JPH04501268A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤組成物 本発明は薬剤化合物およびそれらを含有する薬剤組成物に関するものであり、主 に心臓保護薬として、および他の特定の保護作用をもつものとして用いられる物 質に関するものである。

式（１）のある種のビスージオキソビベラシン類は細胞毒性を示し、癌の治療に 用いられている。たとえば英国特許第１．２３４，９３５号明細書には下記の旦 および工異性体として）；Ｒ＝Ｒ’　＝Ｒ’　＝Ｈ；Ｒ−Ｒ’　−ＣＨ５および Ｒ“−Ｈ（メツ異性体としテ）：ならびｉ：Ｒ＋Ｒ’　＝−ＣＨ２ＣＨ２−およ びＲ′−Ｈ。

これらのうち、最初に挙げた化合物が最も有用であることが証明されたが、Ｒ− 用いられている。

これらのビス−ジオキソピペラジン類のキレート形成性に関する研究が多数の人 々により報告され、鉛中毒の治療に用いられることがウィティッヒおよびハルチ ュ（Ｗｉｔｔｉｇ、Ｈｕｌｔｓｃｈ）、Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、０ｃｃｕｐ、Ｅｎｖ ｉｒｏｎ、Ｈｅａｌｔｈ、１９８１．４旦、８９によりＲ−Ｒ’　−ＨおよびＲ ＃−ＣＨ３である式（１）の化合物について；ならびにメイ（Ｍａｙ）ら、Ａｇ ｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８４．１旦、４４８ならびにライレス およびウィリアムス（Ｗｉ　Ｉ　ｌｅｓ、Ｗｉ　ｌｌｉａｍｓ）、Ｐｌｚｅｎ、 Ｌｅｋ。

５ｂｏｒｎ、、１９８５，４９．１１３によりＲ−ＨおよびＲ’　−Ｃ，Ｈ，、 皿形の化合物について提示されている。

Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＰ ａｔｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８５．４旦、３９ にヘルマノ（Ｈｅｒｍａｎ）らは、急性ダウノルビシン毒性に対する式（１）の ビス−ジオキソピペラジン類の保護作用に関する試験につき報告している。彼ら は、化合物ビモラン（Ｒ−Ｒ’　−ＨおよびＲ’　−−ＣＨ２−Ｎ　Ｏ）ならび にＲ（−一一一） −Ｃ）（、およびＲ’−Ｒ″−Ｈ（ｄｌ、ｄおよびｌ異性体として）の化合物は ダウノルビシンの致死作用に対する保護を与えるが、試験した残りの化合物（Ｒ −Ｒ’　＝Ｒ″−Ｈ：　Ｒ−Ｒ’　−ＨおよびＲ’−ＣＨｇ：Ｒ−Ｒ’　−ＯＨ ５およびＲ′口）、ならびにＲ十Ｒ’−−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＲ“−Ｈ：な らびに−ＣＨＲ−ＣＨＲ’−を−（ＣＨ４）！−で交換した化合物ならびにＲ− ＣＨｓおよびＲ′−Ｈの開環型ビス−ジ酸ジアミド化合物）はすべて保護活性を 示さないか、またはわずかな保護活性を示すにすぎないと結論している。

この報文でダウノルビシン毒性に対して有用な水準の心臓保護を示すことが確認 されたビスージオキソピペラジン類はすべて細胞毒性であるというのが実情であ る。本発明者らは、この報文に反する指摘であるが、実質的に非−細胞毒性であ る各種ビス−ジオキソピペラジン類のある種のプロドラッグが心臓保護薬として 、また他の役割において重要であることを今回見出した。これらの非−細胞毒性 ビスーシオキソビベラジンブロドラッグは各種のアントラサイクリン系薬物、特 にドキソルビシン（アドリアマイシン）の心臓毒性に対して保護を与える点で重 要である。この点に関して、ヘルマンらのＲｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｅ ａ’ｔｉｏｎｓ　ｉｒｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｐ ｈａ　ｒｍａｃｏ　Ｉｏｇｙの報文中の解釈のほかに、ヘルマンら、Ａｄｖａｎ ｃｅｓｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、 １９８ビシンの毒性を低下させる方がドキソルビシンの毒性を低下させるより常 に有効であることが示されている。

従って本発明は式（Ｉ　Ｉ）の化合物。

（ＩＩ） ［式中、ｎは、０．１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ 別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていない非環式脂肪族炭化水 素残基、およびヒドロキシ基により、もしくはｃｌ−、アルコキシ基により置換 されたＣ　Ｉ”−６アルキル基から選ばれるが、またはＲ１およびＲ２の一方、 ならびにＲ３およびＲ１の一方は水素であり、他は一緒になってトリメチレン、 テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、モしてＲＳは生理学的条件 下でＲ１ＯＨが脱離して３．５−ジオキソピペラジニル環を形成する基であり、 ただしくａ）ｎ−０の場合、Ｒ＋　−Ｒ２−Ｒｓ　−Ｒ４−ＨおよびＲ＋−Ｒ２ −Ｒｓ−Ｈ５Ｒ４−メチルの組み合わせは除外され、かつ（ｂ）ｎがＯであり、 Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外であ る場合、化合物はメンまたはエリスロ立体配！以外である］および生理学的に受 容しうる無機または有機酸により形成されるそれらの塩類からなる。

上記の除外規定が均等な組み合わせにも適用されることは認識されるであろう。

たとえばｎ−０、Ｒ＋　”’　ＣＨｓおよびＲ２−Ｒｓ　−Ｒ４−Ｒｓ　−Ｈの 化合物は、ｎ−０゜椙＝　’Ｒ２−Ｒ３＝　Ｒｂ　−ＨおよびＲ４−ＣＨ３の化 合物と同一であり、またｎが０であり、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素であり、 Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素以外である化合物に適用される除外規定は、ｎが ０であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水 素以外である状況にも同様に適用される。

本発明の対象である式（Ｉ　Ｉ）の化合物は、インビボで２個の同様なエステル 基が単純な加水分解を受けて後記式（ＩＶ）の非環式ジアミドジ酸化合物になる のではなく、２個のＲｂＯＨ分子を脱離して２個のジオキソピペラジン環を含む 式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を形成する・ビモラン、ならびにＲ−ＣＨ，およびＲ ’−Ｒ“−Ｈである式（１）の化合物と異なり、本発明のプロドラッグ化合物（ ＩＩ）からインビボで形成された式（ＩＮｌ）の化合物は実質的に非−細胞毒性 であるという利点をもつ。従って化合物（ＩＩ）は、英国特許ＧＢ２１７３１９ ５号明細書の対象である関連のプロドラッグであってインビボでＲ″が水素であ り、ＲおよびＲ′が同明細書に定めるものである前記式日→の細胞毒性化合物に 変換されるものとは区別される。

本発明のプロドラッグ（Ｉ　Ｉ）において分子の中央の基は下記の構造をもつ。

ｎは２、または特に１であってもよく、その際Ｒ１−Ｒ，は水素であることが好 都合であるが、ｎが０であることがことが好ましく、この場合この基は下記の構 造前記のようにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、置換されていない非環式ｃ １−６脂肪族炭化水素残基、またはヒドロキシ基もしくはＣ１−６アルコキシ基 により置換された０１−６アルキル基であり、ｎ＝０である場合はインビボで細 胞毒性化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）に変換される２種の特定の化合物が除外される。こ こで非環式脂肪族炭化水素残基という語は、分枝鎖および特に直鎖基の双方を含 めて用いられる。

この基は不飽和または特に飽和であり、前者の場合１個の二重結合または三重結 合を含むことが好都合である。たとえば特に、置換されていない基はアルケニル 、アルキニル、または特にアルキル基である（アルキル、アルケニルおよびアル キニルという語は、本明細書全体を通して直鎖および分枝鎖の双方を含むものと して用いられる）。脂肪族炭化水素残基は最高４個、または特に３個の炭素原子 を含むことが好都合であり、従って好ましい基はＣＩ　Ｃ４またはＣＩ　Ｃｓア ルキル基、ならびにＣ２−Ｃ４またはＣ２−Ｃ５アルケニルおよびアルキニル基 である。

置換されたＣｌ−６アルキル基Ｒ，−Ｒ４に関して、これらは特に末端において ヒドロキシ基または特にアルコキシ基により置換された分枝鎖、または特に直鎖 アルキル基である。これらの基は炭素原子１−３個、または１−４個のものが好 都合であり、置換エチル基および特に置換メチル基が極めて重要である。好まし い置換基アルコキシ基も同様に炭素原子１−３個、または１−４個を含み、エト キシ基および特にメトキシ基が極めて重要である。これらのアルコキシアルキル 基の炭素原子の合計数は２−６、特に２−４、殊に２または３であることが好都 合である。個々の置換された基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，およびＲ１の例はヒドロキシメ チル、２−ヒドロキシエチルおよびメトキシメチルである。

しかし一般に基Ｒ７、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は、架橋基を形成しない場合、水素 および置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基がら、特に水素、メチル、エ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリルおよびプロパルギルよりなる群から 選ばれることが好ましい。好ましくはＲ；は水素であり、好都合な場合Ｒ２も水 素であるが、Ｒ５およびＲ４はそうではないが、またはより一般的にはＲ８も水 素であり、Ｒ２およびＲ４は水素であるが、もしくはそうではなく、たとえば前 記の基全体から選ばれることが好都合であるが、ただし前記除外規定のうちｎ＝ ０、ならびにＲ＋　＝　Ｒ２＝　Ｒｓ　＝　Ｒ＜　＝　ＨｌまたはＲ＋　＝　Ｒ ２＝　Ｒｓ　＝　Ｈ、Ｒ４＝　ＣＨｓの化合物は除外される。しかし架橋基、特 にテトラメチレン基を含む化合物も重要である。

特に重要な化合物の例は、ｎが０であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり 、Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルであるもの、あるいは特にｎが０であり、Ｒ １およびＲ１がそれぞれ水素であり、そして（ａ）Ｒｚが水素であり、Ｒ４がエ チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリルもしくはプロパルギルであるが、ま たは（ｂ）Ｒ２がメチルもしくはエチルであり、Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プ ロピル、イソプロピル、アリルもしくはプロパルギルであるものであり、特に好 ましい組み合わせはｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ８：　ｎ＝０． Ｒ１−Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ１Ｒ４＝　ＣＨ２０ＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３；特ｉ、：　 ｎ　＝　０　、　Ｒ＋　＝　Ｒｓ　＝　Ｈ、Ｒ２＝　Ｒ４＝　ＣＨｌ；ｎ＝Ｑ、 Ｒ＋　＝　Ｒ３＝　Ｈ、Ｒ２＋　Ｒ＜　＝　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ　ＣＨ２；およ び特１ｎｎ＝０、Ｒ＋＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｃ２Ｈ６である。

前記のようにプロドラッグ（ＩＩ）はインビボで化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）に変換さ れる。エステル基Ｃ０−０Ｒ５の性質を修飾することにより、水溶性、親油性、 および有効分子（Ｉ　Ｉ　Ｉ）への変換速度を変更することができ、たとえばメ チル、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルエステルはそれら が生成する環式ジイミドよりはるかに高い水溶性をもつ。たとえばｎ　−ＯＳＲ ＋　＝　Ｒ２＝Ｒ３＝ＨおよびＲ４”Ｃ２１（６のジイミド（ＩＩＩ）は２０℃ およびｐＨ７，２において低い水溶性を示しく約０．１％　ｗ／ｖＬ従って非経 口的に用いるのは困難であるが、これに対しＲｓ　＝　ＣＨｓまたはＣＨ２ＣＨ ２０Ｈである対応する化合物（１■）ははるかに高い水溶性をもち、非経口投与 用として容易に使用しうる。

同様にたとえば炭化水素残基、たとえばイソブチルまたはベンジルの導入により これらのプロドラッグにおいて親油性を高めることができ、これは５０％ｖ／ｖ クロロホルム、エタノール／　Ｓ　ｉ　Ｏｚ薄層クロマトグラフィー系において 相対的に高いＲｒ値に反映される。親油性の増大によってより良好な吸収性がも たらされ、組織内分布か変化する。さらにＲ５か電子吸引基、たとえばベンジル 、プロパルギルもしくはエトキシカルボニルメチルであるか、または電子忌避基 、たとえばイソブチル、ヒドロキシエチルもしくはメトキシエチルであるかに応 じて、化合物（ＩＩ）から対応する化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）への変換速度が増大ま たは低下する可能性がある。このように水溶性、ｉ油性、および有効種への変換 速度をある程度制御することにより、本発明のプロトラッグ化合物はジオキソピ ペラジン系保護薬の組織分布および薬力学的作用を修飾する可能性を提供し、そ の結果患者にとって有益となる。

基Ｒ６は生理学的条件下で脱離され、場合により酵素触媒反応が関与する可能性 もあるが、脱離は通常は自然に起こり、インビトロで化合物ＣＩ　りを生理学的 なｐＨおよび温度条件下に（すなわちｐＨ７，２，３７℃）、たとえば英国特許 ＧＢ２１７３１９５号明細書、例１１（Ｂ）の記載に従ってインキュベーション することにより試験される。基Ｒ６としては極めて広範な非置換および置換脂肪 族炭化水素残基が好都合に用いられるが、特定の基、たとえばｔ−ブチル基はＳ ＮＩ反応を行い、これは環化を伴わず、従って有意量の目的化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ ）合する原子を含み、これは少なくとも１個の水素原子を保有する。この選択に 従って、Ｒ６は最高１０個の炭素原子を含む、置換された、または置換されてい ない脂肪族炭化水素残基から選ばれることが好都合である。脂肪族炭化水素残基 の分枝、不飽和度および大きさは、はぼ先にＲ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に関し て述べたものである。たとえば置換されたアルケニル、アルキニルまたは特にア ルキル基における置換に関しては、これは置換基としてハロゲノ（たとえばフル オロ、クロロまたはブロモ）、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオ キシカルボニル、シアノ、アミノ　（ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノ ）基、アルコキシ、カルボキシおよびオキソ基から選ばれる１個または２個以上 の基を含むことが好都合である。置換された脂肪族炭化水素残基における置換基 の全体または一部として提示されるアルコキシおよびアルキル基は、炭素原子１ −１０個、特に１−４個のものが好都合である。一般に、好ましくは合計で最高 １０個の炭素原子を含む置換アルキル基、殊にアルコキシアルキル基が特に重要 である。オキソ置換基を含む基の例はアセトニルおよびフェナシルであり、これ らの基はケトン性エステル、特にβ−ケトエステルを生成する。置換された脂肪 族炭化水素残基として同様に特に重要なものは、アルアルキル、アルアルケニル およびアルアルキニル基においてこれらの基の芳香族部分が所望によりハロゲノ 、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ（ならびにモノ−およびシーアルキル アミノ）およびニトロ基から選ばれる１個も（バは２個以上、特に１個もしくは ２個の置換基により、または１個のメチレンジオキシ基により置換され、これら の基の脂肪族炭化水素部分（この場合も最高１０個の炭素原子を含むものが好都 合である）が所望によりアルコキシカルボニルおよびシアノから選ばれる１個の 置換基により置換されたものである。ここで′低級′という語は炭素原子１−４ 個の基を表すものとして用いられる。芳香族残基に関して好ましい形態の基は、 置換された、または置換されていない芳香族炭化水素残基、特にナフチルまたは 殊にフェニル基であるが、芳香族複素環残基、たとえばピリジル基、たとえばピ リド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イルも重要である。

置換されたもの、または置換されていないもの双方の各種脂肪族炭化水素残基Ｒ ５のうち、合成の容易さおよび投与前の化合物（ＩＩ）の安定性という理由から 、前記に定めるこれらの基の連結炭素原子が、水素または炭素ではない原子に結 合しておらす、さらに好ましくは不飽和でなく、すなわち隣接原子に二重結合、 または特に三重結合により結合し２ていないことが好ましい。さらにこれらの基 、たとえばアルキル基は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよ いが、１個または２個の置換基を含む基が好ましく、大部分の場合１個の置換基 のみを含む基か好都合である。ただしある種の置換基、たとえばアルコキシカル ボニル基については、２個の置換基の存在も有用である。これらの注釈はアリー ル基により置換された脂肪族炭化水素残基の場合にも適用され、これらは最も一 般的には２個、特に１個のアリール基を含むが、ただしジフェニルメチルなどの 基は後記のようにある種の動物において生じるエステラーゼ活性に抵抗する点で 重要である。

置換された脂肪族炭化水素残基Ｒ５、たとえば置換アルキル基はＲ１、Ｒｚ、Ｒ ３およびＲ４の場合より重要であるが、置換されていない基、特にアルキル、ア ルケニルおよびアルキニル基も特に重要である。

好ましい基Ｒ５の個々の例は下記のものである（置換基の名称中に指示なしに用 いるエチル、プロピルおよびブチルという語は通常通り、置換されたｎ−アルキ ル基を示す（置換基中に存在するアルコキシ基についても同様）が、指示し５た 場合を除いて゛そのアルキル基の炭素原子における置換基の位置についての制限 はなく、前記のように連結炭素原子における置換は一般に重要性が低く、連鎖の 末端炭素における置換が極めて重要である。Ｒ５が置換ペンシル基である場合、 α−位における置換は個々に指示され、これが行われない場合は置換基は環上に 位置する）　メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリル 、ブ０／ぐルギル、ベンジル、α−メチルベンジル、α−工１〜キシカルボニル ペンシル、ニトロヘンシル、アミノペンシル、モノ−およびジ−クロロペンシル 、クロロ−３，４−メチレンジオキシペンシル、七ノーおよびシーメトキシベン ジル、モノ−およびシーメチルペンシル、シンナミル、メトキシエチル、エトキ シエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ プロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル エチル、エトキシカルボニルプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、 カルボキンプロピル、ヘンシルオキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボ ニルエチル、ベンジルオキシカルボニルプロピル、１−ブ］・キシカルボニルメ チル、ｔ−ブトキシカルボニルエチル、ｔ−ブトキシカルボニルプロビル、シー （エトキシカルボニル）メチル、シアノメチル、アセトニル、フェナシルおよび ３−ジメチルアミノプロピル。

本発明による特に好ましい化合物は、前記のようにｎ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ５および Ｒ１の特定の組み合わせをもつもの、たとえばｎ＝０、Ｒ＋　＝　Ｒ＊　＝　Ｈ ＳＲｚ　＝　Ｒ４＝ＣＨ３；および特にｎ＝０、Ｒ＋　＝　Ｒ２＝　Ｒ３＝　Ｈ 、Ｒ４＝　Ｃ２Ｈ６であり、一方Ｒ５はメチル、エチル、イソブチル、アリル、 プロパルギル、ペンシル、α−メチルヘンシル、α−エトキシカルボニルペンシ ル、０−ニトロペンシル、アミノペンシル、２，４−ジクロロベンジル、メトキ シエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、ヒドロキシエ チル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、ジ ー（エトキシカルボニル）メチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、エトキシ カルボニルプロピル、カルボキシメチルおよびアセトニル（置換されたエチルお よびプロピル基については、特に末端置換されたもの）から選ばれる。ｎ＝０、 Ｒ＋　＝　Ｒ２＝　Ｒ９＝　ＨｌＲ４＝　ＣＨｚ　ＯＨであり、Ｒ３が上記に定 めたものである化合物は、それらの水溶性が向上していることにより特に有用で ある。

前記のように、ｎが０であり、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ２およ びＲ４がいずれも水素でない場合、化合物（ｒ　Ｉ）はＲ１およびＲ４が旦また はスレオ立体配置（それらの鏡像形を含む）で反対側に位置するものに限定され 、メソまたはエリスロ立体配置で隣接して位置することはない。後者の形の化合 物は細胞毒性である。この種の立体異性が起こる可能性のある他の場合、化合物 はいずれの形であってもよい。さらにＲ，−Ｒ，、のうち２個が架橋基を形成す る化合物はシスまたはトランス形である。基−（ＣＨｚ）ｎ−ＣＲＩＲ２ＣＲ３ Ｒ４−が対称中心をもたない場合、それらの化合物が鏡像体すおよび上形で存在 する可能性があることも認識されるであろう。本発明は、特に禁じた場合以外の 化合物の各種異性体の使用を包含する。場合により光学活性す−および士−異性 体が対応するラセミ体より有意に高い水溶性をもつという利点があり、化合物の 生物活性好ましくは１０％を越える量を含まない）。しかし７１種の異性体につ いての生物活性が晶いことではなく、ラセミ体に比べて光学活性異性体の溶解性 が高いことに１１１点がある場合、１種の異性体の割合が高いことはいずれもあ る株間の効果をち−）はすである。

ハフ１−ノおよびウィリアムス（Ｈｏｕｇｈｔｏｎ、Ｗｉ　ｌ　Ｉ　ｉａｍｓ） の文献（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、 Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　１．１９８２．２６９３）には式（ Ｉ　１）の化合物に関連する構造をもつ化合物の製法が記載されているが、ただ し特に除外した組み合わせの１っであるｎ−＝０．Ｒ＋＝Ｒ２＝Ｒ：１−Ｒ４＝ ＨおよびＲ５＝ＣＨ１についてであり、ビス−サイクリックイミド（Ｉ　Ｉ　１ ．Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ）の銅キレートを過剰のメタノールと反応させ、 次いで銅を硫化水素により生成物から除去している。この方法はメタノールにつ いては良好に作動するが、エタノールについてはこれより効果が低く、高級アル コールになるほど次第に困難になる。本発明者らは、ハフトンおよびウィリアム スが初期キレートを製造するために用いた塩化第二銅の代わりにスルホン酸、た とえばメタンスルポン酸またはイセチオン酸の第二銅塩を用いるのが有利である ことを見出した。これらはより溶解性の高い中間体を与え、これによってより効 果的な反応が行われ、硫化水素で処理したのち、より水溶性の薬剤学的に受容し うる塩形の上記生成物が直接単離される。約２当量の遊離スルホン酸、たとえば メタンスルホン酸を初期反応混合物に添加することも場合により有利である。銅 キレートの形の活性化されたジメチルエステルと過剰の適宜なアルコール類との エステル交換反応を採用することによっても、高級アルコール、たとえば２−ブ トキシェタノールから妥当な収率のジエステルが得られる。この場合も目的生成 物を遊離させるために硫化水素による処理が採用される。この目的で他の形の活 性化エステルを用いることもてきる。

アルコール類が液体でない場合、または過剰に用いるのは不経済である場合、ま たはｐＨ不安定である場合に特に適切な、より一般的に用いられる方法は、セシ ウム塩および適宜なハロゲン化物を用いる中性エステル化法であり、これは簡単 なＮ−アシルアミノ酸に関してワ：ｚ（Ｗａｎｇ）らＤｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒ ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７．４２．１２８６Ｎこ３己載される ように、対応するアルコール類より反応性である。この方法では適宜なビスーシ 酸ジアミド（ＩＶ）（ハフ（Ｈｕａｎｇ）ら、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉ ｏｎｓ、１９８２．よ又、５３６の記載に従って製造）を重炭酸セシウム（また は炭酸セシウム）により慎重に中和し、中性非プロトン溶剤、たとえばジメチル エルムアこド中の乾燥したこの塩の溶液、またはより一般的には懸濁液を反応性 凸ロケン化物、たとえばペンシルブロー、１−で処理する。この反応は通常は５ ０−１００℃で数時間以内に終了する。他の溶剤にはへキサメチレンホスホルア ミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドンが含まれ、セシウム塩 の代わりに一般にルビジウム塩を、またハロゲン化物が特に反応性である有利な 場合、たとえばベンジルハライドを用いる場合は、ナトリウムまたはカリウムを 含めた他の金属の塩、および第三アミン、たとえばトリエチルアミンまたは４− メヂルアミノビリジンの塩を用いることができる。

さらに他の方法は、式（Ｒｒ、０）２ＣＨ−Ｎ　（ＣＨ３）ｚのジメチルホルム アミドのアセタールを用いるものであり、これと適宜なシ酸ジアミド（ＩＶ）と を、好ましくは２反応体を適切な共通の溶剤中で加熱するごとにより反応させ、 その際一般に過剰のアセタールが用いられる。５０−１００℃における反応が通 常は適切であり、反応媒質としては還流ベンセンが多くの場合適している。この 反応は特に、Ｒへが置換されていない脂肪族炭化水素残基、たとえばエチル、メ チル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなとである化合物の製造に好適 である。

本発明が式（１１）の化合物： ［式中、ｎは、０．１または２であり、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１はそれぞれ 別個に水素、最高６個の炭素原子を有する置換されていないかまたは置換された 非環式脂肪族炭化水素残基から選ばれるか、またはＲ１およびＲ２の一方、なら びにＲ１およびＲ１の一方は水素であり、他は一緒になってトリメチレン、テト ラメチレンまたはペンタメチレン架橋基であり、そしてＲ６は生理学的条件下で Ｒ５ＯＨか脱離して３．５−ジオキラピペラジニル環を形成する基であり、ただ しくａ）ｎ−〇の場合、Ｒ＋　＝　Ｒ２−Ｒｓ　＝　Ｒ＜　−ＨおよびＲ＋＝Ｒ ２”Ｒｓ＝Ｈ，Ｒ４＝メチルの組み合わせは除外され、かつ（ｂ）ｎが０であり 、Ｒ１およびＲ１がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ同一かまた は異なる置換されていないかまたは置換された脂肪族炭化水素残基である場合、 化合物はメソまたはエリスロ立体配置ではない］および生理学的に受容しうる無 機または有機酸により形成されるそれらの塩類の製法においで、式（ＩＶ）の化 合物：もニー＜はカルボキシ基が誘導体の形である関連化合物（カルボキシ基が アミド基により誘導体化されて３．５−ジオキソピペラジニル環を形成した形を 含む）をアルコール類Ｒ，ｂ　ＯＨもしくはその誘導体と反応させ、その際式（ ＴＶ）の化合物もシ１．＜は関連化合物を生理学的に受容しうる無機もしくは有 機酸により形成される塩類として適宜使用【７、またはアルコール類Ｒ６０Ｈも しくはその誘導体古の反応からの化合物（ＩＩ）を上記酸と反応させて塩類を形 成することよりなる方法を包含することは＆ｉされるであろう。

先に述べたように、基Ｒ５の連結炭素原子が少なくとも１個の水素原子を保有す る化合物（Ｉりを製造するためには、アルコール類Ｒ５ＯＨは好ましくは第一ま たは第三アルコール、すなわちヒドロキシル基に結合した炭素原子が１個または ２個の水素原子を保有するものであり、第三アルコールは該当しない。目的とす る立体化学構造の化合物（Ｉ　Ｉ）を得るためには、相当する立体化学構造の化 合物（ＩＶ）または関連化合物を用いるのが極めて好都合である。ただしｄ１異 性体ではなく旦または」〜異性体を必要とする場合、４膚たは±異性体化合物（ ＩＶ）を用いるのが好ましいが、その代わりにたとえば適宜な光学活性酸を用い て旦および上形化合物（Ｉ　Ｉ）の塩類の混合物を調製し、次いでこれを分離す ることにより、化合物（ＩＩ）の分割を行う。

本発明は、有効成分としての前記式（Ｉ　Ｉ）の化合物、および生理学的に受容 しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物をも包含する。前記のようにこ れらの化合物は生理学的に受容しうる無機もしくは有機酸により形成される塩類 として配合することもでき、この場合、メタンスルホン酸、イセチオン酸、酒石 酸その他の可溶化酸を用いることが好ましい。

式（［Ｉ）の化合物は単独で、または２種以上の化合物の混合物と１７で、各種 力演により薬剤として用いるために配合しつる。たとえばそれらを水性、油性（ たとλはミリスチン酸イソプロピル中の懸濁液とし、て）、または場合により乳 化した１１１５’３２物さして、非経口用に、従って好ましくは無菌かつ発熱性 物質不含の状態で適用し７うる。これらの化合物のうちある種のものは水性媒質 中における溶解性かかなり低く、従って通常は適切な界面活性剤を含有する水性 懸濁剤の形で投与される。用いる用量がかなり広範にわたることは認識されるで あろう。これは特にある種の化合物（ＩＩＩ）か他より活性であり、またこれら の化合物の形成速度が用いるプロトラッグ（ｌ　Ｉ）中の基Ｒ９の個々の性質に 依存するからである。

さらに、一定重量のプロドラッグ口■）により生成する有効化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ ）の量はそれらの基Ｒ１の性質に依存し、従って以下の記述は特にメチルエステ ルの使用についてのものである。基Ｒ６が化合物（ＩＩ）の分子量を対応するメ チルエステルのものより著（−＜高めるのに十分なほど大きい場合、それに応し て用量を高めることが適切であろう。用量を厳密に定めるものではないが、有効 成分（遊離塩基として推定）の１−日量は、必要に応して分割して、哺乳動物の 非経口用に１０ｍｇから３ｇが提示されると言える。この用量を５００−１００ ０ｍｌの液体中の液剤として低速注入による静脈内注射用に、または約１０ｍ１ の液体中の液剤もしくは懸濁剤として筋肉内経路により、または小容量で皮下に 適用することか好都合である。（非経口投与、特に静脈内投与がアントラサイク リン系薬物に関して採用するのに好ましい経路であるので、注射用組成物が特に 重要である。）より詳細には、多くの化合物（ＩＩ）について７０ｋｇのヒトに 対する非経口投与による１日量はしはしば１００−５００ｍｇであるが、より活 性の高い化合物についではそれはこれより少ないであろう（用量は異なる体重の ヒト、または他の哺乳動物については、それに応じて変更される）。しかしアン トラサイクリン系薬物と併用する場合、この薬物および化合物（Ｉ　Ｉ）の１回 投与が一般的であり、これより高い用量、たとえば約５００ｍｇから約３ｇがし ばしば用いられ、後記のように化合物（１１）　アントラサイクリン系薬物の比 に関して適切であるならばこれより高い用量も考慮される。

適宜、これらの物質を経口投与用として同様な用量で配合することもできるが、 これはしばしばそれより若干高い用量、たとえば多くの化合物（ＩＩ）について ７０ｋｇのヒトに対し１日量で１００ｍｇから１ｇまで、または３ｇにすら及び 、ただｊ７より活性の高い化合物についてはこれより若干少ないであろう。この 種の経口用製剤は特に通常の固体キャリヤー物質、たとえばデンプン、乳糖、デ キス１−・リンおよびステアリン酸マグネシウムの存在下に配合された錠剤、ま たはカプセル剤もしくはカシェ−剤の形をとることができる。串刺、ペッサリー 、エアゾールその他の製剤も使用しうる。本化合物を単位量剤形、すなわちそれ ぞれ単位量を含有する別個の部分として、または有効成分の単位量の倍数もしく は約数と【７て配合することができる。

ある種の化合物（Ｉ　１）の製剤は予め調製した場合、貯蔵に際して環化して化 ａ物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を形成する傾向があることは認識されるであろう。このため 、化合物をそれらの使用前に固体組成物として配合しておくことが好都合ではあ るが、特定の形態の液体組成物、特に水性希釈剤を含むものを、それらの使用直 前に調製することが通常は適切であろう。しかし投与前に早期環化を避けるため にこのような工程を採用するならば、用いられる化合物はインビボで極めて広範 な半減期をもつことが、先の記述から認められるであろう。

本発明のプロトラッグ化合物（ＩＩ）は主として心臓保護薬として有用であり、 このような用途にそれらを使用しうる可能性は、心臓毒性副作用をもつ薬物（こ れらはしばしば細胞毒性物質、たとえば乳癌の治療に特に有用なアントラサイク リン系薬物である）との併用に及ぶのみでなく、心臓が危険な病的状態にも及ぶ ことを認識すべきである。ここで′アントラサイクリン系薬物′という語は、天 然および半合成アントラサイクリン類、たとえばエビルビシン、イダルビシン、 ダウノルビシンおよび特にドキソルビシン（これらの名称はここではこれらの化 合物の塩類を含むものとして用いられる）のみでなく、合成アントラサイクリン 類、たとえばマイトキサントロンをも含めて用いられる。事実、化合物（ＩＩ） は次式の部分を含む各種化合物の心臓毒性副作用に対する心臓保護をもたらすこ とにおいて有用である： この種の化合物の毒性はそれらのキレート形成能に由来すると考えられる。化合 物（ＩＩ）は自然疾患または薬物、たとえばそれ自体もしくは体内に過剰に存在 （−た場合に有毒である各種物質による誘発によって生じる他の毒性に対する保 護においても二次的用途か認められる。この種の物質にはパラセタモール（ｐ− ヒドロキシアセトアニリド）ならびに各種金属、たとえば鉄、亜鉛、カドミウム 、ニッケルおよび鉛が含まれる。このような多くの場合、特に毒物が金属である 場合は、インヒポでプロトラッグ（ＩＩ）から生成した化合物（ＩＩＩ）のキレ ート形成能は保護効果を達成する際にしばしば重要な因子である。

化合物（Ｎ）は大部分がヒトの処置に用いられ、特定の他の哺乳動物、たとえば イヌ、家兎、ウシおよびウマなどの獣医材用としても用いられるが、それらの活 性はげっ歯頚、たとえばラットおよびマウスにおいては、それらの血漿中に存在 し１、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ　Ｉ　Ｉ）への環化を阻止するエステラー ゼ活性のため発現しない。

その状況の結果として心臓が危険な状態にある病理的状況に関係して心臓保護薬 とじ２で用いる場合、化合物（ＩＩ）はこの状況の存在により支配される期間中 投与される。心臓保護のために心臓毒性副作用をもつ薬物と併用する場合、投与 期間は薬物の投与期間に関係し、その際薬物は通常は普通の用量で通常の用法に より、しばし７ば非経口的に投与される。化合物（ＩＩ）は適宜その薬物の前、 同時、または頻度は低いか後に投与され、その選択は問題となる個々の薬物にあ る程度依存する。第１および第３の用法の場合、化合物（ＩＩ）および薬物は双 方ともそれぞれ別個に、通常は常法により配合され、たとえば双方とも前記に従 って配合されるか、ただし患者に順次投与し易いように両組酸物が一緒にパッケ ージされてもよい。化合物（Ｉ　１）および薬物の適切な投与間隔はいずれの順 序においても極めて短く、問題となる薬物に応じて約１−４時間を越えず、たと えば２時間を越えず、特に約１時間またはそれより若干短い。

化合物（ＩＩ）を薬物と同時に投与する場合、両者を別個に配合してもよいが、 化合物（ＩＩ）および薬物を同一組成物に含有させることが好ましい。このよう な薬剤組成物も同様に化合物（ＩＩ）のみを含有する組成物につき先に述べた形 態のいずれかをとるのが好都合であり、所望により２種以上の化合物（ＩＩ）お よび／または２種以上の薬物を含有しうる。従って本発明は（ａ）前記式（ＩＩ ）の化合物、および心臓毒性その他の有害な副作用をもつ薬物、たとえばアント ラサイクリン系薬物、および生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含 む薬剤組成物、ならびに（ｂ）前記式（■１）の化合物、および心Ｉｌｉ！！毒 性その他の毒性副作用をもつ薬物の組み合わせを含むキットを包含する。

前記のように化合物（Ｉ　Ｉ）はドキソルビシンとの使用につき特に重要であり 、従って本発明は特に前記式（ＩＩ）の化合物、たとえばｎ＝０、Ｒ，＝Ｒ２＝ Ｒ３＝　１−（およびＲ＜　”　Ｃｚ　Ｈｂのもの、ならびにドキソルビシン、 ならびに生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物を包含 する。

上記薬物を一連の回数投与する場合、薬物の各投与を化合物（Ｉ　Ｉ）の投与と 同時に、または上記の間隔でその後または前に行う必要はない。化合物（ＩＩ） を単独で、もしくは薬物と同時に投与したのち薬物を単独で１回、もしくは間隔 ５：置いて２回忌上反復して投与するか、またはより多くの場合、化合物（ＩＩ ）の代謝の方が速やかであることを考えて、薬物を単独で、もしくは化合物（ｒ 　Ｉ）と同時に投与したのち化合物（１ｒ）を単独で１回、もしくは間隔を置い て２回忌上反復して投与することもできる。薬物による処置が長期間にわたって 継続する場合、化合物（ＩＩ）の反復投与も必要になると思われ、考えられる用 法の１つは一定の時期に薬物と化合物（Ｉ　Ｎ）を同時に投与したのち、他の時 期には化合物（Ｉｔ）を単独で投与するものであろう。

化合物（１１）と薬物の相対的使用量に関しては、これは用いる個々の化合物（ ＩＩ）および薬物、ならびに採用する用法の双方に依存するが、化合物（１１） の用量および薬物の常用量に関して先に示した用量によって良好な指示が得られ る。ただし単一で、または化合物（ＩＩ）（１種または２種以上）およびアンド ラサイクリン系薬物の双方を含有する薬剤組成物中において一緒に用いられる化 合物（１１）（１種または２種以上）とアントラサイクリン系薬物の割合に関し ては、若干補足する。たとえば参考として化合物（ＩＩ）（１種または２種以上 ）と薬物の用量比５　：１−２０　：　１またはさらに２５：１ｗ／ｗ、特に１ ０：１ｗ／Ｗかし、ばしば適切であると言える。さらに参考として、ドキソルビ シンの普通の１回量は釣鉤　７５−２ｍｇ／ｋｇ、すなわち７０ｋｇのヒトにつ き約５０−１５０ｍｇであるが、化合物（Ｉ　１）を用いるとドキソルビシンの 抗癌効果を高めるために所望により用量を若干、たとえば４−５ｍｇ／ｋｇにま で増加するこ、Ｉ：がてき、一方その心臓毒性副作用は化合物（Ｉ　Ｉ）の存在 により抑制されるこ古か挙げられる。

用いられるアントラサイクリン系薬物、たとえばドキソルビシンの厳密な用量は 、それか他の抗腫傷薬と共に投与されるか否かによるであろう。アントラサイク リン系薬物はしばしば１種または２種以上の他の薬剤、たとえばフルΔロウラン ルおよびサイクロホスファミドと共に投与され、所望により化合物（ＩＩ）（１ 種または２種以−に）およびアントラサイクリン系薬物を含有する薬剤組成物は このような他の抗腫傷薬を含ａしうる。さらに化合物（ＩＩ）と共に補給用カル シウムを投与することか有＋１１である。これは通常は別個に投与されている。

金属もしくは過剰の金属の毒性に対する、またはパラセタモールの毒性に対する 保護藁として用いる場合、化合物（ＩＩ）は中毒が起こる前または中毒が起こっ た浚に保護的に用いることかできる。バラセタモールの過剰投与の作用に自動的 に対抗するために化合物（Ｉ　ｉ）をバラセタモールと共に配合することもでき る。

大まかには上記の場合と同様な用量か用いられるが、通常はたとえばパラセタモ ールの過剰投与に伴って起こるように毒性が急性であるか、または鉄の過剰投与 などの状況でしばしば起こるように慢性であるかに応して差異が生じるであろう 。

前者の場合、後者と比へて高い用量をより短期間にわたって投与することが指示 される。

他の形態の保護には、遊離基損傷が起こる”自然の′または薬物誘発性のいずれ かの状況に関連して（これは前記のある状況、たとえばアントラサイクリン系薬 物誘発性損傷にも関与する）、たとえば遊離ヒドロキシ基を生成する薬物、たと えばアロキサンの糖尿病誘発作用を低下させるために化合物（［Ｉ）を用いるこ とが含まれる。この場合も化合物（ＩＩ）は薬物との同時配合および採用する用 量を含めて、心臓保護に際して採用したものとほぼ同様な様式で用いられる。

従って本発明は、身体への毒性、特に心臓毒性に対し保護する方法において、そ れを必要とする患者に療法上有効な量の前記化合物（Ｉ　Ｉ）を投与することよ りなる方法を包含する。さらに本発明は身体への毒性に対し保護するために用い られる薬剤の製造に化合物（Ｉ　Ｉ）を用いることを包含する。

本発明を以下の実施例により説明する。製法についての例示はさらに英国特許Ｇ Ｂ２１７３１９５号明細書の例により得られる。ただしそれは細胞毒性化合物に 関するものであるが、同様な化学的特性の反応を伴う。

１．３−ビス〜　（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）プロパン（０，１ ｍｏｌ）、メタンスルホン酸第２銅（０，１ｍｏり（等量の酢酸第２銅およびメ タンスルホン酸から調製）および乾燥メタノール（５００ｍｌ）の混合物を撹拌 し、４８時間加熱還流する。次いで反応混合物を蒸発乾固し、残漬を水（２００ ｍｌ）に溶解し、溶液を硫化水素で飽和し、次いで濾過する。得られた無色の溶 液を蒸発乾固して白色固体となし、これを少量の水を含有するメタノール（１０ ０ｍｌ）から再結晶する。母液を５０ｍ１に濃縮したのちアセトン（５００ｍ１ ）で希釈し、冷却すると、さらに固体が採取され、総酸率４３％のＮＮ’　−ジ メトキシカルボニルメチル−ＮＮ’−ジアミノカルボニルメチル−１，３−ジア ミノプロパン　ジメタンスルホネートを得る。融点１５７−１５９℃。

実施例２　化合物の配合 （Ａ）下記組成の錠剤を製造する。

ｍ　ｇＺ！ｐｊ 実施例１の化合物（超微粉砕）　２５０′アヒセル（＾ｖｉｃｅｌ）’　（ミク ロクリスタリン七ルロース）★　３８ポリビニルピロリドン　３ アルギン酸　６ ステアリン酸マグネシウム　３ ★　′アビセル′は登録商標またはサービスマークである。

実施例１の化合物を′アビセル′と混合し、ポリビニルピロリドンを添加し、Ｉ Ｊｉ粒化に適した素材を得るのに十分な工業用変性アルコール（７４°ＯＰ）に 溶解する。この素材を２０メツシユの篩を通して顆粒化し、得られた顆粒を５０ °Ｃを越えない温度で乾燥させる。乾燥顆粒を２０メツシユの篩に導通し、次い でアルギン酸およびステアリン酸マグネシウムを添加し、顆粒と混合する。調製 物を３／８インチのフラットベベルエツジ分割パンチでそれぞれ３００ｍｇの重 量の錠剤に打錠する。

（Ｂ）下記組成の錠剤を製造する： 工且乙鞍剤 実施例１の化合物（超微粉砕）　２５０′アビセル′　（ミクロクリスタリンセ ルロース）　１３４ポリヒニルビロリトン　４ アルギン酸　８ ステアリン酸マグネシウム　４ 錠剤は（Ａ）に記載したものと本質的に同し方法で調製され、７／１６ンチのフ ラノトヘヘルエｙシ分割パンチでそれぞれ４００ｍｇの重量の錠剤に打錠される 。

（Ｃ）下記組成の錠剤を製造する： ｍｇ／錠剤 実施例１の化合物（超微粉砕）　２５０乳糖（３００メゾシユ）１９ 下記により錠剤を製造する　実施例１の化合物を乳糖および総必要量の半量のト ウモロコシデンプンと混合し、この素材に水中の５％ゼラチン溶液を添加する。

調製物を１６メツシユの篩を通して顆粒化し、得られた顆粒を５０℃を越えない 温度で定重量になるまで乾燥させる。乾燥顆粒を２０メツシユの篩に導通し、ス テアリン酸マグネシウムおよび残りのトウモロコシデンプンと混合する。調製物 を３／８インチのフラットベベルエツジ分割パンチでそれぞれ３００ｍｇの重量 の錠剤に打錠する。

国際調査報告

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．　式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは、０、１または２であ り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別個に水素、最高６個の炭素原子を 有する置換されていない非環式脂肪族炭化水素残基、およびヒドロキシ基により 、もしくはＣ１−６アルコキシ基により置換されたＣ１−６アルキル基から選ば れるか、またはＲ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素で あり、他は一緒になってトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架 橋基であり、そしてＲ５は生理学的条件下でＲ５ＯＨが脱離して３，５−ジオキ ソピペラジニル環を形成する基であり、ただし（ａ）ｎ＝０の場合、Ｒ１＝Ｒ２ ＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＨおよびＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝メチルの組み合わせば除 外され、かつ（ｂ）ｎが０であり、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ２ およびＲ４がそれぞれ水素以外である場合、化合物はメソまたはエリスロ立体配 置以外であ］および生理学的に受容しうる無機または有機酸により形成されるそ れらの塩類。
2. ２．　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ別個に、水素、Ｃ１−４アルキル 基、Ｃ２−４アルケニル基およびＣ２−４アルキニル基から選ばれるか、または Ｒ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他は一緒 になってトリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン架橋基である、請 求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、アリルおよびプロパルギルから選ばれるか、または Ｒ１およびＲ２の一方、ならびにＲ３およびＲ４の一方は水素であり、他はテト ラメチレンである、請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. ４．　ｎが０である、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の化合物 。
5. ５．　ｎが０であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｒ３およびＲ４が それぞれメチルであるか、あるいはｎが０であり、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ水 素であり、（ａ）Ｒ２が水素であり、Ｒ４がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、アリルもしくはプロパルギルであるか、または（ｂ）Ｒ２がメチルもしくは エチルであり、Ｒ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリルも しくはプロパルギルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. ６．　ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３；ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣＨ３；ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ ２＋Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；またはｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、 Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. ７．　ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５である、請求の範囲第１ 項に記載の化合物。
8. ８．　Ｒ５が最高１０個の炭素原子を含む置換されていない脂肪族炭化水素残基 、置換された脂肪族炭化水素残基、すなわち（ａ）ハロゲノ、ヒドロキシ、アル コキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、モノ−および ジーアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシおよびオキソ基から選ばれる１個 もしくは２個以上の基により置換された、最高１０個の炭素原子を含む脂肪族炭 化水素残基、または（ｂ）アルアルキル、アルアルケニルおよびアルアルキニル 基において、これらの基の芳香族部分が所望によりハロゲノ、低級アルキル、低 級アルコキシ、アミノ、モノ−およびジーアルキルアミノおよびニトロ基から選 ばれる１個もしくは２個以上の置換基により、または１個のメチレンジオキシ基 により置換され、これらの基の脂肪族炭化水素部分（最高１０個の炭素原子を含 む）が所望によりアルコキシカルボニルおよびシアノから選ばれる１個の置換基 により置換されたものである、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載 の化合物。
9. ９．　Ｒ５がＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルもしくはアルキニル基 であるか、あるいは（ａ）の記載に従って、または（ｂ）の記載に従って置換さ れたＣ１−４アルキル基において、その基の芳香族部分がフェニル基または置換 フェニル基である、請求の範囲第８項に記載の化合物。
10. １０．　Ｒ５がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、アリ ル、プロパルギル、ベンジル、α−メチルベンジル、α−エトキシカルボニルベ ンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、モノ−およびジークロロベンジル、 クロロ−３，４−メチレンジオキシベンジル、モノ−およびジーメトキシベンジ ル、モノ−およびジーメチルベンジル、シンナミル、メトキシエチル、エトキシ エチル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ ロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエ チル、エトキシカルボニルプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カ ルボキシプロピル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニ ルエチル、ベンジルオキシカルボニルプロピル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル 、ｔ−ブトキシカルボニルエチル、ｔ−ブトキシカルボニルプロピル、ジ−（エ トキシカルボニル）メチル、シアノメチル、アセトニル、フェナシルおよび３− ジメチルアミノプロピルである、請求の範囲第９項に記載の化合物。
11. １１．　ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ４＝ＣＨ３；またはｎ＝０、Ｒ１＝ Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５であり；Ｒ５がメチル、エチル、イソブチル、 アリル、プロパルギル、ベンジル、α−メチルベンジル、α−エトキシカルボニ ルベンジル、ｏ−ニトロベンジル、アミノベンジル、２，６−ジクロロベンジル 、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、ヒド ロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメ チル、ジ−（エトキシカルボニル）メチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルプロピル、カルボキシメチルおよびアセトニルから選ばれる 、請求の範囲第１項に記載の化合物。
12. １２．　請求の範囲第１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、および生理学的に受容 しうる無機または有機酸により形成されるそれらの塩類の製法において、式（Ｉ Ｖ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）もしくはカルボキシ基が誘導体の形 である関連化合物（カルボキシ基がアミド基により誘導体化されて３，５−ジオ キソピペラジニル環を形成した形を含む）をアルコール類Ｒ５ＯＨもしくはその 誘導体と反応させ、その際式（ＩＶ）の化合物もしくは関連化合物を生理学的に 受容しうる無機もしくは有機酸により形成される塩類として適宜使用し、または アルコール類Ｒ５ＯＨもしくはその誘導体との反応からの化合物（ＩＩ）を上記 酸と反応させて塩類を形成することよりなる方法。
13. １３．　式（ＩＶ）の化合物を式（Ｒ５Ｏ）２ＣＨ・Ｎ（ＣＨ３）２のジメチル ホルムアミドアセタールと反応させることよりなる、請求の範囲第１２項に記載 の方法。
14. １４．　式（ＩＶ）の化合物または関連化合物を該化合物の金属錯体または金属 塩の形で反応させ、次いで金属を除去する、請求の範囲第１２項に記載の方法。
15. １５．　式（ＩＶ）の化合物のセシウムまたはルビジウム塩をハロゲン化物Ｒ５ Ｘ（Ｘはハロゲノ基である）と反応させる、請求の範囲第１２項に記載の方法。
16. １６．　カルボキシ基がアミド基により誘導体化されて３，５−ジキシピペラジ ニル環を形成した関連化合物の銅錯体をアルコール類Ｒ５ＯＨと反応させる、請 求の範囲第１２項に記載の方法。
17. １７．　関連化合物の銅錯体（カルボキシ基がメチルエステルの形であり、Ｒ５ がメチルである式（ＩＩ）の化合物を与える）を、Ｒ５がメチル以外であるアル コール類Ｒ５ＯＨと反応させる、請求の範囲第１２項に記載の方法。
18. １８．　請求の範囲第１項ないし第１１項のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合 物、および生理学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。
19. １９．　さらにアントラサイクリン系薬物を含む、請求の範囲第１８項に記載の 薬剤組成物。
20. ２０．　アントラサイクリン系薬物がドキソルビシンである、請求の範囲第１９ 項に記載の薬剤組成物。
21. ２１．　療法に用いられる、請求の範囲第１項ないし第１１項のいずれかに記載 の式（ＩＩ）の化合物。
22. ２２．　心臓保護薬として用いられる薬剤の調製における、請求の範囲第１項な いし第１１項のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
23. ２３．　心臓保護を必要とする、またはパラセタモールもしくは遊離基の毒性に 対する保護を必要とする患者の処置法において、該患者に療法上有効な量の請求 の範囲第１項ないし第１１項のいずれかに記載の式（ＩＩ）の化合物を投与する ことよりなる方法。