JPH06501032A

JPH06501032A - 薬剤組成物

Info

Publication number: JPH06501032A
Application number: JP5502114A
Authority: JP
Inventors: クレイトン，アンドリュー・マルコム
Original assignee: ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド
Priority date: 1991-07-12
Filing date: 1992-07-10
Publication date: 1994-01-27
Also published as: ZA925171B; AU663883B2; CA2091251A1; GB2257430A; US5438057A; GB2257430B; WO1993000901A1; GB9115596D0; EP0548345A1; AU2328492A; GB9214757D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】墓ヱ組底物本発明は薬剤化合物とこれらを含む組成物とに関し、心臓保護薬として及びある種の他の保護役割に用いられる物質に特に関する。式（１）のある種のビス−ジオキソピペラジンは細胞毒であり、癌の治療に用いられている。従って、英国特許第１．２３４．９３５号は、Ｒ−ＣＨ，、Ｒ′− Ｒ”＝Ｈ（基１．亘及び１異性体として）；Ｒ＝Ｒ’　−Ｒ″−Ｈ；　Ｒ−Ｒ・＝　ＣＨｓ　トＲ”＝Ｈ（メン異性体）　；及びＲ＋　Ｒ’　＝　−ＣＨｚ　ＣＨｔ　（！：　Ｒ’　−Ｈである式（１）化合物を開示する。これらの中で、最初に挙げた化合物は最も重要であると実証されているが、Ｒ＝Ｒ’−ＨとＲ″＝ −と仏イ（）ｙ　を有する式（Ｉ）の他の化合物も癌の治療に用いられている。英国特許第２．１７３．１９５号では、例えば英国特許第１．２３４．９３５号のプロドラッグのような、式（１）のビス−ジオキシピペラジンのプロドラッグが述べられている。これらのプロドラッグの場合には、活性が癌の治療の他に心臓保護にまで及ぶと述べられている。これらのビス−ジオキソピペラジンのキレート形成性に関する研究が報告されており、鉛中毒の治療への使用がＷｉｔｔｉｇとＨｕｌｔｓｈによる、Ｒ−Ｒ’＝ＨとＲ−＝ＣＨｓを有する式（Ｔ）化合物に関する。Ｉｎｔ、Ａｒｃｈ、０ｃｃｕｐ、Ｅｎｖｉｒｏｎ、Ｈｅａｌｔｈ、１９８１．４８．８９によって、Ｍａｙ等による、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８４．１５．４４８によって及びＷｉ＋１ｅｓとＷｉｌｌｉａｍｓによる。ｄｌ形でＲ＝Ｒ”　＝ＦｌとＲ’−Ｃ２Ｈｓを有する化合物に関する。Ｐｌｚｅｎ、Ｌｅｋ、５ｂｏｒｎ、、１９８５．４９．１１３によって提案されている。ドイツ公開公報第２．５１１．８９１号は血栓症と塞栓症の治療と予防への式（１）のある種のビス−ジオキソピペラジンの使用を述べている。これらの化合物（１）には、特に、ＲとＲ′が結合して非特定サイズのシクロアルキル残基を形成し、Ｒ′がｃ＋−ｇアルキルであり、Ｒ，Ｒ’及びＲ”の炭素数の合計が２より大きい化合物がある。Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ＰＨａｒｍａｃｏＩｏｇｙ、１９８５．１影３９のＲｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓにおいて、Ｈｅ　ｒｍａｎ等は式（Ｉ）の急性ダウノルビシン中毒に対するある範囲の式（１）ビス−ジオキソピペラジンの保護効果に関する試験を報告している。かれらは化合物ビモラン（Ｒ−Ｒ’＝Ｈ及びＲ゛＝−Ｑ針Ｃ））と、Ｒ＝ＣＨ３とＲ’　＝Ｒ″−ＨＣｄ土、ｉ又は１異性体として）を有する化合物がダウノルビシンの致死効果に対して保護を与えるが、供試化合物の残り（Ｒ＝Ｒ’　＝Ｒ ”−Ｈ：Ｒ−Ｒ’　−ＨとＲ”　＝ＣＨ３，Ｒ＝Ｒ”　−ＣＨ３とＲ’　＝Ｈ（１）；Ｒ＝Ｒ’　−ＣＨ３とＲ”　＝Ｈ（７７）；　Ｒ＝Ｃ２ＨｓとＲ’　＝Ｒ ’　−Ｈ（ｄ　Ｉ）；　Ｒ＝ＣＨＪ、Ｒ’　−Ｃ２Ｈ５とＲ’　＝Ｈ（ｄ上−エリスロ）；及びＲ＋Ｒ’　＝−ＣＨ，−ＣＨ２−とＲ”−Ｈ：並びに−ＣＨＲ− ＣＨＲ’　−が−（ＣＨｚ）ｘ−にょって置換された化合物及びＲ−ＣＨ，とＲ ’　−Ｈを有する開環ビス−ジアジド−ジアミド化合物）は全て保護活性を示さないか又は最小の保護活性を示すに過ぎないと結論している。ビス−ジオキソピペラジン薬物類の中でビモランとＲ＝ＣＨ，とＲ’　＝Ｒ”　＝Ｈを有する化合物のみが心臓保ＮＮとして価値があるという意味の、このＨｅｒｍａｎ等の論文における不利な表示にも拘わらず、我々は今回、ある種の他のビス−ジオキソピペラジン薬物も保護薬、特に心臓保護薬として有利に用いられることを発見した。これらのビス−ジオキソピペラジン類は種々なアントラサイクリン薬物の心Ｈ毒効果、特にドキソルビシン（アドリアマイシン）の心臓前効果に対する保護を与えるために特に重要である。これに関して、ＣｈｅｍｉｃａＩ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ａ’ｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ誌中のＨｅ　ｒｍａｎ等のＲｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓにおける見解の他に、Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９８２．１旦、２４９において、Ｒ−ＣＨ３とＲ−Ｒ’　− Ｈを有する式（Ｉ）化合物の旦異性体である心臓保護性化合物ＩＣＲＥ１５９がドキソルビシン毒性よりも高用量ダウノルビシン毒性を減することに矛盾なくより効果的であることがＨｅｒｍａｎによって実証されたことは適切である。従って、本発明は式（ＩＩ）：最大炭素数６の非環式脂肪族炭化水素基又はＣＨｘＲ４基（Ｒ４はヒドロキシ基又はｃ＋−ｇアルコキシ基によって置換されたＣ７−５基である）である］で示される化合物又は、生理学的に受容される無機もしくは有機酸によって形成されるその塩の心臓保護薬として使用するための医薬品の製造への使用を含む。上述したように、Ｒ１とＲ２は一緒にメチレン又はエチレン架橋基を形成する、 −ＣＨ，−ＣＨ，−であるＲ１＋Ｒ２が好ましい。このような架橋基はシス配置又は特にトランス配属をとることができ、トランス−エチレン架橋基が特に好ましい。Ｒ３基に関して、これは非置換脂肪族炭化水素基又は特に水素から好都合に選択される。非環式脂肪族炭化水素基なる用語はここでは分枝銀基と特に直鎖基の両方を含むように用いられる。この基は不飽和又は特に飽和であり、好都合には前者の場合に１つの二重もしくは三重結合を含む。従って、特に、この基はアルケニル、アルキニル及び特に直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基でありうる。脂肪族炭化水素基は好都合には最大４個特に３個の炭素原子を含み、それ故、好ましい基はＣ，−Ｃ４又はＣ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ２Ｃ−又はＣ，−Ｃ，アルケニル基とアルキニル基である。Ｒ１が水素でない場合に、これは好ましくはアルキル基であり、例えばエチル又は特にメチルである、しかし、Ｒ３が不飽和脂肪族炭化水素基である場合に、これは好ましくはＣＨｚ　Ｒｓの形状を有し、ＲｓはＣ４−５アルケニルもしくはアルキニル基、好ましくはＣ２もしくはＣ１基であり、例えばＣＨ２ＲＩはアリルもしくはプロパルギルである。ＣＨ２Ｒ＜形のＲ１基に関して、これらは特にヒドロキシ基もしくは特にアルコキシ基によって末端がｉｔ換した、分枝鎖と特に直鎖アルキル基である。好都合には、Ｒ４基は炭素数１〜２もしくは１〜３の置換アルキル基であり、置換エチル、特に置換メチル基が最も重要である。好ましいアルコキシ基置換基は同様に炭素数１〜３又は１〜４であり、エトキシ基特にメトキシ基が最も重要である。このようなアルコキシアルキル基のＣＨｚＲｎ中の炭素原子の総数が３〜６、特に３又は４であることが好都合である。特に重要な化合物は、Ｒ１が２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、特に好ましくはエチル、ｎ−プロピル及びインプロピル、最も好ましくはメチル、特に水素から、例えば好ましいものとして上述したようなＲ１とＲ２の値と共に選択される。従って、本発明による特に好ましい化合物は、エチル、好ましくはメチルもしくは特に水素であるＲ１基と共に、Ｒｌ（！：Ｒｚがエチレン架橋基であるような化合物である。これらの化合物の中で、好ましくは化合物１．　２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）シクロブタン、特にそのトランス異性体を挙げることができる。化合物は種々な立体化学形で存在することができ、それらの各々が本発明に含まれる。従って、本発明の化合物の各々のシス及びトランス異性体の存在が既に検討されている。さらに、トランス化合物は鏡像異性体止と上形で存在することができる。ある場合には、光学活性亘二と上形が対応ラセメートよりもやや水溶解性が大きいと言う利点を有し、化合物の生物学的活性が異性体の間で異なることも起こりうる。それ故、本発明は止土−ラセメートとしてのみでなく、立形もしくは上形の化合物量がそれぞれ上形もしくは立形の化合物量よりも大きい（１上うセメートで存在する配置での量を含める）形状におけるトランス化合物の使用にも及ぶ。特に、この化合物は奉賀的には立形もしくは上形で存在し、例えば実買的に旦と工異性体又は虹と埜異性体を含まない（すなわち、化合物はこれらの異性体を２０％以下、特に好ましくは１０％以下含む）。しかし、一方の異性体の強化された生物学的活性よりもむしろ、ラセメートに比べた光学活性異性体の強化された水溶解性が特に有利である場合には、一方の異性体の割合の増加が有意な効果を有することになる。従って、好ましい化合物のトランス−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−シクロブタンは虹、旦又は上形で用いられることができる。　上記で定義した式（Ｉ　Ｉ）化合物のある種が今までに文献に特に述べられていないこと、それ故、本発明がこのような化合物自体と治療法に用いるためのこれらの化合物とに及ぶことが理解されるであろう。このような化合物には、Ｒ。が水素以外である化合物、Ｒ８が水素であり、Ｒ１とＲ２が一緒にエチレン架橋基を形成するシスとトランス化合物がある、但しトランス化合物の場合には亘ユラセメートではなくすもしくは土鏡像異性体形であるときのみである。式（Ｉ　Ｉ）化合物の製造には幾つかの方法が利用可能である。従って、例えば、Ｒ３が水素である化合物は式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の対応四酢酸とホルムアルデヒドとの反応によって製造することができ、この反応は通常は溶媒としての過剰なホルムアルデヒド中、高温において窒素下で実施される。（ＩＩＩ）或いは、四酢酸（ｒ　Ｉ　Ｉ）が加熱時に脱カルボキシルする傾向を有する場合には特に有利に、Ｒ３＝Ｈを有する化合物（Ｉ　Ｉ）を対応テトラアミドをポリリン酸又はフェノール中で加熱することによって製造することができる。Ｒ３＝Ｈを有する化合物の他の代替え製造方法も、低温方法であると言う利点を有して存在する、この方法は対応テトラニトリルをホルムアミド中でソーダアミドによって処理し、得られる生成物をメタノール中で塩化水素によって処理することを含む。Ｒ１が水素以外である式（Ｉ　Ｉ）化合物は、式（ＩＩＩ）の対応四酢酸を上述のように、但しホルムアルデヒドの代わりに、Ｒ１基によって窒素原子が置換されたＮ−置換ホルムアミドと反応させることによって好都合に製造される。式（ｒ　Ｉ　Ｉ）の四酢酸は式（ＩＶ）の対応ジカルボン酸から好都合に得られ、テトラアミドは対応四酢酸から好都合に得られる。ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲドＣＨＲ２−Ｃ０２Ｍ（工ｖ）このような方法及び／又はこのような方法に用いるための中間体の例は英国特許第７２３．３１６号、第９６６．８０２号、第９７８．７２４号、第１，２３４．９３５号及び第１．３７４，９７９号、並びにドイツ公開公報第２．５１１．８９１号に見い出すことができる。一般に、式（ｖ）化合物：（Ｖ）［式中、Ｒ３とＲ２は式（Ｉ　Ｉ）化合物に関して定義した通りである］からの前記で定義したような式（Ｉ　Ｉ）化合物及びそれらの、生理的に受容される無機もしくは有！！１酸によって形成される塩の製造方法は、次の工程：（ａ）式（ｖ）のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラカルボキシメチルジアミン［式中、ＹとＹ′はカルボキシ基を表す］、又はそのビスアンヒドリド［式中、ＹとＹ’　バー緒＋ニーＣｏ、　Ｏ，Ｃｏ−ヲ表す］を、式：ＲＣＯＮＨＲｓ　［式中、Ｒは水素、脂肪族残基、例えばＣｌ−４アルキル基もしくはアミノ基ＮＨ２を表し、Ｒ１は式（■１）化合物に関して定義した通りであるｊで示される酸アミドと共に加熱する工程：（ｂ）式（Ｖ）のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラカルボキシメチルジアミンｃ式中、ＹとＹ′はカルボキシ基を表す］、又はそのビスアンヒドリド［式中、ＹとＹ′は一緒に−ｃｏ、ｏ、ｃｏ−を表す］、又はそのテトラ−ハライドし式中、ＹとＹ′はそれぞれＣ０２Ｘ”　（式中、Ｘｏは脂肪族もしくは芳香族残基、例えばＣｌ−４アルキル基、又は置換もしくは非置換フェニル基である）を表す］を、式（Ｉ　Ｉ）化合物中のＲ１が水素である場合は化学量論量のアンモニアと、又はさもなくば化学量論量の式：ＨｚＮＲｌ　（式中、Ｒ１は式（Ｉ　Ｉ）化合物に関して定義した通りである）アミンと、加熱又は塩基による処理によって、反応させる工程；（ｃ）式（Ｖ）［式中、ＹはＣ０ｚＸ’基（Ｘ’　は（ｂ）で定義した通すテする）を表し、Ｙ′はＣ０ＮＨＲ，基（Ｒ３は式（Ｉ　Ｉ）化合物に関して定義した通りであるンを表す］で示されるＮ、　Ｎ’　−ジカルボキシメチル−Ｎ、　Ｎ’　−ジカルバモイルメチル（又はＲ５が水素以外である場合には、置換カルバモイル基を含む対応化合物）を、水溶液中で塩基、例えば水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム）によって、又は非水溶液中でアルカリ金属メトキシド、例えばナトリウムメトキシドによって処理する工程：（ｄ）式（Ｖ）［式中、Ｙはカルボキシ基を表し、Ｙ′はＣ０ＮＨＲ１基ＣＲｓは式（Ｔ　Ｉ）化合物に関して定義した通りである）を表す］で示されるＮ、　Ｎ’−ジカルポキシメチルーＮ、　Ｎ’　−ジカルバモイルメチル（又はＲ３が水素以外である場合には、置換カルバモイル基を含む対応化合物）を加熱して、その環化を行わせる工程。（ｅ）式（Ｉ　Ｉ）化合物においてＲ５が水素である場合に、式（Ｖ）のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’　−テトラカルバモイルメチルジアミン［式中、ＹとＹ゛はそれぞれカルバモイル基を表す］を、酸試薬、例えばポリリン酸、フェノール又は三フッ化ホウ素と共に加熱する工程。（ｆ）式（Ｉ　Ｉ）化合物においてＲ３が水素である場合に、式（Ｖ）のＮ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎｏ−テトラシアノメチルジアミン［式中、ＹとＹ゛はそれぞれシアノ基を表す］を、アルカリ金属アミド、例えばソーダアミドと反応させ、生成物を酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素Ｍｌ（ｈＹｄｒｏｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）によって処理する工程。（ｇ）式（Ｉ　ｒ）化合物においてＲ８が水素である場合に１式（Ｖ）の　Ｎ。Ｎｏ　−二置換３．　５．　３°、５°　−テトラオキソジビベラジン［式中、ＹとＹ゛は一緒に−Ｃｏ、ＮＸ”、Ｃｏ−基（Ｘ”は水素に転化可能な基である）を表す］を反応させて、Ｘ”基を水素によって置換する工程；及び／又は、適当である場合には、（ｈ）必要な立体化学を有する化合物（Ｉ　Ｉ）をそれの他の異性体から分離する工程：及び適当である場合には、化合物（Ｔ　Ｉ）をそれの生理的に受容される付加塩に転化させる工程を含む。好ましい操作は（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｅ）であり、適当である場合に、特に前述したような（ｇ）を含む。操作（ｂ）の場合には、特に反応物質がアミンではなくアンモニアであるときに、反応を一般式：［式中、Ｒｏは水素又は脂肪族ラジカル、例えば炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ′左Ｒ゛′　は同じもしくは異なる脂肪族ラジカルを表し、例えば炭素数１〜４のアルキル基を表すか、或いはＲｏとＲ”′の一方がＲｏと一緒になり、−ＣＯＮ＜基は５員もしくは６員ラクタム環を表す］で示される酸アミド中で実施することが好ましい。一般に、化合物（ＩＩ）［式中、Ｒ１とＲ２は一緒にメチレン架橋基を形成する］は、Ｒ１とＲ２は一緒にメチレン架橋基を形成する化合物よりも不安定である。従って、このような化合物では、あまり高温を用いない、１５０−１５５℃の代わりに例えば約９５℃を用いる方法（ａ）によって、又は加熱を必要としない方法を用いて、例えばナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド等の塩基を用いる方法（ｂ）によって反応を行うことが好ましい。このような緩和な反応条件は化合物（１１）［式中、Ｒ１とＲ２は、これらがシス配置である場合に、−緒にエチレン架橋基を形成する］を製造する場合にも有利である。所望の立体化学の化合物（ｒ　Ｉ）を得るために、特に幾何異性体の製造に関して、同等の立体化学を有する中間化合物を用いることが最も好都合であるが、これは光学活性化合物の製造に関しても好都合である。従って、好都合に用いられる四酢酸、テトラ−アミド、テトラ−ニトリル等は最終生成物に望ましい立体化学と同じ立体化学を有する。しかし、旦うセメートではなく、亘もしくは上異性体が必要である場合には、前述した方法（ｂ）内に入る益もしくは土中間化合物の使用に代わる代替え策は、例えば適当な光学活性酸を用いて、化合物（■■）の亘もしくは１形の混合物を形成して、次にこれを分離するためのラセミ化合物（Ｉ　Ｉ）の分割を行うことである。或いは、分離の実施にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー系を用いることである。本発明はまた、それ自体新規であると前述したような式（Ｉ　Ｉ）化合物を活性成分として、生理的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物をも包括する。一般に、特に重要である式（Ｉ　Ｉ）化合物を含む組成物は、希釈剤又はキャリヤーが、無菌でなく、発熱物質フリーでない液体を排除するような組成物である。前述したように、化合物（Ｉ　Ｉ）は生理的に受容される無機又は有機酸によって形成される塩として配合される。これらの塩は通常の方法によって製造することができ、メタンスルホン酸、イセチオン酸、乳酸、酒石酸又は他の可溶化性酸（ｓｏｌｕｂｉｌｉｓｉｎｇ　ａｃｉｄ）を用いることが好ましい。式（Ｉ　Ｉ）化合物は単独で、又は２種以上の化合物の混合物として、医薬品として用いるために種々な方法によって配合することができる。例えば、これらは水性組成物、油性組成物（例えば、イソプロピルミリステート中の懸濁液として）又は場合によっては、非経口投与用の、従って好ましくは無菌かつピロゲンフリーである乳化組成物として施用されることができる。これらの化合物のある物は水性媒賓中にかなり低溶解性であり、そのため通常は適当な界面活性剤を含む水性懸濁液として投与される。化合物（Ｉ　Ｉ）のある物は他の物よりも大きく活性であるので、使用投与量レベルが実際に広範囲にわたって変化することは理解されるであろう。しかし、投与量の厳密な定義に固執せずに、必要に応じて分割される、１０ｍｇ〜３ｇの活性成分の一日量（遊離塩基として算出）が哺乳動物の非経口用に提案されると述べることができる。この投与量は持続注入による静脈内注射薬用の液体５００〜１０１００Ｏ中溶液として、又は筋肉内経路によって約１０ｍ１の液体中の溶液もしくは懸濁液として、又は少量で皮下に投与される。（非経口的な、特に静脈内投与はアントラサイクリン薬物と共に用いるために、注射可能な組成物が特に重要であるので、好ましい経路である）。さらに詳しくは、多くの化合物（Ｉ　ｒ）に関して、７０ｋｇのヒトに非経口的に投与される一日量はしばしば約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内であるが、より活性な化合物では、該−日量はこれより少ない（この用量は体重の異なるヒトでは比例して又は他の哺乳動物では変化する）。アントラサイクリン薬物と共に用いる場合には、この薬物と化合物（Ｉ　Ｉ）の単回投与が一般的であるが、これよりも高い用量、例えば約５００ｍｇ〜約３ｇの用量がしばしば用いられ、これよりも大きい用量も、以下で考察するように化合物（Ｉ　Ｉ）　・アントラサイクリン薬物の比に関して適当である場合には、考えられる。適当ならば、これらの物質を、この量よりいくらか多いこともよくあることであるが、同様な投与量で経口投与用に配合してもよく、多（の化合物（ｎ）の場合、７０ｋｇの人に対する毎日の投与量は、しばしば１００ｍｇ−１ｇ又は３ｇもの量となるが、より活性な化合物の場合、これよりいくらか少ない量であることもある。そのような経口投与用製剤は特に、澱粉、ラクトース、デキストリン及びステアリン酸マグネシウムのような一般的な固体担体物質の存在下で配合した錠剤の形、又はカプセルもしくはカシェ剤の形をとりうる。座剤、ペッサリー、エーロゾル及び他の製剤も用いうる。化合物は単位投与形態、すなわち、それぞれが活性成分の単位投与量を、又は単位投与量の何倍かのもしくは何分のいくつかの量を含有する別々になった形で配合してもよい。上で定義したような化合物（ＩＩ）は主に、心臓保護剤として有用なものであり、これらのそのような用途における可能性は、心ＨＡＴＥ性副作用を有する薬剤（これらは、しばしば、乳癌の治療に特に有用なアントラサイクリン薬剤のような細胞毒性剤である）との併用に及ぶばかりでなく、心臓が危険な状態にある病状での使用にも及ぶことに注目すべきである。「アントラサイクリン薬剤」という語はここでは、天然及び半合成アントラサイクリン、例えばエビルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン及び特にドキソルビシン（ここでは、これらの名称は、それらの化合物の塩も含めて用いる）ばかりでなく、投与量制限心１ｉ［性も示すミドキサントロンのようなアントラサイクリンの合成的類似体をも含めて用いる。実際、化合物（ｎ）は、部分を含む様々な化合物の心ｌ１ｉＩ毒性副作用に対して心臓の保護をする有用な化合物であり、このような化合物の毒性作用は、キレート化の後に遊離ラジカルを生じる能力によるものと考えられている。化合物（ｎ）の保護薬としての別の用途は、自然の疾病又は薬剤によって引きである。；１１Ｍラジカルは、多くの毒素の作用及び多くの疾病、例えば心筋梗塞にか田作であったりあるいは薬剤が体内に過剰に存在するときに、様々な薬剤から生じることがあり、そのような薬剤にはパラセタモール（ｐ−ヒドロキシアセタニリド〕、並びに重金属、例えば鉄及びアルミニウムが含まれる。化合物（ＩＩ）の最大の用途は人間の治療にあるが、これらは犬、ウサギ、牛及び馬のような特定の他の咽乳動物における獣医学的用途にも用いられる。病状の結果として、心臓が危険な状態にある場合に、心臓保護剤として用いるとき、化合物（ＩＦ）はこの病状が見られる間、投与する。心８ｇ性副作用を有する薬剤と併せて心臓の保護に用いるとき、投与期間は薬剤の使用期間に関係し、一般的な投与割合でかつ普通の方法で、しばしば非経口的に投与するのが通例である。化合物（Ｕ）は、薬剤の前又は上記薬剤と一緒に又はそれほど多くはないが薬剤の後に投与するのが都合がよく、その選択はある程度、上記の個々の薬剤による。一番目及び三番目の用法では、化合物（ＩＩ）及び薬剤は、通常は一般的な方法でそれぞれ別々に上記のように配合するが、患者へ次々に投与することを簡単にするために、２つの組成物を一緒に詰めてもよい。化合物（ＩＩ）及び薬剤の投与の間の適当な時間経過はいずれの順序でも極めて短いが、薬剤により、せいぜい約１−４時間、例えば２時間であり、特に約１時間又はこれよりやや短い時間である。化合物（ＩＴ）を薬剤と共に投与するとき、これらの２つを別々に配合してもよいが、化合物（ＩＩ）及び薬剤を同じ組成物に含めるのが好ましい。そのような薬剤組成物は、化合物（ＩＩ）のみを含有する組成物の場合について上記した形の１つを取るのがやはり都合がよく、必要ならば、１８以上の化合物（Ｕ）及び／又は１種以上の薬剤を含有していてもよい。従って、本発明は、（ａ）上で定義した通りの式（ＩＩ）の化合物、及び心Ｏ１毒性又は他の毒性副作用を有する薬剤、例えばアノトラサイクリン薬剤、を生理学的に許容される希釈剤又は担体と共に含有する薬剤組成物、そしてまた、（’ｏ　）上で定義した通りの式（ＩＩ）の化合物、及び心臓毒性又は他の毒性副作用を有する薬剤を組み合わせて含むキットを包含するものである。上述のように、化合物（ＩＩ）はドキソルビシンと共に用いる場合に特に重要なものであり、従って、本発明は上で定義した通りの式（ｎ）の化合物及びドキソルビシンを、生理学的に許容される希釈剤又は担体と共に含有する薬剤組成物を包含するものである。一連の投与量の薬剤を投与する場合、薬剤の各投与を化合物（ｎ）と同時に、あるいは化合物（ＩＩ）の投与の後又は前に上記の間隔で行う必要はない。化合物（ｎ＞を単独であるいは薬剤と共に投与し、その後、薬剤を単独で１回以上、間隔を置いて繰り返し投与するか、あるいはさらにしばしば、化合物（ＩＩ）の代謝をより速める観点から、薬剤を単独で又は化合物（Ｕ）と共に投与し、その後、化合物（ＩＩ）を単独で１回以上、間隔を置いて繰り返し投与することが可能である。薬剤での治療を長期間にわたって続けるならば、化合物（ｎ）の繰り返しの投与も恐らく必要であり、１つの予想される方法では、ある時に薬剤及び化合物（ＩＩ）を−緒に投与し、その後、他の時に化合物（Ｉｆ）を単独で投与する。用いる化合物（ＩＩ）及び薬剤の相対量に関しては、化合物（ＩＩ）　、Ｎ剤及び用いる養生法によって変わるが、化合物（ｎ）の前記投与量及び薬剤に用いられる一般的な投与量が十分に示している。しかしながら、単独で用いる、あるいは（単数又は複数の）化合物（ＩＩ）及びアントラサイクリン薬剤の両者を含有する薬剤組成物中で一緒に用いる、（単数又は複数の）化合物（ＩＩ）のアントラサイクリン薬剤に対する割合に関して、いくつか説明を加える。すなわち、５：１ないし２０：１あるいは２５．１又は３０・１ｗ／ｗもの（単数又は複数の）化合物（■）対薬剤の投与割合であり、特に約１０：Ｌｗ／ｗがしばしば適しているといえる。さらに、ドキソルビシンの普通の単一投与量は約０．７５−２ｍｇ／ｋｇ、すなわち、７０ｋｇの人の場合は約５Ｏ−１５０ｒｒＨであるが、必要ならば、ドキソルビシンの心ｍ毒性副作用を化合物（ＩＩ）の存在によって調整しながら、ドキソルビシンの抗癌作用を高めるために、化合物（ＩＩ）を用いて、その投与量をいくらか、例えば４又は５ｍｇ／ｋｇ、増加することが可能であるといえる。使用するドキソルビシンのようなアントラサイクリン薬剤の正確な投与量は、これか他の抗腫傷薬と共に用いるかどうかによる。すなわち、アントラサイクリン薬剤は１種以上の他のそのような薬剤、例えばフルオロウラシル及びシクロホスファミド、と共に用いられ、必要ならば、（単数又は複数の）化合物（ｎ）及びアントラサイクリン薬剤を含有する薬剤組成物に、他のそのような抗腫傷薬を含有させることができる。さらに、カルシウム補充剤を化合物（Ｉｆ）と共に投与すると好都合であり、これは通常別々に投与する。バラセタモールの毒性作用に対して保護剤として用いるとき、化合物（ＩＩ）は毒性の生じる前又は毒性の生じた後に保護のために用いつる。パラセタモールの過剰投与による作用に目動的に対抗するために、化合物（ｎ）をバラセタモールと共に配合することも可能である。広義には、前記の化合物を同様な投与レベルで用いうるが、例えばパラセタモールの過剰投与の後の場合が通常そうであるように、毒性作用が激しい場合、短期間の間、より多量の投与量にしてもよい。前記の保護の他の形には、遊離ラジカルによる障害が生じる「自然に生じた」又は薬剤によって誘発された症状（これはまた、アノトラサイクリン薬剤によって誘発される障害のような前記の症状のいくつかに含まれる）に、化合物（ＩＩ）を用いて、例えば、遊離ラジカルを生じるアロキサンのような薬剤のＭ尿病誘発作用を低下させるものがある。前記の再潅流障害もまた、７１Ｍラジカルによるものと考えられる。化合物（ＩＩ）は再び、使用投与量レベルを含めて、心臓の保護において用いたときとほぼ同様に用いうる。従って、本発明は心臓の保護を必要とする又はバラセタモールの毒性作用に対するもしくは遊離ラジカルに起因する障害に対する保護を必要とする患者の治療方法を包含するものであり、前に定義した通りの式（ＩＩ）の化合物を治療に有効な量で該、轡者に投与することからなる方法である。前述のように、投与は、式（■）の化合物をその活性成分として含有する薬剤組成物の形で行うのか好ましい。本発明を次の実施例によって説明する。た。濾過し、次いで冷メタノールで洗浄し、６５℃で真空乾燥したところ、融点２５７−２５９℃（分解）の（±〕　トランス−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）シクロブタンか６９％の収率で得られたＩｌ＋。びホルムアミドと共に、ンメトキシエタン中で９５℃にて加熱することによってメタノール中で反応させることによって製造され、この方法はＷｉｔｉａｋ等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、１９７７．２０．６３０（二ｇ己載されている。実施例２　化合物の配合（Ａ）　以下のＭｉ成の錠剤を製造するｍｇ／錠剤実施例１の化合物（超微粉砕したちの）　２５０「アビセルＪ　（？Ｉｌ結晶買セルロース）＊３８ポリヒニルビロリトン　３アルギン＠　６ステアリン酸マグネシウム　３＊　「アビセル」は登録商標名すなわち商品名である。実施例１の化合物を「アビセル」と混合し、そしてポリビニルピロリドンを加え、十分な工業用メチル化スピリット（７４’　ＯＰ）に溶解して、顆粒化に適した素材を得る。素材を２０メツシユふるいに通して顆粒化し、得られる顆粒を５０℃を越えない温度で乾燥する。乾燥した顆粒を２０メツシユふるいに通し、次に、アルギン酸及びステアリン酸マグネシウムを加え、顆粒と混合する。生成物を３／８インチの平らで端が斜めになった分割パンチ上で圧縮して、重量がそれぞれ３００ｍｇの錠剤にした。（Ｂ）　以下の組成の錠剤を製造する。ｍｇ／錠剤実施例１の化合物（超微粉砕したもの）　２５゜「アビセル」　（微結晶貿セルロース）　１３４ポリビニルピロリドン　４アルギンａｌｌ　Ｂステアリン酸マグネシウム　４基本的に（Ａ）と同じ手順で錠剤を製造し、７／１６インチの平らで端が斜めになった分割パンチ上で圧縮して、重量が４００ｍｇの錠剤にした。（Ｃ）　以下の組成の錠剤を製造するｍｇ／錠剤実施例１の化合物（超微粉砕したもの）　２５０ラクトース（３００メツツユ）１９トウモロコシ澱扮　１５ゼラチン　１０ステアリン酸マグネシウム　６実施例１の化合物をラクトース及び必要なトウモロコシ澱粉全量の半分と混合し、そして素材にゼラチンの５％水溶液を加える。生成物を２０メツンユふるいに通して顆粒化し、得られる顆粒を５０℃を越えない温度で不変の重量に乾燥する。乾燥した顆粒を２０メツシユふるいに通し、次に、ステアリン酸マグネシウム及び残りのトウモロコシ澱粉と混合する。生成物を３／８インチの平らで端が斜めになった分割パンチ上で圧縮して、３００ｍｇの錠剤にした。実験を次のように行った。動物体重が４００−５００ｇで生後１３−１４週の成熟したオスのスプラグドーリ− ラットを用いた。動物を３つのグループに分けてカゴに入れ、一定の環境に保った。これらに４１−Ｂキューブ食及び任意に水を与えた。動物小屋は、１２時間の目覚め一睡眠を交互に繰り返すサイクルに維持した。クロブタン（以後、化合物と呼ぶ）の心臓保護活性をラットで調べた。化合物は食塩水に十分に溶解せず、従って、標準食塩水に０．５％のナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む均一な懸？ｉ液として投与した。懸濁液は使用直前につくり、体重１００ｇ当たり１ｍｌの一定の注射容量で投与した。注射前に、ドキンルビシン塩！ＩＩ壌（以後、ドキソルビシンと呼ぶ）　（イタリア、ミラノ、ファルミタリア）を滅菌水に溶解した（２ｍｇ／ｍｌ）。６匹のグループに、化合物及びドキソルビシンを併用した治療を行った。化合物は動物に単−Ｍ！腔内（ｉ、ｐ、　）注射として、生命器官を損なわないように腹部の右下部四分円に投与した。化合物を投与して１時間後に、動物にドキソルビシン（４ｍｇ／ｋｇ）の単一静脈内（ｉ、ｖ、　）注射を大腿部静脈を経て行った。１０匹のグループに食塩水（１ｍｌ／１００ｇ）のｉ、ｐ、注射を行い、次に１時間後に食塩水（０，２ｍｌ／１００ｇ）のｉ、ｖ、注射を行った。これらのラットは対照動物であった。９匹に、ドキソルビシン（４ｍｇ／ｋｇ）のｉ、Ｖ、投与を行う１時間前に、食塩水の１．ｐ　注射を行った。日周期の時間的調節の影響を最小にするために、ドキソルビシン投与は１３．５時間−１５，３０時間の間で行った。静脈内薬剤投与の間及びその後の心拍出Ｍ測定の間、動物をコーラルハイドレイト（３００ｍｇ／ｋｇ）で麻酔を施した。毒性の評価治療後、３遍間まで、動物の体重を毎日測定した。この期間の体重の最大の減少を、全体の急性毒性を評価するための指標として用いた。動物の体重を４及び８ｓで測定して、薬剤の全体毒性を評価した。ラットにおいてドキソルビシンによって誘導された心Ｉｌｉ！毒性に対する化合物の保護活性を、放射性トレーサーであるテクネチウム（９９“ＴｅＯ２）を大火剤として、麻酔を施した動物の大腿部静脈に注射する外部カウント法を用いて、治療した動物の心拍出量を測定することにより、８週で評価した。多重分析器に接続したＮａＩ検出器（ＮＤ−６２、ニュークリア・データ）を使用して、心臓の活動時間曲線を０１秒間隔で４０秒間記録した。スコープメモリー（モデルＶＫ−１２−２、セルチック・インスッルメント社）及びチャート記録器に接続したヒトＥＣＧモニター（ヒユーレット・パッカードア８３０Ａ）を使用して、ＥＣＧ及び心拍数を、心拍圧！測定と同時に測定した。調査中に死亡した並びに実験の終わり（８週）で殺した動物について、全体の死後試験を行った。この調査では、グループ平均値間の統計的差異をスチューデントのｔ−テストを用いて分析した。結果結果を表にまとめる。全ての動物は、治療後の初めの３遍間で体重の一時的な減少を示した。ドキソルビシンを摂取しそして食塩水又は化合物で予備治療した動物は全て、〉１０％の体重減少を示した。対照動物、すなわち、食塩水（ｉ、ｐ、　）及び食塩水（１゜Ｖ　）を摂取した動物のこの期間の体重減少は３％であった７食塩水及びドキソルビシンを摂取した動物より有意に少なかった（ｐｒｏ、００１）。８２８ｇでの対照動物の測定から、平均心拍出量値は２２２．４±５．８ｍｌ／分／ｋｇであり、平均心拍数は４４１±７拍／分であることが分かった。化合物及びドキソルビシンを摂取した動物と同様に、全ての対照動物は８週の調査中生き残った。食塩水及びドキソルビシンを摂取した動物は心拍出量が６０％減少し、心拍数は３５％減少した。この動物のグループでは、１匹の動物が８週直前に死亡した。この動物に関する情報は、死亡後の変化が大きいため無くした。化合物はドキソルビシンによって誘導された心臓毒性に対して有意な活性を示した。表から明らかなように、化合物（１００，１５０又は２００ｍｇ／ｋｇ）を摂取した全ての動物は、うっ血性心不全の兆候を示すことなく、８週の調蓋期間中生き残った。食塩水及びドキソルビシンを摂取した動物と比べると、これらの動物の測定から、心拍出量の減少が有意に少ないことが分かった（ｐ＜０．　００１）。化合物で予備治療した動物、及び体重に関して正常な成長を維持するようにした動物で測定した心拍数に変化はなく、対照動物で測定したものとは有意な差はなかった（ｐｒｏ、５）。調べた投与量範囲内において、化合物の保護活性には、投与量依存性の変化はなかった。嚢投与量　動物対照”’　１０　４１０±１７　４４８±１６　４９５±１９　２．８±０．６食塩水ｕ＋　９　４４７±１１　３８１±８３２４±２７　１１．６±０．７化合物”　１００　６　４６５±１２　４７６±１８　４９７±２１　１３Ｊ±０．３１５０６４４４土１６　４７７±１６　４８６±１８　１０．３±１．２２００６４６５±１２　４８２±１６　５００±２６１３．９±１．１表（続き）ｉａ原　ＲＣＯＲＨＲ生き残った数　発生率対照””　１００±０．０５　１．００±０．０２　１０／１０　０／１０食塩水ｍ　（１４１±０．０４　０．６５±０．１９　８／９　”　０／８化合物”　０．８０±０．０５　１．０４± ０．０３　６／６　０／６０．８６±０．０６　１．００±０．０４　６／６　０／６０．８４±０．０５　１．０５±０．０３　６／６　０／６注中　動物が摂取したもの：　食塩水（ｉ、ｐ、　）　＋１時間後に食塩水（ｉ。ｖ、　）（２）　動物が摂取したちの二　食塩水（ｉ、ｐ、　）　＋１時間後にドキソルビシン（４ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、　ｖ、　）（３＋　動物が摂取したもの・　化合物（ｉ、ｐ、　）　’−，１時間後にドキソルビシン（４ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、　ｖ、　）＋４′　８週直前に死亡した動物　この動物に関する情報は、死亡後の変化が大きいため無くした。Ｗｌ、Ｗ２及びＷ３：　それぞれ、注射時並びに治療後４週及び８週における・動物の平均体重。 ΔＷ（％）：　治療後の初めの３週における動物の体重の最大減少。ＲＣＯ：　平均相対心拍出量−治療した動物で測定した平均相対心拍出量対年令の釣り合った対照で測定した平均相対心拍出量の比ＲＨＲ・　平均相対心拍数＝治療した動物で測定した平均心拍数対年令の釣り合った対照で測定した平均心拍数の比ＣＨＦ：　８週の調査期間中のうっ血性心不全の全体発生率うっ血性心不全の症状は、一般的な皮下水腫、腹水及び／又は胸膜滲出が現れることで明らかになる。国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、Ｒ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は差ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）である］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩の、（ａ）心臓の保護、（ｂ）パラセタモールの毒性作用に対する保護、又は（ｃ）遊離ラジカルに起因する障害に対する保護における保護剤として用いるための薬剤の製造への用途。
２．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、Ｒ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は基ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）である］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩の、心臓保護剤として用いるための薬剤の製造への用途。
３．Ｒ３がメチル基である、請求項１又は２の用途。
４．Ｒ３が水素である、請求項１又は２の用途。
５．Ｒ１及びＲ２が共にエチレンブリッジ基を形成する、請求項１−４のいずれかの用途。
６．エチレンブリッジ基がトランス型である、請求項５の用途。
７．式（ＩＩ）の化合物がｄＩ−、ｄ又はＩ−トランス−１，２−ビス（３，５ −ジオキソピペラジン−１−イル）シクロブタンである、請求項１又は２の用途。
８．式（ＩＩ）の化合物をアントラサイクリン薬と共に用いる、前記請求項のいずれかの用途。
９．アントラサイクリン薬がドキソルビシンである、請求項８の用途。
１０．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、Ｒ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は基ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）であり、但し、Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１及びＲ２はエチレンブリッジ基を形成し、そしてｄ又はＩ型のトランス化合物の量は、それぞれＩ又はｄ型のものより多い］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩を、生理学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む薬剤組成物。
１１．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、Ｒ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は基ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）である］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形放されるその塩及びアントラサイクリン薬を、生理学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む薬剤組成物。
１２．アントラサイクリン薬がドキソルビシンである、請求項１１の薬剤組成物。
１３．式（ＩＩ）の化合物が請求項３−７のいずれかで定義された通りである、請求項１０、１１又は１２の薬剤組成物。
１４．ｄ又はＩ−トランス−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１− イル）シクロブタン又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩及びドキソルビシンを、生理学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む薬剤組成物。
１５．非経口投与に適した形の、請求項１０−１４のいずれかの薬剤組成物。
１６．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、Ｒ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は基ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）であり、但し、Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１及びＲ２はエチレンブリッジ基を形成し、そしてｄ又はＩ型のトランス化合物の量は、それぞれＩ又はｄ型のものより多い］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩。
１７．治療に用いるための、式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、Ｒ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は基ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）であり、但し、Ｒ３が水素であるとき、Ｒ１及びＲ２はエチレンブリッジ基を形成し、そしてｄ又はＩ型のトランス化合物の量は、それぞれＩ又はｄ型のものより多い］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩。
１８．Ｒ３がメチル基である、請求項１６又は１７の化合物。
１９．シス−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）シクロブタン。
２０．エチレンブリッジ基がトランス型である、請求項１６、１７又は１８の化合物。
２１．それぞれ、実質的にｄＩ及びＩ又はｄＩ及びｄ異性体を含有しない、ｄ又はＩ異性体の型のトランス−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１− イル）シクロブタン。
２２．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、Ｒ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は基ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）である］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩の、パラセタモールの毒性作用に対して保護を行うための薬剤の製造への用途。
２３．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、そしてＲ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は基ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）である］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩の、遊離ラジカルに起因する障害に対して保護を行うための薬剤の製造への用途。
２４．薬剤が再潅流障害に対して保護を行う、請求項２３の用途。
２５．式（ＩＩ）の化合物が請求項３−７のいずれかで定義された通りである、請求項２２、２３又は２４の用途。
２６．心臓の保護を要する患者又はパラセタモールの毒性作用に対するもしくは遊離ラジカルに起因する障害に対する保護を要する患者の治療方法であって、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ２は共にメチレン又はエチレンブリッジ基を形成し、Ｒ３は水素、最高炭素原子数６の非環式脂肪族炭化水素基又は基ＣＨ２Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ基によってもしくはＣ１−６アルコキシ基によって置換されるＣ１−５アルキル基である）である］の化合物又は生理学的に許容される無機又は有機酸で形成されるその塩を、治療に有効な量で、該患者に投与することを含む上記の方法。
２７．式（ＩＩ）の化合物が請求項３−７のいずれかで定義された通りである、請求項２６の方法。