JPH053863B2 - - Google Patents

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JPH053863B2
JPH053863B2 JP9947086A JP9947086A JPH053863B2 JP H053863 B2 JPH053863 B2 JP H053863B2 JP 9947086 A JP9947086 A JP 9947086A JP 9947086 A JP9947086 A JP 9947086A JP H053863 B2 JPH053863 B2 JP H053863B2
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Noriaki Okamura
Toshio Tanaka
Kyoshi Sakauchi
Seiji Kurozumi
Ryoji Noyori
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Teijin Ltd
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Priority to US07/044,957 priority patent/US4788319A/en
Priority to KR1019870004298A priority patent/KR940003361B1/ko
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明はプロパルギルシクロペンタン類を用い
る６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレ
ンビシクロ［3.3.0］オクタン類の製造法に関す
る。更に詳細には９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9a)−プロ
スタグランジンI1類の新規な鍵合成中間体である
６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレン
ビシクロ［3.3.0］オクタン類の製造法に関する。
＜従来の技術＞ カルバサイクリンは生体内生理活性物質である
プロスタグランジン（PGと略記することがある）
I2（PGI2）の６，９一位の酸素原子がメチレン基
で置換されたプロスタグランジンI2類縁体であ
り、分子内にエノールエーテルの部分構造を有す
る天然のプロスタグランジンI2に比較して化学的
に安定であるために抗血栓剤等の医薬品として有
用な化合物である。近年、カルバサイクリンの二
重結合異性体の一種であるイソカルバサイクリ
ン、すなわち、９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9a)−プロス
タグランジンI1類が、この同族体の中でも最も強
い血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、医
薬品としての応用が期待されるようになつた〔池
上ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters），33，3493および3497（1983）参照〕。
先に本発明者らはかかる９（Ｏ）−メタノ−
Δ6(9a)−プロスタグランジンI1（イソカルバサイク
リン）の鍵合成中間体として有用な６，７−二置
換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類とその製造法を特許出願し
た。その概要は次の通りである。
この方法によればアリルアルコール（Ａ）より
３工程を経てアリルアルコール（Ｃ）（６，７−
二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類）に誘導されるが、この間の
収率は50％で（Ａ）の半分が失われることにな
る。この為より効率的なアリルアルコール（Ｃ）
（６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレ
ンビシクロ［3.3.0］オクタン類）の合成法の開
発が望まれている。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明の目的は９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9a)−プロ
スタグランジンI1類（イソカルバサイクリン類）
の有用な鍵中間体である。６，７−二置換−２−
ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オ
クタン類の効率的な製造法を提供することにあ
る。
本発明者らは９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9a)−プロス
タグランジンI1類（イソカルバサイクリン類）の
有用な合成鍵中間体である。６，７−二置換−２
−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［3.3.0］
オクタン類の効率的な製造法を見出すべく鋭意研
究した結果、特定のプロパルギルシクロペンタノ
ン類を用い、これを還元剤により環化せしめるこ
とにより、目的とする６，７−二置換−２−ヒド
ロキシ−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタ
ン類が効率的に得られることを見出し、本発明に
到達したものである。
＜問題を解決するための手段＞ 本発明では下記式〔〕 ［式中、R11，R21は同一もしくは異なり、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基、を表わし、R3
は水素原子を表わし、R4は直鎖もしくは分岐鎖
C3〜C8アルキル基を表わし、ｎは０を表わす。］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物であるプロパルギルシ
クロペンタン類を金属種を用いる還元剤によつて
環化反応せしめ、また必要により脱保護反応せし
めることを特徴とする、下記式〔〕 ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子またはトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を
表わし、R3，R4およびｎは前記定義に同じ。］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６，７−二置換
−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類の製造法が提供される。
また本発明では上記製造法の原料となる下記式
〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4およびｎは前記定義
に同じ〕で表わされる化合物およびその鏡像体あ
るいはそれらの任意の割合の混合物であるシクロ
ペンタン類が提供される。
上記式〔〕においてR11およびR21は同一も
しくは異なり、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基を表わすが、その他の例として水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基があげら
れる。
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基，トリエチルシリル
基，トリイソプロピルシリル基，ｔ−ブチルジメ
チル基のようなトリ（C1〜C4）アルキルシリル
基，ｔ−ブチルジフエニルシリル基のようなジフ
エニル（C1〜C4）アルキルシリル基，ジメチル
フエニル基のようなジ（C1〜C4）アルキルフエ
ニル基、またはトリベンジルシリル基などを好ま
しいものとして挙げることができる。トリ（C1
〜C4）アルキルシリル，ジフエニル（C1〜C4）
アルキルシリル，フエニルジ（C1〜C4）アルキ
ルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチルジメ
チルシリル基，トリメチルシリル基が特に好まし
い。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基，１
−エトキシエチル基，２−メトキシ−２−プロピ
ル基，２−エトキシ−２−プロピル基，（２−メ
トキシエトキシ）メチル基，ベンジルオキシメチ
ル基，２−テトラヒドロピラニル基，２−テトラ
ヒドロフラニル基，または６，６−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル基を挙げることができる。２−テトラ
ヒドロピラニル基，２−テトラヒドロフラニル，
１−エトキシエチル，２−エトキシ−２−プロピ
ル，（２−メトキシエトキシ）メチル，６，６−
ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。な
かでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好まし
い。
これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は水酸基の保護基であると理解されるべき
である。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤とし
て有用な遊離の水酸基とすることができる。した
がつてこのような性状を有している水酸基の保護
基はシリル基やアセタール結合を形成する基の代
わりとして使用することができる。
上記式〔〕においてR3は水素原子を表わす
が、その他の例としてメチル基またはビニル基が
あげられる。上記時［］においてR4は直鎖も
しくは分岐鎖C3〜C8アルキル基を表わすが、そ
の他の例として酸素原子を含んだ直鎖もしくは分
岐鎖C3〜C8アルキル基；酸素原子を含んでもよ
いアルケニル基もしくはアルキニル基；置換もし
くは非置換のフエニル基；置換もしくは非置換の
フエノキシ基；置換もしくは非置換のC3〜C10シ
クロアルキル基；またはC1〜C6アルコキシ基置
換されていてもよいフエニル基，置換されていて
もよいフエノキシ基もしくは置換されていてもよ
いC3〜C10シクロアルキル基で置換されている直
鎖もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基があげられ
る。直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8アルキル基とし
てはプロピロ基，ブチル基，ペンチル基、ヘキシ
ル基，ヘプチル基，２−ヘキシル基，２−メチル
−２−ヘキシル基，２−メチルブチル基，２−メ
チルペンチル基，２−メチルヘキシル基，２，２
−ジメチルヘキシル基などを挙げることができ
る。ブチル基，ベンチル基，ヘキシル基，ヘプチ
ル基，２−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘキシ
ル基，２−メチルブチル基，２−メチルペンチル
基が好ましい。またそれに酸素原子を含むものと
しては、２−メトキシエチル基，２−エトキシエ
チル基があげられる。
酸素原子を含んでいてもより直鎖もしくは分岐
鎖C3〜C8アルケニル基としては、例えば１−ブ
チルビニル，２−プロピルアリル，２−ペンテニ
ル，４−ペンテニル，２−メチル−３−ペンテニ
ル，４−ヘキセニル，１，４−ジメチル−３−ペ
ンテニル，５−ヘブテニル，１−メチル−５−ヘ
キセニル，６−メチル−５−ヘプテニル，２，６
−ジメチル−５−ヘプテニルなどが好ましい。
酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐
鎖C3〜C8アルキル基としては、例えば、２−ブ
チル，２−ペンチニル，３−ペンチニル，１−メ
チル−２−ペンチニル，１−メチル−３−ペンチ
ニルが好ましい。
置換フエニル基，置換フエノキシ基，もしくは
C3〜C10の置換シクロアルキル基の置換基として
は、例えばハロゲン原子，保護された水酸基（例
えばシリルオキシ基，C1〜C6アルコキシ基な
ど），C1〜C4アルキル基などが挙げられる。C3〜
C10のシクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル
基，シクロヘキセニル基，シクハヘプチル基，シ
クロオクチル基，シクロデシル基などを挙げるこ
とができる。シクロペンチル基，シクロヘキシル
基が好ましい。
C1〜C6アルコキシ基，置換されていてもよい
フエニル基，置換されていてもよいフエノキシ基
もしくは置換されていてもよいフエノキシ基、も
しくは置換されていてもよいC3〜C10シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖C1
〜C5アルキル基において、C1〜C6アルコキシ基
としては、例えばメトキシ基，エトキシ基，プロ
ピルオキシ基，イテプロピルオキシ基，ブトキシ
基，ｔ−ブトキシ基，ヘキシルオキシ基などが挙
げられる。置換されていてもよいフエニル基，置
換されていてもよいフエノキシ基，もしくは置換
されていてもよいC3〜C10シクロアルキル基の置
換基およびC3〜C10シクロアルキル基としては前
述の例示と同じものを挙げることができる。直鎖
もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基としては、例
えば、メチル基，エチル基，プロピル基，イソプ
ロピル基，ブチル基，イソブチル基，sec−ブチ
ル基，ｔ−ブチル基，ペンチル基などを挙げるこ
とができる。これらの中でも、シクロヘキシル，
フエニル，フエノキシ，シクロペンチルメタル，
シクロヘキシルメチル基などを好ましいものとし
て挙げることができる。なお、置換基はその任意
の位置に結合していてもよい。
上記式〔〕においてｎは０を表わすが、その
他の例として１であつてもよい。
また上記式〔〕においてR1およびR2は同一
もしくは異なり、水素原子，トリ（C1〜C7）炭
化水素シリル基を表わすが、その他の例として水
酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基もあげられる。ここでトリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基および水酸基の酸素原子とともにア
セタール結合を形成する基としては上記式〔〕
の場合と同じものがあげられる。
上記式〔〕で表わされるプロパルギルシクロ
ペンタン類を原料とする 環化反応に用いられる
還元剤の金属種としてアルカリ金属のリチウムナ
トリウム，カリウムなどをあげることができる
が、ナトリウムとリチウムが特に好ましい。ま
た、還元剤の金属種としてアルカリ土類金属のカ
ルシウム，マグネシウムをあげることができる。
かかるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の使
用量は式〔〕で代表されるプロパルギルシクロ
ペンタン類１モルに対して1.0〜20.0倍モル、好
ましくは1.2〜10.0倍モル用いて行なわれる。
かかるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
還元剤はアニオンラジカル溶液として環化反応に
用いられる。アニオンラジカル溶液の溶媒として
は液体アンモニアまたはナフタレン，１−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフタレンまたは４，
4′−ジ−ｔ−ブチルビフエニルをアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属と等モル以上に含有してい
るジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒が好ましく、
なかでもナフタレンまたは４，4′−ジ−ｔ−ブチ
ルビフエニルを含有しているテトラヒドロフラン
が最も好ましい。その使用量は反応を円滑に進行
させるに十分な量があれば良く、通常は原料化合
物の１〜100倍容量、好ましくは２〜20倍容量が
用いられる。
反応温度は−100℃〜100℃、好ましくは−78℃
〜50℃、特に好ましくは−78℃〜０℃程度の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度によつて
異なるが、通常−78℃〜０℃で数時間以内に反応
は終了する。
また還元剤として用いられる金属種として亜鉛
も好ましく用いられる。かかる亜鉛による環化反
応は通常トリメチルクロルシランと塩基の共存下
に実施される。かかる亜鉛の使用量は式〔〕で
代表されるプロパルギルシクロペンタン類１モル
に対して１〜50倍モル、好ましくは10〜30倍モル
用いて行なわれる。また亜鉛は塩酸や銅，銀，水
銀等によつて活性化されたものが用いられる。ま
たトリメチルクロルシランは式〔〕で代表され
る化合物に対し１〜20倍モル好ましくは５〜10倍
モル用いられる。また塩基としては２，６−ルチ
ジンが好ましく用いられる。塩基は式〔〕で代
表される化合物に対して１〜10倍モル、好ましく
は１〜５倍モル用いられる。
かかる環化反応の溶媒としてはジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタンなど
のエーテル系溶媒が好ましく、すかでもテトラヒ
ドロフランが最も好ましい。その使用量は反応を
円滑に進行させるに充分な量があればよく、通常
は原料化合物の１〜100倍容量、好ましくは２〜
20倍容量が用いられる。
反応温度は１℃〜100℃、好ましくは20℃〜80
℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応
温度によつて異なるが通常20℃〜80℃で30分から
24時間以内で反応は終了する。
かくして得られた生成物は飽和塩化アンモニウ
ム水を用いたクエンチ，抽出等を行なうことによ
つて粗生生物として反応系からとり出すことがで
きる。粗生成物は所望により、カラムクロマトグ
ラフイー，薄層クロマトグラフイー，液体クロマ
トグラフイー，再結晶等の精製手段により精製す
ることができる。
かくして亜鉛を用いた環化反応によつて得られ
た生成物は下記式〔〕 〔式中、R11，R21，R3，R4およびｎは前記定
義に同じ〕で表わされる化合物およびその鏡像体
あるいはそれらの任意の割合の混合物となつてい
る。
このようにして生成した６，７−二置換−３−
メチレン−２−トリメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類の２位のトリメチルシリルエ
ーテルを加水分解して２−ヒドロキシ体にする方
法としては、通常のトリメチルシリルエーテル切
断用試剤たとえばテトラブチルアンモニウムフロ
リド（溶媒テトラヒドロフラン），ｐ−トルエン
スルホン酸（溶媒メタノール），炭酸カリウム
（溶媒メタノール），クエン酸（溶媒メタノール），
ｐ−トルエンスルホン酸−ピリジン（溶媒メタノ
ール）などを用いて実施することができる。すな
わち、下記する脱保護反応と同様に反応を行うこ
とによる目的とする化合物に変換することができ
る。
式〔〕および〔〕で代表されるプロパルギ
ルシクロペンタン類および６，７−二置換−２−
ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン類の７位および６位の3′位（あるいは
4′位）が保護された水酸基の場合には、必要に応
じて脱保護することによつて遊離の水酸基とする
ことができる。
水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸，ｐ−トルエンスメホン酸のピ
リジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水，テトラヒドロフラン，エチルエー
テル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素 シリル基の場合には、例えば
酢酸，テトラブチルアンモニウムフルオライド，
セシウムフルオライド，フツ化水素，ピリジン−
フツ化水素の存在下に、上記したような反応溶媒
中で同様の温度で同様の時間実施される。
また上記式〔〕，〔〕，〔〕で表わされる化
合物においてシクロペンタン環およびビシクロ
〔3.3.0〕エクタン環自身およびそれらの環上に結
合している置換基の結合している炭素は不斉な環
境のために立体異性体が存在するが、本発明では
いずれの立体異性体をも含むものであり、またこ
れらの任意の割合の立体異性体混合物でもさしつ
かえない。また式で代表される化合物とはこれら
の立体異性体すべて、およびそれらの異性体の任
意の割合の混合物をあらわすが、式であらわされ
た立体構造を有する化合物が最も好ましいものと
してあげられる。
本反応に用いられる上記式〔〕で表わされる
プロパルギルシクロペンタン類は下記式〔〕 〔式中、R11，R21，R3，R4およびｎは前記定
義と同じ〕で表わされるプロパルギルシクロペン
タン類を酸化することによつて得ることができ
る。かかる酸化剤としては二酸化マンガン，クロ
ム酸，Ｎ−ハロカルボン酸アミド，酸素，２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノン，ジメチルジスルホキシドなどをあげるこ
とができ、なかでも二酸化マンガン，クロム酸
（特にピリジニウムクロメート），ジメチルスルオ
キシドが好ましい。かかる酸化剤の使用量は原料
である式〔〕で表わされるシクロペンタン類１
モルに対して0.8〜20倍、好ましくは1.0〜10倍、
特に好ましくは1.2〜５倍モルの酸化剤を用いて
行なわれる。
反応温度は用いる酸化剤によつて大いに異なり
−78℃〜120℃程度の温度範囲で実施され、反応
時間も酸化剤や反応温度により異なり薄層クロマ
トグラフイーなどで原料の消失を追跡しながら行
なうのが好ましい。
反応は有機媒体中で行なわれるが、かかる有機
媒体としては工程１で例示したものゑ他にＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド，アセトンなどの有機媒
体も適宜使用される。有機媒体の使用量は原料の
１〜100倍容量、好ましくは２〜20倍容量が用い
られる。
後処理，分離，精製は前述と同様にして行なえ
る。
上記式〔〕で表わされるプロパルギルシクロ
ペンタン類は下記式〔〕 ［式中、R11，R21，R3，R4およびｎは前記定
義に同じ。R5は水素原子またはトリメチルシリ
ル基を表わす。］ で表わされるプロパルギルシクロペンタン類をハ
イドロボレーシヨン反応及びそれに続く酸化反
応、またR5がトリメチルシリル基の場合にはさ
らにR5を選択的に脱保護することによつて得る
ことができる。ハイドロボレーシヨン反応は通常
の手法で実施することができる。〔オルガニツ
ク・リアクシヨン（Organic Reactions），13巻，
Chapter Ｉ，ジヨン・ウイリー・アンド・サン
ズ（John，Wiley＆Sons Ine.）New York，
1963年；新実験化学講座，有機化合物の合成と反
応Ｉ，P497〜505，丸善等参照〕ハイドロボレー
シヨン試策としてはジアミルボラン（（CH3）2
CHCH（CH3）BH），９−ボラビシクロ〔3.3.1〕
ノナン（９−BBN），ジシクロヘキシルボラン，
ジイソピノカンフエニルボラン等のジアルキルボ
ランやカテコールボラン，ジハロボラン等のジ置
換ボランを用いることができるが好ましくはジア
ミルボランおよび９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノ
ナン（９−BBN）が用いられる。ハイドロボレ
ーシヨンに続く酸化反応に使用される酸化剤とし
ては過酸化水素−水酸化ナトリウム，メチルアミ
ンオキシド，空気酸化等を用いることができるが
過酸化水素−水酸化ナトリウムが特に好ましい。
ハイドロボレーシヨン試薬の使用量は式〔〕で
表わされるシクロペンタン類に対して化学量論的
には等モルで反応は進行するが、通常は原料化合
物に対して0.5〜５倍モル、好ましくは0.8〜２倍
モル用いられる。反応温度は−100℃〜50℃、好
ましくは−20℃〜室温程度である。反応時間は反
応温度によつて異なるが、通常10分〜20時間、好
ましくは30分〜５時間程度である。反応は通常有
機媒体の存在下に行なわれる。用いられる媒体は
反応試剤とは反応しない不活性な非プロトン性有
機媒体が用いられ、好ましくはテトラヒドロフラ
ン，ジエチルエーテル，ジグリム，トリグラム等
のエーテル系溶媒が用いられ、特にテトラヒドロ
フランが好ましい。ハイドロボレーシヨン反応に
よつて生成するアルキルボランは通常単離するこ
となく、反応系に直接酸化剤を加えることにより
酸化して下記式〔′〕 〔式中，R11，R21，R3，R4およびｎは前記定
義に同じ。〕 で表わされるアルコール体へと導かれる。酸化剤
として過酸化水素を用いる時は同時に水酸化ナト
リウム等の塩基を使用する。過酸化水素はいかな
る濃度のものでも使用できるが、30％前後の濃度
のものが一般的に使用される。過酸化水素の使用
量は使用するハイドロボレーシヨン試薬の0.5〜
50倍モル、好ましくは３〜10倍モルである。水酸
化ナトリウムはそのもの自体または水溶液として
使用することができるが、一般的に１〜10規定濃
度の水溶液を使用する。その使用量はハイドロボ
レーシヨン試薬の0.5〜50倍モル、好ましくは３
〜10倍モルである。この時の反応濃度は０℃〜
100℃であるが、好ましくは40℃〜70℃である。
反応時間は５分から５時間であるが、好ましくは
20分〜１時間である。酸化剤としてトリメチルア
ミンオキシドを用いる時は、通常ハイドロボレー
シヨン試薬に対して0.5〜50倍モル、好ましくは
３〜10倍モル用いる。
かくして得られた生成物は、通常の方法に従つ
てクエンチ・抽出等をすることにより粗生成物と
して反応系から取り出すことができる。粗生成物
は、所望によりカラムクロマトグラフイー，薄層
クロマトグラフイー，液体クロマトグラフイー、
再結晶等の精製手段により精製することができ
る。
上記式〔〕で表わされる化合物は上記式
〔′〕で表わされる化合物のうちR5がトリメチ
ルシリル基であるものを選択的に脱保護すること
によつても得られる。このアセチレン末端の脱保
護反応は通常の手法で実施することができる〔シ
リコン・リエージエント・フオー・オルガニツ
ク・シンセシス（Silicon Reagents for
Organic Synthesis），Reactivity and Structure
Concepts Organic Chemistry 14巻，Chapter
９，Springer−Verlag，1983年〕脱保護反応試
薬としては硝酸銀−エタノール−水とシアン化カ
リウム−水を用いるもの、水酸化カリウム水，フ
ツ化カリウム−メタノールなどが用いられる。
上記式〔〕で表わされるプロパルギルシクロ
ペンタン類は下記式〔〕 ［式中、R11，R21，R3，R4およびｎは前後定
義に同じ。］ で表わされるプロパルギルシクロペンタノン類を
四塩化チタン−亜鉛−ジブロムメタンより調製さ
れるメチレン化剤（L.Lombardoら，テトラヘド
ロンレターズ，23巻，4293ページ，1982年参照），
四塩化チタン−亜鉛−ジヨードメタンより調製さ
れるメチレン剤（野崎一ら，テトラヘドロンレタ
ーズ，26巻，5581ページ，1985年参照）または他
のメチレン化剤を用いてメチレン化することによ
り得ることができる。
かかる四塩化チタン−亜鉛−ジプロムメチンよ
り調製されるメチレン化剤とはジプロムメタン１
ｇに対し、四塩化チタン0.5ｇ〜２ｇ，亜鉛0.8〜
2.5ｇより成る混合物をテトラヒドロフラン中０
℃で５時間〜３日間攪拌し放置したものを表わ
す。
また四塩化チタン−亜鉛−ジヨードメタンより
調製されるメチレン化剤とはジヨードメタン１ｇ
に対し、四塩化チタン0.1〜0.2ｇ，亜鉛0.3〜0.6
ｇよりなる混合物をテトラヒドロフラン中、25℃
で30分攪拌したものを表わす。
上記式〔〕で表わされるシクロペンタノン類
とメチレン化剤との反応は有機媒体の存在下に行
なわれ、反応温度下において液状であつて反応試
薬とは反応しない不活性の非プロトン性の有機媒
体が用いられる。かかる媒体としてはジクロメタ
ン，ジクロルエタン，テトラクロルエタンの如き
ハロゲン化炭化水素が好ましく挙げられる。有機
媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な
量があればよく、通常は原料の１〜200倍容量，
好ましくは５〜50倍容量が用いられる。反応温度
は−20℃〜70℃，好ましくは０℃〜50℃で行なわ
れる。反応時間は10分〜24時間で終了する。かく
して得られた生成物は飽和炭酸水素ナトリウム水
によつてクエンチされ、抽出等をすることにより
反応系から取り出すことができる。粗生成物は所
望によりカラムクロマトグラフイー，薄層クロマ
トグラフイー，液体クロマトグラフイー，再結晶
等の精製手段により精製することができる。
上記式〔〕で表わされるプロパルギルシクロ
ペンタノン類は野依らの方法に従がい（野依良治
ら，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイテイー，107巻，3348ページ，1985年）、下
記に示すごとく三成分連結反応を行なうことによ
り得ることができる。
［式中、R11，R21，R3，R4，R5およびｎは前
後定義に同じ。］ かくの如く新規き環化反応によつて得られた式
〔〕で表わされる６，７−二置換−２−ヒドロ
キシ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類は最初に述べた抗血栓剤等の医薬品として有用
なイソカルバサイクリンすなわち、９（Ｏ）−メタ
ノ−Δ6(9a)−プロスタグランジンI1類の中間体と
して有用である。すなわち式〔〕の６，７−二
置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類（ただしR1，R2は各々前記定
義のR11，R21を表わすものとする）はそのアリ
ルアルコールのγ位で位置選択的に有機リチウム
化合物と反応して前述のイソカルバサイクリン、
すなわち９（Ｏ）−メタノ−Δ6(9a)−プロスタグラ
ンジンI1骨格を構築することができる有用な鍵中
間体である。
＜実施例＞ 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
下記式〔ａ〕から下記式〔ａ〕への環化反
応の例を実施例１〜４に示す。
実施例 １ 金属リチウム15mgとナフタレン266mgをテトラ
ヒドロフラン７mlに加えて、室温で２時間攪拌し
濃緑色にアニオンラジカル溶液を調製する。これ
を−50℃に冷却し、ここに〔ａ〕50mgのテトラ
ヒドロフラン３ml溶液を加える。５分後塩化アン
モニウム飽和水溶液を加えてクエンチし、酢酸エ
チルでの抽出も飽和食塩水での有機相洗浄後、硫
酸マグネシウムでの乾燥後溶媒を減圧濃縮して粗
生成物346mgを得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーによりヘキサン−酢酸エチル
９：１の混合溶媒で溶出させ〔ａ〕34mgを得
た。収率67％。
この〔ａ〕は下記の〔aα〕14mgと〔aβ〕
20mgよりなる。
スペクトルデータ NMR （δCDCI3 TMS）〔aα〕〔aβ〕共通 0.8〜1.0（21H，ｍ）3.5〜4.2（4H，br） 4.91（1H，brs），5.01（1H，brs），5.43 （2H，ｍ） Rf値（シリカゲル薄層クロマト，展開溶媒 ｎ−ヘキサン−酢酸エチル４対１） 〔aα〕0.43，〔aβ〕0.30 実施例 ２ 金属リチウム15mgと４，4′−ジ−ｔ−ブチルビ
フエニル553mgとテトラヒドロフラン５mlを０℃
で18時間攪拌し、濃緑色のアニオンラジカル溶液
を調製する。これを−50℃に冷却し〔ａ〕50.6
mgのテトラヒドロフラン３ml溶液を加える。５分
後実施例１と同様にクエンチ後処理，精製し、
〔ａ〕30mg（〔aα〕11mg，〔aβ〕19mgを得
た。収率59％。
実施例 ３ 金属ナトリウム14mgとナフタレン85mg，テトラ
ヒドロフラン２mlを室温で2.5時間攪拌しアニオ
ンラジカル溶液を調製する。これを−170℃に冷
却後〔ａ〕51mgのテトラヒドロフラン1.2ml溶
液を加えた。−70℃で１時間攪拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水でクエンチし、実施例１と同じ操作
で後処理，精製して〔ａ〕25mg（〔aα〕７
mg，〔aβ〕18mg）を得た。収率42％。
実施例 ４ 窒素ガス雰囲気下金属ナトリウム28mgを入れた
フラスコを−70℃に冷却し液体アンモニア約７ml
をとり攪拌しながら濃縮した。−45℃で〔ａ〕
51mgのテトラヒドロフラン3.5ml溶液をこれに加
え、そのまま50分攪拌した。この後安息香酸ナト
リウム432mgを加えて室温で20分攪拌とアンモニ
ア気化させた。水を加え、エーテルで２回抽出後
有機相を飽和重曹水，飽和塩化アンモニウム水，
食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧濃縮して48mgの粗生成物を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル97.5：2.5の混合溶媒で
溶出させ〔ａ〕（〔aβ〕のみ）10mgを得た。
収率20％。
下記式〔ａ〕から下記式〔ａ〕への環化反
応を経て〔ａ〕を得る例を実施例５〜８に示
す。
実施例 ５ 亜鉛末を10％塩酸中５分攪拌する。上澄みをデ
カンテーシヨンで除いた後、水（１回），アセト
ン（３回），エーテル（２回）で洗浄後真空で２
時間乾燥活性化させた。〔ａ〕53mgにこの亜鉛
末138mgを加えさらにトリメチルクロルシラン68
mgのテトラヒドロフラン１ml溶液を加える更に
２，６−ルチジン32mgを加えて４時間加熱還流さ
せる。デカンテーシヨンで固体と液体を分離し、
液体側にジエチルエーテル10mlを加える有機相を
飽和硫酸水素カリウム水，飽和重曹水，食塩水の
順で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶
媒を除去した。こうして得た〔ａ〕を含む粗生
成物をメタノール３mlに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジン少々を加えて室温で10分間攪拌
する。ここに飽和重曹水を加え、メタノールを減
圧濃縮した後エーテル抽出を行なう。有機相を食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーでｎ−ヘキサン−酢酸エチル19対
１の混合溶媒を用い、溶出させ〔ａ〕11.8mgを
得た。収率23％ 実施例 ６ 亜鉛末を３％塩酸で１分間攪拌する。この洗浄
を４回繰返す。蒸留水で５回洗浄した後、２％硫
酸銅水溶液で２回洗浄、次いで蒸留水（５回），
無水エタノール（４回），ジエチルエーテル（５
回）の順序で洗い窒素ガス気流下にガラスフイル
ターで過し、減圧で４時間乾燥させて活性化し
た。
〔ａ〕53mgに、この亜鉛末138mgとトリメチ
ルクロルシラン68mgのテトラヒドロフラン１ml溶
液，２，６−ルチジン32mgを加え、４時間加熱還
流させた。
実施例５と同様の後処理，脱シリル化，精製を
行なつて〔ａ〕を16mg得た。収率31％。
実施例 ７ 亜鉛末350mgを10％塩酸で４分間攪拌後デカン
テーシヨンで上澄みを除く。アセトン，エーテル
の順で洗浄した後酢酸銀12mgの1.7ml沸騰酢酸懸
濁液を加え１分間攪拌した。注射器で上澄みを除
いた後、酢酸１ml，エーテル２ml（３回），メタ
ノール２ml，エーテル２ml（４回），テトラヒド
ロフラン２ml（４回）の順で洗浄後、真空で３時
間乾燥させて活性化した。
〔ａ〕53mgに、この亜鉛末138mgとトリメチ
ルクロルシラン68mgのテトラヒドロフラン１ml溶
液，２，６−ルチジン32mgを加え、４時間加熱還
流させた。実施例５と同様の後処理、脱シリル，
精製を行なつて〔ａ〕を18mg得た。収率34％ 実施例 ８ 亜鉛末4.12ｇを10％塩酸で２分間攪拌し、上澄
みを除去した。蒸留水５mlによる洗浄を４回行な
つた後塩化第２水銀0.8ｇを５mlの沸騰水に溶液
を加えて10分間攪拌した。上澄みを除いた後、蒸
留水５ml，エタノール５ml（７回）エーテル５ml
（７回）の順で洗浄した。３時間真空乾燥させて
活性化亜鉛を調製した。
〔ａ〕53mgに、この亜鉛末138mgとトリメチ
ルクロルシラン68mgのテトラヒドロフラン１ml溶
液，２，６−ルチジン32mgを加え４時間加熱還流
させた。実施例５と同様の後処理，脱シリル，精
製を行なつて〔ａ〕を17mgを得た。収率32％。
次に下記式〔ａ〕から下記式〔ａ〕への酸
化反応の例を参考例１に示す。
参考例 １ ピリジン5.05mlを50mlの塩化メチレンに溶解
し、三酸化クロム3.12ｇを加え20分間室温で攪拌
した。ここに〔ａ〕1.30ｇの塩化メチレン３ml
溶液を加え、室温で15分間攪拌した。エーテル
150mlを加え、セライト吸引過し固体を除去し
た。有機相を飽和硫酸水素カリウム水，飽和重曹
水，食塩水（２回）の順で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧で溶媒を濃縮して1.32ｇの粗
生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製するとｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（19対１）の溶出部に〔ａ〕1.01ｇを得た。
収率77％。
〔ａ〕のNMRスペクトルデータ δCDCI3 TMS：ppm 0.88（21H），2.87（1H，ｍ）， 3.7−4.3（2H，ｍ），5.43 （2H，ｍ），9.97（1H，ｄ， Ｊ＝3HZ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ ［式中、R11，R21は同一もしくは異なり、ト
    リ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わし、R3は
    水素原子を表わし、R4は直鎖もしくは分岐鎖C3
    〜C8アルキル基を表わし、ｎは０を表わす。］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物であるプロパルギルシ
    クロペンタン類を金属種を用いる還元剤によつて
    環化反応せしめ、また必要により脱保護反応せし
    めることを特徴とする下記式［］ ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
    原子またはトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を
    表わし、R3，R4およびｎは前記定義に同じ。］ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である６，７−二置換
    −２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
    ［3.3.0］オクタン類の製造法。 ２ 還元剤として用いる金属類がアルカリ金属で
    ある特許請求の範囲第１項記載の６，７−二置換
    −２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
    ［3.3.0］オクタン類の製造法。 ３ 還元剤として用いられるアルカリ金属がナト
    リウムまたはリチウムである特許請求の範囲第２
    項記載の６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−
    メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類の製造法。 ４ 還元剤として用いられる金属種がアルカリ土
    類金属である特許請求の範囲第１項記載の６，７
    −二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシク
    ロ［3.3.0］オクタン類の製造法。 ５ 還元剤として用いられるアルカリ土類金属が
    カルシウムまたはマグネシウムである特許請求の
    範囲第４項記載の６，７−二置換−２−ヒドロキ
    シ−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類
    の製造法。 ６ 還元剤として用いられる金属種が亜鉛である
    特許請求の範囲第１項記載の６，７−二置換−２
    −ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［3.3.0］
    オクタン類の製造法。
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