であるバカンピンリンとの塩
はバカンピシリンを種々のβ−ラクタマーゼ生産菌によ
る不活化から保護し、バカンビシリンの抗菌スペクトラ
ムを拡大し、または抗菌力を増強することが知られてい
る（特開昭５５−１５４９７７号公報）。
菌から生産されるβ−ラクタマーゼの有力な抑制剤であ
ることが知られており、またこの６β−ハロペニシラン
酸と経口ペニシリン誘導体であるバカンピンリンとの塩
はバカンピシリンを種々のβ−ラクタマーゼ生産菌によ
る不活化から保護し、バカンビシリンの抗菌スペクトラ
ムを拡大し、または抗菌力を増強することが知られてい
る（特開昭５５−１５４９７７号公報）。
前述の特開昭５５−１５４９７７号公報には、６β−ハ
ロペニシラン酸とバカンピシリンとの塩についての記載
はあるが、その製造法が詳細には記載されていない。
ロペニシラン酸とバカンピシリンとの塩についての記載
はあるが、その製造法が詳細には記載されていない。
−Ｃにペニシリンなどのβ−ラクタム抗生物質を合成す
る際には、その分解を避けるために出来る限り低温で行
なうことが望ましいとされており、また特開昭５５−１
５４９７７号公報における６β−ハロペニシラン酸とバ
カンピシリンの塩の製造においても、従来のように室温
ないしそれ以下の温度で製造されたものと考えられる。
る際には、その分解を避けるために出来る限り低温で行
なうことが望ましいとされており、また特開昭５５−１
５４９７７号公報における６β−ハロペニシラン酸とバ
カンピシリンの塩の製造においても、従来のように室温
ないしそれ以下の温度で製造されたものと考えられる。
そこで、これら従来の技術に従って塩を製造したところ
、それらの塩は非常に安定性が悪く、たとえば安定性加
速試験（６０℃、４日、７日）において著しく茶褐色に
着色分解することが判明した。このことから、室温にお
いても長期間保存することによる着色分解は避は難いも
のと考えられ、本化合物の医薬品としての価値を全く消
失させるものである。
、それらの塩は非常に安定性が悪く、たとえば安定性加
速試験（６０℃、４日、７日）において著しく茶褐色に
着色分解することが判明した。このことから、室温にお
いても長期間保存することによる着色分解は避は難いも
のと考えられ、本化合物の医薬品としての価値を全く消
失させるものである。
本発明者らは、上記問題点を克服するために鋭意研究を
行なった。本化合物の不安定な原因の一つとして原料の
６β−ハロペニシラン酸の塩由来の不純物、もしくはそ
の関連分解物などがバカンピシリン・６β−ハロペニシ
ラン酸塩の製造時に混在するために、それが熱時着色分
解の引き金になっているものと考え、塩製造時にそれら
を除去すべく種々の反応条件の検討を行なった結果、驚
くべきことに、加温下に反応を行なうことによって安定
な目的物を得ることを見い出した。すなわち、反応温度
を室温から３０〜７０℃に上げることにより前述の如き
不純物、もしくは分解物の混在なしに、かつ安定な結晶
型を有する塩が得られることを見い出して、本発明を完
成するに至った。
行なった。本化合物の不安定な原因の一つとして原料の
６β−ハロペニシラン酸の塩由来の不純物、もしくはそ
の関連分解物などがバカンピシリン・６β−ハロペニシ
ラン酸塩の製造時に混在するために、それが熱時着色分
解の引き金になっているものと考え、塩製造時にそれら
を除去すべく種々の反応条件の検討を行なった結果、驚
くべきことに、加温下に反応を行なうことによって安定
な目的物を得ることを見い出した。すなわち、反応温度
を室温から３０〜７０℃に上げることにより前述の如き
不純物、もしくは分解物の混在なしに、かつ安定な結晶
型を有する塩が得られることを見い出して、本発明を完
成するに至った。
すなわち、本発明はバカンビシリン塩酸塩と一般式
（式中、Ｘは臭素、ヨウ素、塩素、フッ素を示す。）で
表わされる６β−ハロペニシラン酸のアルカリ金属塩お
よびアミン塩とを反応させて、−Ｍ式％式％ （式中、Ｘは前記と同義である。） で表わされる安定なバカンピシリン・６β−ハロペニシ
ラン酸塩を製造する方法において、反応を加温下にて行
なうことを特徴とする安定なバカンピシリン・６β−ハ
ロペニシラン酸塩の製造方法に関する。
表わされる６β−ハロペニシラン酸のアルカリ金属塩お
よびアミン塩とを反応させて、−Ｍ式％式％ （式中、Ｘは前記と同義である。） で表わされる安定なバカンピシリン・６β−ハロペニシ
ラン酸塩を製造する方法において、反応を加温下にて行
なうことを特徴とする安定なバカンピシリン・６β−ハ
ロペニシラン酸塩の製造方法に関する。
本発明の方法において、６β−ハロペニシラン酸とは、
６β−ブロモ、ヨード、クロロ、フルオロペニシラン酸
であり、それらの塩としてはアルカリ金属塩たとえばリ
チウム、ナトリウム、カリウムなどとの塩およびアミン
塩、たとえばトリエチルアミン、ジェタノールアミン、
トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−
メチルヘンシルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ
、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げら
れるが、最も好適な例としてはナトリウムとの塩が用い
られる。反応溶媒としては水または５〜１０％のエタノ
ールを含む水などが挙げられる。反応温度としては、室
温より高＜３０〜７０℃、好ましくは３０〜５０℃で行
なわれ、反応時間は０．５〜２時間で十分である。
６β−ブロモ、ヨード、クロロ、フルオロペニシラン酸
であり、それらの塩としてはアルカリ金属塩たとえばリ
チウム、ナトリウム、カリウムなどとの塩およびアミン
塩、たとえばトリエチルアミン、ジェタノールアミン、
トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−
メチルヘンシルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ
、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げら
れるが、最も好適な例としてはナトリウムとの塩が用い
られる。反応溶媒としては水または５〜１０％のエタノ
ールを含む水などが挙げられる。反応温度としては、室
温より高＜３０〜７０℃、好ましくは３０〜５０℃で行
なわれ、反応時間は０．５〜２時間で十分である。
本発明の方法および公知方法によって合成されたハカン
ピシリン・６β−ブロモペニシラン酸塩の安定性を第１
表および第２表に示す。
ピシリン・６β−ブロモペニシラン酸塩の安定性を第１
表および第２表に示す。
−以下余白−
第 １ 表
一以下余白一
第 ２ 表
着色の程度は、スガ試験機株式会社製ＳＭカラーコンピ
ューター、５Ｍ−２型の色差計を使用してハンター（Ｈ
ｕｎｔｅｒ）色差を測定した。またバカンピシリンおよ
び６β−ブロモペニシラン酸の含量は、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰ Ｌ Ｃ）にて定量した。
ューター、５Ｍ−２型の色差計を使用してハンター（Ｈ
ｕｎｔｅｒ）色差を測定した。またバカンピシリンおよ
び６β−ブロモペニシラン酸の含量は、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰ Ｌ Ｃ）にて定量した。
第１表および第２表より明らかなように公知法で得られ
たバカンピシリン・６β−ブロモペニシラン酸塩は、６
０℃に加熱することにより著しく着色し、また含量の低
下が激しいのにくらべて、本発明法で得られたものはほ
とんど着色せず、含量低下もみられなかった。
たバカンピシリン・６β−ブロモペニシラン酸塩は、６
０℃に加熱することにより著しく着色し、また含量の低
下が激しいのにくらべて、本発明法で得られたものはほ
とんど着色せず、含量低下もみられなかった。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらにより何ら限定されるものではない。
明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１
バカンピシリン塩酸塩１２８．５２ｇを水２．４１に溶
解し、５０℃に加熱攪拌下、これに６β−ブロモペニシ
ラン酸ナトリウム６２．５８ ｇを水６００ｎｉ１に溶
解した溶液を２０分間で滴下する。このとき、しばらく
滴下するに従い白色結晶が析出しはじめる。滴下終了後
、さらに同温度で３０分間攪拌を続けた後、熱時結晶を
濾取する。５％酢酸エチル−水５００ｍ１で洗浄し、減
圧乾燥すると分解点１２０．７℃のバカンピシリン・６
β−ブロモペニシラン酸塩を得る。
解し、５０℃に加熱攪拌下、これに６β−ブロモペニシ
ラン酸ナトリウム６２．５８ ｇを水６００ｎｉ１に溶
解した溶液を２０分間で滴下する。このとき、しばらく
滴下するに従い白色結晶が析出しはじめる。滴下終了後
、さらに同温度で３０分間攪拌を続けた後、熱時結晶を
濾取する。５％酢酸エチル−水５００ｍ１で洗浄し、減
圧乾燥すると分解点１２０．７℃のバカンピシリン・６
β−ブロモペニシラン酸塩を得る。
実施例２
バカンピシリン塩酸塩２１．４２ ｇを１０％のエタノ
ールを含む水溶液４００ｍ１に溶解し、５０℃に加熱攪
拌下、これに６β〜ブロモペニシラン酸ナトリウム１０
．４３ ｇを１０％エタノールを含む水溶液１００ｍ１
に溶解した溶液を２０分間で滴下する。以下実施例１と
同様に処理することによりバカンピシリン・６β−ブロ
モペニシラン酸塩を得る。
ールを含む水溶液４００ｍ１に溶解し、５０℃に加熱攪
拌下、これに６β〜ブロモペニシラン酸ナトリウム１０
．４３ ｇを１０％エタノールを含む水溶液１００ｍ１
に溶解した溶液を２０分間で滴下する。以下実施例１と
同様に処理することによりバカンピシリン・６β−ブロ
モペニシラン酸塩を得る。
実施例３
バカンピシリン塩酸塩１２８．５２ｇを１０％エタノー
ルを含む水溶液２．４Ｅに溶解し、３０℃に加熱攪拌下
、これに６β−ブロモペニシラン酸ナトリウム６２．５
８８を１０％エタノールを含む水溶液６００ｍ１に溶解
した溶液を２０分間で滴下する。以下実施例１と同様に
処理することによりバカンビシリン・６β−ブロモペニ
シラン酸塩を得る。
ルを含む水溶液２．４Ｅに溶解し、３０℃に加熱攪拌下
、これに６β−ブロモペニシラン酸ナトリウム６２．５
８８を１０％エタノールを含む水溶液６００ｍ１に溶解
した溶液を２０分間で滴下する。以下実施例１と同様に
処理することによりバカンビシリン・６β−ブロモペニ
シラン酸塩を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 バカンピシリン塩酸塩と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは臭素、ヨウ素、塩素、フッ素を示す。）で
表わされる６β−ハロペニシラン酸のアルカリ金属塩お
よびアミン塩とを反応させて、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ ・ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前記と同義である。） で表わされる安定なバカンピシリン・６β−ハロペニシ
ラン酸塩を製造する方法において、反応を加温下にて行
なうことを特徴とする安定なバカンピシリン・６β−ハ
ロペニシラン酸塩の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60157363A JPS6219592A (ja) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | 安定なバカンピシリン・６β−ハロペニシラン酸塩の製造方法 |
| DK336386A DK336386A (da) | 1985-07-17 | 1986-07-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil bacampicillin . 6beta-halogenpenicillanat |
| EP86109786A EP0212260A1 (en) | 1985-07-17 | 1986-07-16 | Process for preparing a stable bacampicillin 6beta-Halopenicillanate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60157363A JPS6219592A (ja) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | 安定なバカンピシリン・６β−ハロペニシラン酸塩の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6219592A true JPS6219592A (ja) | 1987-01-28 |
Family
ID=15648019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60157363A Pending JPS6219592A (ja) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | 安定なバカンピシリン・６β−ハロペニシラン酸塩の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0212260A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6219592A (ja) |
| DK (1) | DK336386A (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2051046B (en) * | 1979-05-21 | 1984-03-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillanic acid derivatives |
| IE51846B1 (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it |
-
1985
- 1985-07-17 JP JP60157363A patent/JPS6219592A/ja active Pending
-
1986
- 1986-07-15 DK DK336386A patent/DK336386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-16 EP EP86109786A patent/EP0212260A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0212260A1 (en) | 1987-03-04 |
| DK336386A (da) | 1987-01-18 |
| DK336386D0 (da) | 1986-07-15 |
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