JPH045024B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３−ヒドロキシ−５−メチルイソオ
キサゾールを連続的に工業的に有利に製造する方
法に関する。 ３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール
は農業用殺菌剤とくに土壌病害防除剤として顕著
な効果を有する化合物として知られている。 従来、ジケテン（）から３−ヒドロキシ−５
−メチルイソオキサゾール（）を製造する方法
として、特公昭49−48953号公報及び特公昭52−
9675号公報には、次の反応式に示す方法が知られ
ている。 これらの方法は、Ｏ−アルキル又はＯ−アラル
キル置換のヒドロキシルアミン（）をジケテン
（）と反応させて、Ｏ−置換アセトアセトヒド
ロキサム酸（）を製造し、これを接触還元及
び／又は酸処理により脱保護基及び閉環させて目
的物（）を得る方法である。 一方、下記の反応式に示すように、ヒドロキシ
ルアミン（）をジケテン（）と反応させた場
合に生成するアセトアセトヒドロキサム酸（）
は非常に不安定であり、現実の生成物としてはア
セト酢酸オキシム（）及び３−メチル−２−イ
ソオキサゾリン−５−オン（）が知られている
〔Zhur.Obschei Khim.20，1858（1950）及び
Chem.Pharm.Bill.13，248（1965）〕。これは生成
したアセトアセトヒドロキサム酸（）が反応系
中に存在するヒドロキシルアミン及び求核剤と下
記の反応式のように再反応するからであると推定
される。従つて、ジケテンと遊離のヒドロキシル
アミンを原料としては３−ヒドロキシ−５−メチ
ルイソオキサゾールを工業的に製造することは従
来困難であつた。 本発明の方法は、次の反応式に示すように、ジ
ケテン（）と遊離のヒドロキシルアミン（）
とを連続的に反応させ、生成したアセトアセトヒ
ドロキサム酸（）を含む反応液を速かに酸で処
理して脱水閉環させて３−ヒドロキシ−５−メチ
ルイソオキサゾール（）を連続的に製造する方
法であり、前記のような望ましくない副反応を最
小限に制御することが可能となり、高収率で目的
物が得られる工業的に有利な方法である。 本発明の方法を実施するには、ジケテンとヒド
ロキシルアミンのそれぞれを連続的に混合反応管
に供給して反応させることが好ましい。この反応
を行うには、例えば図に示すような反応装置が用
いられる。Ｙ字形の混合反応管１の原料導入管２
及び３からそれぞれジケテン及びヒドロキシルア
ミンを連続的に供給し、交叉点４において両者が
一定比率で混合されると直ちに反応を開始し、
次々に供給される原料に押されて反応管内を移行
する間に反応を完結する。この反応は発熱反応で
あるため、混合反応管全体を冷却浴５中におき、
反応温度は温度センサー６及び温度表示計７によ
つて監視される。 かくして反応管１中で連続的に生成したアセト
アセトヒドロキサム酸を含有する反応混合物は、
副反応がおこらないうちに速かに酸性条件におく
必要があり、反応管末端に設置された酸導入管８
から連続的に供給する酸が反応混合物に混合され
て脱水閉環反応容器９中に注がれるか、又は予め
酸を仕込んだ脱水閉環反応容器９中に反応混合物
が注がれて脱水閉環反応に付される。 遊離のヒドロキシルアミンは融点が33℃である
ため、無溶媒でも使用できるが、不活性の溶媒に
とかした溶液として供給するほうが好ましい。そ
のような溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ルのようなアルコール類；ジメチルスルホキシ
ド；ジメチルセロソルブ；水又はこれら溶媒の混
合溶媒が使用可能であるが、特にメタノール、水
及び両者の混合溶媒が好ましい。また遊離のヒド
ロキシルアミンは、溶媒中でヒドロキシルアミン
塩酸又は硫酸塩のような酸付加塩に塩基を作用さ
せて中和することによつて得られる。塩基として
は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムター
シヤリブトキシドのようなアルカリ金属アルコラ
ート；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ金属；水酸化カルシウム、水酸
化バリウムのような水酸化アルカリ土類金属；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカ
リ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのような
酢酸アルカリ金属；酢酸アンモニウム；ピリジ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミンのよう
な三級有機塩基があげられ、特に好ましいものは
水酸化ナトリウム及びトリエチルアミンである。
ヒドロキシルアミン溶液は酸付加塩の中和時に生
成した塩を分離した溶液を反応に供してもよい
し、塩を含んだままの溶液又はスラリーを反応に
供することも可能である。 ジケテンはそのまま又は不活性な溶媒溶液とし
て用いられ、そのような溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノールのよ
うなアルコール類；ジエチルエーテル、ジメチル
セロソルブ、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ような鎖状又は環状エーテル類；アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのよう
なケトン類；ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロルエタンのような塩素化脂肪族
炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのような脂肪族酸アミド類；ジメチル
スルホキシド又はこれら溶媒の混合溶媒が使用可
能であるが、とくにメタノール、エタノール及び
ジメチルセロソルブが好ましい。好適にはジケテ
ンはそのまま用いるかメタノール溶液として用い
られる。 ジケテン及びヒドロキシルアミンに対する前記
溶媒の使用割合は、とくに限定はなく応範囲に選
択することができるが、好ましくはいずれも
10mM（1/100モル）に対し５〜20ml、とくに好ま
しくは12〜15mlを使用するのがよい。 ジケテンに対するヒドロキシルアミンの使用割
合は、とくに限定されず広い範囲で適宜選択する
ことができるが、通常ヒドロキシルアミンを等モ
ル〜２倍モル、好ましくは等モル〜1.2倍モル使
用するのがよい。 ジケテンとヒドロキシルアミンとの反応は、発
熱反応であり、副反応を抑制するためには反応管
内の温度を−78〜＋78℃、好ましくは−30〜＋30
℃とくに好ましくは−15〜＋25℃に保つように反
応管の外部又は内部より冷却して制御する。 この反応時間は、使用溶媒、反応温度及び原料
の混合比等により異なるが、非常に速く進行する
ので、原料の供給速度を調節して反応管内の滞留
時間が数秒ないし１分程度、とくに10〜20秒にな
るようにするのが好適である。反応管内の滞留時
間が長すぎると、異性体の３−メチル−２−イソ
オキサゾリン−５−オンの生成率が増大する。 さらに本発明の方法の好ましい実施態様は、ジ
ケテンとヒドロキシルアミン酸付加塩の混合溶液
及び塩基溶液のそれぞれを連続的に混合反応管に
供給して反応系中に遊離のヒドロキシルアミンを
生成させ、このようにして生成したヒドロキシル
アミンをジケテンと連続的に反応させる方法であ
る。 ジケテンとヒドロキシルアミン酸付加塩の混合
溶液は加熱しなければ反応せず安定に存在しう
る。混合溶液の溶媒はジケテンとヒドロキシルア
ミン酸付加塩の両方を溶解するものであればよ
く、前記のアルコール類、ジメチルスルホキシド
及びジメチルセロソルブ等が用いられるが、好適
にはメタノールが用いられる。塩基としては前述
したものが用いられるが、とくに水酸化ナトリウ
ム及びトリエチルアミンが好ましい。 塩基を溶解させる溶媒としては、ジケテンとヒ
ドロキシルアミン酸付加塩の混合溶液と混和する
ものであれば、殊に限定はなく、たとえば、前記
のアルコール類、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルセロソルブ、水およびこれらの溶媒の混合溶媒
等が挙げられ、なかでも水、メタノールおよびそ
れらの混合溶媒が好適に使用される。 次に上記反応により生成したアセトアセトヒド
ロキサム酸を含む反応液は、速かに酸で処理して
脱水閉環させる。使用される酸としては、例えば
弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸のような無
機水素酸又はその無水物；三弗化ホウ素、三臭化
ホウ素、塩化亜鉛、塩化アルミニウムのようなル
イス酸；トリフルオル酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオルメタンスルホン酸のような有機
酸及びアンバーライト、ナフイオン−Ｈのような
強酸性イオン交換樹脂（固体酸）などがあげられ
るが、特に塩酸及び硫酸が好ましい。使用される
酸の使用量は、アセトアセトヒドロキサム酸の理
論生成量に対して0.5モル以上過上に用いられる
が、脱水閉環反応を円滑に行わせ、副生成物の生
成量を最小限に押えて高純度の目的物を得るため
には、１ないし６倍モル程度用いるのが好まし
い。 脱水閉環反応は室温でも進行するが、加熱によ
つて促進されるので、反応中目的化合物が分解し
ない温度に脱水閉環反応容器を加熱することが好
ましい。この温度は通常60〜80℃である。脱水閉
環に要する時間は、酸、溶媒の種類、酸の濃度お
よび使用量ならびに反応温度により異るが、数分
ないし１時間である。 反応終了後、目的化合物は常法、例えば溶媒抽
出、濾過等の手段によつて反応混合物より容易に
分離することができ、必要ならば更に再結晶、カ
ラムクロマトグラフイー等により精製することも
できる。 本発明の方法は、前記公知の方法に比べて、Ｏ
−置換ヒドロキシルアミンの製造工程並びにアセ
トアセトヒドロキサム酸の保護基の脱離工程及び
脱保護基により生成しした副成分の分離、回収、
廃棄等の処理工程が省略できること、バツチ式に
比べて連続式の製造は工業的に有利であること、
及び高純度の目的物が高収率で得られる利点があ
る。 次に実施例を示すが、これらの実施例におい
て、前述の反応装置を用い、混合反応管は外径
1.6mm、内径１mmのステンレス製パイプで、反応
管の長さは60cm（内容積0.47ml）のものを用い
た。 実施例 １ ジケテン0.84ｇ（10mM）にメタノールを加え
て全容が13mlのジケテンのメタノール溶液を調製
した。一方、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.84ｇ
（12mM）を６mlのメタノールに加熱下に溶解し、
撹拌下に2.4N水酸化ナトリウムのメタノール溶
液約５mlを加え、フエノールフタレインを指示薬
としてPHを8.2に調整した後塩化ナトリウムを
別、塩化ナトリウムをメタノールで洗浄し、液
と洗浄液を合せて全容が14mlの遊離のヒドロキシ
ルアミン溶液を調製した。 氷で浴温を０〜１℃に保つた冷却浴中に混合反
応管をおき、前述のようにして調製したジケテン
溶液及びヒドロキシルアミン溶液をそれぞれ原料
導入管より送液ポンプを用いて、混合反応管内に
おける滞留時間が約10秒間になるような速度で、
同時に同量ずつ供給した。熱電対温度計は反応温
度が２℃〜３℃であることを示した。 混合反応管末端開口部より約９分間に度つて連
続的に流出する第１工程反応生成物であるアセト
アセトヒドロキサム酸を含む反応混合液を、予め
濃塩酸５ml及びメタノール５mlの混合液を仕込ん
でおいた脱水閉環反応受器（PH１）中に直接注
入し、30分間加熱還流した。加熱還流終了後、混
合溶媒を減圧留去し、残留物に水５mlを加えた
後、20mlずつのエーテルで３回抽出し、エーテル
抽出液を合せて芒硝で乾燥の後エーテルを留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーによりエーテル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒
を用いて溶出し、精製して、３−ヒドロキシ−５
−メチルイソオキサゾールが融点83〜84℃の無色
の結晶として0.79ｇ（収率80％）得られた。 以下実施例２〜５は、浴温及び反応温度のみを
実施例１と代えて行つた。

【表】 実施例 ６ 脱水閉環反応受器に仕込んだ酸混合液の組成が
濃硫酸１ｇ及びメタノール10mlから成る酸混合液
を用いたこと以外は、全て実施例１と同様に処理
して３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾー
ルが0.80ｇ（収率81％）得られた。 実施例 ７ ヒドロキシルアミン塩酸塩0.84ｇを６mlのメタ
ノールに溶解し、トリエチルアミン1.22ｇを加
え、更にメタノールを加えて全容を14mlに調製し
たヒドロキシルアミン溶液を用いたこと以外は、
全て実施例１と同様に処理して３−ヒドロキシ−
５−メチルイソオキサゾールが0.82ｇ（収率83
％）得られた。 実施例 ８ ヒドロキシルアミン塩酸塩0.84ｇを８mlのメタ
ノールに溶解した溶液にジケテン0.84ｇを加え、
更にメタノールを加えて全容積が10mlのジケテン
とヒドロキシルアミン塩酸塩との混合メタノール
溶液を調製した。一方トリエチルアミン1.2ｇに
メタノールを加えて全容積が10mlのトリエチルア
ミンのメタノール溶液を調製した。上記のように
して調製した両溶液のそれぞれを実施例１に準じ
て原料導入管より連続的に供給して混合反応さ
せ、次いで酸処理して３−ヒドロキシ−５−メチ
ルイソオキサゾールが0.73ｇ（収率74％）得られ
た。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の方法を実施するための反応装置
の概略図を示す。１は混合反応管、２及び３は原
料導入管、４は交叉点、５は冷却浴、６は温度セ
ンサー、７は温度表示計、８は酸導入管、９は脱
水閉環反応器。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ジケテンと遊離のヒドロキシルアミンとを連
   続的に反応させ、生成するアセトアセトヒドロキ
   サム酸を含む反応混合物を速かに酸処理すること
   を特徴とする３−ヒドロキシ−５−メチルイソオ
   キサゾールの連続製法。 ２ ジケテンとヒドロキシルアミンとの反応を−
   15〜25℃で行う特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３ ジケテンとヒドロキシルアミンのそれぞれを
   連続的に混合反応管内に供給して反応させる特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ４ ジケテン又はそのメタノール溶液とヒドロキ
   シルアミンのメタノール溶液又は水溶液を反応さ
   せる特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ ジケテンとヒドロキシルアミン酸付加塩の混
   合溶液及び塩基溶液のそれぞれを連続的に混合反
   応管内に供給して反応系中に遊離のヒドロキシル
   アミンを生成させてジケテンと反応させる特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ６ ジケテンとヒドロキシルアミン酸付加塩の混
   合溶液がメタノール溶液である特許請求の範囲第
   ５項記載の方法。