JPH04502918A - 新規なヒドロキシ基又はｎｈ酸性基含有の生物学的活性剤のプロドラッグ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なヒドロキシ基又はＮＨ酸性基含有の生物学的活性側のプロドラッグ誘導体 発明の背景 発明の分野 この発明は、１以上のヒドロキシ基又はＮＨ酸性基を含有する薬剤の新規な、生 体不安定で、生体外溶液が安定で水溶性のプロドラッグ型、このようなプロドラ ッグ型を含有する医薬組成物、及びこのプロドラッグ型を使用する方法に関する 。

この明細書の目的として、用語“プロドラッグは、温血動物、例えばヒトに投与 した際に、保障医薬に変換される公知のかつ保障の先行化合物の誘導体を意味す る。この発明の化合物を酵素的及び／又は化学的加水分解すると、保障医薬型（ 親のヒドロキシ含有又はＮＨ酸性医薬）が放出され、分裂した分子又は分子数は 非毒性代謝物が産生されるように代謝される。

これらの新規なプロドラッグ型はある種のアミーノ酸エステル類である。これら のエステル類は、高い水溶性を有すること、水性溶液での高い安定と共に生体内 での酵素的加水分解に対し高い感受性を育することで特徴付けられる。

先行技術の記述 ヒドロキシ基（ＯＨ）又はＮＨ酸性基（例、イミド、ウラシル又はイミダゾール 官能基）を含有する広範な化合物が、各種の疾患状態の治療または管理に有用な 活性剤であることが知られている。このような公知の化合物が、ある種の固有の 欠点、特に安定性ならびに投与時の生体利用性の問題、又は医薬製剤の問題があ ることもよく知られている。生体利用性が低いのは、一部、水溶性が悪いことま た通常の投与中又は後に代謝で失われることによっていると言える。また、多く の公知化合物、例えば、副腎皮質スチロイド、クロラムフェニルコール、アシク ロビア、フェニトイン、アロプリノールやパラセタモールの水溶性が悪いことか ら、静脈内、筋肉内注射又は眼科用放出に適する製剤を作るのが困難であったり 、不可能にしている。

このような問題を解決する有望な試みとしては、医薬中の水酸基のエステル化又 はＮＨ酸性基のＮ−α−アシロキシアルキル化によって、より水溶性のプロト、 ラッグ型を作ることであろう。多くのタイプのエステル須が知られ、ヒドロキシ 含有剤、例えばジカルボン酸のヘミエステル、スルフアート、ホスフェートやア ミノアルカノイルオキシ誘導体の水溶性を増加するのに用いられている。しかし 、これらを用いることは、このようなプロドラッグの理患的な性質を考えると問 題がないわけではない。すなわち、これらは適当な水性安定性、簡易使用溶液の 長期間保存ができる充分な水溶液での安定性を有すべきであり、その上に生体内 で活性な親の薬剤に定量的に速やかに変換されることである。たとえば、サクシ ネートエステルは、加水分解酵素に対する十分な基質ではなく、数種のコルチコ ステロイド、クロラムフェニコールやメトロニダゾールの場合にみられるように 、生体内での親の薬剤の再生は遅く不完全である（Ｎａｋａｔａ＆Ｐｏｗｅ１１ １９８１：Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、１９８５；Ｌａｒｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、１９ ８８）　。その上、このようなエステル票は、溶液安定性に限りがある（　Ｂｕ ｎｄｇａａｒｄ。

１９８５）。一方、生体内で容易に活性薬剤に変換される他のエステル誘導体は 溶液安定性が悪い。このような誘導体には、例えばメトロニダゾールの脂肪族ア ミノ酸エステル（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ　ｅｔａｌ、１９８４）　、コルチコステ ロイドのそれ（Ｋａｗａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ、　、　１９７１；　Ａｎｄｅｒ ｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　１９８５）及びパラセタモールのそれ（Ｃｏｇｎａ ｃｑ。

１９７７　；　Ｈｉｇａｓａｖａ　ｅｔ　ａｌ、　、　１９７６）がある。他の 誘導体は必須の溶解性、安定性、生体不安定性を有しても池の欠点を奏する。か くして、これらの要件を明らかに満たしているメチルプレドニゾロンのアミノ含 有エステルプロドラッグが見出されたが、局所毒性と刺激が筋注又は静注時に現 する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、１９８７）　、Ｎ−酸性医薬のＮ−α −アシルオキシアルキルプロドラッグ誘導体について、イオン化しうるアシル基 をアミノ酸残基のようなエステル部分に導入することにより、水溶性の向上が過 去に達成されている。例えば、α−アミノ酸から誘導されたアミノ含有のＮ−ア シルオキシメチルアロプレノールプロドラッグが、Ｕ　Ｓ　Ｐ　４．６９４．０ ０６に開示されている。

このような誘導体は、溶液安定性がごく限られており、ヒドロキシ含有薬剤の同 様なエステルと同じ欠点があり、簡易使用溶液を製剤化することができない（Ｂ ｕｎｄｇａａｒｄ　＆　Ｆａｌｃｈ、　１９８５）。

同じことがクロルゾキサゾンの同様なＮ−アシルオキシメチル誘導体（Ｊｏｈａ ｎｓｅｎ　＆　Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、　１９８１　）及びフェニトインのそれ（ Ｖａｒｉａ　ｅｔ　ａｌ、、１９８４　）にもあてはまる。

かくして、今Ｅｌ迄公知化合物に特徴とするこれらの欠点がみられないヒドロキ シ基またはＮＨ酸性基を含有する生物学的に活性な物質の新しいプロドラッグ誘 導体の必要性が明らかに存在する。

この発明によれば、下記の式１の水溶性エステルが水溶液で意外にも安定で、か つ、生体内で酵素的に例えば、血漿酵素で容易に分解されて、親の医薬を放出す ることを見いだした。

発明の要旨 この発明の目的は、生体外での水溶液で安定性か高く、同時に生体内で容易に酵 素分解されて、親の医薬を再生することを特徴とする、新規な水溶性アミノ緩衝 プロドラッグタイプを提供するものである。

この発明の他の目的は、ヒドロキシ基またはＮＨ酸性官能基を育する医薬又は生 物学的活性剤の新規な生体内で変換しうる誘導体で、その誘導体は、温血動物例 えばヒトに投与した際、誘導された剤で特徴付けられ、水溶性と生体外安定性が 増大したことで特徴付けられる生体影響／薬理学的な応答をする誘導体を提供す るものである。

この発明に更に他の目的は、親の薬剤を人体の胃腸管、直腸、皮膚又は眼のよう な投与部位からの生物学的利用能をより高くしうるヒドロキシ基又はＮＨ酸性官 能を有する生体影響（ｂｉ。

−ａｆｆｅｃｔｉｎｇ）剤のプロドラッグを提供することである。

この発明の更なる目的は、もとの親医薬型をその治療部位又は活性部位で放出す ることができ、一方残存する分解分子が非毒性であり及び／又は非毒性なように 代謝されるように分解するに企画されたプロドラッグであるヒドロキシ基又はＮ Ｈ酸性官能含緩衝通常の生体影響剤の誘導体を提供することである。

この発明の他の目的、特徴及び利点は、次の詳細な記載から当業者に明らかであ ろう。

上記の目的、特徴及び利点は、式１の新規化合物及びその医薬的に受容な酸付加 塩又は４級アンモニウム塩でもたらされる。

〔式中、Ｄはヒドロキシ基含有医薬、の脱水素化残基又はＮＨ酸性基含有医薬の 脱水素化残基を表わす：フェニル環上の置換基：は互いにメタ又はパラ位にある ； フェニル環はアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキン基からなる群か ら選択されたＩ、２．　３又は４個の置換基で付加的に置換されていてもよい： ｍはＯ又は１の整数： ｐはＯ又は１の整数： ｎは１〜４の整数； Ｒ，は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、式％式％ （式中、Ｒ３はアルキル又はアラルキル基）の基、または式〜Ｃ０ＮＲ＊　Ｒｔ 　（式中、Ｒ６とＲ７は同一もしくは異なって、水素、アルキル基、又は隣接の 窒素原子と共に４．　５．　６又は７員のへテロ環を形成し、このヘテロ環は窒 素原子に加えて窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１つ又は２つの異 原子を含んでもよい）のカルバモイル基からなる群より選択され： Ｒ８は水素又はアルキル基； Ｒ１とＲ４は同−又は異なって、水素、アルキル基、アラルキル基、アルケニル 基及びシクロアルキル基〔これらのアルキル、アラルキル、アルケニル又はシク ロアルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐状ア ルコキシ基、上記に定義した式−ＣＯＮＲ，Ｒ７のカルバモイル基、式−ＮＲ， Ｒｔ（式中、Ｒｔ、Ｒｔは上記と同じ意味）のアミノ基から選択された１以上の 置換基で置換されている〕からなる群から選択されるか；又はＲ２とＲ４は結合 して−ＮＲ，Ｒ，か、４、　５．　６又は７員へテロ環を形成し、このへテロ環 は窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１つまたは ２つのへテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ基、カルボニル基、アルキル基、 ヒドロキシ基又は式Ｒ，ＣＯＯ−（Ｒ６は上記同一意味）のアシルオキシ基で置 換されたアルキル基、式−ｃｏｏＲｓ　（Ｒ５は上記と同一意味）のアルコキシ カルボニル基、又は上記定義した式−ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ７のカルバモイル基で置 換されていてもよい、但し、Ｄがヒドロキシ基含有医薬の脱水素化残基のとき、 ｍは０で、ＤがＮＨＨ性基含有医薬の脱水素化残基のときｍは１とする。〕この 発明の明細書中、ヒドロキシ基含有医薬の脱水素化残基とは、水素が除去された ヒドロキシ基に結合した残基を意味する。同様に、ＮＨＨ性基含有医薬の脱水素 化残基とは、水素が除去されたＮＨＨ性分子に結合した残基を意味する。

明細書中で、用語“アルキル”とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルのような直 鎖又は分枝状のＣ＋−ｓアルキルを示す。用語“アルケニル”はプロペニル、ブ テニル又はペンテニルのような直鎖又は分枝状のＣ＋−ｓモノ不飽和脂肪族炭化 水素基を示す。“アリール”とは、フェニル、ナフチルのようなアリール基、同 −又は異なってアルキルチす、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキ シ、ニトロ、アルカノイル、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ又はヒドロ キシ基の１以上の基を含有する対応するアリール基を含む。用語“シクロアルキ ル”は４〜７の炭素原子含有の基、例えばシクロヘキシルを示す。用語“アラル キル”は、アルキレン−アリールタイプの基で、そのアリールは上記と同じ意味 でアルキレン分子は直鎖又は分枝状で、１〜６の炭素を含有し、例えばメチレン などである。式Ｉ中Ｒ３とＲ４及び式−Ｎ　Ｒ＠　Ｒ７中のＲ６とＲ７が隣接の 窒素原子と共に４．５．６又は７員へテロ環（このヘテロ環は、窒素原子に加え て、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されたヘテロ原子を含んでもよい） を形成する場合、例えば１−ピペリジル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル 、４−メチルピペラジン−１−イル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チオ モルホリノ、ｌ−ピラゾリル、１−イミダゾリル及び２−メチルイミダゾール− １−イルがある。

ここに使用した用語“非毒性の医薬的に受容な酸付加塩”には、一般に式Ｉの化 合物と、非毒性の無機又は有機酸とで形成された非毒性酸付加塩が含まれる。例 えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無 機酸から誘導された塩、酢酸、プロピオン酸、コノ１り酸、フマル酸、マレイン 酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、ステアリン酸、リンゴ酸、パモ酸 、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、グルタミン酸、サリチル酸、硫酸 、スルファニル酸などの有機酸との塩が含まれる。

この発明の化合物の４級アンモニウム誘導体は、式Ｉでその末端アミノ基が下記 のような付加基 （Ｒ２とＲ４は単独又はそれらが結合する窒素原子と共１こ上記と同一意味、Ｒ １よＣ２−４の低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチル、Ｘ−はアニオン 、例えばＬ　Ｂｒ、ＣＩ。

ＣＨｓ　Ｓ　Ｏｓ　又ハＣＨｚ　ＣＯＯ）　テ置換すレテし）ル。

発明の詳細な説明 上記のように、式ＩのＤは、１以上のヒドロキシ基を有する医薬の脱水素化残基 （式Ｉ中、ｍ＝０）又は１以上のＮＨＨ性基を有する医薬の脱水素化残基（式Ｉ 中、ｍ＝１）を意味する。

明細書中、ＮＨＨ性官能基又は分子は、式−ＮＨ−Ｃｏ−又は−ＮＨ−３○、− の構造として、又は異項環窒素構造として定義される。この発明に包含されるＮ ＨＨ性構造の例には次のものがある。

２級カルボキサミド類 ２級スルホンアミド類 ２級カルバメート類 イミド類 Ｎ−アルキル尿素類 Ｎ−アシルＮ°　−アルキル尿素類 次のような分子を含有する環構造 ウラシル（２，４−ピリミジンジオン）顕チオウラシル類 ピリミジノン履 バルビッール酸（２，４，６−ピリミジントリオン）類ヒダントイン（２，４− イミダゾリジンジオン）類オキサシリノン酸 ベンゾオキサシリノン類 オキサゾリジンジオン類 イミダゾール類 ベンズイミダゾール類 ピラゾール類 ベンゾピラゾール類 トリアゾール類 ベンゾトリアゾール類 キサンチン類 イサチン類 これらの構造は、１以上のＮＨＨ性官能基を含んでもよい。

例えば、ウラシル環は２つのＮＨＨ性官能基を含む、このような場合、両方のＮ Ｈ−酸性官能基で形成されたプロドラッグ誘導体もこの発明の１部である。

ＮＨＨ性官能基含有医薬について、式Ｉ中ｍ＝１がこの発明の必須の特徴である ことが理解されるであろう。例えばｍ＝２のような化合物は、生体内に親の活性 なＮＨ酸酸性−容易に変換しないであろう。ｍ＝１の化合物は、生体内での分解 は、２工程で進行し、酵素的エステル加水分解でル誘導体の急速かつ同時分解が 次のように起こる：この発明のプロドラッグが誘導される医薬の例を下記に挙げ る。このリストによって限定されるものではなく、この発明が他のヒドロキシ基 又はＮＨＨ性官能基を含有する医薬にも同様に適用できることは当業者に理解さ れるであろう。

ａ　ＯＨ基含有医薬 アシクロビア、クラバラン酸、クロモリンとクロモリンエステル類、アクラルビ シン、ドキソルビシン、イベルメクチン、ベンジルアルコール、アルファカルシ ドール、エリスロマイシンＡ、２°−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジ ン、アンホテリシンＢ、サイクロシチジン、アーバブロスチル、アトロビン、ア ザシチジン、クロラムフェニコール、アジダムフェニコール、カルボプロスト、 メトロニダゾール、セファマンドール、セトフェニコール、クロルフエニジン、 クロルフエニシンカーバメート、サイクロヘキシミド、クリンダマイシン、サイ タラビン、ジゴキシン、ジノプロストン、リバビリン、テマゼパム、チアムフェ コール、トリフルリジン、ビダラビン、ドキシフルリジン、コムバクチン、メビ ノリン、フロクスリジン、３°　−アジド−３゛−デオキシチミジン（シトプシ ン）、サイクララジン、カムプトセシン、ジピリダモール、ジブロフィリン、ド キセファゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、エビルビシン、エルゴメトリン、 エルゴタミン、エトフィリン、エトポシド、フエニラミドール、フォースコリン 、グアハフェニシン、イドクスウリジン、イミベネム、イソメトロニダゾール、 ロルメタゼバム、マシンドール、ナムトロロン、ナプロキソール、ニコチニルア ルコール、ノボビオシン、オレアンドマイシン、オルニダゾール、フェニルプロ パツールアミン、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、キニジン、レチノ ール、セクニダゾール、ブテソニド、９α−フルオロヒドロコルチゾン、トリア ムシノロン、コルチコステロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチル プレドニゾロン、フルクロロン　アセトニド、フルクロロン　アセトニド、アル クロメタシン、アルドステロン、アルファドロン、アルファキサロン、アミシナ フェル、ベクロメタゾン、ベータメタシン、ベータメタシン　１７−バレラート 、クロロプレドニゾン、クロベタプール、クロベタシン、コルチゾン、ヒドロコ ルチゾン、デキサメタシン、フルオロウシルチド、フルメタシン、フルニジリッ ド、フルオロメトロン、フルプレドニゾロン、プレグナノロン、ヒドロキシジオ ン、パラメタシン、プレドニゾロン、プロプラノロール、メトプロロール、フル オロメトロン、チモロール、セタモロール、セリプロロール、アセブトロール１ ．アルブチロール、アセブトロ−ル、アテノロール、・プシントロール、レポブ ノロール、ブトパミン、カルブチロール、カルテロロール、ナドロール、オキシ ブレノロール、ラベタロール、ピンドロール、ピルブチロール、プレナルチロー ル、ソタロール、メチプラノロール、ベタキソロール、ミナキソロン、７−ゾア セチルフオークスプリン、プロスタサイクリン、シリビン、エストラジオール、 ガンシクロビア、ブロモペリドール、チミジン、ラバマイシン、シドノカルブ、 ジギトキシゲニン、ディフィリン、４−アセチル−２−（２−ヒドロキシエチル ）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、ナイ スクチン、オーしオファシン、ペリマイシン、テストステロン、アセブトロール 、バラセタモール、サリチル酸、サリチルサリチル酸、テトラサイクリン、バメ サン、ジフルニザール、ジクマロール、カルビドーパ、ジェノステロール、ジエ チルスティルベステロール、ジスラノール、ドブタミン、レボドーパ、メチルド ーパ、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオ ール、エチレフリン、フェノチロール、プロプゾール、ヒドロモルフすン、イソ プレナリン、レバロールファン、メタラミノール、メタゾシン、モルヒネ、ナロ キソン、ナルトレキシン、テロルフィン、ナルメキソン、レポルファノール、オ ルサラジン、オルシプレナリン、アドレナリン、オキシロールファン、オキシメ タプリン、オキシモルフオン、オキシフェンブタシン、ペンダゾール、ケトベミ ドン、フェンブロクモン、フェニレフリン、リミテロール、サルブタモール、サ リチルアミド、セロトニン、テルブタリン、トコフェロール、チロシン、ワーフ ァリン、５−アミノサリチル酸及びそのエステル類、ドーパミン、エチルモルヒ ネ、フェノルドパム、Ｎ−ｔ−ブチルアルテレノール、イソプロテレノール、２ −アミノ−６，７−シヒドロキシテトラヒドロナフタレン（八〇ＴＮ）　、２− 　（ｍ−ヒドロキシフェニル）イミダゾ〔２，１−ｂ）ベンゾチアゾール、イソ クスプリン、了ボモルヒネ、カルブフィン、サイフラジシン、オキシテトラサイ クリン、ドキシクリン、ラクロプライド、エチクロプライド、エチルデオキシウ リジン、５−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジン、デヒドロエピア ンドロステロン、５−ビニル−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル、ドキ セファゼバム、デシクロビビ、１７β−ヒドロキシ−１１−（４−ジメチルアミ ノフェニル）−１７α−プロプ−】−イニル−エストラ−４，９−ジエン−３− オン、２．３−ジヒドロ−６−（３−（２−ヒドロキシメチル）フェニル−２− プロペニルツー５−ベンゾフラノール、レボノルゲストレル、プロポフォール、 １．３−ジプロピル−８−（ｐ−ヒドロキシフェニル）キサンチン、ｂ、ＮＨ− 酸性基剤類似物質 アロブリノール、５−フルオロウラシル、シメチジン、テオフィリン、フェニト イン、メフェニトイン、アルベンダゾール、フエノバルビタール、アロニミド、 アミノグルテチミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ベメグリド、ベンダ ゾール、クロロゾキサゾン、ブロモクロレノン、５°−デオキシ−４′。

５−ジフルオロウリジン、１．３−ジフェニルキサンチン、キャンベンダゾール 、４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾー ル−１−イル）ベンゾイルゴー２Ｈ−イミダゾール−２−オン、Ｎ−メチルアセ タゾールアミド、ビリドグルテチミド、カルバマゼピン、サイクロベンダゾール 、ダントローシン、エンプロフィリン、エツトイン、フェンベンダゾール、フル ベンダゾール、フルシトシン、ケトコナゾール、ロベンダゾール、メチルチオウ ラシル、メチアミド、ミコナゾール、メベンダゾー・ル、ニリダゾール、ノコダ ゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、パル コナゾール、チアベンダゾール、ニトロフラントイン、ミフエンチジン、ミチン ドミド、トンペリトン、エソスクシミド、リキサジノン、スピロ−（２−フルオ ロ−９Ｈ−フルオレン−９，４′−イミダプリジン）−２′、５′−ジオン、６ −フルオロ−２−メチル−スピロ（クロマン−４，４′　−イミダプリン）−２ ’、５°　−ジオン。

上記の化合物は、全部当業者に公知である。

式Ｉで表わされる全化合物は本質的にこの発明の目的を満足するが、より好まし い化合物は、次の生体影響剤（化合物Ａ）から誘導される化合物を含有するニ アシクロビア、クロモリン及びクロモリンエステル票、エリスロマイシンＡ１ク ロラムフエニコール、メトロニダゾール、セファマンドール、シタラビン、ビダ ラビン、テストステロン、ドキシフルリジン、フロクラスリジン、シトプシン、 オキサゼパム、ロラゼパム、エトポシド、フォースコリン、イミダプリジン、ヒ ドロコルチゾン、コーチシン、５−アミンサリチル酸及びそのエステル煩、コル チコステロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、 トリアムシノロン、デキサメタシン、デスシクロビア、フルメタシン、クロロプ レドニゾン、ベタメサゾン、ベタメサゾン、１７−バレレート、フルプレドニゾ ロン、９α−フルオロヒドロコルチゾン、プレグナノロン、プロプラノロール、 チモロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタノール、メトプロロール 、オキシブレノロール、レポブノロール、ベタキソロール、ガンシクロビア、ラ バマイシン、バラセタモール、レボドーパ、メチルドーパ、ドーパミン、ドブタ ミン、モルヒネ、テロキソン、ナルトレキマン、テロルフィン、オキシメタプリ ン、ケトベミドン、フェニレフリン、サルブタモール、テルブタリン、フエノル ドバム、アロプリノール、５−フルオロウラシル、テオフィリン、シメチジン、 フェニトイン、アミノグルテチミド、メルカプトプリン、クロルゾキサゾン、メ ベンダゾール、チアベンダゾール、ミチンドマイド、トンベリトン、ケトコナゾ ール、ミフエンチジン、１．３−ジフェニルキサンチン、ｌ、３−ジプロピル− ５−ｃｐ−ヒドロキシフェニル）キサンチン。

この発明の、特に好ましい化合物としては、〔式ＩにおけるＤが上記の（化合物 Ａ）と称される特定の生体影響剤の１つから誘導され、Ｒ８は（ｍが１の時）水 素またはメチルで、ｐ＝０、Ｒ１は水素、ｎが１または２、及びｍ　Ｉ！−Ｒ＊ とＲ４は一般式りに定義の通り）〕の化合物が挙、げられる。

式■の特に好ましい化合物において、Ｄは上記化合物の１つから誘導され、Ｒ１ が（ｍが１の時）水素であり、ｐ＝ｏ、Ｒｔが水素、ｎ＝１．Ｒ１が水素及びｍ が１、及びＲ，とＲＪは同一または異なって、 Ｈ ＣＨｚ　ＣＨ＊　ＣＨｓ −ＣＨ＊　ＣＨｔ　ＯＨ Ｃ）（ｔ　ＣＯＮ　Ｈｔ ＣＨｘ　ＣＨｘ　Ｎ　ＨＩ ＣＨｘ　ＣＨｘ　Ｎ　ＨＣ）（ｓ −ＣＨｔ　ＣＨ！　Ｎ　（ＣＨｓ　）　ｔＣＨｚＣＨｔＮ（ＣｔＨｉ）ｚ　もし くは、ＣＨｔＣＨｔＯＣＨｓ であり、または−ＮＲ，Ｒ，が ０ＮＨ２ 上記に定義された特に好ましい化合物において、（式中ｍ−０またはｌ）のＲ３ 及びＲ４の所定の例の各可能な組合せは、勿論上記の化合物Ａから誘導されたＤ 基の各々と組合せてもよ（、上記の定義は、記載のり、　ｍ、　Ｒｓ及びＲ４の 例の夫々可能な組合せと全く等しい。

式Ｉの特に好ましい化合物の特定の例とし又は、次式１ａ〜Ｉｓの化合物である 。

メトロニダゾール誘導体　（Ｉｂ） クロラムフェニコール誘導体　（Ｉｃ）バラセタモール誘導体　（ｒｄ） ヒドロコルチゾン誘導体　（Ｉｅ） プレドニゾロン誘導体 メチルプレドニゾロン誘導体　（ｒｇ）β−エストラジオール誘導体　（Ｉｉ） フェニトイン誘導体　（ｒＤ クロルゾキサゾン誘導体　（Ｉｋ） アロプリノール誘導体及び対応の２−置換、２，５−及び１゜５−ジ置換アロプ リノール誘導体 テオフィリン誘導体　（１ｍ） ５−フルオロウラシル誘導体または１，３−ジ置換誘導体（Ｉｎ） テストステロン誘導体　（ｔｏ） オキサゼパム誘導体　（Ｉｐ） イドクスウリジン誘導体または対応の３’、　５’　−ジエステル類（Ｉｑ） ガンシクロビア誘導体または対応するモノエステルｆｆ　（１ビダラビン（アラ −Ａ）誘導体　（Ｉｓｌ、３−ジブロビールー８−（ｐ−ヒドロキシフェニル） キサンチン誘導体 （Ｉｔ） ｒ）　式中、安息香酸のエステル部のフェニル環の置換基は、互いにメタもしく はパラ位にあり、Ｒ１とＲ１は同一もしくは異なってもよく、 −Ｈ，−ＣＨ＊　、−Ｃ＊Ｈｓ　、−ＣＨｔＣＨｔＣＨｘ、−ＣＨ＊　ＣＨ！Ｏ Ｈ１ＣＨｘ　ＣＯＮ　Ｈｚ　、−ＣＨｔ　ＣＨｔ　Ｎ　Ｈ！、−ＣＨｌ　ＣＨｔ ＮＨＣＨｓ　、−ＣＨＩＣ）ＩｔＮ（ＣＨｌ）！、ＣＨ−ＣＨｔ　Ｎ　（Ｃｔ　 Ｈｓ　）　！もしく　ｌ＊　−ＣＨｔ　ＣＨｔ　ＯＣＨｓ、Ｓ） である。

式１の新規なプロドラッグ誘導体の最も重要な特徴は、高い水溶解性、高い水溶 解性（例、弱酸性ｐＨ値）を与えるｐＨ値での水溶液中の高安定性と及び体内で の親医薬の定量的放出をする易酵素分解との組合せにある。これらの化合物の溶 液安定性は、α〜ルアミノで形成されたエステルのような他のアミノ含有エステ ルプロドラッグより顕著に高い。通常、エステルのアシル部分のプロトン化アミ ノ基は、水酸化物イオン触媒又は水触媒加水分解に対しエステル結合を強く活性 化又は触媒化する（例、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、１９８４　）　シ かし、式Ｉの化合物で、アミノ基は、エステル分子とアミノ基の間にフェニル基 が導入されているため、エステル結合の分解についてのこのような触媒効果を奏 することが構造上不可能である。フェニル分子は、エステル分子と溶解化するア ミノ官、能面の不安定を生ずる相互作用を妨害するスペーサー基として機能する ということもできる。

脈注射、静脈注入、あるいは筋肉もしくは皮下注射、または眼への局所投与によ ってこの投与に特に適する。しかし、酸性ｐＨ値での易溶液と高化学的安定性の ため、この発明のプロドラッグは、また、例えば、ヒドロキシ基又はＮＨ酸性基 を含有する水に溶は難い親ドラックの生体利用性を改善するため、経口投与用に 大いに有用である。同様に、新規医薬の溶解性と安定性の特徴から直腸又は経皮 投与にも適する。

式Ｉのプロドラッグの脂溶性が、アミン塩基性すなわち生理的ｐＨ値でのイオン 化程度と、窒素原子上の置換基（Ｒ，とＲ，）の疎水性の両方に関して、化合物 中のアミノ基（式Ｉ中の−ＮＲ，Ｒ，）を適当に選択することにより容易に修正 又はｍ節することができることが分かるであろう。従って、改良された水溶性と 脂溶性との組合せを通し、親医薬がヒトの胃腸管、直腸、皮膚又は眼のような投 与部位から高い生体利用となるように生体膜移送の増大をしうる式１のプロドラ ッグ誘導体の選択が容易となる。同様に、フェノール性医薬に対し、例えばこの 発明のプロドラッグ誘導体化により、例えば経口又は直腸での吸収中又は継続し て、代謝不活化工程に対し親医薬のフェノール基の保護をすることになる。

投与型と用量 この発明の式Ｉのプロドラッグ化合物は、親のヒドロキシ又はＮＨ酸性基含有の 医薬が有用である症状の何れの処置にも使用できる。例えば親医薬としてメトロ ニダゾールが選択されると、エステルプロドラッグは、メトロニダゾールか投与 される症状又は処置に使用できる。か（して、式Ｉのプロドラッグ化合物は、経 口的、局所的、非経口的、直腸に又嘴吸入スプレーにより、通常の非毒性の医薬 的に受容な担体、補助剤又は賦形剤を含有する投与形又は製剤で投与できる。こ の発明のプロドラッグが処方できるこの広範な投与型への製剤化と製法は、医薬 製剤の分野の当業者に周知である。しかし、特定の情報は、“レミングトンズフ ァマシューティ力ル　サイエンシス“６版１９８０のテキスト中に見出すことが できる。

活性剤を含有する医薬組成物は、経口用に適する形であってもよく、例えば、錠 剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液、又は溶液、分散性の散剤又は顆粒、エマ ルジョン、硬もしくは軟カプセル、シロップ又はエリキシルがある。経口用の組 成物は、製剤業者に公知の何れかの方法によって作ることかでき、かつ、このよ うな組成物は、医薬的にニレガントで服用し易い製剤とするため、甘味剤、矯味 剤、着色剤及び保存剤からなる群から選んだ１以上の剤を含有させてもよい。

経口用の製剤には２．この発明の活性成分と非毒性の医薬的に受容な賦形剤とを 含有する錠剤が含まれる。賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、塩化ナト リウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、ジ ャガイモ澱粉、アルギン酸のような顆粒化、崩解剤、＃粉、ゼラチン、アラビア ゴムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸やタルクのよう な滑剤がある。錠剤は、未コートでもよいが、胃腸での崩解と吸収を遅延させ、 それにより長期間持続作用をさすため公知の技術によってコートしてもよい。例 えば、グリセロールモノステアレートやグリセロールジステアレートのような遅 延剤を使用できる。

経口用製剤は、また活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンな どの不活性希釈剤と混合して硬ゼラチンカプセルに入れたり、又は水あるいは落 花生油、液体パラフィンやオリーブ油のような油性媒体を活性成分を混合して軟 ゼラチンカプセルに入れることもできる。

この発明の式Ｉの化合物の直腸投与用として、坐剤、直腸用ゼラチンカプセル（ 溶液剤と懸濁液）、及び浣腸剤もしくはマイクロ浣腸剤（溶液又は懸濁液）のよ うな局所投与型か含まれる。かくして、局所用の坐剤の製剤には、この発明の化 合物の１つが、カカオ脂、エステル化脂肪酸（Ｃ，。〜Ｃ，，Ｌグリセリン化ゼ ラチンのような何れの医薬的に受容な坐剤用基剤、ポリエチレングリコール、ポ リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような各種の水溶性又は分散性基 剤と組合される。

サリチレートや界面活性剤のような各種の添加剤を加えることができる。溶液タ イプの浣腸剤もしくはマイクロ浣腸剤は、この発明の水溶性プロドラッグを、水 又は、０．５％メチルセルロースもしくは他の増粘剤含有の水に単に溶解して作 ることができる。

局所用として、プロドラッグを含有するクリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤などが 当該分野で公知の方法によって使用される。

式Ｉの化合物の非経口投与用又は眼科用の滅菌水溶液には、保存剤、抗酸化剤、 キレート剤、緩衝物質又は他の安定化剤のような他の成分が含まれるであろう。

この発明の化合物の治療用の投与範囲は、患者の大きさと必要性、処置される特 定の痛み又は疾患によって元来変動する。

しかし、一般的に、次の投与指針で十分であろう。経口投与には、この発明の化 合物に要する治療量は、一般に分子ベースで、親のヒドロキシ又はＮＨ酸性基含 有医薬に顕似である。局所ベースでは、この発明の化合物の０．０１％〜５％濃 度を患部に使用すれば十分である。

単一服用型を作るため、担体と組合される活性成分の量は、処置されるホストや 特定の段用法によって変動する。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤では、活性 剤の５ｍｇ〜５ｇと、全組成物の約５〜９５％に変動する担体の適当で簡便な量 とを含むことができる。眼への投与型のような他の投与型では、例えば０゜１ｍ ｇ〜５＋ｎｇのような少量の活性成分を含む。単位投与型は、一般に活性成分の 約０．１ｍｇ〜約５００　ｍｇを含むであろう。

しかし、特定患者に対する特定の投与レベルは、使用される特定化合物の活性、 年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時、投与ルート、排泄率、薬剤組 合せ、治療下の特定疾患の程度なども含む各種の因子によるであろう。

上記の記述から、当業者であれば、この発明の本質的特徴を容易に確かめること かでき、かつその精神と範囲を逸脱することなく、各種の用法と条件に適合した この発明の各種の変更及び／又は修正ができる。それ故にこのような変更および ／または修正は、適正に後記の特許請求の範囲に均等な全範囲内で行うことがで きる。

式Ｉのプロドラッグの製造 この発明の化合物は種々の方法で製造することができる。そして、親のＯＨ含有 医薬のＯＨ基もしくは親のＮＨ−酸性医薬Ｒ。

体の部分を提供する適切な出発原料のアミノ酸との反応で導入されるか、または 前記エステル部分が一連の２以上の反応で導入される。

式■の化合物の１つの製造方法（Ａ法）は、式Ａ　：　Ｄ−Ｈ（Ａ）のＯＨ含有 医薬もしくはのＮ−α−ヒドロキシアルキル化ＮＨ酸性医薬（式中りとＲ１は式 １に関する前記定義と同一）を、式Ｃ：〔式中、ｐ、ｎおよびＲｔは前記定義と 同じおよびＹは脱離基もしくはヒドロキシ基（ｐ＝０の場合）およびＺはハロゲ ン（塩素、臭素もしくはヨウ素）〕で表わされる化合物と反応させ、生成した式 Ｄ＝ で表わされる化合物を、式Ｅ　：ＨＮＲｓ　Ｒ，（Ｅ＞のアミン（式中Ｒ２とＲ ４は前記定義と同一）と反応させることからなる方法である。

脱離基Ｙの例としては塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

また基Ｙはアシルオキシ基でもよく、すなわち式Ｃの反応化合物は無水物もしく は混成無水物でもよい。Ｙがヒドロキシ基（そのとき式Ｃにおいてｐ＝０）の場 合、脱水剤（例えばカルボジイミド）が存在しなければならず、通常スルホン酸 もしくは４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノとリジンを触媒として添加する。

Ｙがヒドロキシの化合物Ｃを利用する反応は通常、ジクロロメタン、ジオキサン 、ピリジン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような不活性溶剤中で、− １０°Ｃ〜６０℃の温度で、１〜７２時間行われる。反応が酸ハロゲン化物の出 発原料（例えば式ＣにおけるＹが塩素の場合）を利用する場合、式りの化合物に 到達する工程は通常、ベンゼン、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニドニルなどのような不活性溶 剤中、−１０°Ｃ〜還流温度で例えば１〜２４時間、炭酸アルカリ金属のごとき 酸捕捉剤またはトリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基の存在下で 行うことができる。

ｐ＝＝Ｑ、ｚがＣ】もしくはＢｒ、ＹがＯＨ，ＣＩもしくはＢｒである式Ｃで表 されるいくつかの化合物とこれらの化合物の製造法は文献によって公知である（ 例えばＢｌ　１ｃｋｅとＬｉ　１ｉｅｎｆｅｌｄ（１９４３年）　：Ｓｍ１ｔｈ とＭｅｎｇｅｒ　（１９６９年）およびＤａｙとＧｏｈｉｌ（１９７６年）の文 献参照）。

式りの化合物と式Ｅのアミンとの反応工程は通常、溶剤が存在しないか、または アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、ジクロロメタン 、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶剤中、−１０℃〜還流温度で１ 〜７２時間行われる。式りの反応化合物のＺが塩素の場合、ヨウ化ナトリウムを 触媒として反応混合物に添加してもよい。

式Ｉの化合物の他の製造方法（Ｂ法）は、式ＡもしくはＢの化合物を、 弐Ｆ： （式中、Ｙ、　’ｐ、ｎ、　Ｒ１、ＲｓおよびＲ４は前記定義と同一、但しＹが ヒドロキシのときはｐは零）で表される化合物と反応させることからなる方法で ある。

Ｒ８もしくはＲ４が水素の場合、上記の反応は、好ましくは、含有しているアミ ノ基がカルボベンゾキシカルボニル基もしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ ル基のような保護基で適切に保護されている弐Ｆの化合物を用いて実施される。

次に脱保護反応が、公知の方法、例えば水素化反応もしくは加水分解反応で行わ れる。この反応は、式りの化合物を製造するために用いたのと同じ条件下で行わ れる。

ｐ＝Ｑ、Ｙがハロゲンもしくはヒドロキシである式Ｆのいくつかの化合物とその 製造方法は文献によって公知である（例えばＭａｒｋｗａｒｄｔ等（１９６６年 ）　；　Ｋａｓｍｉｒｏｗｓｋｉ等（１９６７年）；にｕｈｎ等（１９５０年） 　；　Ｂ１１ｃｋｅとＬｉ１ｉｅｎｆｅｌｔ　（１９４３年）；Ｆｕｊｉ等（１ ９７７年）などの文献参照）。

ｐ＝Ｑの式■の化合物を製造する第３の方法（Ｃ法）は、式Ｃ；：Ｄ’　−Ｚ　 （Ｇ）　（式中親医薬ＤＨのヒドロキシ基がＺで置換され、したがってＤｏ　は ヒドロキシル基含有医薬の脱ヒドロキシル化残基である）で表される化合物、ま たは（式中Ｚは前記定義と同一）で表わされる化合物を、式Ｊ： （式中ｎ　＋　Ｒ２、Ｒ２およびＲ４は前記定義と同一、およびＮ゛はＮａ”　 、Ｋ”　、Ａｇ”もしくはトリアルキルアンモニウムのような対イオン）で表さ れる化合物と反応させることからなる方法である。この反応は通常、酢酸エチル 、アセトン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中、室温〜還流温度で、 ０．５〜４８時間行うことができる。式ＧとＨにおけるＺが塩素の場合は、ヨウ 化ナトリウムを触媒として反応混合物に添加する。

式Ｂの出発物質は、ＮＨ−酸性医薬を、弐に：Ｒ，−ＣＨ０（Ｋ）のアルデヒド 、好ましくはポル１４アルデヒドと反応させることによって製造することができ る。

式Ｂの化合物のいくつかのＮ−α−ヒドロキシアルキルもしくはＮ−ヒドロキシ メチル誘導体とその製造法は文献によって公知である。例えばアロプリノール（ Ｂａｎｓａｌら、１９８１　ｂ　；　ＢｕｎｄｇａａｄとＦａｌｃｈ、１９８７ ）　；フェニトインなどのヒダントイン類（Ｚｅｊｃ。

１９６８　：　ＢｕｎｄｇａａｄとＪｏｈａｎｓｅｎ、　１９８０年）：５−フ ルオロウラシル（Ｂｕｕｒら、１９８６　：Ａｂｍａｄら、１９８７）　；ベン ズビイミダゾール類（ＨｉｄｅｇとＨａｎｓｋｏｖｓｋｙ、　１９６７　；　Ｖ ａｒｍａら、１９８０）　；クロルゾキサゾン（ＶａｒｍａとＮｏｂｌｅｓ、１ ９６８　）　：テオフィリン（Ｂｏｄｏｒと５ｔｏａｎ、１９７７）　：各種イ ミド類（ＶａｉｌとＰｉｅｒｓｅ、　１９７２　：　Ｂｕｃ、　１９４７）；ミ チンドミド（Ｄｅｕｔｓｃｈら、１９８６　；　Ｈａｕｇｗｉ　ｔｚら、１９８ ７）　：バルビツル酸（Ｂａｎｓａｌら、１９８１ｂ）　；ウラシルｆｉｌ　（ Ｂａｎｓａｌら、１９８１ａ）：および第二級カルボキサミドｌ！ＲＣＢ６ｈｍ ｅら、１９６１）がある。他のＮＨ酸性医薬から誘導される弐Ｂの化合物は、こ れらの文献に記載されているのど頭像の方法で製造することができる。式Ｈのい くつかの化合物と、その製造法も文献公知である（例えばＺａｕｇｇとＭａｒｔ ｉｎ　（１９６５年）および本願に記載の文献参照）。その通常の製造法は、弐 Ｂの化合物を塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどで処理する方法である 。

ｍ−１の場合の式１の化合物の別の製造方法（Ｄ法）は、親のＮＨ酸性医薬を、 式Ｌ： れる化合物と反応させ、次に、得られた式りの化合物を前記の式Ｅのアミンと反 応させることからなる方法である。式りの化合物は、公知の方法、例えばＢｉｇ ｌｅｒら（１９７８）　、Ｗａｒａｎｉｓと５ｌｏａｎ（１９８７）　、Ｂｊｎ ｄｅｒｕｐと［（ａｎｓｅｎ　（１９８４）　、Ｂａｒｃｅｌｏら（＋９８６） および５ｅｎｅｔ等（１９８ｇ）の方法で製造される。

ｐ＝１の場合の式ｌの化合物の別の製造方法（Ｅ法）は、（式中Ｒ１とＺは上記 定義の同一）で表される化合物を、式０： （式中ｎ、Ｒ，，Ｒ，およびＲ４は上記定義と同一）で表される化合物と反応さ せることからなる方法である。Ｒ３もしくはＲ４が水素の場合、反応は好ましく は、アミノ基が上記のように適切に保護されている式○の化合物を用いて行うこ とができる。通常、式ＭとＮの化合物はそれぞれ、式Ａと８の化合物をホスゲン もしくはホスゲン放出剤で処理することによって製造することができる。式０の いくつかの化合物とそれらの製造法は文献から公知である（例えばＬｕｍｍａら （１９８４年）の文献参照）。

上記の基本的方法を用いて、この発明のいずれの化合物も製造することができる が、ある種の条件および／またはその修正を特別の場合に行うことができる。し たかって、例えば、基本的方法は、親医薬が遊離の一級もしくは二級のアミノ基 を含有する場合には修正してもよい。このような場合、上記のように親化合物を 反応させる前にアミノ基をブロックする方が好ましい。このようにして得られた 保護されたエステルのプロドラッグを、次に公知の方法、例えば、水素添加法も しくは加水分解法によって脱保護する。

式Ｉの化合物の酸付加塩を製造するには、前記化合物を、標準法により、適切な 医薬として許容される無機もしくは有機の酸で処理する。

式Ｉの化合物の第四級アンモニウム塩は、前記の化合物を、適切なアルキル化剤 、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、臭化メチル、ヨウ化メチルもしくはヨウ 化エチルと反応させることによって作製させる。

さらにこの発明を下記実施例によって例示するが、この発明を限定するものでは ない。記載されている誘導体はすべて、その化学構造と一致する分光特性（ＩＲ と’ＨＮＭＲ）と元素分析結果を以ている。

図面の簡単な説明 図１ ８０％ヒト血漿中３７℃にてプロドラッグ誘導体の加水分解中の１−（４−モル ホリノメチルベンゾイルオキシメチル）−アロプリノール（・）およびアロプリ ノール（○）の時間経過。プロドラッグの初期ノードは１０−’Ｍであった。

図２ ８０％ヒト血漿中３７℃で各種プロドラッグ誘導体の加水分解反応の一次反応動 力学のグラフ。

（０）：ヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−（４−メチルベペラジンー１−イル〕 メチル）ベンゾエート：（・）メトロニダゾール　４−（モルホリノメチル）ベ ンゾエート：　（△）７−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシメチル）テ オフィリン。　。

図３ ヒドロコルチゾン２１−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イルコメチル） ベンゾエート　ジヒドロクロリドの６０℃の水溶液における分解反応のｐＨ−速 度のグラフ。Ｋは上記エステルの分解反応の擬似−次反応速度定数である。

実施例１ ヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−クロロメチル）ベンゾエートヒドロコルチゾン （９，０５ｇ、　２５＋ｎＩｒＩｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ　）によ る懸濁液にトリエチルアミン（８，４ｍｌ、　６０ｍｍｏｌ）を添加し、次に３ −クロロメチルベンゾイルクロリド（２７ｍｍｏ１．３．８３ｍ１．　）を添加 した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた透明溶液を水と炭 酸水素ナトリウムの２％水熔液とて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧蒸 発させた。残渣をメタノール−水から再結晶して、標題の化合物９．２ｇを一水 塩として得た（融点１７５〜１７６°Ｃ）。

元素分析 Ｃｘ＊ＨｓｓＣ１０ｓ　Ｒ２０ としての計算値　Ｃ，６５，３４：　Ｈ，６，９９＋　ＣＩ、　６．６５゜実測 値　Ｃ，６５，５７；　Ｈ，７，０５；　Ｃ１，６，４８゜実施例２ ヒドロコルチゾン　２ｌ−（４−クロロメチル）ベンゾエートヒドロコルチゾン （９，０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、 ４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド（４−６１ｇ　、　２７ｍｍｏｌ）を添 加した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧にして濃縮した。残渣 を水によってスラリーにし、得られた固体を濾別し、メタノール−アセトンから 再結晶して、８．５ｇの探題の化合物を一水塩として得た（融点１８９〜１９０ ℃）。

元素分析 ＣｚｓＨ２ｓＣ１０ｓ　ＨｔＯ としての計算値　Ｃ，６５，３４：　Ｒ１６，９９：　Ｃ１、６−６５゜実測値 　Ｃ，６５，４３；　Ｈ，７，０５；　Ｃ１、６，５５゜実施例３ ヒドロコルチゾン　２１−　（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエー ト ヒドロコルチゾン　２ｌ−（４−クロロメチル）ベンゾエート（５３３ｍｇ、１ 　ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ　１ｍｍｏｌ）およびジエチル アミン（０，８３ｍｏｌ　、　８ｍｍｏｌ　）の１０ｍ１ア七トンによる混合物 を６０℃で５時間撹拌した。

反応混合物を約２５°Ｃ冷却し、濾過し、減圧で蒸発させた。得られた残渣を水 （３０ｍｌ）とともに約１時間撹拌し沈殿を濾別し、水で洗浄し、アセトン−水 から再結晶して標題の化合物４７５ｍｇを得た（融点２０９〜２１１”Ｃ）。

元素分析 Ｃｓ　２　Ｈ−ｓ　Ｎ　Ｏａ としての計算値　Ｃ，７１，８４；　Ｈ，８，２２；　Ｎ、　２．５４゜実測値 　Ｃ，７１，８８；　Ｈ，８，２６；　Ｎ、　２−４８゜実施例４ ヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−イミダブリロメチル）ベンゾエート 上記化合物を、実施例３に記載したのと特に同じ方法で、ヒドロコルチゾン　２ ｌ−（３−クロロメチル）−ベンゾエートとイミダゾールから製造した。エタノ ール−水から再結晶したが収率は８０％で融点は２０３〜２０５℃（分解）であ った。

元素分析 Ｃ２２Ｈ３＊　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｈ２０ としての計算値　Ｃ，６８，０５：　Ｈ，７，１４：　Ｎ、　４．９６−実測値 　Ｃ，６７，９５：　Ｈ，７，１６：　Ｎ、　４．８５゜実施例５ ヒドロコルチゾン　２１−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル 〕ベンゾエート、ジヒドロクロリドヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−クロロメチ ル）ベンゾエート（２，６７ｇ、　５ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，７ ５ｇ、５ｍｍｏｌ）および１−メチルビペラジン（５，０ｍｌ　、　４５ｍｏｏ ｌ）の混合物を含有する５０ｍ１のアセトンを６０℃で５時間撹拌した。室温ま で冷却し、混合物を濾過し減圧で蒸発させた。得られた残渣を９０％エタノール （ｌｏｍｌ）でスラリー化し、沈殿を濾別した。エタノールで再結晶して２．０ ｇの標題化合物を一水塩として得た（融点１７３〜１７５℃）。

１ｇの遊離塩基を、加熱されたエタノール（４０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ） の混合物に溶解し、過剰の２．５Ｍのメタノール性ＨＣ１を添加し、次いでエー テルを添加することによって二塩酸塩を製造した。４℃で一夜静置し、生成した 沈殿を濾別し、メタノールから再結晶して０．８５　ｇの標題の化合物を二塩酸 塩として得た〔融点２３５〜２３６℃（分解）〕。

元素分析 ＣｚａＨａａＣ１□Ｎ、０１２ＨＣ１２Ｈ！０としての計算値　Ｃ，５ｆ１３８ 　：　Ｈ，７，３３：　Ｃ１，１０，３１：　Ｎ、　４．０７゜実測１［Ｃ，５ ９，２０；　）Ｊ、　７．５０　；　Ｃ１，１０，０２；　Ｎ、　３．９５゜実 施例６ ２１−　（３−（Ｎ−エチル−Ｎ［２−ジエチルアミノエチルコアミノメチル） 〕ベンゾエート、ジヒドロクロリドヒドロコルチゾン　２ｌ−（３−クロロメチ ル）ベンゾエート（５３３ｍｇ　、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム、（１５０ ｍｇ、　、１ｍｍｏｌ）およびＮ、　Ｎ、　Ｎ’　−）リエチルエチレンジアミ ン（１ｍｌ）の混合物を含有する１０ｍ１のアセトンを６０℃で５時間撹拌した 。得られた混合物を２０℃に冷却し濾過した。濾液を減圧蒸発し、残渣を酢酸エ チル（５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を水で洗浄しく２　ｘ２５ｍｌ）　 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて標題の化合物を塩基として得た 。これをエーテルに溶解し２．５Ｍのメタノール性ＨＣ１（１ｍｌ）を添加した 。４°Ｃで５時間静置して生成した沈殿を濾別し、エタノールから再結晶して３ ９０ｍｇの標題の化合物を得た。

元素分析 Ｃｓ　ｖ　Ｈｓ　４Ｎ　２０ｓ２ＨｃＩＨ２０としての計算値　Ｃ，６２，２６ ；　Ｈ，８，１９＋　ＣＩ、　９．９３　、　Ｎ、　３．９２゜実測値　Ｃ，６ ２，０１；　Ｈ，８，３３：　Ｃ１，９，９０、Ｎ、　３．８７゜実施例７ プレドニゾロン　２ｌ−（３−クロロメチル）ベンゾエートプレドニゾロン（５ ，６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、３ −クロロメチルベンゾイルクロリド（２゜４１ｍ１．１７ｍｍｏ　ｌ　）を添加 した。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水でス ラリー化し、得られた固体を濾別し、水で洗い、メタノール−水から再結晶して ６．３ｇの標題化合物を得た（融点２２６〜２２８°Ｃ）。

元素分析 Ｃ１５Ｈ３ｓＣ１０゜ としての計算値　Ｃ，６７，８９：　Ｈ，６，４８、ＣＩ、　６，９１゜実測値 　Ｃ，６７，７２；　Ｈ，６，６２、Ｃ１，６，８１゜実施例８ プレドニゾロン　２１−　［３−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル〕 ベンゾエート　ジヒドロクロリド上記の化合物をプレドニゾロン　２ｌ−（３− クロロメチル）ベンゾエートおよび１−メチルビペラジンから、特に実施例５に 記載したのと同じ方法で製造した。メタノール−エーテルから再結晶したが収率 は７７％であった。

元素分析 Ｃ＊ａＨａｉＮｔ　Ｏｓ　２　ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，６２，８６：　Ｈ，７，１４；　Ｃ１，１０，９１；　Ｎ 、　４．３１゜実測値　Ｃ，６２，７４：　Ｈ，７，１８；Ｃ１，１０，８７， Ｎ、　４．２８．・実施例９ クロラムフェニコール　３−（３−クロロメチル）ベンゾエート クロラムフェニコール（６，４６ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ　）のジクロロメタン（１ ００ｍｌ　＞による懸濁液にトリエチルアミン（３，２ｍｌ　、２２ｍｍｏｌ） を添加し、次いで３−クロロメチルベンゾイル　クロリド（３゜１４ｍ１．２２ ｍｍｏ　ｌ　）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、炭酸水素ナト リウムの２％水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。

得られた固体の残渣をエタノール−水から再結晶して６．５ｇの標題の化合物を 得た。

元素分析 Ｃ１−Ｈ１ｔｃ１＊　Ｎ−Ｏｓ としての計算値　Ｃ，４７，９７、Ｈ，３，６０；　Ｃ１，２２，３６、Ｎ、　 ５．８９゜実測値　Ｃ，４７，９５、Ｈ，３，７５；　Ｃ１，２２，２３，Ｎ、 　５．８０゜実施例１０ クロラムフェニコール　３−　（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエ ート　ヒドロクロリドクロラムフェニコール　３−（３−クロロメチル）ペンゾ エ−ｈ　（０，４８ｇ、Ｉｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０，１５ｇ　、１　 ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０，８３ｍＬ　８ｍｍｏｌ）の混合物を含有 する１、０ｍｌのテトラヒドロフランを５０℃で１６時間撹拌した。得られた混 合物を濾過し減圧蒸発した。残渣を酢酸エチル（５０＋ｎｌ）と水（４０ｍｌ） に溶解し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して減圧蒸発した。残渣をエーテ ルとエタノールに溶解し、０．５ｍｌの２．５Ｍメタノール性ＭＣＩ溶液を添加 した。４℃で２０時間静置し、生成した沈殿を濾別し、エタノールから再結晶し 、０．３８　ｇの標題の化合物を得た（融点２１０〜２１１℃）元素分析 Ｃｚ−Ｈｚ−Ｃ１−Ｎ２０６ としての計算値　Ｃ，５０，３３、Ｈ，５，１４、ＣＩ、　１９．３８　；　Ｎ 、　７．６６゜実測値　Ｃ，５０，３１、Ｈ，、５，２７、Ｃ１，１９，２９， Ｎ、　７．４８゜実施例１１ ベンジル　４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾエート、ヒドロクロリ ド ベンジルアルコール（０，４３ｍ１．４＋ｎｎ＋ｏｌ）とトリエチルアミン（１ ，８４ｍ１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、４−（Ｎ、 　Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルクロリド　ヒドロクロリド（１，０７ ｇ、４．６ｍｍｏｌ　）を添加した。得られた混合物を２０〜２５℃で４５時間 撹拌し、次いで水、炭酸カリウムの２％水溶液、および水で洗浄し、乾燥し、減 圧蒸発した。得られた残渣をエーテルと酢酸エチルの混合物に溶解した。２．５ ＭＨＣｌのメタノール溶液を添加したところ標題の化合物が沈殿した。沈殿を濾 別し、アセトニトリル−エーテルから再結晶し、０．８５　ｇを得た（融点１８ ４〜１８５℃）。

元素分析 Ｃ＋ｒＨｔ。ＣｌＮＯ７ としての計算値　Ｃ，６６，７７：　Ｈ，６，５９：　Ｎ、　４．５８゜実測値 　Ｃ，６６，４２：　Ｈ，６，６４＋　Ｎ、　４．６５゜実施例１２ メチルプレドニゾロン　２ｌ−（３−クロロメチル）ベンゾエート メチルプレドニゾロン（３，７４ｇ、　１０ｍｍｏ１．）とトリエチルアミン（ ３，４ｍｌ　、２４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍｌ　）による懸濁 液に、３−クロロメチルベンゾイル　クロリド（１，５６ｍ１．１１ｍｍｏ　１ 　）を添加した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次いで水と炭酸水 素ナトリウムの２％水溶液で洗浄した。ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧蒸発させて標題の化合物を得、これをメタノールから再結晶して 精製した（融点２１４〜２１５°Ｃ）。

元素分析 Ｃ，、Ｈ２ＳＣ１０４（１５Ｎ２０ としての計算値　Ｃ，６７，２２：　Ｈ，６，７７：　Ｃ１，６，６３゜実測値 　Ｃ，６７，３４；　Ｈ，６，７ｇ　、　ＣＩ、　６．６８゜実施例１３ メチルプレドニゾロン　２１−　（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メ チル〕ベンゾエート メチルプレドニゾロン　２ｌ−（３−クロロメチル）−ベンゾエート（５２７ｍ ｇ　、Ｉｍｍｏｌ　）　、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ　、　Ｉｍｍｏｌ）お よび１−メチルピペラジン（０，８９ｍ１．８ｍｍｏｌ）の混合物を含有する１ ０ｍ１のアセトンを、６０°Ｃで５時間撹拌した。反応混合物を濾過し減圧蒸発 させた。得られた残渣を水でトリチュレートし、濾別し、水で洗浄しエタノール から再結晶して４７０ｍｇの標題の化合物を得た（融点１２７〜１２８°Ｃ）。

元素分析 Ｃｓ　ｓ　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ｔ　Ｏ＊　２　Ｈ２０としての計算値　Ｃ，６７，１ ５：　Ｈ，７，８８、Ｎ、　４．４８゜実測値　Ｃ，６７，４０：　Ｈ，８，０ ０、Ｎ、　４．３２゜二塩酸塩を実施例１０に記載したのと同様にして得た〔融 点２１２−２１５℃（分解）〕 実施例１４ メチルプレドニゾロン　２ｌ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−１２−ジメチルアミノ エチル１−アミノメチル）〕ベンゾエート、ジヒドロクロリド 上記の化合物を、メチルプレドニゾロン　２ｌ−（３−クロロメチル）ベンゾエ ートおよびＮ、　Ｎ、Ｎ’　−トリメチルエチレンジアミンとから、特に実施例 ６に記載したのと同じ方法で製造した。アセトニトリル−エーテルから再結晶し たが収率は８１％であった。

元素分析 Ｃｓ５Ｈ４ａＮｘ　Ｏｓ　２　ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，６３，１５：　Ｈ，７，５７；　Ｎ、　４．２１゜実測値 　Ｃ，６３，０５、Ｈ，７，６６、Ｎ、　４．２３゜実施例１５ ４−アセトアミドフェニル　３−クロロメチルベンゾエートパラセタモル（４， ５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍｌ）の撹拌混合物に、３−クロロメ チルベンゾイル　クロリド（４，６ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた 溶液を２０〜２５℃で３時間撹拌し減圧蒸発させた。得られた残渣を水でトリチ ュレートして固化させて濾別し、エタノール−アセトンから再結晶して６．５ｇ の標題の化合物を得た（融点１５９〜１６０℃）元素分析 ＣＩａＨ，ａＣＩ　ＮＣｈ としての計算値　Ｃ，６３，２７：　Ｈ，、４，６５：　Ｎ、　４．６１゜実測 値　Ｃ，６３−１８；　Ｈ，４，６３：　Ｎ、　４．７１゜実施例１６ ４−アセトアミドフェニル　３−〔４−メチルピペラジン−１−イル）メチル〕 ベンゾエート、ジヒドロクロリド４−アセトアミドフェニル　３−クロロメチル ベンゾエート（１，２１ｇ、４ｍｍｏ１）、ヨウ化ナトリウム（０，３０ｇ、２ ｍｍｏｌ）、ｌ−メチル−ピペラジン（１，１１ｍ１、ｌ　Ｏｍｍｏ　１　）お よび２０ｍ１のアセトンの混合物を、４０℃で１６時間撹拌して濾過した。濾液 を減圧蒸発させて得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（４０１１１１） に溶解した。有機相を分離して水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧蒸発 させた。得られた残渣をエーテルと酢酸エチルに溶解した。ＭＣＩ　（４ｍｌ） の２．５Ｍメタノール性溶液を添加し、得られた混合物を４℃で１時間静置した 。生成した結晶性沈殿を濾別し、メタノールから再結晶し、０．９４　ｇの標題 の化合物を−水塩として得た（融点：２２８〜２３０″Ｃ）。

元素分析 Ｃ！１Ｈ１１Ｎ２０ｓ　、２ＨＣ１，ＨｚＯとしての計算値　Ｃ，５５，０３； 　Ｈ，６，３７、Ｃ１，１５，４７＋　Ｎ、　９．１７゜実測値　Ｃ，５５，２ ０；　Ｈ，６，４０：　Ｃ１，１５，５３：　Ｎ、　９．３１゜実施例１７ ４−アセトアミドフェニル　３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエー ト、フマレート ４−アセトアミドフェニル　３−クロロメチルベンゾエート（１，２１ｇ、４ｍ ｍｏ１）、ヨウ化ナトリウム（０，３０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジエチル−アミン（ １，０４ａ＋１．１０ｍｍｏｌ）および２０ｍ１のアセトンの混合物を６０℃で ５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル（５０ｍ ｌ）と水（４０ｍ）　）に溶解した。酢酸エチル層を分離し水洗し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。得られた残渣をエーテルと２−プロパツー ルに溶解した。フマル酸（０，４０ｇ）の２−プロパツール（１０ｍｌ）による 溶液を添加し、次にエーテル（５０ｍｌ）を添加した。４℃で２０時間静置して 生成した沈殿を濾別し、エタノール−エーテルから再結晶して１．３ｇの標題化 合物（融点１３２〜１３３°Ｃ）を得た。

元素分析 Ｃ７゜Ｈ□Ｎ、Ｏｓ　、Ｃ，Ｈ，Ｏ。

としての計算値　Ｃ，６３，１５；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、　６．１４゜実測値 　Ｃ，６２，９９、Ｈ，６，２８：　Ｎ、　６．０２゜実施例１８ Ｎ−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）クロルゾキサゾン Ｎ−（ヒドロキシメチル）クロルゾキサゾン（４，９４ｇ、　３０ｍｍｏｌ）（ ＶａｒｍａとＮｏｂｌｅｓの文献１９６８年に記載されているようにして製造） と２００１１のピリジンの混合物に、撹拌しなから３−クロロメチルベンゾイル クロリド（４，７６ｍ１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で ３時間保持し減圧蒸発させた。得られた残渣をエタノール−水から２回再結晶し て、５．９ｇの標題化合物（融点１０７〜１０８℃）を得た。

元素分析 Ｃ１５Ｈ＋１ＣＩ□ＮＯ４ としての計算値　Ｃ，５４，５７；　Ｈ，３，１５：　Ｃ１，２０，１３：　Ｎ 、　３．９８゜実測値　Ｃ，５４，４７、Ｈ，３，１３：　Ｃ１，２０，１９； 　Ｎ、　３．８７゜実施例１９ Ｎ−（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチルベンゾイルオキシメチル）クロルゾキ サゾン、ヒドロクロリドＮ−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）クロ ルゾキサゾン（０，７０ｇ、　２ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，３０ｇ 、　２ｍｍｏｌ）　、ジエチルアミン（１，０４［１１１，１０ｍｍｏ　１　） および２０ｍ１のアセトンの混合物を６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却し 、混合物を濾過し、減圧蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。得 られた溶液を水で洗い、乾燥し、減圧蒸発させた。

蒸発残渣をエーテルに溶解し、２．５Ｍメタノール性ＨＣＩの１ｍｌを添加した 。生成した沈殿をエタノールから再結晶して、０．６５ｇの標題化合物（融点２ ０２〜２０３℃）を得た。

元素分析 Ｃ＊ｏＨｚ＋　ＣＩ　Ｎｔ　Ｏ−、ＨＣ１としての計算値　Ｃ，５６，４８、Ｈ ，５，２１；　Ｃ１，１６，６７：　Ｎ、　６．５９゜実測値　Ｃ，５６，３５ 、Ｈ，５，２３：　Ｃ１，１６，７０；　Ｎ、　６．４９゜実施例２０ エリスロマイシン　２’−（３−クロロメチル）ベンゾエート エリスロマイシン（２，２０ｇ、３　ｍ＋ｎｏ、■）の］Ｏｍｌのアセトンによ る溶液に、炭酸水素ナトリウム（１，５ｇ）を添加し、次いで３−クロロメチル ベンゾイルクロリド（０，５３［１１１，３，７５ｍｍｏ　Ｉ　）を添加した。

生成した懸濁液を室温で４時間撹拌し、次いで１００ｍ１の０．１Ｍリン酸緩衝 液（ｐＨ７，０）中に注入した。生成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、アセトン −水から再結晶して１．８ｇの標題化合物（融点１２８〜１３１℃）を得た。

元素分析 Ｃ＜　ｓ　Ｈ？　ｔ　ＣＩ　Ｎ　Ｏ＋　４としての計算値　Ｃ，６０，９７：　 Ｈ，８，１９、Ｎ、　１．５８゜実測値　Ｃ，６０，８２：　Ｈ，８，２５：　 Ｎ、　１．６５゜実施例２１ エリスロマイシン　２°　−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル 〕ベンゾエート エリスロマイシン２°　−（３−クロロメチル）ベンゾエート（０，８９ｇ、Ｉ ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，１５ｇ、Ｉｍｍｏｌ）、１−メチル−ピ ペラジン（０，８９ｍ１．８ｍｍｏｌ　）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物 を６０℃で５時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧蒸発し、得られた残渣を水で洗 浄し、エタノールから再結晶して０．６２　ｇの標題化合物（融点１１９〜１２ １℃）を得た。

元素分析 Ｃ５゜Ｈ＝　−Ｎ　ｓ　Ｏ＋　− としての計算値　Ｃ，６３，２０；　Ｈ，８，８０：　Ｎ、　４．４２゜実測値 　Ｃ，６３，４３：　Ｈ，８，７５；　Ｎ、　４．４８゜実施例２２ ７−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリン ５ｌｏａｎとＢｏｄｏｒの文献（１９８２年）に記載されているようにして製造 した７−（ヒドロキシメチル）テオフィリン（４−１８ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ　） とトリエチルアミン（４，２ｍｌ　、３０ｍｍｏｌ）含有＠６０ｍ１のジクロメ タンからなる懸濁液に、撹拌しながら、３−クロロメチルベンゾイルクロリド（ ３，１２ｍ１．２２ｍｍｏ　ｌ　）を添加した。得られた混合物を２０〜２５℃ で５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮 し、ジクロロメタン−石油エーテルから再結晶して白色固体の５．５ｇの標題の 化合物（融点１５０〜１５１　’Ｃ）を得た。

元素分析 Ｃ＋＊Ｈ＋５ＣＩＮ４０− としての計算値　Ｃ，５２，９７：　Ｈ，４，１７；　Ｎ、　５．４４゜実測値 　Ｃ，５２，８５：　Ｈ，４，２０：　Ｎ、　１５Ｊ３゜実施例２３ ７−　（３−Ｎ、Ｎ−ジごチルアミノメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィ リン ７−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリン（０，７２ｇ、 ２ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，３０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミ ン（１ｍｌ）および２０ｍ１のアセトンの混合物を６０℃で５時間撹拌した。得 られた混合物を濾過し減圧蒸発した。得られた残渣を水で洗浄し、エタノールか ら再結晶し、０．５１ｇの標題化合物（融点１１８〜１１９°Ｃ）を得た。

元素分析 Ｃｔ　ｏ　Ｈ２Ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，６０，１４：　Ｈ，６，３１：　Ｎ、　１７．５３゜実測 値　Ｃ，６０，２０、Ｈ，６，２８：　Ｎ、　１７．４８゜実施例２４ ７−　（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンゾイルオキシメチ ル〕テオフィリン 上記化合物を、特に実施例２３に記載したのと同じ方法によって、７（３−クロ ロメチルベンゾイル−オキシメチル）−テオフィリンと１−メチルピペラジンか ら製造した。水−エタノールから再結晶して、６０％の収率で探題化合物（融点 １４９〜１５１℃）を得た。

元素分析 Ｃｔ　＋　Ｈｔ　４Ｎ　ｓ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，５９，４２；　Ｈ，５，７０：　Ｎ、　１９．８０゜実測 値　Ｃ，５９，５９、Ｈ，５，６５；　Ｎ、　１９．７３゜実施例２５ ７−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリン 上記化合物を、特に実施例２３に記載したのと同じ方法によって、７−（３−ク ロロメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリンとモルホリンとから製造した 。エタノールから再結晶して、７５％の収率で標題の化合物（融点１２６〜１２ ７°Ｃ）を得た。

元素分析 Ｃ１゜Ｈｔ　２　Ｎ　ｓ　Ｏｓ としての計算値　Ｃ，５８，ＩＯ：　Ｈ，５，６１；　Ｎ、１６．９４゜実測値 　Ｃ，５８，１５：　Ｈ，５，６０；　Ｎ、１９．９２゜実施例２６ ７−（３−イミダゾリルメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリン 上記化合物を、特に実施例２３に記載したのと同じ方法によって、７−（３−ク ロロメチルベンゾイルオキシメチル）テオフィリンとイミダゾールとから製造し た。エタノール−水から再結晶して収率７１％で標題化合物を得た。

元素分析 Ｃ＋　ｓ　Ｈ、Ｎ　ａ　Ｃ４ としての計算値　Ｃ，５７，８６：Ｈ，４，６０：　Ｎ、２１．３１゜実測値　 Ｃ，５７，７２：　Ｈ，４，６５、Ｎ、２１．２１゜塩酸塩を、メタノールエー テル中ＭＣＩで形成させた。（融点２１１〜２１２℃（分解））。

実施例２７ フェニル　３−クロロメチルベンゾエート３−クロロメチルベンゾイルクロリド （７，０９ｍ１．５０ｍｍｏｌ）を、撹拌しなから、フェノール（４，７ｇ、　 ５０ｍｍｏｌ）とピリジン（４，０３１１１１，５０ｍｍｏｌ）のベンゼン（３ ０ｍｌ）溶液に滴下した。得られた混合物を６０°Ｃで１時間撹拌し、室温まで 冷却し濾過した。濾液を減圧蒸発させた。得られた残渣を一２０°Ｃで一夜保管 して固形化し、ジクロロメタン−エーテルから再結晶して９．２ｇの標題化合物 （融点５９〜６０℃）を得た。

元素分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｃ１０゜ としての計算値　Ｃ，６８，１６：　Ｈ，４，４９；Ｃ１，１４，３７−実測値 　Ｃ，６８，０８；　Ｈ，４，４８；　Ｃ１，１４，−３９゜実施例２８ フェニル　３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエート、ビトロクロリ ド フェニル　３−クロロメチルベンゾエート（１，２３ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨウ化 ナトリウム（０，３８ｇ、　２．５ｍｍｏｌ）　、ジエチルアミンＣ１，０４ｍ １．１０ｍｍｏ１）およびアセトン（２５［［１１）の混合物を６０℃で５時間 撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し減圧蒸発させた。得られた残渣 を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水で洗浄しく　２　Ｘ２５ ｍ１）　、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルと エーテルの混合物に溶解し、２．５Ｍメタノール性ＨＣＩ溶液（２，５ｍｌ　） を添加した。４°Ｃで４時間放置して生成した沈殿を濾別し、エタノール−エー テルから再結晶して１．２ｇの標題化合物（融点１４１〜１４２°Ｃ）を得た。

元素分析 Ｃ＋　ａ　Ｈｚ　＋　Ｎｏ、、ＨＣＩ としての計算値　Ｃ，６７，６０：　Ｈ，６，９３、Ｃ１，１１，０８、Ｎ、　 ４．３８゜実測値　Ｃ，６７，５０、Ｈ，６，９７；　Ｃ１，１１，０２：　Ｎ 、　４．３６゜実施例２９ フェニル　３−〔４−メチルピペラジン−１−イル）メチル〕ベンゾエート、ジ ヒドロクロリド 上記化合物を、特に実施例２８に記載したのと同じ方法によって、フェニル　３ −クロロメチルベンゾエートと１−メチルピペラジンとから製造した。メタノー ルから再結晶した後、標題化合物を収率７５％で得た（融点２５９〜２６１″Ｃ ）。

元素分析 Ｃ，＊Ｈ，，Ｎ、Ｏ，，２ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，５９，６９：　Ｈ，６，３３；　Ｃ１，＋８．５５　、　 Ｎ、　７．３３゜実測値　Ｃ，５９，５７、Ｈ，６，４０；　Ｃ１，１８，５３ ；　Ｎ、　７．３１゜実施例３０ β−エストラジオール　３−（３−クロロメチル）ベンゾエート β−エストラジオール（２，７２ｇ、　１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ ，６ｍｌ　、　ｌｌｍｍｏｌ）を含有するアセトン（５０ｍｌ）の混合物に、こ れを撹拌しながら、３−クロロメチルベンゾイルクロリド（１，５７ｍ１、ｌｌ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０〜２５℃で２０時間撹拌し、濾過 し減圧蒸発した。得られた固体残渣をエタノール−アセトン−水から再結晶し、 ３．２ｇの標題化合物（融点１４４〜１４５℃）を得た。

元素分析 Ｃ２ｍＨｚ−ＣＩ　ＣＬ としての計算値　Ｃ，７３，４８：　Ｈ，６，８８＋　Ｃ１，８，３４゜実測値 　Ｃ，７３，２８：　Ｈ６６，８６：　Ｃ１，８，４５゜実施例３１ β−エストラジオール　３−　（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエ ート、ヒドロクロリドβ−エストラジオール　３−（３−クロロメチル）ベンゾ ニー　）　（４２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５０ｏ＋ｇ、１ ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０，８３ｍ１．８ｍｍｏｌ）およびアセトン（１ ０ｍｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。得られた反応溶液を室温まで冷却 し、濾過し、減圧蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し 、その溶液を水で洗い（２Ｘ２５ｍ１）　、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルとエーテルに溶解し、２．５Ｍメタノー ル性ＨＣＩ溶液（０，５ｍ１）を添加した。４℃にて４時保管して生成した沈殿 を濾別し、エタノール−エーテルから再結晶させて０．３８ｇの標題化合物（融 点２４０〜２４１℃）を得た。

元素分析 Ｃ３゜Ｈｓ　ｓ　Ｎ○！、ＨＣＩ としての計算値　Ｃ，７２，３４；　Ｈ，８，０９；　Ｃ１，７，１２、Ｎ、　 ２．８１゜実測値　Ｃ，７２，４４：　Ｈ，８，１２；　Ｃ１，７−１０：　Ｎ 、　２．７８゜実施例３２ β−エストラジオール　３−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチ ル〕ベンゾエート、ジヒドロクロリド上記化合物を、特に実施例３１に記載した のと同じ方法で、β−エストラジオール　３−（３−クロロ−メチル）ベンゾエ ートと１−メチルピペラジンから製造した。エタノール−エーテルから再結晶し て収率５５％で標題の化合物（融点２５４〜２５５°Ｃ）を得た。

元素分析 Ｃｓ　１Ｈａ。Ｎｚ　Ｏｓ　、２ＨＣ１としての計算値　Ｃ，６６，３０；　Ｈ ，７，５４；　Ｃ１，ｔ２；６ｓ　：　Ｎ、　４．９９゜実測値　Ｃ，６６，２ ０、Ｈ，７，６０、Ｃ１，１２，５５、Ｎ、　４．９２゜実施例３３ ３−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）フェニトイン ３−クロロメチルベンゾイルクロリド（３−１２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を、３− （ヒドロキシメチル）フェニトイン（５，６５ｇ、２０ｍｍｏ　ｌ　）［Ｚｅｊ ｃの文献（１９６８年）に記載されたのと同様にして製造〕とトリイエチルアミ ン（４，２ｍｌ　、３０ｍｍｏｌ）の６０ｍ１のジクロロメタンによる溶液に添 加した。得られた混合物を２０℃で５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム２％水溶 液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣をエーテ ル−エタノール石油エーテルから再結晶して、６．８ｇの標題化合物（融点１１ ７〜１１８℃）を得た。

元素分析 ＣｍａＨ４＊ＣＩＮｔ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，６６，２９；　Ｈ，４−４０；　Ｃ１，、８，１５：　Ｎ 、　６−４４−実測値　Ｃ，６６，２８：　Ｈ，４，３０：　Ｃ１，８，１０、 Ｎ、　６．５１゜実施例３４ ３−　（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミツメチルベンゾイルオキシメチル）フェニト イン、ヒドロクロリド３−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）フェニ トイン（０，８７ｇ、２ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１ｍｍ ｏｌ）、ジエチルアミン（０，８３ｍ１．１０ｎ＋［Ｉ＋ｏｌ）およびアセトン （２０ｍｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。生成した混合物を室温まで冷 却し、濾過し、減圧蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（５００１１）に溶 解し、溶液を水で洗い（２Ｘ３０［１１１）　、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧蒸発させた。蒸発残渣を酢酸エチルとエーテルに溶解し、２．５Ｍメタノー ル性ＨＣＩ溶液（０，５ｍｌ　）を添加した。−２０℃で２０時間貯蔵して生成 した沈殿を濾別し、アセトン−エーテルから再結晶し、０．６２　ｇの標題化合 物〔融点１１３〜１１５℃（分解）〕を得た。

元素分析 Ｃ２−Ｈｚｓｒ’Ｊｓ　Ｏ−、ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，６６，２０、Ｈ，５，９５：　Ｃ１，６，９８；　Ｎ、　 ８．２７゜実測値　Ｃ，６６，２２、Ｈ，５，９０；　Ｃ１，６，９３：　Ｎ、 　８．２４゜実施例３５ プレグナノロン　３−　（３−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル）ベンゾエート、 ヒドロクロリド プレグナノロン　３−（３−クロロメチル）ベンゾエート（４７１ｍｇ、１ｍｍ ｏ１）、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）　、ジエチルアミン（０ ，８３ｍ１．８ｍｍｏｌ）および１０１１１１のアセトンの混合物を６０℃で６ 時間撹拌した。２５℃まで冷却し、濾過し、減圧蒸圧した。得られた残渣を酢酸 エチル−（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水で洗い、無水硫酸ナトリウム 上で乾燥して減圧蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチルとエーテルに溶解し、 ２．５Ｍメタノール性ＨＣＩ溶液（（Ｌ５ｍｌ　）を添加した。−２０°Ｃで２ ４時間保管して生成した沈殿を濾別し、エタノール−エーテルから再結晶し、０ ．３７　ｇの標題化合物を得た。

元素分析 Ｃｍ、Ｈ，、ＮＯ，、ＨＣｌ としての計算値　Ｃ，７２，８３、Ｈ，９，２６：　Ｃ１，６，５１；　Ｎ、　 ２．５７゜実測値　Ｃ，７２，７６、Ｈ，！１１３５　：　Ｃ１，６，４８；　 Ｎ、　２．５８゜出発物質のプレグナノロン　３−（３−クロロメチル）−ベン ゾエートは、特に実施例１に記載したのと同じ方法によって、プレグナノロン（ プレグナン−３α−オール−２０−オン）と３−クロロメチルベンゾイルクロリ ドとから製造した。

実施例３６ プレグナノロン　３−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル〕ベ ンゾエート、ジヒドクロリド上記化合物を、特に実施例３５に記載したのと同じ 方法によって、プレグナノロン　３−（３−クロロメチル）ベンゾエートと１− メチルビペラジンとから製造した。エタノール−エーテルから再結晶し収率６７ ％で標題の化合物を得た。

元素分析 Ｃ２ｊＨｓｏＮｘ　Ｏｓ　、２ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，６２，７９、Ｈ，９，７９、Ｃ１，１３，２４：　Ｎ、　 ５．２３゜実測値　Ｃ，６２，５５、Ｈ，Ｊ９．８９　、　Ｃ１，１３，２０： 　Ｎ、　５．２０゜実施例３７ １−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール １−（ヒドロキシメチル）アロプリノール（１，６ｇ、ＩＯｍｍｏｌ）（Ｂａｎ ｓａｌらの文献（１９８１年ｂ）に記載されたものと同様にして製造した〕と３ −クロロメチルベンゾイルクロリド（１，８５ｍ１゜１３ｍｍｏｌ）とピリジン （２０ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。

水（１００１１１１）を添加し、５°Ｃで３時間静置し、沈殿を集め、水洗し、 エタノールから再結晶し、２．０ｇの標題の化合物（融点２０１〜２０２℃）を 得た。

元素分析 Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、０２ としての計算値　Ｃ，５２，７６、Ｈ，３，４８：　Ｃ１，１１，１２；　Ｎ、 　＋７．５８゜実測値　Ｃ，５２，６６、Ｈ，３，４９、Ｃ１，１１，１２：　 Ｎ、　１７．５６゜実施例３８ １−（３−イミダゾリルメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール １−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（３１９ｍｇ 　、１ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ、１ｍｍｏ１）　、イミダ ゾール（３４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および１５ｍ１のアセトンの混合物を６０℃ で５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧蒸発した。

得られた残渣を水（２０ｍｌ）と共に２時間撹拌し、生成した沈殿を濾別し、水 洗し、エタノール水から再結晶して２８０ｍｇの標題化食物を得た（融点１４８ 〜１５０’Ｃ） 元素分析 Ｃ１□Ｈ＋　４Ｎ　＊　Ｏｚ としての計算値　Ｃ，５８，２８、Ｈ，４，０３；　Ｎ、２３．９９゜実測値　 Ｃ，５８，３５、Ｎ１４．０４；Ｎ、２３．９５゜実施例３９ ３−　（３−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルオキシメチ ル〕フェニトイン、ジヒドロクロリド上記の化合物を、特に実施例３４に記載さ れたのと同様の方法で、３−（３−クロロメチル−ベンゾイルオキシメチル）フ ェニトインと１−エチルピペラジンとから製造した。

エタノール−エーテルから再結晶して、収率６５％で標題の化合物（融点２０５ 〜２０６℃）を得た。

元素分析 Ｃｚ＊ＨｚｏＮ４０４，２ＨＣ１，ＨｚＯとしての計算値　Ｃ，５９，０９、Ｈ ，５，８１、Ｃ１，１２，０３；　Ｎ、　９．５０゜実測値　Ｃ，５９，１１： 　Ｈ，５，８８、Ｃ１，１２，００；　Ｎ、　９．４３゜実施例４Ｏ Ｎ−Ｃ３−（４−メチルビペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルオキシ−メチ ル〕クロルゾキサゾン、ジヒドロクロリド上記の化合物を、特に前記実施例１９ に記載されたのと同じ方法で、Ｎ−（３−クロロメチル−ベンゾイルオキシメチ ル）クロオルゾキサゾンと１−メチルビペラジンとから製造した。メタノールか ら再結晶したところ７０％の収率で標題化合物を得た（融点２４０〜２４１℃） 。

元素分析 Ｃ２，Ｈ２２ＣＩＮ３０．．２ＨＣ１，Ｈ，０としての計算値　Ｃ，４９，７７ ：　Ｈ，５，１７、Ｃ１，２０，９９：　Ｎ、　８．２９゜実測値　Ｃ，４９， ６２、Ｈ，５，３２、ＣＩ、２０．９０　：’　Ｎ、　８．３６゜実施例４１ メトロニダゾール　３−クロロメチルベンゾエート３−クロロメチルベンゾイル クロリド（１，４２ｍＬ　ＩＯｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３０ｍｌ）によ る溶液を、メトロニダゾール（１，７１ｇ、ＩＯｍｍｏｌ）　、ピリジン（１ｍ ｌ）およびメチレンクロリド（４０ｍｌ）の混合物に滴下した。得られた透明溶 液を室温で２０時間撹拌し、減圧蒸発した。残渣を１Ｍ炭酸ナトリウムと共に１ ５分間撹拌し、生成した固体を濾別し、水洗し、２．７６ｇ　（８５％）の標題 化合物を得た。酢酸エチル−石油エーテルから再結晶した化合物は７８〜８０℃ で溶融した。

元素分析 Ｃｌ４Ｈ１４ＣＩ　Ｎ３０４ としての計算値　Ｃ，５１，９４、Ｈ，４，３６：　Ｃ１，１０，９５、Ｎ、　 １２．９８゜実測値　Ｃ，５１，７３：　Ｈ，４，３８；　Ｃ１，１１，１４； 　Ｎ、　１３．０６゜実施例４２ メトロニダゾール　４−クロロメチルベンゾエート上記の化合物を、実施例４１ に記載したのと履似の方法により、２．５７ｇ　（１５ｍｍｏｌ）のメトロニダ ゾールと４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１５ｍｍｏｌ）とを出発物質と して製造した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離 剤：トルエン含有酢酸エチル）で精製した。収量（シクロヘキサンから）　：３ ．０１ｇ　（６２％）。融点１１２〜１１５℃。

元素分析 Ｃ１，Ｈ，、Ｃ１ｒＪｓ　Ｏ。

としての計算値　Ｃ，５１，９４：　Ｈ，４，３６：　Ｃ１，１０，９５；　Ｎ 、　１２．９８゜実測値　Ｃ，５１，７７；　Ｈ，４，３８；　Ｃ１，１１，２ ５；　Ｎ、　１３．１３゜実施例４３ メトロニダゾール　３−（モルホリノメチル）ベンゾエートメトロニダゾール　 ３−クロロメチルベンゾエート（０，６４８ｇ、２ｍｍｏ１）のアセトン（２５ ｍｌ）溶液に、モルホリン（０，８８ｍ１、１０＋ｎ＋ｎｏｌ）とヨウ化ナトリ ウム（２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過し 、減圧蒸発した。水（１０ｍｌ）を残渣に添加し、得られた混合物を塩化メチレ ンで抽出した（３　Ｘ２０［＋１１）。合わした抽出液を乾燥し減圧蒸発させた 。生成した残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化 メチレン含有アセトン）に付して、０．５９　ｇ化７９％）の標題化合物を油状 物として得た。そのシフマレートを、フマル酸の２−プロパツール溶液を添加し 、生成した塩をエーテルで沈殿させて製造した。融点（２−プロパノ−ルーエー テルから再結晶）：１６９〜１７０℃ 元素分析 Ｃ□Ｈ２゜Ｎ、Ｏ□ としての計算値　Ｃ，５１，９４；　Ｈ，４，９９：　Ｎ、　９．２４゜実測ｆ 　Ｃ，５１，５２：　Ｈ，４，９２：　Ｎ、　９．２２゜実施例４４ メトロニダゾール　４−（モルホリノメチル）ベンゾエートメトロニダゾール　 ４−クロロメチルベンゾエート（６４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０， ８８ｍ１、］、Ｏｍｍｏｌ）　、ヨウ迄ナトリウム（２０＋ｎｇ）およびアセト ン（２０＋＋＋１）の混合物を２０＃間還流した。

得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。残渣に水（２０ｍｌ）を添 加し、生成した固体を集めて水洗し、６２５ｍｇ　（８３％）の標題化合物〔融 点（シクロヘキサンから再結晶）二９８〜９９℃〕を得た。

元素分析 Ｃ、ｓ　Ｈ２２Ｎ　４　０　ｓ としての計算値　Ｃ１５７，７４；　Ｈ，５，９２；　Ｎ、１４．９６゜実測値 　Ｃ１５７，９３、Ｈ，５，９６：　Ｎ、　１４．８８゜標題化合物のフマレー トは１４４〜１４６°Ｃで溶融した。

元素分析 Ｃ！　２　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ＊ としての計算値　Ｃ，５３，８７，Ｈ，５，３４：　Ｎ、１１．４２゜実測値　 Ｃ，５３，５７：　Ｈ，５，５１；　Ｎ、　１１．２１゜実施例４５ メトロニダゾール　３−ジメチルアミノメチルベンゾエート上記の化合物を、実 施例４３に記載したのを類似の方法で、メトロニダゾール　３−クロロメチル− ベンゾエート（４５６ｍｇ　。

１．５ｍｍｏｌ　）　、ジメチルアミン（３３％エタノール溶液の０．８２ｍ１ ：６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）で 製造した。得られた標題の化合物をフマル酸で処理して、１．５当量のフマル酸 を含有する塩を得た。その塩を２−プロパノ−ルーエーテルから結晶化させて（ Ｌ２５ｍｏｌの水を有するものを得たが、融点は１４１〜１４３℃であった。

元素分析 Ｃ２ｘ　Ｈ２Ｉ　Ｎ　４０１゜、０．２５Ｈｚ○としての計算値　Ｃ，５］、７ １　：　Ｈ，５，２２；　Ｎ、　＋０．９６゜実測値　Ｃ，５１，６４：　Ｈ， ５，２６；　Ｎ、　１０．９４゜実施例４６ メトロダニゾール　４−ジメチルアミノメチルベンゾエート上記化合物を実施例 ４３に記載しであるのど類似の方法で製造した。生成した標題化合物をエーテル −石油エーテルから再結晶した。

融点７３〜７４°Ｃ０ 元素分析 Ｃ目Ｈ２ＯＮ　４０４ としての計算値　Ｃ，５７，８２；　Ｈ，６，０７、Ｎ、１６．８６゜実測値　 Ｃ，５７，７３、Ｈ，６，１０：　Ｎ、　１６．７５゜実施例４７ メトロニダゾール　３−（（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル〕ベンゾ エート メトロニダゾール　３−クロロメチルベンゾエート（６４８ｍｇ、２ｍｃｏｏｌ ）　、Ｎ−メチルビペラジン（１，１２ｍ１．１０ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリ ウム（２０ｍｇ）および塩化エチレン（２５ｍｇ　）を２０時間還流した。得ら れた反応混合物を水洗しく　２　ｘ２５＋ｎｌ）　、乾燥し、減圧蒸発した。得 られた残渣に、４６４　ｍｇ　（４ｍｍｏｌ）のフマル酸の２−プロパツール（ １２ｍｌ）溶液を添加し、次いでエーテルによって、０，５当量の水を含有する 標題化合物のシフマレートを沈殿させた。

収量：　７５４　ｍｇ　（６０％）、融点：１７９〜１８２°Ｃ元素分析 Ｃ２ｔＨ２ｓＮｓ　０１２．０．５８２０としての計算値　Ｃ，５１，５９；　 Ｈ，５，４５、Ｎ、　１１．１４゜実測値　Ｃ，５１，５６；Ｈ，５，６０：Ｎ 、１１．＋５゜実施例４８ メトロニダゾール　４−（（４−メチルビペラジン−１−イル）メチル〕ベンゾ エート 上記の化合物を実施例４７に記載したのと類似の方法で製造した。標題化合物の シフマレートの収率は５２％で融点は１９３〜１９４℃であった。

元素分析 Ｃｔ　７　Ｈ３３Ｎ　ｓ　Ｏ＋　ｚ としての計算値　Ｃ，５２，３４、Ｈ，５，３７、Ｎ、　１１．３０゜実測値　 Ｃ，５２，１０：　Ｈ，５，５７；　Ｎ、１１．１２゜実施例４９ ４−アセトアミドフェニル　４−クロロメチルベンゾエート４−クロロメチル安 息香酸（２，６ｇ、　１５＋ｎｍｏｌ）とチオニルクロリド（１２ｍ１　）の混 合物を９０分間還流した。得られた溶液を減圧蒸発し、残渣を塩化メチレン（４ ５ｍｌ）に溶解した。この溶液をバラセタモール（２，２７ｇ、１５＋ｎｍｏｌ ）　、ピリジン（１，５ｍｌ　、　１９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（６００ １１）の混合物に滴下した。室温で２０時間撹拌後、生成した反応混合物を減圧 蒸発させた。残渣に水（２０ｍ　ｌ　）添加し生成した沈殿を集めた。酢酸エチ ルから再結晶して、２．６ｇ（収率５７％）の標題の化合物を得た（融点：２１ ７〜２１８℃）。

元素分析 Ｃ，、Ｈ，４ＣＩＮＯａ としての計算値　Ｃ，６３，２７：　Ｈ，４−６５；　Ｃ１，１１，６７；　Ｎ 、　４゜６１゜実測値　Ｃ，６３，３３；　Ｈ，４，７９：　Ｃ１，１１，６３ ：　Ｎ、　４．６６゜実施例５０ ４−アセトアミドフェニル　４−（モルホリノメチル）ベンゾエート ４−アセトアミドフェニル４−クロロメチルベンゾエート（３０４ｍｇ　、　１ ．Ｏｍｍｏｌ　）　、モルホリン（０，４４ｍ１．５０ｍｍｏｌ）およびアセト ンの混合物を４時間還流した。濾過後、反応混合物を減圧蒸発させた。生成した 残渣に水（２０ｍｌ）を添加し、生成した沈殿を集めた。標題化合物の収量は２ ９４　ｍｇ　（８３％）で、融点（トルエン−シクロへ牛サンから再結晶したも の）は１６１〜１６４℃であった。標題化合物の塩酸塩を、ＭＣＩの酢酸エチル 溶液を、標題化合物の酢酸エチル溶液に添加することによって製造した。

そのメタノール−エーテルから再結晶したものの融点は２５２〜２５６℃（分解 ）であった。

元素分析 Ｃ２゜Ｈｔ３ＣＩ　Ｎｔ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，６１，４６，Ｈ，５，９３：Ｃ１，９，０７：Ｎ、　７． １７゜実測値　Ｃ，６１，０８、Ｈ，５，８６：　Ｃ１，９，，０６：　Ｎ、　 ７．０４゜実施例５１ ４−アセトアミドフェニル　４−ジメチルアミノメチルベンゾエート ４−アセトアミドフェニル　４−クロロメチルベンゾエート（４５６ｍｇ、１． ５ｍｒｎｏｌ　）　、ジメチルアミン（３３％エタノール溶液の１．０ｍｌ　、 ７−３＋ｎｍｏｌ　）　、ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）およびアセｉ、トン（ ２０ｍ１　）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過 し、濾液を減圧蒸発させた。生成残渣に水（１０ｍｌ）を添加し、沈澱を集め、 乾燥し、酢酸エチル中に懸濁させた。ＭＣＩの酢酸エチルによる溶液を添加して ａｌＦＭ化合物の塩酸塩（３０６ｍｇ　（５８％）〕を得た。そのメタノールが ら再結晶したものの融点は２５６〜２５９℃であった。

元素分析 Ｃｌ５Ｈｔ＋　ＣＩ　Ｎｔ　Ｏｓ としての計算値　Ｃ，６１，９８：　Ｈ，６，０７、Ｃ１，１０，１７：　Ｎ、 　８．０３゜実測値　Ｃ，６２，０５：　Ｈ，６，０５、Ｃ１，ＩＯ，０７：　 Ｎ、　７．９８゜また上記標題化合物は以下の方法でも製造した。

４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）安息香酸塩ｉ！１１（５６２ｍｇ、２． Ｏｍｍｏｌ　）　、パラセタモールＣ：４９５ｍｇ　、２．Ｏｍｍｏｌ　）　、 ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）　、Ｎ、　Ｎ’　−ジクロへキシルカルボ ジイミド（６２２１１１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）の混合物 を室温で２０１１ｉ？！！！撹拌した。得られた反応混合物に塩化メチレン（２ ０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。生成した 残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、濾過した後、ＨＣＩの酢酸エチルによ る溶液を濾液に添加した。生成した沈殿（３４８ｍｇ、　３７％）は上記実施例 で作製した化合物と同一である（ＩＲスペクトルと融点）ことが分かった。

実施例５２ ４−アセトアミドフェニル　４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル 〕ベンゾエート 上記化合物を、実施例５１（最初の部分）に記載したのと類似の方法で製造した 。標題の化合物の収率は８０％で、酢酸エチル−石油エーテルから再結晶したも のの融点は１８１〜１８３℃であった。

元素分析 ＣｚｌＨｚｓＣＩＮｔ　Ｏｓ としての計算値　Ｃ，６８，６４；　Ｈ，６，８６；　Ｎ、　１１．４４゜実測 値　Ｃ，６８，３５：　Ｈ，６，８５：　Ｎ、　１１．３１゜実施例５３ ４−アセトアミドフェニル　４−トリメチルアンモニオメチルベンゾエート　イ オダイド ４−アセトアミドフェニル　４−ジメチルアミノメチル−ベンゾｘ−）（０，２ ３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）　、ヨウ化メチル（０，５ｍｌ　、７ｍｍｏｌ）およ びメタノール（５ｍｌ）の混合物を５０°Ｃで４時間撹拌した。冷却後エーテル （１０ｍ１　）を添加し、標題の化合物を集めた（０．３１ｇ　（９２％）〕。

エタノールから再結晶したものの融点は２３１〜２３５°Ｃ（分解）であった。

元素分析 Ｃ＋ｓＨ！５ＩＮｚ○。

としての計算値　Ｃ，５０，２３；　Ｈ，５，１０：　Ｎ、　６．１７゜実測値 　Ｃ，５０，３６：　Ｈ，５，２０、Ｎ、　６．１５゜実施例５４ メトロニダゾール　４−トリメチルアンモニオメチルベンゾエート　イオダイド 上記化合物を、実施例５３に記載した方法によって、メトロニダゾール４−ジメ チルアミノメチルベンゾエート（６０ｍｇ、　０．１８ｍｍｏ　ｌ　）から製造 した。

収量：　７６ｍｇｏ融点：２０３〜２０６℃（分解）実施例５５ １−（４−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール ４−クロロメチルベンゾイルクロリド〔４−クロロメチル安息香酸（５，１２ｇ 、３０ｍｍｏｌ）をチオニルクロリドと共に還流することによって製造した〕の 塩化メチリン（６ｍｌ）による溶液を、１−（ヒドロキシメチル）アロプリノー ル（３，８４ｇ、　２４ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍ１　）による懸濁液に添 加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し濾過した。濾液を、体積が１／２ になるまで減圧蒸発させ、水（１００ｍｌ　）を添加した。生成した沈殿（５， ９７ｇ１６２％）を集め、２−プロパノ−ルーＤＭＦから再結晶して、純品の標 題化合物（融点２４５〜２４７℃）と得た。

元素分析 ＣＩ　４　Ｈ＋　＋　ＣＩ　Ｎ−○。

としての計算値　Ｃ，５２，７６、Ｈ，３，４８、ＣＩ、　１１．１３　、　Ｎ 、　１７．５８゜実測値　Ｃ，５２，７０、Ｈ，３，６３、Ｃ１，１１，００； 　Ｎ、　１７．４２゜実施例５６ １−（４−モルホリノメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール、ヒドロ クロリド ４−モルホリノメチル安息香酸、塩酸塩（１，２９ｇ、５．Ｏｍｍｏｌ　）とチ オニルクロリド（１０ｍ１　）の混合物を１時間還流し、次いで減圧蒸発した。

生成した残渣に、ピリジン（２５ｍｌ）とｌ−Ｃヒドロキシメチル）アロプリノ ール（０，８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ　）を添加し、その混合物を室温で３０＃間 撹拌した。沈殿を集めて水（２０ｍｌ）に懸濁させた。得られた混合物にｐＨが ４になるまで塩酸を添加し１．３０分間撹拌し、ｔ−後、、濾過１．　、、濾液 を滅１１Ｅ蒸発させた。

残渣（０，８０ｇ、３８％）をメタノール−エタノール（１：　１）から再結晶 して標題の化合物の一水塩（融点：２１０〜２１３℃）を得た。

元素分析 Ｃ□Ｈ＋ｅＮｓ　０４−　ＨＣｌ、ＨｘＯとしての計算値　Ｃ，５Ｌ、ＯＩ　： 　Ｈ，５，２３：　Ｃ１，８，３７、Ｎ、　１６．５２゜実測値　Ｃ，５０，６ ８；　Ｈ，５，４０＋　ＣＩ、　８．３１　；　Ｎ、　１６．５５゜また上記の 標題化合物を下記の方法でも製造した。

１−（ヒドロキシメチル）アロプリノール（４４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、４−モ ルホリノメチル安息香酸塩酸塩（７７１ｍｇ　、３ｍｍｏｌ）　、Ｎ。

Ｎｏ　−ジシクロへキシルカルボジイミド（６１８ｍｇ、３＋＋＋ｍｏｌ）、ｐ −トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）を室温で２０Ｆ ｔ？間撹拌した。生成した反応混合物に塩化メチレン（２０ｍｌ）を添加した。

２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。生成した残渣をエタ ノール（１０ｍｌ）に溶解し、塩酸の酢酸エチル溶液の過剰量を添加して標題の 化合物（１３８ｍｇ、３３％）を沈澱させた。生成物は上記の化合物と同一物で あった（ＩＲ−スペクトル、融点およびＴＬＣ）。

標題の化合物の３番目の製造方法は次のとおりである。

１−（４−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（４７８ｍｇ 、１．５ｍｍｏｌ　）　、モルホリン（０−５３ｍ１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナ トリウム（１０ｍｇ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合 物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し濾液を減圧蒸発させた。生成した 残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水で２回洗浄し、乾 燥し蒸発させた。

残渣をエタノールから再結晶して標題化合物を（４０９ｍｇ、７４％）をその塩 基として得た（融点１７４〜１７６℃）。

塩酸塩は、上記塩基のエタノール溶液に、塩酸の酢酸エチル溶液を添加すること によって製造した。生成した沈澱は、前記の２種の異なる方法で製造した化合物 と同一の化合物（ＩＲ−スペクトル、融点及びＴＬＣ）であった。

実施例５７ １−（３−モルホリノメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール １−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（４７８ｍｇ 、　１．５ｍｍｏｌ　）のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、 モルホリン（０，５３ｍ１．６ｍｍｏｌ）とニョウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を 添加した。得られた混合物を５０℃で５時間撹拌し、室温で２０時間放置した。

減圧蒸発後、残渣に塩化メチレン（３０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を水で２ 度洗浄し、乾燥し蒸発させた。生成した残渣を酢酸エチルから結晶化させ、標題 の化合物（３０７ｍｇ、５５％、融点＝１２６〜１２８℃）を得た。

元素分析 Ｃ＋＊Ｈ＋ｓＮｓ　Ｏ− としての計算値　Ｃ，５８，５３：　Ｈ，５，１８：　Ｎ、　１８．９６゜実測 値　Ｃ，５８，１４：　Ｈ，５，２０：　Ｎ、１８．７２゜実施例５８ ］−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルベンゾイルオキシメチル ゴーアロプリノール上記の化合物を、特に実施例５７に記載したのと同じ方法に よって、１−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（１ ，５ｍｍｏｌ　）と１−メチルビペラジン（６ｍｍｏｌ）から製造した。２／３ モルの酢酸エチルを付加して標題の化合物を酢酸エチルから結晶化させた。収率 は４６％であった。融点は１２９〜１３１℃であった。

元素分析 ＣＩ＊Ｈ２１Ｎ＠　Ｏｘ　、２／３Ｃ−Ｈ＃　０２としての計算値　Ｃ，５８， ９９：　８．６．２４　：　Ｎ、１９．０５、実測値　Ｃ，５９，０８；　Ｈ， ６，２５、Ｎ、　＋９．１７゜標題化合物のフマレートを、フマル酸の２−プロ パツール溶液を添加して製造した。この塩を２−プロパノ−ルーエタノールから 再結晶した。融点：２１２〜２１４℃元素分析 ＣｔｓＨｘｉＮｍ　Ｏ？　、０．２５Ｈ２０としての計算値　Ｃ，５４，９２、 Ｈ，５，３１、Ｎ、　１６．７１゜実測値　Ｃ，５５−０５、Ｈ，５，３９、Ｎ 、　２６．５３゜実施例５９ １−　（４−（メチルビペラジン−１−イル）メチルベンゾイルオキシメチルツ ーアロプリノール 上記化合物を、特に実施例５７に記載したのと同じ方法によって、１−（４−ク ロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール（３ｍｍｏｌ）と１−メチ ルピペラジン（１２ｍｍｏｌ）から製造した。生成した化合物を２−プロパノ− ルー酢酸エチルから結晶化させた。収率は２９％で、融点は１９０〜１９２℃で あった。

元素分析 Ｃ＋　＊　Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ａ　Ｏｓ としての計算値　Ｃ，５９，６７、Ｈ，５，８０：　Ｎ、２１．９８゜実測値　 Ｃ，５９，４２；　Ｈ，５，８８：　Ｎ、２１．８７゜実施例６０ ２．５−（ビス−（３−クロロメチルベンゾイルメチル）〕アロプリノール ピリジン（４０ｍｌ）　、２．　５−ビス（ヒドロキシメチル）アロプリノール （４、Ｏｇ、２０ｍｍｏｌ）　（Ｂａｎｓａｌ等の文献１９８１年すに記載され ている方法で製造）および３−クロロメチルベンゾイルクロリド（３，７９０＋ １．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。

水（２００ｍｌ　）を添加し、５℃で２０時間静置した後、生成した沈澱を集め 、水洗し、エタノールから再結晶して、５．９ｇの標題の化合物（融点：１９８ 〜１９９℃）を得た。

元素分析 ＣｚｚＨ＋ｇＣＬｘ　Ｎ−Ｏｓ としての計算値　Ｃ，５５，１０、Ｈ，３，６２：ＣＩ、１４．１４；　Ｎ、１ １．１８゜実測値　Ｃ，５５，１５：　Ｈ，３，５５；Ｃ１，１４，１７：　Ｎ 、１１．１７゜実施例６Ｉ ２．５−（ビス−（３−モルホリノメチルベンジルオキシメチル）〕アロプリノ ール ２．５−（ビス−（３−クロロメチルベンゾイルオキシメチル）アロプリノール （５０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０，５３ｍ１．６ｍｍｏｌ）、ヨウ 化ナトリウム（ｌｏｍｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を６時間還流し た。濾過して濾液を蒸発した後、残渣に塩化メチレン（２５ｍｌ）を添加した。

生成した溶液を水洗し、乾燥し蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、 標題化合物（３７１ｍｇ　）を−水塩として得た。融点８８〜９０℃。

元素分析 Ｃ２１Ｈ−４Ｎ　ｓ　０７　、Ｈ２０ としての計算値　Ｃ，６０，００；　Ｈ，５，８５：　Ｎ、　１３．５４゜実測 値　Ｃ，６０，２４、Ｈ，５，９８：　Ｎ、１３．４８゜実施例６２ ９−　（（２−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ〕エトキシメチル〕 グアニン、ヒドロクロリド４−モルホリノメチルベンゾイルクロリド　ヒドロク ロリド〔４−モルホリノメチル安臭香酸塩酸塩（５１４ｍｇ、２．Ｏｍｍｏｌ　 ）から製造〕のピリジン（１５ｍｌ）溶液に、アシクロビア（ａｃｉｃｌ。

ｖｉｒ　）　（４８０ｍｇ、２．Ｏｍｍｏｌ　）を添加し、得られた混合物を室 温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。

残渣をアセトニトリルの量を順次増大して含有するメタノール・、から分別結晶 させて標題の化合物を得た。シリカゲル（メルク社）を使用する薄層クロマトグ ラフィーによるＲｆは０．１９であった〔ブタノール−酢酸−水（４：　１　： 　１）　）。

実施例６３ ９−　（（２−（４−モルホリノメチルベンゾイル）オキシ〕エトキシメチル〕 グアニン ６５ｍ１のピリジンにアシクロビア（１，９２ｇ、　８ｍｍｏｌ）を入れた混合 物に、４−モルホリノメチルベンゾイルクロリド塩酸塩（１２ｍｍｏ　１　）を ４つに分けて１０分間かけて添加した。得られた混合物を、室温で２０時間撹拌 し、次いで減圧蒸発させた。得られた残渣を２５１１１１の水でスラリーとし、 濾過した。濾液に水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加してｐＨを９±０．２にした 。４℃で５時間静置し、生成した沈澱を濾別し、水洗し、エタノール−水から再 結晶して、１．８　ｇの標題の化合物を一水塩として得た。融点：２１８〜２２ ０℃。

元素分析 Ｃ２゜Ｈｚ−Ｎ−Ｏｓ　、Ｈｚ○ としての計算値　Ｃ，５３，８１；　Ｈ，５，８７、Ｎ、１８−８２゜実測値　 Ｃ，５４，０１：　Ｈ，５，９３：　Ｎ、　１８．９２゜実施例６４ ９−　（（２−（４−ジメチルアミノメチルベンゾイル）オキシ〕エトキシメチ ル〕グアニン 上記の化合物を、実施例６３に記載したのと同じ方法によって、アシクロビアと ４−ジメチルアミノメチルベンゾイルクロリド塩酸塩とから製造した。収率ニア ５％、融点：　１８５−１８６°Ｃ（エタノール−水から再結晶） 元素分析 Ｃ＋　＝　Ｈ□Ｎｓ　Ｏｓ　、１．５　Ｈ＊０としての計算値　Ｃ，５２，３０ ；　Ｈ，６，０８：　Ｎ、２０．３３゜実測値　Ｃ，５２，４８；　Ｈ，５，９ ９、Ｎ、２０．３３゜実施例６５ ９−（（２−（３−ジプロピルアミノメチルベンゾイル）オキシフェトキシメチ ルグアニン 上記化合物を、実施例６３に記載した方法によって、アシクロビアと３−ジプロ ピルアミノメチルベンゾイルクロリド塩酸塩から製造した。収率ニア９％、融点 ：１９５〜１９７°Ｃ（エタノール−水から再結晶）。

元素分析 ＣｔｔＨｘｏＮｓ　Ｏ４、ｏ、７５８ｚ。

としての計算値　Ｃ，５７，９４：　Ｈ，６，９６：　Ｎ、　１８．４３゜実測 値　Ｃ，５７，８０、Ｈ，？、０２　；　Ｎ、　１８．４１゜実施例６６ ９−　（１，３−（ジモルホリノメチルベンゾイルオキシ）−２−プロポキシ） メチルグアニン ガンシクロビア（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ　）　（１，１８ｇ、５ｍｍｏｌ）含 有ピリジン（５０ｍｌ）の混合物に、４−モルホリノメチルベンゾイルクロリド 塩酸塩（１５ｍｍｏｌ）を４区分して１０分間にわたって添加した。得られた混 合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧蒸発させた。得られた残渣を５０ｍ１ の水でスラリー化し濾過した。濾液に水酸化ナトリウム（２Ｍ）を加えてｐＨを ８．５にした。４℃で５時間静置し、生成した沈澱を濾別し、水洗し、エタノー ル−水から再結晶して１．４ｇの標題の化合物を半水和物として得た。融点＝２ ０４〜２０５℃。

元素分析 Ｃｚ　ｚ　Ｈｚ　＃　Ｎ　７０　ｇ　、０．５　Ｈ！　０としての計算値　Ｃ， ５９，１０，Ｈ，６，０１，Ｎ、１４．６２゜実測値　Ｃ，５９，０９：　Ｈ， ６，Ｉｆ　：　Ｎ、　１４．７０゜実施例６７ ９−（（１，３−（４−ジメチルアミノメチルベンゾイル）オキシ−２−プロポ キシ）メチルコグアニン上記化合物を、実施例６６に記載した方法で、ガンシク ロビアと４−ジメチルアミノメチルベンゾイルクロリド塩酸から製造した。収率 ニア０％、融点１０９〜１１０″Ｃ（エタノール−水から再結晶）。

元素分析 Ｃ２１Ｈｓ　ｓ　Ｎ　？　Ｏａ　、　２．５　Ｈ２０としての計算値　Ｃ，５５ ，９４；　Ｈ，６，４７：　Ｎ、　１５．７５゜実測値　Ｃ，５６，０４：　Ｈ ，６，４４：　Ｎ、１５．６５゜実施例６８ ９−　（（１，３−（４−ジエチルアミノメチルベンゾイル）オキシ−２−プロ プロキシ）メチルコグアニン上記化合物を、実施例６６に記載した方法で、ガン シク口ビアと４−ジエチルアミノメチルベンゾイルクロリド塩酸から製造した。

収率：６５％。融点１５０〜１５２℃。

元素分析 Ｃ，、Ｈ，、Ｎ７０．．０．７５Ｈ！０としての計算値　Ｃ，６１，２４、Ｈ， ６，９３；　Ｎ、　１５．１５゜実！ＩＩ’！値Ｃ，６１Ｊａ　、　Ｈ，７，０ ２；　Ｎ、１５．１＋。

実施例６９ １．３−ジプロピル−８（ｐ−（４−ジメチルアミノメチルベンゾイル）オキシ フェニル）キサンチン１．３−ジプロピル−８Ｃｐ−ヒドロキシフェニル）キサ ンチン（１，６５ｇ、５ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）による懸濁液に、撹 拌しながら、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸塩 （７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減 圧蒸発した。残渣を水（５０ｍＩ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）を加え てｐＨを８．５〜９にした。４°Ｃで４時間静置し、生成した沈澱を濾別し、水 洗し、アセトン−水から再結晶して１９６ｇ　（８０％収率）の標題化合物（融 点２５５〜２５６℃）を得た。

元素分析 Ｃ２□Ｈ３１Ｎ　ｓ　Ｏ４ としての計算値　Ｃ，６６，２４：　Ｈ，６，３８：　Ｎ、　１４．３１゜実測 値　Ｃ，６６，１５；Ｈ，６，３４；Ｎ、１４．２４゜標題の化合物の塩酸塩を 下記のようにして製造した。

標題化合物（４９０ｍｇ　、　１　ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に、 ２．５Ｍメタノール性ＭＣＩ溶液０．５ｍｌを添加した。生成した溶液を減圧蒸 発し、得られた残渣を、エタノール（約３０１１１１　）から、水を２滴添加し て再結晶した。融点＝２４７〜２４９℃。

元素分析 ＣｔｒＨｓｔＣＩ　Ｎ＄　０４．０．２５　ＨｚＯとしての計算値　Ｃ，６１， １３：　Ｈ，６，１７：　Ｎ、　１３．２０゜実測値　Ｃ，６１，１５；　Ｈ， ６，２４：　Ｎ、　１３．１４゜実施例７０ １．３−ジプロピル−８（ｐ−（３−ジプロピルアミノメチルベンゾイル）オキ シフェニル）キサンチン上記化合物を、実施例６９に記載した方法によって、■ 、３−ジブロビルー８−（ｐ−ヒドロキシフェニル）キサンチンと３　（Ｎ、Ｎ −ジプロピルアミノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸から製造した。収率ニア３ ％。融点：１９４〜１９５℃（Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタノールか ら再結晶）。

元素分析 Ｃ３１Ｈ２＊　Ｎ　ｂ　０４ としての計算値　Ｃ２６８，２３；　Ｈ，７，２０；　Ｎ、　１２−８３゜実測 値　Ｃ，６８，２０：Ｈ，７，１２；Ｎ、１２．８２゜標題化合物の塩酸塩を実 施例６９に記載したのと同様にして製造した。融点１５１〜１５３℃（エタノー ルから再結晶）。

元素分析 Ｃ！ＩＨ−ｏＣＩＮｓ　Ｏ４，ＨｚＯ としての計算値　Ｃ，６２，０４、Ｈ，７，０５：　Ｎ、　１１６７゜実測値　 Ｃ，６１，９６、Ｈ，７，１９：　Ｎ、　１１．５１゜実施例７１ Ｎ〜メチル−Ｎ−（４〜モルホリノメチルベンゾイル）アセトアゾールアミド、 ヒドロクロリド Ｎ−メチルアセトアゾールアミド（０，９５ｇ、　４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ ０ｍｌ）による懸濁液に、４−（モルホリノメチル）ベンゾイルクロリド塩酸（ ５［＋１１）を添加した。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌し減圧蒸発した 。残渣に水（５０ｍｌ）を添加し次に水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加してｐＨ を８〜８．５にした。

生成した沈澱を濾別し、水洗し、アセトン−水から再結晶した。

得られた化合物（０，６４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）でス ラリー化し、２．５Ｍメタノール性ＭＣＩの１ｍｌを添加した。得られた溶液に 、わずかに濁る程度にエーテルを添加した。−１８°Ｃで一夜静置し、生成した 沈澱を濾別しエーテルで洗浄して、ｏ、５９ｇの標題の化合物を１水塩として得 た。融点：１１６〜１１７℃。

元素分析 ０１□Ｈ２ＩＣＩＮ６０ｓｓｚ、ＨｚＯとしての計算値　Ｃ，４１，３４：　Ｈ ，４，８９：　Ｎ、　１４，１８゜実測値　Ｃ，４１，４９；　Ｈ，５，０１； 　Ｎ、　１４．０１゜実施例７２ ４−アセトアミドフェニル　４−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ ル）ベンゾエート ４−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（２，５８ｇ、 １０ｍｍｏｌ）（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　２９巻、４４８頁、１９８６年参 照）、パラセタモール（１，５ｇ、　１０ｍｍｏｌ）　、　Ｉ）−トルエンスル ホン酸（１５０ｍｇ　）　、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（ ２，０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を室温で２４ 時間撹拌した。得られた反応混合物に塩化メチレン（６０ｍｌ）を添加した。混 合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。残渣を、６０ｍ１づつの加温塩化エチレン で２回抽出し、抽出液を合して蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶させて ０．７３ｇ　（１９％）の標題化合物（融点２０５〜２０８℃）を得た。

元素分析 Ｃ＊　＋　Ｈ□ＮｔＯ！ としての計算値　Ｃ，６５，６１、Ｈ，６，２９、Ｎ、　７．２９゜実測値　Ｃ ，６５Ｊ１　、　Ｈ，６，３１；　Ｎ、　７．２３゜実施例７３ ４−アセトアミドフェニル４−アミノメチルベンゾエート、ヒドロプロミド ４−アセトアミド　４−　Ｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ベン ゾエート（１９０ｍｇ、　０．５ｍｍｏｌ　）と、臭化水素酸の氷酢酸（２，０ ｍｌ　）による４８％溶液との混合物を室ｌで２分間撹拌した。酢酸エチル（２ ０ｍｌ）を添加し、撹拌を５分間続けた。

得られた混合物を減圧蒸発させ、残渣をメタノールから再結晶させて１３０　ｍ ｇ　（７１％）の標題化合物（融点：２７３〜２７６℃）を得た。

元素分析 Ｃ＋ａＨ＋ｉＮｚ　Ｏｓ　ＨＢｒ としての計算値　Ｃ，５２，６２：　Ｈ，４，６９；　Ｎ、　７．６７　；　Ｂ ｒ、２１．８８゜実測値　Ｃ，５２，６４；　Ｈ，４，８２；　Ｎ、　７．６５ 　：　Ｂｒ、２１．７７゜実施例７４ ４−　（２−（モルホリノ）エチル〕安息香酸、塩酸塩４−（２−クロロエチル ）安息香酸（１，８４ｇ、　１０ｍｍｏｌ）　、モルホリン（４，３６ｍ１．５ ０ｍ＋ｎｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，１ｇ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルア セトアミドの混合物を１２５℃で４８時間加熱した。得られた混合物を減圧蒸発 した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）に溶解し、生成した溶液をエー テルで洗浄した（　３　ｘ２５ｍｌ）。得られた水溶液を塩酸で酸性にして蒸発 させた。残渣を沸騰エタノール（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、エタノールを蒸発さ せた。残渣をエタノールから再結晶して０．７１ｇ　（２６％）の標題化合物（ 融点：２６７〜２７０℃〉を得た。

元素分析 ＣＩ　、ＨＩ　７　Ｎ　Ｏｘ　、　ＨＣ１としての計算値　Ｃ，５７，４６、Ｈ ，６，６８；　Ｎ、　５．１６　；　Ｃ１，１３，０５゜実測値　Ｃ，５７，４ ２、Ｈ，６，８１、Ｎ、　５．１５　、　ＣＩ、　１２．９３゜実施例７５ ４−アセトアミドフェニル　４−　（２−（モルホリノ）エチル〕ベンゾエート 、ヒドロクロリド ４−（２−（モルホリノ）エチル〕安息香酸（５４４ｍｇ　、　２．０ｍｍｏｌ 　）とチオニルクロリド（５ｍｌ）の混合物を１時間還流した。

得られた混合物を減圧蒸発させた。残渣にピリジン（１５＋ｎｌ）を滴下し、次 いでパラセタモール（３０２ｍｇ　、　２．０ｍｒｎｏｌ　）を滴下した。得ら れた混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧蒸発させた。

残渣を、５０％水性エタノール（５ｍｌ）を用いてトリチュレートした。生成し た不溶性固体をメタノールから再結晶して４８０　ｍｇ（５９％）の標題化合物 （融点：２７３〜２７７℃）を得た。

元素分析 Ｃｚ　ＩＨｚ　４　Ｎ　ｔ　Ｏ４・ＭＣＩとしての計算値　Ｃ，６２，２９；　 Ｈ，６，２２：　Ｎ、　６．９２　；　Ｃ１，８，７６゜実測値　Ｃ，６２，３ ２：　Ｈ，６，２４、Ｎ、　８．８８　、　Ｃ１，８，６５゜実施例７６ Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル　２−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエ ート ２−ヒドロキ：／−５−−Ｚトロ安息香酸（９，１６ｇ、　５０ｍｍｏｌ）、２ −りｏローＮ、Ｎ−ジエチルアセトアミド（７，５５ｍ１．５５ｍｍｏｌ）、ト リエチルアミン（７，７ｍｌ　、　５５ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０゜ ７５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混 合物を６０°Ｃで２０時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍｌ）に注入 し、生成した沈澱を濾別し、水洗し、酢酸エチル−軽質石油から再結晶して８． ０ｇの標題化合物（融点８５〜Ｂ６℃）を得た。

元素分析 ＣＩ　２　ＨＩ＊　Ｎ　ｔ　Ｏ＊ としての計算値　Ｃ，５２，７０；　Ｈ，５，４４：　Ｎ、　９．４５゜実測値 　Ｃ，５２，７４、Ｈ，５，４７：　Ｎ、　９．４０゜実施例７７ Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル　２−　（４−（モルホツメチル）ベン ゾイルオキシフ−５−二トロペンゾエート４−（モルホリノメチル）安息香酸、 塩酸塩（１，４２ｇ、５．５ｍ［＋１０１　）と塩化チオニル（１０ｍｌ）の混 合物を１時間還流した。得られた溶液を減圧蒸発した。残渣に、塩化メチレン（ ３５ｍｌ）、Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル２−ヒドロキシ−５−ニト ロベンゾエート（１，４８ｇ、５．０ｍｍｏｌ　）およびトリエチルアミン（２ ，１ｍｌ　、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した 。得られた反応混合物を、水（３０ｍｌ）　、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液 （３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。乾燥した後、塩化メチレンを減 圧蒸発させた。残渣を、エーテル（２０＋ｎｌ）を用いてトリチュレートし、生 成した固体化合物を集めた。酢酸エチル−軽質石油から再結晶して２．２３ｇ　 （８９％）の標題化合物（融点＝１１９〜１２１℃）を得た。

元素分析 Ｃ□Ｈｔ　ｓ　Ｎ　２０　ｓ としての計算値　Ｃ，６０，Ｈ；　Ｈ，５，８５：　Ｎ、　８．４１゜実測値　 Ｃ，６０，ＯＯ、Ｈ，５，８８、Ｎ、　８．：３１゜実施例７８ Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル２−　（４−（モルホリノメチル）ベンゾ イルオキシ）＝５−アミノベンゾエート、ヒドロクロリド Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル２−Ｃ４−Ｃモルホリノメチル）−ベン ゾイルオキシフ−５−ニトロベンゾエート（５００ｍｇ　、　１．ｏｍｍｏｌ　 ）の、０．０５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）とエタノール（１５ｍｌ）とによる溶液に、 酸化白金（２５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１時間水素化した。得られた 反応混合物を濾過し、減圧蒸発させた。残渣を、アセトニトリル−エタノール− エーテルから再結晶し、２９４　ｍｇ　（５７％）の標題化合物（融点＝２０９ 〜２１３℃）を得た。

元素分析 Ｃ２５Ｈａ＋Ｎｓ　Ｏｓ　、　ＨＣ１，０，５ＨｔＯトシテノ計算値　Ｃ，５Ｂ 、３０　、　Ｈ，６，４６；　Ｎ、　８．１６　：　Ｃ１，６，８９゜実測値　 Ｃ，５８，４９：　Ｈ，６，４４；　Ｎ、　８．２８　；　Ｃ１，６，９９゜実 施例７９ プレグナノロン　３−（３−モルホリノメチル）ベンゾエート、ヒドロクロリド ３−（モルホツメチル）安息香酸塩酸（４４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と塩化 チオニル（４ｍｌ）の混合物を４５分間還流した。得られた溶液を減圧蒸発した 。残渣にピリジン（１５ｍｌ）とプレグナノロン（５００ｍｇ、　１．５７ｍｍ ｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧 蒸発させた。残衝に水（１５ｍｌ）に添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３ ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。エーテル（２５ ｍｌ）を添加し１次に塩酸の酢酸エチルによる溶液を添加し７て標題の化合物を 沈澱させた。メタノール−エーテルから再結晶して２１２ｍｇ　（２４％）の標 題化合物（融点：２６３〜２６６℃）を得た。

元素分析 Ｃ！、Ｉ（４７ＮＯ，、ＨＣ１ としての計算値　Ｃ，７１００、Ｈ，Ｉｌ＋、　６７　、　Ｎ、　２．５１　； 　Ｃ１，６，３５実測値　Ｃ，７Ｑ、８８　：　Ｈ，８，８７、Ｎ、　２．５０ 　；　Ｃ１，６，１５゜その他の実施例 上記実施例の方法に従って、この発明のいくつかの別のエステルを得た。、：れ らの誘導体の構造を表１と２に示すっプロドラッグ票の生体内変換 血漿中での、式Ｉの化合物の親医薬への生体内変換を証明するため、ヒト血漿の 試料を、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）で８０％まで希釈し、湯浴中で ３７℃に加温した。プロドラッグ誘導体の水溶液もしくはエタノール溶液の１０ ０μｌづつを、５００ｍ１づつの血漿試料に添加し、誘導体の初期濃度は約１０ −’Ｍであった。種々の時点で、上記溶液の２５０μｍづつを取出し、メタノー ル、アセトニトリルまたは１％Ｚ　ｎ　Ｓ　Ｏ４溶液（メタノール−水１：１） と混合してタンパク質を除去した。遠心分離したのち、透明な上澄み液を、残留 している誘導体と親医薬についてＨＰＬＣで分析した。

ＨＰＬＣ法では、逆相５ｕｐｅｌｃｏｓｉｌ　ＬＣ−８ＤＢカラム（３，３Ｘ４ ．６ｍｍ）を常温にて、０．１％リン酸、メタノールおよびアセトニルの混合物 で溶離したが、その溶離剤の組成は、各化合物について調節して、適切な保持時 間と、プロドラッグと親医薬の分離を行った。時には、ピークの形態を改善する ために、トリエチルアミンを１０−’Ｍの濃度で溶離剤に添加した。流量は１． ０ｍｌ　／ｗｉｎであり、カラム溶出液を、分光光度計を用いて適切な波長５、 で監視した。化合物の定量は、同条件下でクラマトグラフィーシ、にかけて標準 品のピーク高さに対して、被検体のピーク高さを測定することによって行った。

各種のプロドラッグ誘導体は、ヒト血漿溶液中で定量的に切断されて親医薬にな ることが見出された。１例を図１に示す。

すべての場合に、誘導体の切断は一次反応の動力学を示した。

１例を図２に示す。３７℃の８０％ヒト血漿溶液中での各種誘導体の加水分解反 応の半減期を表１と２に示す。そのデータから分かるように、誘導体は、生体内 で優勢な条件と同様の条件下で親医薬に容易に変換する。

誘導体が血漿中で酵素によって変換することは、血漿が存在しない場合、すなわ ち３７℃のｐＨ７，４のリン酸緩衝液中での、表１と２の誘導体の加水分解反応 の半減期が２００〜４００時閉を超えるということによって証明される。

表１と２の結果は、この発明のプロドラッグ誘導体を選択して、ある種の親医薬 の血漿による触媒再生反応の速度を、きわめて容易に変えることができることを 示している。例えばメトロニダゾールのプロドラッグの非常に高い加水分解反応 速度を生体内で得たい場合は、メトロニダゾールの４−（モリホリノメチル）ベ ンゾエートエステルが、血漿中での加水分解反応の半減期が０．４分間に過ぎな いので好ましい誘導体である。

水溶液の安定性 この発明の新規な化合物は、ｐＨ３〜５の水溶液中で非常に高い安定性を示すの で、これらの新規な化合物の溶液を長期間貯蔵できることが見出された。化合物 の安定性は、化合物の水性緩衝溶液を一定温度に保持し、前記のＨＰＬＣ法によ って、溶液を、未変化のプロドラッグ誘導体と生成した親医薬とについて分析す ることによって評価した。図３のハイドロフルチゾンブロドラッグについてのｐ Ｈ−速度グラフから明らかなように、溶液のｐＨが安定性に対して顕著な効果を 与えることがわかった。この発明の化合物の最高の安定性は、一般にｐＨ３〜５ の範囲で得られ、またそのｐＨ範囲では、化合物のアミノ官能基がプロトン化す るために、化合物の高い安定性が達成される。

これらのｐＨ値において、異なる温度での安定性の試験を行うことによって、２ ５℃において２年を超える貯蔵寿命が予測された。例えば、図３に示す分解に関 するｐＨ−速度の関係を有するヒドロコルチゾンプロドラッグは、ｐＨ４，０の 水溶液中での貯蔵寿命が２５℃と２０°Ｃにおいてそれぞれ６．０年と１０．２ 年のはずである。この発明の化合物の溶液の安定性もしくは貯蔵寿命は、貯蔵温 度を、例えば４〜２０℃の温度まで下げることによつ２延長することができる。

この発明の化合物が高安定性の溶液を提供することについての著しい特徴は、そ の親医薬を可溶化する性能である。従って、ヒドロコルチゾンの水に対する溶解 度は２１”ＣでＱ−４０ｍｇ／　［［１１であるけれども、その溶解度は、プロ ドラッグであるヒドロコルチゾン２１−　（３−（４−メチルビペラジン−１− イル−メチル）〕ベンゾエート、ジヒドロクロリドの１０％Ｗ／Ｖ溶液中では３ ．５ｍｇ／ｍｌまで増大することが見出された。貯蔵寿命が、プロドラッグの損 失ではなくてその加水分解で形成される親医薬の沈澱によって制限される場合に は、上記の予想外の挙動によって、プロドラッグの水溶液の貯蔵寿命が大きく延 長される。

先に示した様に式■の化合物は、その水溶液のｐＨが３〜５の範囲に保持される と、水中で最高の安定性を示す。最も育利なことは、製剤の貯蔵寿命を通じて、 ｐＨを所望のレベルもしくはその近傍に保持するのに緩衝液を利用できることで ある。

適切な緩衝液は、生理的に許容され、ｐＨ３〜５の範囲の充分な緩衝容量を示す もので、例えば１．酢酸、クエン酸、コハク酸もしくはフタル酸の緩衝液が挙げ られる。使用される緩衝液の量は、当該技術分野で公知の手段で決定され、所望 のｐＨ１溶液の濃度及び緩衝液の緩衝容量によって決まる。

この発明のプロドラッグ票の水溶解度と脂溶性、　（１ｉ四ｐｈｉｌｉｃｉ　ｔ ｙ＞この発明のアミン含有プロドラッグは、塩の形態で存在すると、水に著しく 可溶性であること見出された。塩酸塩もしくはフマル酸塩の溶解度は一般に１５ ％Ｗ／Ｖを超えることが見出された。溶解度は、過剰量の化合物と水との混合物 を２４〜２８時間回転させ、次いで、濾過した飽和溶液の一部を、プロドラッグ 誘導体について、ＨＰＬＣで分析することによって評価した。

この発明の誘導体の脂溶性は、化合物の、オクタツールと０．０２Ｍリン酸緩衝 液（ｐＨ７，４）間の見掛けの分配係数（Ｐ）を測定することによって評価した 。この発明のいくつかの化合物についてのｌｏｇ　ＰＯ値を表３に示す。得られ た結果は、親化合物より非掌に高い水溶解度と親化合物より高い脂溶性との両方 を同時にもっているこの発明のプロドラッグ誘導体か容易に得られることを明確 に示している。このように改良された特性は、先に述べた各種の生体膜を通じて 分配を促進するのに極めて有利である。

で表わされる各種化合物の、８０％ヒト血漿（ｐＨ７，４）中３７℃における加 水分解反応の半減期（ｔ％）Ｄは医薬ＤＨの　−ＣＨｔＮＲＪａ　Ｒｓ　Ｒａ　 ｔ’Ａ残基である　の位置　（ｍｉｎ） ヒトＯ）ルチジン３　ＨＣＨ２２５ （式１　ｅ　）　３　ＨＣＨｔＣＨｔＣＨａ　３８３　ＨＣＨＩＣＯＮＨ！　５ ２ ４　ＨＣＨｔＣＨｔＣＨａ　４３ ４　ＣＨｓ　ＣＨＩＣＨ！ＯＨ８８ ３ＣＨ２ＣＨｔＣＨｔＮ（ＣＨりｚ　１５３　ＣＪｓ　ＣＨｔＣＨｔＮ（ＣｔＨ ｓ）ｔ　８３　ＨＣＨｔＣＨｔＮ（ＣＨｓ）ｚ　６９３　ＣＨ，ＣＩ（、７２ ３ＣＪｓ　ＣｚＨｉ　３４ ４　Ｃ！Ｈｓ　ＣｔＨｉ　１０７ Ｄは医薬ＤＨの−ｃＨｔＮＲａＲａＲｓ　Ｒ，を各残基である　の位置　（ｍｉ ｎ） Ｄは医薬ＤＨの−ＣＨｔＮＲｓＲａＲｚ　Ｒ４ｔ％残基である　の位置　（ｍｉ ｎ） プレドニゾロン　３　ＣｔＨｓ　ＣｔＨｉ　５４（式Ｉｆ） ３　ＣＪｓ　ＣＨｔＣＨｔＮ（ＣＪｓ）　＊　１２６　α−メチルルトニゾａ７ 　３　ＣＨｓ　ＣＨｚＣＨｔＮ（ＣＨｚ）ｔ　１８（式１ｇ） ３　ＣＪｓ　ＣＨｔＣＨＪ（ＣＪｉ）ｚ　２９Ｄは医薬ＤＨの　−ＣＨよＮＲＪ ｈ　Ｒｓ　Ｒａ　ｔ’Ａ残基である　の位置　（ｍｉｎ） クロラムフエニコーｋ　３　ＣＪｉ　ＣｔＨｓ　８（式１ｃ） ３　Ｃ，ＨＩ　ＣＨＩＣＨ！Ｎ（ＣｔＨｓ）！　０．９メトαニダゾール　４　 ＣＨｓ　ＣＨｉ　４．７（弐１ｂ） ３ＣＩＨｉＣＨｓ　５ Ｄは医薬ＤＨの　−ｃＨｚＮＲｓＲｎ　Ｒｉ　Ｒ４を各残基である　の位置　（ ｍｉｎ） ４　−Ｎ（ＣＨｓ）ｓ”　５１ パラセタモール　４　ｃｔｔｓ　ＣＨ，８７（式１ｄ） Ｄは医薬ＤＨの　−ｃＨｚＮＲｓＲｎ　Ｒｔ　Ｒａ　を各残基である　の位置　 （ｍｉｎ） ３　Ｃ２Ｈ４ＣｔＨｓ　７０ ３　ＣＪｓ　ＣＨｉＣＨｔＮ（ＣｚＨｓ）ｚ　１５４　−ＮＣＣＨｓ）、″　２ ６２ 残基である　の位置　（ｍｉｎ） フェノール　３　Ｃｄｂ　ＣｔＨｓ　１５β−ニスクジオール　ａ　ＣｔＨｓ　 Ｃ，Ｈｓ　７．４ｈ（式１ｉ） 了シクαビ了　４　ＣＨｉ　ＣＨｉ　３３（式１ａ） ４　ＣｔＨｓ　ＣｚＨｓ　２５ Ｄは医薬ＤＨの−ＣＨｔＮＲＪ４Ｒｉ　Ｒａ　ｔ％残基である　の位置　（ｍｉ ｎ） ４　Ｃ５Ｈ７ＣＩＨ？　５７ ３　Ｃ５Ｈｔ　Ｃ５Ｈｙ　Ｏ，８ ３ＣｔＨｓ　ｃｔｔｔｓ　７．５ ３　ＣＨｉ　ＣＨｓ　７ ３　Ｃ，ｆ（、ＣＪ、　２．３ ガンンクロピ７　４　ＣＨ，ＣＨ，１１４４ＣｘＨｔ　ＣＪｔ　６９ Ｄは医薬ＤＨの　−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ４ＲＩ　Ｒ，ｔ％残基である　の位置　（ｍ ｉｎ） 表２　式： で表わされる各種化合物の、８０％ヒト血漿（ｐＨ７，４）中３７℃における加 水分解反応の半減期 りはＮＨ酸性医薬　−ＣＨｔＮＲｚＲａ　Ｒｓ　Ｒａ　を各の残基〉Ｎである　 の位置　（ｍｉｎ）（ＮＨ−誘導体化の位置） アロプリノール（１）　４　ＣＨｓ　ＣＨｓ　９．４クロルゾキサゾン　ｓ　Ｃ ，Ｈｓ　ＣｔＨｓ　２８（式１ｋ） ＤはＮＨ酸性医薬　−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４ＲＩ　Ｒａ　ｔ’Ａの残基〉Ｎである　 の位置　（ｍｉｎ）（ＮＨ−誘導体化の位置） テオフィリン（７）　３　Ｃ２Ｈ５ＣＪｓ　Ｏ，４フエニドン（３）　３　Ｃｘ Ｈｓ　ＣＪｓ　２０表３ アロプリノール、アシクロビアおよび各種プロドラッグの水溶解”Ｃ（Ｓ）と分 配係数（Ｐ） ■−（４−モルネリノメチルベ７ゾイルｔキンメチル）７ｒｔ１す）−ｈ、７７ １／−’）　＞１００　１．１３１−（４−Ｎ、Ｎ−ノメチルアミノメチルベン ゾイルオ＋ツメチル）了ａブＩＩ／−ル、フｖｌｚ−ト　＞１００　０．５３１ −［３−（４−メチルビペラジン−■−イル）−メチル）べ７ゾイルｔキシメチ ル　１　アロプリノール、フ７レー）　＞１００　０．９７１−（３−イミダゾ リルメチルベンゾイルオキシメチル）７０ブリノール、フ７レー）　−０，９７ アシクロビア　１２　−１．４７ アシＯビア４−Ｅ３ｔｌＪ／メチル　＞１００　−０．０５ベンゾエート、ヒト αり■リド ａ２１℃にて アンクａビアー３−ジブＵビルアミノメチルベンゾエート　ナイトレート　＞５ ０　０．６０’２１℃におけるオクタツールとリン酸緩衝液ｐＨ７，４との間３ １　ｍ　’Ａ　ＩＶ）＜ Ａ）ｕａａｄ、　Ｓ、、　Ｓ、　０ｚａｋＬ、τ、　Ｎａｇｉｎ・、　Ｍ、　Ｘ Ｌｇｏ、　Ｒ，Ｔｏｋｕｚｅｎ　＆　Ａ、　Ｍａｓｋ七Ｃｈ■窒氏B Ｐｈａｒｒｎ、　Ｅｕ１１．３５（１９８７）４Ｌ３７−４１４３゜Ｎａｖ　Ｙ ｏｒｋ、　１９Ｂ？、　ｐｐ、　１２１−１６３゜Ａｎｄａｒｓｏｎ、　Ｂ、Ｄ 、、　Ｒ，Ａ、　（：ｏｎｒｉｄｉ　＆　Ｋ、Ｅ、　Ｋｎｕｔｈ：　Ｊ、　Ｐｈ ａｒｒａ、　Ｓｃ１゜７４Ｑ９１１５）３６５−３７４゜ Ｂａｎｊａｎ、　ｉ’、Ｃ，、工、Ｈ，！’ｌｅｍａｎ、Ｊ、Ｎ、Ｓ、τｍ、　 Ｍ、にａｒｅａｓ　＆　Ｊ、Ｊ、にａｍｉｎｓｋＬ：　ＪＰｈａｒｗ、　５ｅ１ ．　７０（１９８Ｌａ）８５０−８５４゜Ｂａｎｊａｎ、Ｐ、Ｃ，，１，Ｈ，Ｐ ｉｅ！１ｌＪｌｎ　＆丁、Ｈ１ｇｕｃｈｉ：　Ｊ、Ｐｈａｒｒｎ、Ｓｃ１．７Ｑ （１９１１１ｂ）ｇ５T− Ｂａｒｃａｌｏ、　Ｇ、　、　Ｊ、Ｊ、　５ａｎｅｔ、　に、　５ａｎｎｙｅｙ 、　Ｊ−Ｂｅｎｓｏａｍ　＆　Ａ、　Ｌｏｆｆａｅ：　５ｙ獅秩Fｈａ− ｇｌｊ（Ｌ９８６）６２７−６３２゜ ＢｉｇＬａｒ、　？、、　Ｈ，Ｍｕｈｌｅ　＆に、　Ｎａｕｅｎｊｃｈｗａｎｄ ｅｒ：　５ｙｒｒ：ｈｅｒｔｚ（Ｌ９７Ｂ＞５９３−５９＆B Ｂｉｎｄａｒｕｐ、　Ｅ、　＆　Ｅ、Ｔ、　Ｈａｎｓｅｎ：　５ｙｎｔｈ、　Ｃ ｏｆｆＩａｌ、　１４（１９８Ｍ）１１５７−８６４゜Ｂ１１ｃｋａ、Ｆ、Ｆ、 　＆　ＶＪ、Ｌ、Ｌｌｉａｎｆ嘲Ｌｄ：　Ｊ。Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、　６ ５　（４９４：ｉ）　２２８１−Ｒ６ｈｍｓ、　Ｈ，、Ｇ、　ＤｒＬ＠ｓ＠ｎ　 ＆　Ｄ、　５ｃｈＧｎａａａｎｎ：　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｒｎ、　２り４（１ ９６１）３ｕ|３４４１゜ Ｒａｄａｒ、　Ｎ、Ｓ、　＆に、Ｂ、　ＳＬｏｗ：　Ｕ、Ｓ、　Ｐａｅｇｎｅ　 ４，０６１，７５３（Ｌ９７７）。

ｍｕｃ、　５．Ｒ，：　Ｊ、　Ａｒｎ−Ｃｈａｒｍ、　Ｓｏｃ、　６９（１９４ ７）２５４−２５６゜Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ，：　）ｎ　’Ｄｅｓｉｇｎ　ｏ ｆ　Ｆ’ｒｏｄｒｕｇｓ”（ａｄ、：　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、ＥＬｓ＊ｄ ａ秩B 朧セ春τ□、１９８５．　ｐｐ、Ｌ−９１゜！ｌｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ，＆　Ｅ 、Ｆａｌｃｈ：　Ｘｎｃ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、２Ｊ（１９８５）２７−３９゜Ｂｕ ｎｄｇａａｒｄ、　Ｈ，＆　Ｅ、　Ｆａｌｃｈ：　Ｕ、！；、　Ｐａｅｇｎｅ　 ４，６９４，００６（１９８７）！ｌｕｎｄｇａａｒｄ、　Ｈ，Ａｎｄ　Ｍ、　 Ｊｏｈａｎｓａｎ：　Ｘｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ｊ（１９８０）６フー７ ７゜３ｕｎｄｇａｍｒｄ、　Ｈ，、Ｃ，ムｒ寥＊ｎ　＆　Ｅ、＾ｒｎｏＬｄ：　 Ｉｎｃ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ｊ８（１９ａ＆）７９−８７゜Ｂｕｕｒ、　Ａ 、　、　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ　＆　Ｅ、　Ｆａｌｃｈ：　Ａｃｔｓ　Ｐｈａ ｒａｒ、　５ｕａｃ、　２ｊ（１９８６）２O５−２１６゜ Ｃｏｇｎａｃｑ、’　Ｊ、−Ｃ，：　ＨＥ　Ｊ’ａｅｍｅ　１１５４，３７６（ １９７７ン。

ムｒｎｈａｒｔ、　Ｒ，Ｄ、　Ｈａｕｇｗｉｔｚ　＆　Ｌ、Ｈ，ムＬｋｏｖ：　 Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈａｒｎ、　２９（ＩＤ６）２１６４−Ｃｏｏｋ：　Ｊ、　 Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ１．６６（１９７７）８４４−８４Ｂ。

）１ａｕｇｖｉｔｚ、Ｒ，、Ｖ、Ｌ、Ｎａｒａｙａｎａｎ、Ｌ、Ｈ，Ｚａｌｋｏ ｖ　＆　Ｈ，Ｍ、Ｄｅｕｔｉｃｈ：　Ｕ、Ｓ、Ｐａｅｇｎｅ４．６７０，４６１ （１９１１７）　。

Ｈ１ｄ＠ｇ、　Ｋ、　＆　Ｑ、Ｈ，Ｈａｎｋｏｖｘｋｙ：　Ａｃｔａ　Ｃｈｌｒ ｎ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ１．　Ｈｕｎｇ、　ｊ３（１９６７j２７Ｌ− Ｐｈａｒｎｘ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐ、　９９（１９７９）４０２−４１２゜Ｊｏ ｈａｎｓａｎ、　Ｍ、　＆　Ｈ，Ｂｕｎｄｇａｕｒｄ：　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｎ ｘｒ、　Ｃｈｍ、　５ｃ！、　Ｅｄ、　９（１９８Ｌ）S３− ムｗａｎｎｘｒａ、　Ｆｉ、、　１．　Ｙａｍａａｏｅｏ　＆　Ｓｉ、　間４ｍ ｍａ：　Ｊ、　’！’ム１−　Ｓａｃ、　Ｊａｐ。

９１（１９７１）ｇ６３−１１７０゜ −顕■ｋＬ、　Ｈ，−Ｇ、　、　Ｐ、　Ｎ＠ｕｌａｎｄ、　Ｈ，Ｌａｎｄａａｒ ｔｎ　＆　Ｆ、　Ｉｆａｒｋｗａｒｄｅ：　１１ｗｍｍ１ａ２２（Ｌ９６７）ｋ ６５−４７０゜ にωｓｎ、　Ｒ，Ｆ、　Ｚｉｌｌｉｋ＠ｎ　＆　Ｈ，τｒｉｓｃｈａａｎｎ：ム ｒｓａｎ、　Ｃ，、？、Ｋｕｒｔｚｈａｌｓ　＆　Ｍ、　Ｊｏｈａｎｇａｎ：　 Ｉｎｃ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　４ｊ（１９８Ｊｌ）Ｌ２P− Ｌｕ！ａａＩＪＩ、　ＩＪ、Ｃ，、Ｊｒ、、　Ｊ、Ｊ、　！１ａｌｄｖｉｎ、　 Ｊ、Ｂ、　ＢｉｃｋＬｎｇ、　Ｕ、＾、　Ｂｏｌｈｏｆ＊ｒA　Ｊ、Ｍ。

Ｈｏｆｆｍａｎｎ、　Ｂ、τ、　Ｆｈｉｌｉｐｓ、　Ｃ，Ｍ、　Ｒｏｂｂ、　Ｍ 、Ｌ、τｏｒｃｈｉａｎａ、　Ｈ，！１．５ｃｈｌ＊ｇｍｌA　Ｇ、Ｍ。

５＋ｍ１ｔｈ、　Ｊ、Ｍ、　ＨｌｒｉＭｉａｌｄ、　ＪＪ、　５ｎｙｄａｒ　＆ 　Ｊ、Ｐ、　Ｓｐｒｉｎｇ＊ｒ：　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅ■秩B Ｍａｒｋｖａｒｄｅ、　Ｆ、　、　Ｐ、　Ｎ＠ｕｌａｎｄ　＆　Ｈ，！’、　Ｋ １６ｃｋｉｎｇ：Ｐん「１１１ａ　２１（ｈ９６＆）３４５−３１−８゜Ｎａｈ ａｔａ、　Ｈ，Ｃ，＆　Ｄ、Ａ、　ＰＯＶ＠１１：　Ｃｈｉｎ、　Ｐｈａｎｔｍ ｃｏｌ、　Ｔｈａｒａｐ、　３０（１９８１）３６ｇ|３７２、 Ｓ＠ｎ＠ｅ、　Ｊ、−Ｐ、、　Ｇ、　Ｓ＠ｗｙａｙ　＆　Ｇ、Ｐ、　１Ｊｏｏｃ Ｌ＠ｎ：　５．ｙｎｃｈ＊ｘｊｎ（１９８１り４０７−４１O゜ Ｓｍ１ｔｈ、　Ｊ、Ｈ，＆　Ｆ、Ｍ、　Ｍａｎｇ＠ｒ：　Ｊ、　Ｏｒｚ、　Ｃｈ ａｍ、３４（１９６９）７７−１１０゜ＶａＬｌ、　ｓ、ｔ、、　＆　Ａ、ｌ： 、　Ｐｉｅｒｃ＠、　Ｊｒ、：　Ｊ、　Ｏｒｚ、　Ｃｈｕｍ、　３７（１９７２ ）３９１−３９３゜Ｖａｒｉａ、　５．Ａ、、　Ｓ、　５ｃｈｕＬＬｓｒ　＆　 Ｖ、Ｊ、　５ｃａｌｌａ：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ！、　７ｊ（１９＄４） P０７４− ＶａｒＩＩＩＪＩ、　Ｒ，Ｓ、、＾、　Ｋａｐｏｏｒ　＆　Ｇ、Ｐ、　Ｅｌｌｉ ｓ：　Ａ”ｕｒ、　Ｊ、　Ｍａｄ、　ＣｈＬａｒ、　ｎｏｒB ムｕｇｇ、　Ｈ，！、　＆　Ｗ、Ｂ、　Ｋａｒｔｉｎ：　Ｏｒｚ、　Ｒａａｃζ 、　！４（１９６５）５２−２６９゜Ｚ＠ｊｃ、　Ａ、：　Ｄｉｇｓ、　Ｐｈａ ｒｍ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　２０（１９６Ｊｌ）５０７−５２４゜Ｆｉｇｕ ｒｅ　１ Ｆｉｇｕｒｅ　２ Ｆｉｇｕｒｅ　３ 国際調査報告 １″″″″＠″Ａｍ　Ｉｌｅ、　ｐ（７／Ｑに９０１０００２０−一熾−−−組 ａ−１１ｂＣｍ＊ＩＩＮｓｐｒｔｚｏｇ９０１０００２０国際調査報告　ＰＣＴ ／ＤＫ　９０／。。。２゜ＴｈＩｍ　ｍ−ｋ　ＰＩＩｍＩ＋１４−ｍ　Ｍ　ｋ　 ｐｗｗａａ　ｍ　ｍ　ｂ　ｋ　ｍ　ｍ　＋ｗｗｖｂ　−

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式：Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｄはヒドロキシ基含有医薬の 脱水素化残基又はＮＨ酸性基含有医薬の脱水素化残基を表わす；フェニル環上の 置換基：▲数式、化学式、表等があります▼ は互いにメタ又はパラ位にある； フェニル環はアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基からなる群か ら選択された１，２，３又は４個の置換基で付加的に置換されていてもよい； ｍは０又は１の整数； ｐは０又は１の整数； ｎは１〜４の整数； Ｒ１は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、式−ＣＯＯＲ５ （式中、Ｒ５はアルキル又はアラルキル基）の基、または式−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ 式中、Ｒ６とＲ７は同一又は異なって、水素、アルキル基、もしくは隣接の窒素 原子と共に４，５，６又は７員のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は窒素原子に 加えて窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１つ又は２つの異原子を含 んでもよい）のカルバモイル基からなる群より選択され； Ｒ２は水素又はアルキル基； Ｒ３とＲ４は同一又は異なって、水素、アルキル基、アラルキル基、アルケニル 基及びシクロアルキル基〔これらのアルキル、アラルキル、アルケニル又はシク ロアルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝状ア ルコキシ基、上記に定義した式−ＣＯＮＲ６Ｒ７のカルバモイル基、式−ＮＲ６ Ｒ７（式中、Ｒ６，Ｒ７は上記と同じ意味）のアミノ基から選択された１以上の 置換基で置換されている〕からなる群から選択されるか；又はＲ３とＲ４は結合 して−ＮＲ３Ｒ４と、４，５，６又は７員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は窒 素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１つまたは２つ のヘテロ原子を含んでもよく、ヒドロキシ基、カルボニル基、アルキル基、ヒド ロキシ基又は式Ｒ５ＣＯＯ−（Ｒ５は上記同一意味）のアシルオキシ基で置換さ れたアルキル基、式−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は上記と同一意味）のアルコキシカルボ ニル基、又は上記定義した式−ＣＯＮＲ６Ｒ７のカルバモイル基で置換されてい てもよい、但し、Ｄがヒドロキシ基含有医薬の脱水素化残基のとき、ｍは０で、 ＤがＮＨ酸性基含有医薬の脱水素化残基のときｍは１とする。〕で表される化合 物、およびその医薬的に受容な酸付加塩たは第四級アンモニウム塩。
2. ２．Ｄがヒドロキシ基含有医薬（ｍ＝０）またはＮＨ酸性基含有医薬（ｍ＝１） の脱水素化残基であり、アシクロビア、クロモリンとクロモリンエステル類、エ リスロマイシンＡ、クロラムフェニコール、メトロニダゾール、セフアマンドー ル、サイタラビン、ビダラビン、テストステロン、ドキシフルリジン、フロクス ウリジン、ジドブジン、オキサゼパム、ロラゼパム、エトポシド、フオルスコリ ン、イドクスウリジン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、コルチコステロン、プ レドニゾン、プレドニゾロン、６α−メテルプレドニゾロン、トリアムシノロン 、デクサメタゾン、デスシクロビア、フルメタゾン、クロルプレドニゾン、ベー タメタゾン、ベータメタゾン１７−パレレート、フルプレドニゾロン、９α−フ ルオロヒドロコルチゾン、プレグナノロン、プロプラノロール、ティモロール、 アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトロプロロール、オクスプ レノロール、レボブノロール、ベータキソロール、ガンシクロビア、ラパマイシ ン、パラセタモール、レボドーパ、メチルドーパ、ドーパミン、ドブタミン、モ ルヒネ、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシメタゾリン、ケト ベミドン、フェニレフリン、サルブタモール、テルブタリン、フェノルドパム、 アロプリノール、５−フルオロウラシル、テオフィリン、シメチジン、フェニト イン、アミノグルテチミド、メルカプトブリン、クロルゾキサゾン、メベンダゾ ール、チアベンダゾール、ミチンドミド、ドムペリドン、ケトコナゾール、ミフ ェンチジン、１，３−ジフェニルキサンチンから選択される請求項１記載の化合 物。
3. ３．Ｒ１が水素またはメチル、Ｐが０，Ｒ２が水素、ｍが０または１およびｎが １もしくは２である請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１が水素、ｍが０もしくは１，ｐが０，Ｒ２が水素、ｎが１，およびＲ３ とＲ４が同じもしくは異なり、−Ｈ −ＣＨ３ −Ｃ２Ｈ５ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ −ＣＨ２ＣＯＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ または−ＮＲ３Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２記載の化合物 。
5. ５．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１が水素、Ｒ２が水素、Ｐ が０、ｍが０もしくは１、ｎが１、Ｒ１とＲ４は同じもしくは異なり、−Ｈ −ＣＨ３ −Ｃ２Ｈ５ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ −ＣＨ２ＣＯＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ または−ＮＲ３Ｒ４が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼であり、 およびＤがヒドロキシ基含有医薬（そのときｍ＝０）もしくはＮＨ酸性基含有医 薬（そのときｍ＝１）の脱水素化残基）で表され、アシクロビア、メトロニダゾ ール、クロラムフェニコール、パラセタモール、ガンシクロビア、ヒドロコルチ ゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレグナノロン、β−エストラ ジオール、フェニトイン、クロルゾキサゾン、アロプリノール、テオフィリン、 ５−フルオロウラシル、テストステロン、オキサゼパム、イドクスウリジンおよ びビダラビンから選択される請求項２記載の化合物。
6. ６．医薬として許容される賦形剤、および医薬として有効量の請求項１〜５のい ずれか１つに記載されている化合物からなる医薬組成物。
7. ７．ａ）式Ａ：Ｄ−Ｈ（Ａ）のヒドロキシ基含有医薬、もしくは式▲数式、化学 式、表等があります▼）のＮ−α−ヒドロキシアルキル化ＮＨ酸性医薬（式中Ｄ とＲ１は式（Ｉ）における定義と同一）と、 式中Ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ）（式中、ｐ，ｎおよびＲ２は上記定義 と同一、Ｙは適切な脱離基）で表される化合物と反応させ、生成した式：Ｄ▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｄ）の化合物を式Ｅ：ＨＮＲ３Ｒ４（Ｅ）（式 中、Ｒ３とＲ４は前記定義と同一）のアミンと反応させるか、またはｂ）式Ａも しくはＢの化合物を、 式Ｆ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ）（式中、Ｙ，ｐ，ｎ，Ｒ２，Ｒ３およ びＲ４は前記定義と同一、但しＹがヒドロキシの場合、ｐは０）で表される化合 物と反応させるか、または Ｃ）式Ｇ：Ｄ′−Ｚ（Ｇ）（式中、親医薬ＤＨのヒドロキシ基がＺで置換され、 そのためＤ′がヒドロキシ基含有医薬の脱水素化残基である）の化合物、もしく は式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ）（式中、Ｚは前記定義と同一）の 化合物を、式Ｊ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ）（式中、ｎ，Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４ ，は前記定義と同一、およびＮ＋はＮａ＋，Ｋ＋，Ａｇ＋もしくはトリアルキル アンモニウムのような対イオン）で表される化合物と反応させる、ことからなる 請求項１〜５に記載した式Ｉの化合物の製造方法。
8. ８．治療に使用する請求項１〜５に記載した化合物。
9. ９．治療に使用する医薬組成物を製造するための、請求項１〜５のいずれか１つ に記載の化合物の用途。