JPH04501110A

JPH04501110A - （１ｓ，２ｓ，３ｒ，５ｒ）―２―［（３ｓ）―２―ハロゲン―３―ヒドロキシ―１―アルケン（イニル）］―３―トリアルキルシリル―オキシ―７，７―（２，２―ジメチル―トリメチレンジオキシ）―ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物およびその製造方法

Info

Publication number: JPH04501110A
Application number: JP1510589A
Authority: JP
Inventors: ハレ，ミヒャエル; ヴェスターマン，ユルゲン
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1988-10-13
Filing date: 1989-10-13
Publication date: 1992-02-27
Anticipated expiration: 2013-03-30
Also published as: EP0366216A1; EP0366216B1; ATE100108T1; HUT57222A; HU205124B; DE3835162A1; DE58906700D1; US5288878A; HU896057D0; WO1990003974A1; JP2732924B2; ES2061960T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（Ｉｓ、　２Ｓ、　３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３Ｓ）　−２−ハロゲン−３−ヒドロキシ−１−アルケン（イニル）］−５−）リアルキルシリル−オキシ−７，７ −（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−ビシクロ［３，３，０１オクタン化合物およびその製造方法本発明は（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２−ハロゲン−３−ヒドロキシ−１−アルケン（イニル）］−］３−トリアルキルシリルーオキシ７．７−　（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−ビシクロ［３，３，０］オクタン化合物の１５−ケトカルバサイクリン中間生成物（ＰＣ命名法）をジイソブチルアルミニウムー２．６−ジーｔ−ブチル −４−メチル−フェノキシトで還元することにより製造する新規な方法に関する。

薬理的に効果のあるカルバサイクリン（Ｃａｒｂａｃｙｃｌｉｎ）類似の“シカプロスト”　（Ｃ１ｃａｐｒｏｓｔ）ないしは“エビタロプロスト”　（Ｅｐｔａｌｏｐｒｏｓｔ）合成では、１５−ケト基の１５α−ヒドロキシ基への還元は該合成の中間段階で重要な役を演じる。硼水素化ナトリウムのような技術的に容易にやりゃすい試薬での還元は所望せざる１５β−ヒドロキシエピマーとの混合物になる。該両エピマーはクロマトグラフィーにより互に分離しなければならない。（経済的理由がらは該１５β−ヒドロキシエピマーは連成化しあらためて還元し１５−エピマーに分離しなければならない等）。

吸着剤および溶剤量の分離に要する費用は、１５β−ヒドロキシエピマーを多く分離しなければならない程それだけ高くつく。簡単な水素化物試薬で調製するこれまでの公知の方法によれば１５α−ヒドロキシエピマーの製造のためには比較的高い費用が必要である。従ってカルバサイクリン類似の合成の際の１５−ケトン基の化学的還元を１５α−ヒドロキシエピマーの収率を考慮してさらに改良する課題が生じる。

本発明は一般式■ Ｘ　塩素または臭素Ｒ１直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子６までのアルキル直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子６までのアルケニルＩ］！鎖のまたは有枝鎖の炭素原子６までのアルそのつど同じかまたは異っていてもよ＜ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび場合により０１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェニルを表わすことができ、その際１３．１４二重結合がＣ−鎖に関してトラス形を有する］の（１５，２Ｓ、　３Ｒ，５Ｒ）　−２−［（３Ｓ）　−２−ハロゲン−３−ヒドロキシ−１−アルケン（イニル）］−］３−トリアルキルンリイルー７．７　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３゜３、Ｏ］−オクタン化合物の一般式■ ［式中Ｘ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，は前記記載の意味ヲ表わす］のα−ハロゲンエノンをジイソブチルアルミニウムヒドリドおよび２，６−ジーｔ−４−メチル −フェノールから製造された試薬での立体選択性還元による製造方法に関する。

記述した光学的異性体は哺乳動物組織からの相応するプロスタサイクリンと同じ相対的立体化学的配置を、または、中間生成物の場合には哺乳動物からのプロスタサイクリンと同じ相対的立体化学的配置を有するプロスタサイクリンのような生成物がもつその立体化学的配置を有する。

カルバサイクリン、プロスグランジンおよびプロスタサイクリンの合成における主要な問題は官能基の立体選択的導入である。特別な問題は一致して動く側鎖においてＣ１５の立体化学的制御である。

従って１５β−ヒドロキシエピマーに対して有利に１５α−ヒドロキシエピマーを製造することがきわめて度々所望された。というのはこの立体化学的配位は後のプロスタサイクリン類の化合物での反応において公知の方法では保持して残っているからである。こうして所望の薬理学上の特性を有するＰＧＦ２αのようにＣ１５の同一状態を有する化合物が得られる。

これまで１５−ヒドロキシ基は１５ケトンの還元によって製造されたが、この際還元剤としてはＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４／ＣｅＣ１３、Ｚｎ　（ＢＨａ　）２が使われた。

それでも上述の還元剤はそれらが１５−ヒドロキシエピマーの混合物を生産する欠陥を有する。Ｓ−バイナル（Ｂｉｎａｌ）　−Ｈのようなほかの還元剤はたしかに１５α−ヒドロキシエピマーの有利なように高い立体選択性を与えるが高価であり、低温（−１００〜−１２０℃）でのみ使用できるにすぎずその上台わめて過剰に使用しなければならない。

時たま還元の立体選択性はＣ−１１の防護基の種類に結びつく。例えば−１３０ ℃でｐ−フニルフニルーカルバモイル基および立体的に妨げられるリチウムまたはトリアルキル水素化ホウ酸カリウムで１５α／１５β比率９２：８が達成された。

ほかの還元剤はジイソブチルアルミニウムー２．６−２ｔ−ブチル−４−メチル −フェノキシトである。

これは１５−ケト還元を異なるプロスタグランジンおよびプロスタサイクリンで行うために利用し得る。

ヨーロッパ特許第２３４１５８号明細書はイソカルバサイクリン中間生成物のための可能な還元剤としてジイソブチルアルミニウムー２．６−２ｔ−ブチル−４ −メチル−フェノキシトを挙げているが、この申請書中に一つの実施例も挙げてない。Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙらは　Ｊａｃｓ　１０６．　３８７５　（１９８４）でおよびＷ　、Ｂ　ａｒｔｍａｎｎらはＡｎｎ、３２１　（１９８７）　で再生することはむづかしい１０等量までの高い試薬過剰でのみで非ハロゲン化のエノンから１５α−ヒドロキシエピマーの高収率を達成した。それでも高い立体選択性を達成するためには１１の位置にヒドロキシル基が存在してなくてはならない。

しかし遊離のヒドロキシル基は、プロスタサイクリンの構成へのひき続いての反応で妨害し得るから、合成上欠陥がある。

表１が示すように、１５−ケト還元は保護された１１−ヒドロキシ基を有する化合物に対して基本的には僅かの立体選択性を生み出す。

％ −〇〇臂ロー　の　の　リ＼　・・　・・　・・　・・ −−〇〇〇Ｌｌ’）　■のＣ− 二　ＩＩ　ＩＩ　ＩＩ　ＩＩ來　ト　α瞑工部膿　−■ リ　■　ロ ■ も　Ｃ！：Ｃ！：　％ −ト（Ｎ　トｃｏ　ａｏ　Ｃ’１３ −＋　ｃｒ＋　（７１■　■　ψ　■ トドところで、１１の位置でシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシまたはＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）で保護された α−ハロゲンエノン（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）がトルエン中のジイソブチルアルミニウムー２．６−２ｔ−ブチル−４−メチル−へツキシト１．１〜１．５等量で一７０″〜−８０℃で４時間で高収率約理論の８０％および高い立体選択性（エピマー比９２．７〜９７．４％）で１５α−ヒドロキシエピマーに還元され、その際ごく僅かな試薬過剰が簡単な再生を可能にすることが見出された。

次の一覧表は本発明による方法を立証する。

それに対してハロゲン化されてない、位置１１で保護されているケトン（１３）、（１４）、（１５）および（１６）はまた同じ還元剤の２０等量で一７８℃で僅かに約１０％およびそれぞれ立体選択性なしに還元されるに過ぎない。

−ロロ　ロ　ローＶ＞Ｖ５　Ｌ＋’）　＋４’）膿　膿の　−の本発明による立体選択の還元は低温−４０１′〜−１００℃、有利には−７０〜 −８０℃で行う。反応のための希釈剤はトルエンで、テトラヒドロフラン、エーテル、ヘキサン、ジメトオキシエタンのようなほかの溶剤は立体選択性を減少する。

完全な反応を保証するためには還元は有利にはジイソブチルアルミニウムー２．６−２ｔ−ブチル−４−メチル−フェノキシトの僅かな過剰（１，１〜１６５等量）で行う。

反応時間は１〜１２時間で、有利には２〜４時間である。再生は有利にはアルミン酸塩のインプロパツールでのアルコリシスにより引続いて水で分解、水酸化アルミニウム沈澱の吸引濾過、乾燥および真空中で有機相の濃縮で行う。

化合物（１）の製造は公知であり（ヨーロッパ特許第２６８５４８号明細書）、化合物（２）〜（６）の製造はそれに相当して行う。

次の例は式■のα−ハロゲンエノンの製造を説明する。

例　１（Ｉｓ、　２Ｓ、　３Ｒ，５Ｒ）　−２［（Ｚ）　−（４Ｓ）−２−Ｂｒ−４− メチル−・３−オキシ−１−ノネン−６−イニル］−５−ｔ−ブチルジメチルシリイルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，Ｏ］−オクタン（１）製造１、　滴下漏斗、ＫＰＧ−撹拌機および内部温度計を有する１１三ロフラスコに窒素下水素化ナトリウム（５０％ホワイトオイル中）４．４８ｅを取りＴＨＦ９３　、５　ｍｌおよびトルエン１６．５ｍｌの混合物を滴加した２、　該懸濁液を２℃に冷却しく３Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−５−オクテニルーホスホン酸−ジメチルエステル２２．９７ｇのＴＨＦ９３．５ｍｊおよびトルエン１６．５曹ｌ中の溶液を温度が８℃を越えないように滴加した。

３、　テトライソブロゼルオルトチタネート　１．３■ｌを加えて１〜２℃で４ ″５分間再撹拌した。

４、　Ｎ−ブロモスクシンイミド２０．７２　ｙを一度に加え１〜２℃で４５分間再撹拌した。

５、　（Ｉｓ、２Ｓ、’３Ｒ，５Ｒ）−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−３−を−ブチルジメチルシリルオキシ−ビシクロ−［３，３゜０］−オクタン−カルボアルデヒド２７．５ｇの純ＴＨＦ１８７ｍｌおよびトルエン３３ＷＪ中の溶液を１５分間に滴加した。

６、　該反応混合物を水冷却の下３時間撹拌し、それから約１５℃に１６時間以上加熱した。

７、　該反応混合物を数滴の氷酢酸でｐＨ７に調整し回転式蒸発器で約１０（１＋／の容積に濃縮した。

８、　該残渣を水２００ｍ１およびメチル−ｔ−ブチルエーテル２００ｍ１に加え、水溶相を８００ｍ１に希釈しメチル−ｔ−ブチルエーテル各１５０ｍ１で３回抽出した。

９、　メチル−ｔ−ブチルエーテル抽出液を水１０Ｑｍｌで洗浄し硫酸ナトリウム８０ｇ上で乾燥した。

１０、　硫酸ナトリウムを濾過除去しメチル−１−ブチルエーテル約５Ｑｍｌで再洗浄した。

１１、　濃縮し残渣をシリカゲル２０００ｑに対しヘキサン／酢酸エステル１００　：　Ｏ〜８０　：　２０でクロマトグラフィーで分析した。

収量：３０．７３ｇ＝理論量の７２．６％特性：無色の油［α］２０　（ｃ＝１．ＣＨＣｌ：３）５８９　５７８　５４６　４３６　３６５　ｎｍ＋　１９．７　＋　２０．７　＋２４．２　＋　４８．０　＋８６．５ ’分析：　ＣＨＢｒ　％計算値　６１．３６　８．３４　１４．０８測定値　６１．４６　８．０４　１３．９０これに相当してα−ハロゲン−エノン（２）、（３）、（４）、（５）および（６）を製造した。

例　２（Ｉｓ、　２Ｓ、　３Ｒ，５Ｒ）　−２−［（Ｚ）　−（４Ｒ）−２−Ｂｒ−４ −メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０］−オクタン（２）分析　ＣＨＢｒ　％計算値　６１．３６　８．３４　１４．０８測定値　６１．３４　８．１１　１３．８３［α］　ｏ”＝　４．４　（ｃ＝１．ＣＨＣｌａ　）例　３（Ｉｓ、　２８．３Ｒ，５Ｒ）　−２−［（Ｚ）　−（４Ｓ）−２−ＣＩ−４− メトキシ−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０１−オクタン（分析　ＣＨＣ１％計算値　６６．５７　９．０５　６．７８測定値　６６．７６　８．９５　６．７８［α］　ｏ”＝＋１１．１　（ｃ＝１．ＣＨＣ１３）例　４（Ｉｓ、　２Ｓ、　３Ｒ，５Ｒ）　−２−［ＣＺ”）　−（４Ｒ）−２−ＣＩ− ４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−５−ｔ−ブチルジメチルシルロキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０］−オクタン（４）分析　ＣＨＣ１％計算値　６６゜５７　９．０５　６．７８測定値　６６．０９　８．３８　７．３８［α］　ｏ２０＝　５．０　（ｃ＝１．ＣＨＣ＋３）例　５（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−Ｂｒ−３−オキソ−１−オクテニル−５−ｔ−ブチル−ジメチルシリイルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０〕−オクタン（５）分析　ＣＨＢｒ　％計算値　５９．６５　８．７１　１４．７０測定値　５９．９４　ｇ、４０　１４．３４［α］　ｎ”＝　＋４．５　（Ｃ＝１．ＣＨＣ＋３）例　６（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）　−２−［（Ｚ）−（４Ｓ）−２−Ｂｒ−４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル）−３−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチルニトリ−メチレンジオキシ）−ビシクロ −［３，３，０１−オクタン分析　ＣＨＢｒ　％計算値　６７．７１　７．４３　１１．５４測定値　６７．６１　６．９３　１１．１９［（Ｚ］　Ｄ２０＝＋　４８°　（ｃ＝１．ＣＨＣ］３）本発明による方法の実施を次の例により説明する。

（ＩＳ、２３．３Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｚ）−（３Ｓ、４Ｓ）−２−Ｂｒ−３− ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニル］−５−ｔ−ブチルージメチルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０］　−オクタン（７）製造１、　滴下漏斗、ＫＰＧ撹拌機および内部温度計を有する５００ｍＺ３０フラスコ中に窒素下　シバ−（Ｄｉｂａｈ）　−Ｔ　（）ルエン中２０％）６５．４６ｓ＋／を取った。

２、　２℃に冷却しイオノール（１ｏｎｏｌ）　１８．４６ｇのトルエン５０ｗ１中の溶液を、温度が４℃を越えて上がらないように滴加した。

３、　４５分間再撹拌し一７５℃に冷却した。

４、　（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｚ）（４Ｓ）−２−Ｂｒ−４−メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］　−５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０１−オクタン２９．７３ｅのトルエン５Ｑ＋＋Ｊ中の溶液を７５分内に、温度が一７０″を越えて上がらないよう加えた５、　該オレンジ色になった溶液を一７０℃で４５分間−７５℃で再撹拌した。

６、　イソプロパツール１２ｍ１！を一滴ずつ加え冷却浴を除去した。

７、　−２０℃で注意深く重炭酸ナトリウム溶液４０謂ｌを一滴ずつ加えた。

８、　３０分再撹拌し生じた白色懇濁液を６４−フリットで吸引し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、吸引して重量一定まで濃縮した。

１０、残渣をシリカゲル２０００ｔに対しトルエン／酢酸エステル１００：０〜９０：１０でクロマトグラフィー分析した。

収量：２４．３２ｙ＝理論量の８１．５％特性：無色の油［α〕　（Ｃ＝１．ＣＨＣ］３）５８９　５７８　５４６　４３６　３６５　ｎ諺＋　２３．６　＋　２４．３　＋　２８．３　＋　５３．８　＋　９８．１°分析：　ＣＨＢｒ　％計算値　６１．１４　８．６７　１４．０２測定値　６１．３６　８．２８　１３．４０これに相当して以下のアルコール（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）を製造した。

例　８（ＩＳ、　２Ｓ、　３Ｒ，５Ｒ）　−２−［（Ｚ）　−（３５，４Ｒ）−２−Ｂｒ−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニル］−５−ｔ−ブチルージメチルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０〕−オクタン（８）分析　ＣＨＢｒ　％計算値　６１．１４　８．６７　１４．０３測定値　６１．６４　８．６６　１４．１６［αコ　ｌ１１２０”−１５，０（ｃ＝１．　ＣＨＣ１３）例　９（Ｉｓ、　２Ｓ、　３Ｒ，５Ｒ）　−２−［（Ｚ）　−（３Ｓ、４Ｓ）−２−ＣＩ−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニル］　−５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０］　−オクタン（９）分析　ＣＨＣ１％計算値　６６．３２　９．４０　６．７５測定値　６６．６４　９．２５　６．６０［（Ｅ］　Ｄ”＝＋１６．４　（ｃ＝１．　ＣＨＣ１３）例１０（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｚ）−（３８，４Ｒ）−２−ＣＩ−３− ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネン−６−イニル］−５−ｔ−ブチルージメチルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０］　−オクタン（１０）分析　ＣＨＣ１％計算値　６６．３２　９．４０　６．７５測定値　６６．４３　９．２５　６．７８［αｌ　ｏ２０＝＋３０．２　（ｃ＝１．ＣＨＣ１３）例１１（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｚ）−（３Ｓ）−２−Ｂｒ−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−ｔ−ブチルージメチルシロキシ−７，７−（２゜２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ［３，３，０１−オクタン（１０）分析　ＣＨＢｒ　％計算値　５９．４４　９．０５　１４．４１測定値　５９．７０　８．６１　１４．０８［ａ］　ｏ”＝＋９．４　（ｃ＝１．ＣＨＣ１３）例１２（ＩＳ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｚ）−（３Ｓ、４Ｓ）−２−Ｂｒ−４− メチル−３−オキソ−１−ノネン−６−イニル］−５−ｔ−ブチルージフェニルシリルオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリーメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０］−オクタン（１２）分析　ＣＨＢｒ　％計算値　６７．５１　７．７０　１１．５２測定値　６７．４７　７．６２　１１．０５［α］　ｏ２０＝＋４６．０　（ｃ＝１．ＣＨＣ１３）薬理学上効果のあるシイカプロスト（Ｃ１ｃａｐｒｏｓｔ）はＷ、　Ｓ　ｋｕｂａｌｌａら（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１９８６゜Ｖｏｌ、２９．　３１３）　によれば式１の化合物から塩基性触媒によりＨＸ離脱および引き続いて酸性の触媒により保護基（ケタール、シリルエーテル）＋７）分１１１：より得られる（Ｉｓ、２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ、４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４ −メチル−１，６−ノナジイニル］−ビシクロ［３゜３、Ｏ］オクタン−７−オンから製造される。該両最終工程段階は文献により公知である。

国際調査報告国際調査報告口Ｅ　８９００６６０ＳＡ　３１７９８

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｘ塩素または臭素Ｒ１直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子７までのアルキル直鎖のまたは有枝鎖の炭素原子７までのアルケニル直鎖のまたは有接鎖の炭素原子７までのアルキニルＲ２，Ｒ３，Ｒ４そのつど同じかまたは異ってもよくＣ１〜Ｃ４アルキルおよび場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェニルを表わすことができ、その際１３，１４二重結合がＣ−鎖に関してトラス形を有する］の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［（３Ｓ）−２−ハロゲン−３−ヒドロキシ−１−アルケン（イニル）］−３−トリアルキルシリルーオキシ−７，７−（２，２−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−ビシクロ−［３，３，０］−オクタン−化合物の一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前記記載の意味を表わす］のα−ハロゲン−エノンをジイソブチルアルミニウムヒドリドおよび２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−フェノールから製造される試薬での立体選択の還元による製造方法。