JPH0450303B2 - - Google Patents

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JPH0450303B2
JPH0450303B2 JP58187196A JP18719683A JPH0450303B2 JP H0450303 B2 JPH0450303 B2 JP H0450303B2 JP 58187196 A JP58187196 A JP 58187196A JP 18719683 A JP18719683 A JP 18719683A JP H0450303 B2 JPH0450303 B2 JP H0450303B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−メチルピリジンの製造方法に関す
る。
種々の４−（５−ハロメチル−２−ピリジルオ
キシ）フエノキシ化合物が除草剤として有用であ
ることはヨーロツパ公開特許出願第483号明細書、
英国特許第1599121号および第1599126号明細書お
よび米国特許第4184041号および第4317913号明細
書に記載されて公知である。例えば“フルアジフ
ホプーブチル”（“fluazifop−butyl”）とも呼ば
れている２−〔４−（５−トリフルオロメチル−２
−ピリジルオキシ）−フエノキシ〕プロピオン酸
ブチルは効果的な除草剤であり、これは綿や大豆
のごとき広葉作物を栽培している場所で使用し得
る。かかるピリジルオキシ−フエノキシ化合物を
製造するための重要な出発原料は米国特許第
4317913号明細書に記載の２−クロロ−５−トリ
クロロメチルピリジンのごとき２−ハロ−５−ト
リクロロメチルピリジンである。かかる２−ハロ
−５−トリクロロメチルピリジンは米国特許第
4152328号明細書に記載されるごとく紫外線の照
射下で２−ハロ−メチルピリジンを塩素化するこ
とにより製造し得る。
本発明の目的は２−ハロ−５−メチルピリジン
の効果的でかつ経済的なしかも信頼性のある合成
方法およびこの合成に使用される中間体の製造方
法を提供することにある。
本発明の他の目的は後記の式（）においてＸ
がハロゲンである化合物を製造するためのハロゲ
ン化反応において副生物の生成を防止するため
に、出発物質としてピリジン、特に３−ピコリン
を使用することないに２−ハロ−５−メチルピリ
ジンを製造する方法を提供することにある。
本発明によれば、アクリル系脂肪族出発原料で
あるプロピオンアルデヒドとアクリル酸エステ
ル、アミドまたはニトリルとを縮合してガンマー
−メチル ガンマー−アルデヒドエステル、アミ
ドまたはニトリルを製造し、ついで得られたエス
テルをアミンまたはアンモニウム化合物のごとき
窒素供給源によりアミノ化してジヒドロ−５−メ
チル−２−ピリドンを製造し；アミドを熱閉環
し；そしてニトリルを酸触媒を用いてピリドンに
転化することからなる、式（） （式中、Ｘはハロゲン又はヒドロキシ基を表わ
す）の５−メチルピリジンの製造方法が提供され
る。上記方法においては、ピリドンを酸化してＸ
がヒドロキシ基である式（）の化合物を製造
し、これをハロゲン化してＸがハロ基である式
（）の化合物を製造し得る。
本発明の第１の発明によれば、 式（） （式中、Ｘはハロゲンまたはヒドロキシ基を表
わす）の５−メチルピリジンを脂肪族出発原料か
ら製造する方法において、 ａ 式（）： のプロピオンアルデヒドと式（） （式中、Ｙは−COOR、−CONH2又は−CN
基を表わし、Ｒは有機基を表わす）のアクリル
系化合物とをミカエル付加反応に従つて反応さ
せて、式（）： のアルデヒドを製造し； ｂ ＹがCOORであるときはアミノ又はアンモニ
ウム塩を付加して式（）のアルデヒドを閉環
して、式（）： のジヒドロピリドンを製造し；ついで ｃ 式（）のジヒドロピリドンを酸化して 式（）： のピリジンを製造し；そしてＸがハロゲンであ
るときは ｄ 式（）のピリジンをハロゲン化する；こと
を特徴とする、５−メチルピリジンの製造方法
が提供される。
本発明の第１工程ａにおいては、上記した通
り、式（）： のプロピオンアルデヒドと式（）： （式中、Ｙは−COOR−CONH2または−CN
基を表わし、Ｒは有機基を表わす）のアクリル系
化合物とをミカエル型付加反応に従つて反応させ
て、 式（）： のペンタン酸アルデヒドを製造する。基Ｒは特に
置換または非置換アルキルまたはアリール基であ
り得るが、基−ORは後の工程で除去されるの
で、基Ｒとしては広範囲のものを使用し得る。例
えば基Ｒは使用されるミカエル付加反応条件に対
して安定でかつ−COOR基に対する窒素の求核反
応の際に−OR基として除去し得る任意の基であ
り得る。基Ｒの特定の例は炭素１〜６個のアルキ
ル基例えばメチル基またはエチル基、炭素数６〜
10個のアリール基、または、アルキル基部分の炭
素数が１〜８個であり、アリール基部分の炭素数
が６〜10個のアリールアルキル基である；上記ア
リール基またはアリール基部分は低級アルキル基
またはハロゲンのごとき基により置換され得る。
ミカエル付加反応は既知の条件に従つて約０〜
100℃の温度において、不活性溶剤の存在下また
は不存在下でかつ場合により強塩基のごとき反応
触媒の存在下で行い得る。式（）の化合物は抽
出、クロマトグラフイーまたは蒸留により回収し
得る。
本発明の第１工程ａはミカエル付加反応に関し
てプロピオンアルデヒドを活性化し、副反応を最
小限に抑制しかつ強力な反応剤と触媒の使用を排
除する役割を果す保護反応と脱保護反応とを使用
することにより、三工程で行うことが好ましい
（第１工程ａ）を三工程で行う方法は本発明の第
２の発明を構成する）。第１工程の３つの段階の
第１段階においてはプロピオンアルデヒドと式
HNR1R2（式中、R1とR2は各々有機基であり、こ
れらは相互に結合して環を形成し得る）の第２級
アミンとを反応させて、直接あるいは中間のアミ
ナール（aminal）を経て式（）： のエナミンを製造する。特にR1およびR2は、
各々、エチル基およびメチル基のごとき炭素数約
１−６個の、置換または非置換アルキル基であ
り、そしてR1とR2が連結しているときは、５−
または６員の複素環のごとき置換または非置換複
素環、例えば第２級アミンであるピロリドン、ピ
ペラジンおよびモルホリン環を形成している。第
１段階はプロピオンアルデヒド１モル当り少な
くとも２モルのHNR1R2を使用して、約−10℃
〜35℃の温度でかつ好ましくはアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩、硫酸塩、ハロゲン
化物または酸化物、例えば硫酸カルシウム、硫酸
マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウ
ム、酸化マグネシウム、炭酸カリウムまたはD.
Roelof−sen等によりRecueie，Vol.91，605−
610頁（1972）に記載の分子篩の存在下で行い得
る。式：CH2CH2CH（NR1R2）2のアミナールを中
間で生成させる場合には第２級アミンを過剰に使
用し、このアミナールを加熱して式（）のエナ
ミンを生成させそして二重結合の形成の際に放出
される過剰のHNR1R2を留去する。アミナール
は約40〜100mmHgの真空下、約70〜100℃に加熱
し得る。本発明のこの態様においては式（）の
アミナールと第２級アミンHNR1R2とをアミナ
ールから共に生成させそしてHNR1R2をこの時
点で分別蒸留によりエナミンから分離することが
好ましい。第２級アミンがエナミンに近い沸点を
有する場合、例えば第２級アミンがモルホリンで
ある場合には、蒸留操作を監視して上記２種の物
質の共蒸留（codistillation）および（または）
アミナールの不完全反応を防止すべきである。ア
ミナールがこの時点で全部または一部得られる場
合には、このアミナールを以下に述べるごとく式
（）のジクロブタンに転化させ得る。蒸留操作
の監視は気液クロマトグラフイーまたは元素分析
によるＮ％の測定により行い得る。かかるエナミ
ンの形成はC.MannichおよびH.Dauidsen，Ber.，
Vol69，2106−2112（1936）；G.Opitz等、Ann.，
Vol.623，112−117（1959）；P.de Benneville等、
J.Ameri−can Chemical Society，Vol 72，
3073−3075（1950）；R.Dulou等、Bull.Chem.Soc.
France，967−971（1960）；G.Kalaus，Ber.，
Vol 114，1476−1483（1981）；および米国特許第
3074940号明細書に記載されている。
本発明第２の発明の方法の第１工程の第２段階
においては式（）のエナミンと式（）のア
クリル系化合物とを反応させて、式（）： （式中Ｙ，R1およびR2は式（）および（）
と同一の意義を有する）の化合物を生成させる。
式（）の化合物は限定された範囲において （R1R2Ｈ）HC＝CHCH3（CH2）2Ｙで示される
構造を有する開放分子鎖エナミンの形で存在し得
る。式（）のシクロブタンの合成はI.Fleming，
Journal of the Chemical Society，2165−2174
（1964）および米国特許第3051622号、第3133294
号、第3369024号、第3481936号および第3481939
号明細書に記載されている。反応はニトリル、エ
ーテル、エステル、ハロゲン化アルカンまたはケ
トン系溶剤、例えばアセトニトリルの存在下また
は不存在下で行い得るが、単純性という点から溶
剤の不存在下で行うことが好ましい。この反応は
室温から式（）のアクリル系化合物の沸点ま
で、例えば約170℃までの温度で行い得るが、反
応を完結させるためには上記範囲でのより高い温
度を使用することが好ましい。式（）のエナミ
ンは式（）のアクリル系化合物の滴下により約
−５〜20℃に冷却しついで室温からアクリル系化
合物の沸点までの範囲で加温し得る。
本発明第２の発明の方法の第１工程の第３段階
においては式（）の化合物を加水分解して式
（）のアルデヒドを生成させ、１モルの第２級
アミンHNR1R2を回収する。反応は酸性水性媒
体中で、すなわち例えば、酢酸、硫酸、塩酸、燐
酸またはトルエンスルホン酸のごとき有機または
無機酸の水溶液および場合により、第１工程の第
２段階について述べたごとき溶剤の存在下で、約
25〜105℃の温度でかつ約1.5〜4.5のPHで行い得
る。この反応で使用する溶剤は段階で使用した
溶剤であることが有利であり、この場合には段階
の生成物を精製する必要はなく、この生成物を
溶剤と共に粗生成物の状態で使用し得る。しかし
ながら酸性水性媒体以外の溶剤は存在させる必要
はない。式（）のアルデヒドはHNR1R2を含
有する酸性水溶液から酢酸エチルまたは塩化メチ
レンを用いて抽出することにより回収し得る。別
法として、第３段階の加水分解を塩基性条件下で
行うことができるが、エステルのケン化が生ずる
場合には酸、すなわち、Ｙが−COORでありかつ
Ｒが水素である式（）の化合物が生成し、これ
は以下に述べるごとく環化して式（）のジヒド
ロピリドンを生成させ得る。Ｙが−COOCH3で
ある式（）の化合物を調製する反応はW.
Pirkle等によりJournal of Orga−nic
Chemistry，Vol40，1617−1620（1975）に記載さ
れており、類似の反応はG.StorkによりJournal
of the American Chem−ical Society，
Vol.85，207−221（1963）に記載されている。ア
クリロニトリル、すなわちＹ＝CNである式
（）の化合物とＮ−ヘプタアルデヒドのピロリ
ジンエナミンとの反応についてはRoss C.Terrel
によりPh.D.Thesis Columbia University（1955）
にα−シアノエチル−ｎ−ヘプタアルデヒドが得
られる旨、記載されており、この方法ではＹ＝
CNである化合物（）は同様の方法で調製して
いる。
本発明の方法の第２工程ｂにおいて、Ｙ＝
COORの場合、式（）のアルデヒドをアミンま
たはアンモニウム塩と反応させて式（）： のジヒドロピリドンを形成させる。工程ｂの環化
はアミンまたはアンモニウム塩のごとき窒素供給
源、例えば炭酸アンモニウム、カルバミン酸アン
モニウム、水酸化アンモニウム、アンモニア、炭
酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウムまたはオ
ルソ燐酸アンモニウムを用いて行い得る。通常、
燐酸、炭酸または酢酸のごとき弱酸のアンモニウ
ム塩を使用することが好ましい。反応は溶剤の不
存在下で、あるいは反応剤の一方または両者に対
する高沸点溶剤の存在下で行い得る；すなわち、
例えばカルボン酸、例えば酢酸；アルカノール
（これを使用することは余り好ましくない）、例え
ばエタノール；芳香族炭化水素、例えばベンゼン
またはトルエン；ハロゲン化芳香族炭化水素、例
えばモノ−、ジ−またはトリクロルベンゼン；ま
たはケトン、例えばメチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンおよびジイソブチルケトンのご
とき溶剤の存在下で行い得る。閉環温度は使用さ
れる特定の窒素供給源と溶剤により変動するが、
通常、室温〜使用される溶剤または反応剤の沸点
の範囲である。
本発明の方法の第２工程ｂにおいてＹ＝
CONH2である場合は、式（）のアルデヒドを
100〜200℃の温度で、溶剤の不存在下、または芳
香族炭化水素化合物、例えばベンゼン、キシレン
またはアクリルアミド、またはハロゲン化芳香族
炭化水素、例えばモノ−、ジ−またはトリクロル
ベンゼンのごとき高沸点溶剤の存在下で熱環化
し、式（）のピリドンを蒸留または抽出のごと
き標準的な方法で回収し得る。
第２工程ｂにおいてＹ＝CNである場合には、
アルデヒド（）のピリドン（）への転化を、
酸触媒を使用して、例えばHClのごときハロゲン
化水素、硫酸、燐酸または硫酸を使用して、室温
〜約100℃の温度でかつ溶剤の不存在下またはハ
ロゲン化炭化水素のごとき溶剤中で行い得る。か
かる反応条件はN.P.Susherina等によりChem−
ical Abstracts，Vol.55，7410e，A.I.Meyersに
よりJ.Organic Chemistry，Vol.29，1435−1438
（1964）およびドイツ公開特許明細書2245097号に
記載されている。
本発明の一態様においては環化工程ｂを２つの
段階、すなわち、Ｙ＝COORである式（）の
アルデヒドを過剰のアンモニウムまたは他の窒素
供給源と反応させることにより二量体化して、式
（）： ピリドン付加物を生成させる工程と式（）
の化合物を約200℃〜300℃の温度で熱分解して
NH3を脱離させて式（）のジヒドロピリドン
を生成させる工程で行い得る。
本発明第１の発明の方法の第３工程ｃにおいて
は式（）のジヒドロピリドンを酸化して式
（）： のピリドンを生成させる。
本発明の一態様においては酸化工程を以下に述
べる方法で行い得る（以下に述べる方法で酸化工
程を行う本発明の方法は本発明の第３の発明を構
成する）；すなわち、その第１段階において式
（）の化合物を塩素、臭素、臭化スルフリルま
たは塩化スルフリルのごときハロゲン化剤を等モ
ル量〜僅かに過剰に使用して、約25〜40℃の温度
でかつハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム
またはクロルベンゼンのごとき溶剤中でジハロゲ
ン化して式（）： （式中、X1はハロゲン原子、例えば塩素また
は臭素を表わす）を生成させることにより行い得
る。次の工程においては式（）のジハロ化合
物を、約100〜170℃の温度でかつクロルベンゼン
のごとき高沸点溶剤の存在下または不存在下で加
熱することにより脱ハロゲン化水素することによ
り、式（）のピリジンを生成させる。通常、脱
ハロゲン化水素工程の生成物は式（）のピリ
ジンのヒドロハライド塩であり、上記生成物はＸ
がハロゲンである式（）の５−メチルピリジン
に直接転化させるか、または、最初、水酸化ナト
リウムまたは炭酸ナトリウムのごとき塩基の水溶
液中で中和することにより遊離の塩基に転化しつ
いで真空下で蒸発させ、熱アセトンまたはエタノ
ールのごとき有機溶剤を用いて抽出することがで
きる。種々のジヒドロピリドンのハロゲン化は
N.P.Shusherina等、Chemical Abstracts，
Vol55，7410f（1961），Vol60 4101（1964）、Vol58
9011dおよび12507h（1963）およびD.Diller等、
Berichte.Vol110，2956−2957（1977）に記載され
ている。
式（）のジハロ化合物を製造するためのジハ
ロゲン化工程においては、ジハロ化合物（）
と共にあるいはこれと別個に容易に式（）のピ
リドンに転化され得る種々の生成物が観察され
る。特に、段階について述べた反応条件下で
は、式（）： （式中X2は臭素または塩素のごときハロゲン
を表わす）のヒドロキシハロ化合物（水が存在す
る場合に生成する）と、式（）： （式中、X3は臭素または塩素のごときハロゲ
ンである）の二量体化合物とが生成する。一般的
にはジハロゲン化工程でより低い温度を使用す
ると化合物（）が生成し、より高い温度、例え
ば約40〜80℃、においては副生物（）および
（または（）が生成するであろう。例えば、
50％モル過剰の塩化スルフリルを使用してトルエ
ン中で40〜80℃で２時間反応を行つた場合には、
化合物（）が真空蒸発およびトルエンによる抽
出により得られ、X2が塩素である式（）の
化合物（融点135〜142℃）を含有する不溶性物質
が残留する。上記と同様の反応をクロロホルム中
で30〜60℃で行つた場合には、X3が塩素である
式（）の二量体（融点157〜159℃）を含有す
る結晶生成物が得られる。ヒドロキシハロ化合物
（）と二量体化合物（）は高沸点溶剤の
存在下または不存在下、約175〜250℃に加熱する
ことによりピリジン（）に転化し得る。この工
程の副生物を所望の生成物すなわち（）にお
けると同様の方法でつぎの工程の生成物に転化す
ることができ、また、（）を（）と同様の
方法で（）に転化し得るということは本発明の
利点である。
酸化工程ｃは式（）のジヒドロピリドンをＮ
−クロロ−またはＮ−ブロモ−スクシンアミドま
たは１，３−ジクロロ−または１，３−ジブロモ
ヒダントインのごときハロゲン化剤−これらのハ
ロゲン化剤はハロゲンをアリール基部分またはカ
ルボニル、すなわち、３−または４−ハロ−２−
ピリドンに対してα−位に付加する−とを反応さ
せて式（）： （式中、X4は臭素または塩素のごときハロゲ
ンである）の化合物を生成させることによつても
行い得る。式（）の化合物はついで加熱によ
りHX4を除去することにより式（）のピリド
ンに転化し得る。
本発明の方法の最終工程ｄにおいてはピリジン
（）を硫黄ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、
塩化スルフリル；カルボン酸ハロゲン化物、例え
ばホスゲン；または燐ハロゲン化物、例えばフエ
ニルホスホン酸ジクロライド、オキシ塩化燐のご
ときハロゲン化物によりハロゲン化して、Ｘがハ
ロゲン、例えば塩素、臭素または沃素である式
（）の化合物を生成させる；反応は芳香族炭化
水素、例えばトルエンまたはキシレンあるいはハ
ロゲン化芳香族炭化水素、例えばクロルベンゼン
のごとき高沸点溶剤中で約90〜120℃の温度で行
われる。ハロゲン化剤：式（）の化合物の比は
変動させ得る；例えばPOCl3；（）の比率は約
1.5：１〜4.5：１、また、PCl5：（）の比率は
約0.3：１〜0.5：１である。更に燐ハロゲン化物
の混合物、例えばPOCl3とPCl5のモル比が１：
0.1または1.6：0.45の混合物も使用し得る。例え
ば燐ハロゲン化物中のハロゲン原子：式（）の
化合物のモル比は約６：１とすべきである。２−
ヒドロキシ−５−メチルピリジンから２−クロロ
−５−メチルピリジンを得る反応もW.Herz等に
よりJournal of Organic Chemistry.Vol.22，
122−125（1961）に記載されている。
本発明の有利な特徴は収率が大きいこと、新規
な骨格構造のβ−ピコリンが得られ、一方、同時
に、容易に塩素に転換される基を有する２−位を
反応性にし得ることおよび式（）の化合物を式
（）の化合物に転化させる際に酢酸アンモニウ
ムのごときアンモニウム化合物をその場で生成さ
せ得ることである。
以下の実施例においては下記のごとき略語を使
用する：℃（摂氏）；ml（ミリリツトル）；ｇ（グ
ラム）；ｍ（モル）；mm（ミリメートル）；GLC（気
液クロマトグラフイー）；GC／MS（ガスクロマ
トグラフイー−質量スペクトル）；IR（赤外吸収
スペクトル）；NMR（核磁気共鳴）；mp（融点）；
bp（沸点）；d6−DMSO（ジユーテロ化ジメチル
スルホキシド）。
実施例 １ 工程ａ、段階；式（）のモルホリノプロペン
（NR1R2＝モルホリン）の調製 攪拌機、温度計、滴下斗およびコンデンサー
を備えた500ml四つ口フラスコに、191.7ｇ
（22m）のモルホリンと138.2ｇ（1m）の炭酸カ
リウム（無水）を装入しついで混合物を攪拌しか
つ氷−塩浴を用いて−５℃に冷却した。ついで58
ｇ（1m）のプロピオンアルデヒドを−５℃の容
器温度で55分かかつて添加した。温度を25〜27℃
に上昇させそして25℃で２時間反応を行つた。生
成物を過し、過ケーキを15mlのトルコンで４
回洗浄した。液を真空下で加熱し、モルホリン
を１フイートのビクロウ（Vigreu）塔を使用し
てストリツプした。この操作は油浴温度85〜112
℃、容器温度70〜90℃、蒸気温度41〜58℃、圧力
約35〜40mmHgで行つた。この真空ストリツピン
グは133.3ｇの生成物が残渣として得られるまで
行つた。GLCおよびGC／MSの結果から主生成
物は４−（２−プロペニル）モルホリンであるこ
とが認められた。
13Ｃ NMR（D6−DMSO中）（δ単位）：15.2
（CH3）；95.1（CH3−CH）＝；140.8（−CH＝CH
−）；49.4（−Ｎ（−CH2−）2）；および66.1（Ｏ（−
CH2−）2）。
実施例 ２ 191.7ｇ（2.2m）のモルホリンと84.0ｇ（1.5m）
の酸化カルシウムからなる稀薄スラリーに58ｇ
（1m）のプロピオンアルデヒドを15℃で30分間か
かつて滴下した。反応は僅かに発熱性であり従つ
て若干冷却を行つた。25℃で30分間反応を行つた
後、スラリーを過し、過ケーキを40mlのモル
ホリンで２回洗浄した。液を真空下で75〜85℃
まで徐々に加熱しついで85℃でかつ40mmHgの圧
力下で２時間保持し、その間にビグロー塔内でモ
ルホリンを蒸留した。116.6ｇの生成物が残渣と
して得られた。
実施例 ３ 工程ａ、段階、式（）のアクリル系化合物
（Ｙ＝COOR；Ｒ＝CH3；NR1R2＝モルホリン）
の調製 実施例１で調製した粗モルホリノプロペン40ｇ
と175mlのアセトニトリルとからなる溶液を氷−
塩浴中で−２℃に冷却しついで30.5ｇ（0.35m）
のアクリル酸メチルと70mlのアセトニトリルとか
らなる溶液を−２℃〜０℃で20分間滴下した。つ
いで溶液の温度を徐々に上昇させ、66〜76℃で17
時間保持した。この時点においてGLCにより主
生成物のピークとより小さい同定不能のピークと
が検出されかつ同時にモルホルノプロペンのピー
クは殆んど完全に消失していた。GC／MSおよ
びNMRにより３−メチル−２−（４−モルホリ
ニル）シクロブタンカルボン酸メチルの生成が確
認された。
13Ｃ NMR（D6−DMSO中）（δ単位）：66.3
（Ｏ（−CH2−）2；50.2（−Ｎ（−CH2−）2）；70.8
（Ｎ−CH）；31.0（CH3−CH）＝26.2（cyclobutane
−CH2−）；39.1（CH−COOCH3）；174.1
（COOCH3）；51.4（−COOCH3）；および20.6（CH
−CH3）。
実施例 ４ 実施例２で調製した粗モルホリノプロペン63.5
ｇに45.7ml（0.51m）のアクリル酸メチルを室温
で徐々に添加した。反応混合物をGLCにより反
応が完結したことが認められるまで80℃で７時間
加熱した。106.4ｇの生成物が得られ、未反応ア
クリレートを除去するために50mmHgの圧力下、
55℃で１時間真空ストリンピングを行つた際に損
失を生じなかつた。
実施例 ５ 工程ａ、段階：式（）の４−ホルミルペンタ
ン酸メチル（Ｙ＝COOR；Ｒ＝CH3）の調製 18ｇ（0.3m）の酢酸と120mlの水からなる溶液
を実施例３で調製した粗モルホリノシクロブタン
カルボキシレートエステルに添加し、混合物を70
〜79℃で５時間加熱した。反応溶液を室温に冷却
し、150mlの水で稀釈し、ついで各回100mlの酢酸
エチルで３回抽出した。抽出物を塩化ナトリウム
稀薄溶液で２回洗浄した後、60〜70℃、100〜28
mmHgの温和な真空下で真空ストリツピングを行
つて４−ホルミルペンタン酸メチル29.2ｇを得
た。
上記で得た粗４−ホルミルペンタン酸メチルを
83〜85℃、６〜８mmHgで蒸留して精製して90％
回収した。蒸留後GLCで測定した純度は95.3％で
あり、この生成物をIR，NMRおよびGC／MSに
より同定した。
13NMR（D6−DMSO中）（δ単位）：51.4（−
COOCH3）；173.2（−COOCH3）；31.0（−CH2−
COOCH3）；25.4（−CH2−CH2−COOCH3）；
45.1（CH−CH3）；13.0（CH−CH3）；および204.7
（−CHO）。
実施例 ６ 実施例４で調製した未蒸留のモルホリノシクロ
ブタンエステルの試料53.2ｇ（0.19m）を攪拌下、
26℃で46.3ml（0.19当量）の4.1NH2SO2に添加し
た。温度が42℃に上昇した後、反応混合物を98℃
に加熱し、3.5時間環流させて２層の反応生成物
を得た。上層を分離し、25mlの塩化メチレンで稀
釈しついで各回25mlの水で２回抽出した。塩化メ
チレンを真空下で蒸発させて25.6ｇの４−ホルミ
ルペンタン酸メチルを得た。GLCで測定した純
度は87.5％であつた。
実施例 ７ 実施例４で調製したモルホリノシクロブタンカ
ルボキシレートエステルの試料103.6ｇ（0.41m）
を41mlの濃塩酸と48mlの水とを混合して調製し
た。HCl 0.49mを含有するHCl水溶液に攪拌下、
ゆつくり添加した。0.75時間に亘つて添加してい
る間に、温度が70℃に上昇した；反応化合物を
106℃で3.5時間還流下で加熱して２層の反応生成
物を得た。分液斗中で上層を分離しそして下層
を各回70mlの塩化メチレンで３回抽出した。抽出
物を一緒にした後、80mlの水で一回洗浄し、真空
下で蒸発させついで上層の生成物と一緒にして４
−ホルミルペンタン酸メチル49.1ｇを得たGLCに
よる純度97％。
実施例 ８ 工程ｂ；式（）の５−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２（1H）−ピリドンの調製 1.44ｇ（0.01m）の４−ホルミルペンタン酸メ
チルを10mlの酢酸に溶解した溶液に、1.54ｇ
（0.02m）の酢酸アンモニウムを添加し、混合物
を80−125℃で16時間加熱した。GLCは反応混合
物が約11％の未反応原料、89％の目的化合物を含
有し、副生物は含有されていないことを示した。
反応混合物を真空下でストリツピングし、10mlの
酢酸エチルに溶解しついで水で４回（各回2.5ml）
洗浄した。酢酸エチルを真空下でストリツピング
した後、蒸留して0.5ｇの５−メチル−３，４−
ジヒドロ−２（1H）ピリドン（沸点0.5mmHgで
103℃）を得た。この生成物を酢酸エチルから再
結晶させた。m.p.76〜78℃。
元素分析値：Ｎ；12.13％（理論値；12.8％）。
13Ｃ NMR（D6−DMSO中）（δ単位）：19.0
（CH3）；169.0（Ｃ＝Ｏ）30.1（CH2 αto Ｃ＝
Ｏ）；25.5（CH2βtoC＝Ｏ）；112.0（Ｃ（CH3）＝
CH）；および120.3（NHに直接結合したCH） 実施例 ９ 33.7ｇ（0.234m）の４−ホルミルペンタン酸メ
チル、36ｇ（0.467m）の酢酸アンモニウムおよ
び200mlの酢酸を使用し、105℃で22時間反応を行
つたこと以外、実施例８と同一の方法を繰返し
た。反応混合物を65〜95℃の浴温、10mmHgの圧
力下でストリツピングして200mlの留出物を得た。
残渣を200mlのトルエンに溶解し、各回50mlの水
を用いて４回洗浄した。水性抽出物を70mlのトル
エンで２回洗浄した後、トルエン抽出物を一緒に
しついで40〜50℃、80〜100mmHgで真空ストリツ
ピングを行つた。５−メチル−３，４−ジヒドロ
−２（1H）−ピリドン（室温で固化）13.6ｇを得
た（収率52％）。
実施例 10 10ｇ（0.0693m）の４−ホルミルペンタノエー
トと10.7ｇ（0.139m）の酢酸アンモニウムを室温
で混合しついで100〜110℃で1.5時間加熱攪拌し
て、５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（1H）ピ
リドンを製造した。95℃で激しい反応が生起し、
若干のNH3の起泡と放出が生じた。残渣を10〜
15mlのクロルベンゼンで４回洗浄した。クロルベ
ンゼン中の目的生成物はGLCで測定して73％で
あつた。
実施例 11 ４−ホルミルペンタノエートの試料５ｇ
（0.0347m）を3.57ｇ（0.045m）の炭酸水素ナト
リウムと共に40℃で加熱し、攪拌した。この混合
物に３ｇ（0.05m）の酢酸を41〜45℃で35分かか
つて添加した；その間に初めの発泡は消失した。
透明溶液を92〜97℃で２時間加熱して9.28ｇの生
成物を得、これを100〜122℃の温度と約１mmHg
の圧力下で蒸留して、式（）の化合物2.14ｇを
得た。GLC分析による純度98.5％。
実施例 12 5.4ｇの４−ホルミルペンタノエートに5.6ｇ
（95％過剰）の酢酸アンモニウムと50mlのエタノ
ールを添加した。30℃で５時間反応を行いついで
室温で16時間後、エタノールを真空蒸留した。生
成物を30mlのトルエンと10mlの水中とに分配し、
水性層を廃棄し、トルエン層を82〜88℃で３時間
還流させた。トルエン層を真空下で蒸発させて、
純度81％（GLCで測定）の５−メチル−３，４
−ジヒドロ−２（1H）ピリドンを得た。
この反応の際、反応を僅かに10分〜１時間行つ
た時点でおそらく４−イミノペンタン酸メチルと
思われる反応中間体がGLCにより検出された。
実施例 13 無水エタノール15ml中の４−ホルミルペンタン
酸メチル6.0ｇ（0.0416m）に10.5ｇのNH4OH溶
液（33.3ｇのNH4Ｏ溶液と100mlの水から調製）
を添加した。反応を室温で20時間行つた後、30〜
55℃、約200〜40mmHgの温和な真空下でストリツ
ピングを行つた。生成物を125−130℃の浴温、１
mmHgの圧力下で蒸留して、100〜110℃で留出す
る留分を得た。この留分は５−メチル−３，４−
ジヒドロ−２−（1H）ピリドンと同定された。こ
の生成物の純度（GLCで測定）は95.3％であつ
た。
実施例 14 ５ｇの４−ホルミルペンタン酸メチルと15mlの
クロルベンゼンからなる溶液に3.0ｇの酢酸アン
モニウムと15mlのクロルベンゼンからなる溶液を
ゆつくり添加しついで混合物を90〜100℃に保持
した。反応中、揮発成分を留出させ、その結果、
添加後1.5時間、温度を98℃に保持することがで
きた。1.5時間の間に反応混合物は次第に透明に
なり、GLCの結果は生成物は５−メチル−３，
４−ジヒドロ−２（1H）ピリドンと少量の出発原
料からなることを示した。蒸留を行つて目的化合
物を白色結晶として90％の収率で得た。
酢酸アンモニウムの代りに3.1ｇの炭酸水素ア
ンモニウムと26ｇの酢酸とを使用して上記の反応
を繰返した。
実施例 15 反応容器に380mlのクロルベンゼンついで67ｇ
（1.11m）の氷酢酸を装入した。ついで反応容器
に攪拌しかつ氷浴で冷却しながら、63.5ｇ
（1.12m）の水酸化アンモニウムを濃厚水溶液の
形で25〜37℃で５分間で添加した。ついで温度を
90℃に上昇させ、この時点で127ｇ（0.88m）の
４−ホルミルペンタン酸メチルと254mlのクロル
ベンゼンからなる溶液の添加を開始した。４−ホ
ルミルペンタン酸メチルは40分間で添加し、その
間温度を90〜96℃に保持した。反応混合物は２層
からなり、これを90〜95℃に連続的に加熱し、そ
の間揮発物質を留出させた。添加が完了してから
１時間後にGLCは未反応のペンタン酸エステル
が存在することを示し、２時間後にはその僅か２
％が未反応であることを示した。クロルベンゼン
を液温60〜85℃20mmHgの最終真空度でストリツ
ピングすることにより生成物を単離した。ついで
式（）の化合物を100〜150℃の液温、93〜113
度の蒸気温度、約１mmHgの圧力下で蒸留した。
式（）の化合物83.6ｇ（0.75m）を黄色固体と
して得た。その純度は99％（GLCで測定）、収率
は85％であつた。
実施例 16 工程ａおよびｂ；式（）のアクリルアミド（Ｙ
＝CONH2）を経て式（）の５−メチル３，４
−ジヒドロ−２（1H）−ピリドンの調製 式（）のモルホリノプロパンの試料25ｇを室
温で80mlのアセトニトリルに溶解しついで39.1ｇ
のアクリルアミドと100mlのアセトニトリルから
なる温溶液を25℃の温度で滴下した。ついで温度
を80〜85℃に上昇させ、この温度で40時間保持し
た。反応溶液を熱過して少量の不溶性物質を除
去しついで12ｇの氷酢酸と80mlの水からなる溶液
を75〜80℃の温度で6.5時間かかつて添加した。
反応混合物を48℃でかつ適度な真空下でストリツ
ピングしてアセトニトリルを除去し、残渣をトル
エンおよび酢酸エチルで洗浄した。水溶液の
GLCはアクリルアミド：式（）のアルデヒド
（Ｙ＝CONH2）の比が約２：１の組成を有する
ことを示した。水溶液を50〜60℃でかつ40mmHg
の圧力下でストリツピングして、明黄色の粘稠残
渣を得た。これを100mlのエタノールで処理し、
晶出させついで過してアクリルアミドの一部を
除去した。最終的に真空下でストリツピングを行
つてアクリルアミドと４−ホルミルペンタンアミ
ドとからなる残渣を得た。この残渣を100〜140℃
でかつ高真空下で処理することにより式（）の
化合物を加熱により生成させた。この処理中に式
（）の化合物とアクリルアミドからなる留出物
12.5ｇが得られた。化合物（）とモルホリノピ
リドン−アミドからなる残渣35ｇが得られた。
GLC分析は、留出物が約40重量％の化合物（）
を含有しており、残渣はこの化合物を20％含有し
ていることを示した。前記留出物にアセトニトリ
ルを、そして、残渣に酢酸エチルを添加すること
により、留出物からはアクリルアミドをmp76〜
80℃の結晶として、また、残渣からはモルホリノ
プロピオンアミドをmp.94〜100℃の結晶固体と
して得た。式（）の化合物は約60％程度まで結
晶化させた後に溶液中で認められた。
実施例 17 工程ｂ、段階および：中間体としての式
（）のピリドン付加物および最終製品としての
式（）の５−メチル−３，４−ジヒドロ−２
（1H）ピリドンの調製 20ｇの４−ホルミルペンタン酸メチルに攪拌
下、水酸化アンモニウム濃厚溶液９mlを徐々に添
加した。発熱反応が生起し温度が25℃から55℃に
上昇した。30分後GLCは99％の生成物を示した。
温度を更に１時間88〜96℃に保持した後生成物を
80℃でかつ５〜20mmHgの圧力下で0.5時間ストリ
ツピングした。GLC分析は非常に高純度の生成
物を示したが、NMR分析は５−メチル−３，４
−ジヒドロ−２（1H）ピリドンが存在していない
ことを示した。従つてGLC注入条件下で所望の
生成物に転化される中間体が生成しているという
結論に達した。３mlの酢酸エチルを使用して結晶
化を行うことにより中間体を単離した。数個の留
分の合計の収率は25％であり、これはmp158−
166℃の結晶白色固体として得られた。この化合
物はエタノール、アセトンおよびトルエンに不溶
性であるが塩化メチレンに可溶性であつた。この
化合物を７容量部のメタノールと９容量部の酢酸
エタノールの混合物に溶解しそして再結晶させて
mp182−184℃の化合物を得た。
元素分析：Ｎ，17.0％（式（）の化合物の
C14H21N3O2についての理論値、Ｎ，17.55％）。13
CNMR CDCI3（シフト＋77.0ppm、標準として
CDCI3使用）（δ単位）：174.6，173.4（Ｃ＝Ｏ）；
31.3，30.6（CH2−Ｃ＝Ｏ）；26.3，23.3（CH2−
CH2−Ｃ＝Ｏ）；35.8，33.3（CH−CH3）；75.3，
71.0（NH−CH−NH）：および17.9，17.7（CH3）． 実施例 18 実施例17で調製した高融点中間体をより温和な
条件下で調製した；すなわち、２ｇ（0.014m）
の４−ホルミルペンタノエートと５mlの無水アル
コールとからなる溶液と3.5ｇ（0.02m）のNH4
OH稀薄溶液（33.3ｇの30％NH4OH溶液と100ml
の水から調製）とを室温で反応させた。反応中に
採取した試料のGLC分析の結果は、出発原料、
所望の生成物、すなわち式（）の中間体および
４−イミノメチルペンタン酸メチルの混合物が生
成していることを示した。室温で24時間後におい
ては主ピークは目的生成物についてのものであつ
た。反応混合物を60℃，１〜６mmHgの圧力下で
蒸発させて1.5ｇの生成物を得、これを3.5mlの酢
酸エチルから再結晶させた。mp171〜174℃。
式（）の化合物を過剰のアセトン／メタノー
ルから再結晶させてmp178〜182℃の結晶を得た。
元素分析：Ｃ，59.85％（理論値60.2％）；Ｈ，
8.63％（理論値8.85％）；Ｎ，17.58％（理論値
17.55％）． 実施例 19 工程ｃ、段階および：中間体としてのジハ
ロ化合物（）（′＝Cl）および最終生成物と
してのピリドン（）の調製式（）の５−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２（1H）ピリドン1.5ｇ
（0.0135m）と９mlのクロロホルムとからなる溶
液に25〜33℃で塩化スルフリルを滴下した。30℃
で１時間後、エタノール溶液（水酸化カリウム使
用）中でのGLC分析結果は出発原料が、塩素が
二重結合を横切つて反応したことを示すクロロエ
トキシアダクツが生成しそして出発原料は存在し
ないことを示した。33℃で２時間後、生成物を15
〜45℃で、圧力を200mmHgから15〜30mmHgに減
少させながら３時間に亘つてストリツピングし
た。X1が塩素である式（）の化合物（無色、
無定形）2.63ｇが得られた。この生成物2.32ｇを
132〜138℃の浴温でかつ12〜30mmHgの圧力下で
1.5時間磁気攪拌した。式（）の化合物1.57ｇ
が塩酸塩および遊離塩基として得られた。
式（）の化合物の遊離塩基は上記で得た生成
物に４mlの水ついで0.4ｇの炭酸ナトリウムを添
加してPHを９としついで真空下でストリツピング
することにより調製した。式（）のピリドンは
残渣を温アセトンで洗浄して回収した。収量0.53
ｇ，mp′50〜172℃。温アセトンによる抽出の代
りにエタノール抽出を行うことが好ましい。
同様の実施例においては前記生成物をメタノー
ルから再結晶させて178〜180℃の融点を有する化
合物を得た。
実施例 20 式（）の出発原料５ｇを用いて実施例19を繰
返した。遊離塩基は15mlの水と1.7ｇの炭酸ナト
リウムを添加してPHを8.5としついで水を真空下
で蒸発させて生成させることにより調製した。こ
の際、残渣を熱エタノールで洗浄しついでエタノ
ールを真空下で蒸発させて融点119〜147℃の式
（）の化合物を得た。
実施例 21 クロロホルムの代りにクロルベンゼン（モノク
ロルベンゼン）を使用して実施例19の方法を繰返
した。反応は式（）の化合物４ｇ、８mlのクロ
ルベンゼンおよび式SO2Cl3で示される塩化スル
フリル4.4ml（５％過剰）を用いて行つた。塩化
スルフリルを23〜38℃で、僅かに冷却しながら滴
下しついで１時間後、27〜38℃で１時間、75〜
150mmHgの真空下に置いた。ついで油中で温度を
129℃についで141〜143℃に上昇させかつ220mm
Hg以上の圧力下で３時間保持した。生成物は反
応中、非常に流動性の下層として沈澱し、冷却時
には非常に粘稠でありそして一部が塩酸塩の形の
式（）の化合物からなつていた。
実施例 22 式（）の化合物7.0ｇとクロルベンゼン35ml
からなる溶液に20℃で30分間７ｇの塩素を導入し
た。この溶液を130℃で１時間かかつてかつ溶液
中に窒素を吹込みながら15mlのクロルベンゼンに
徐々に添加した。添加後反応を４時間行つて生成
物を沈澱させた。この生成物に18mlの水を添加し
ついで混合物を５mlの5NNaOHで中和して水性
相のPHを8.5にした。真空下でストリツピングを
した後、生成物をエタノールに溶解し、100mlの
容量まで稀釈した。この溶液をGLCにより分析
した結果、式（）の化合物を5.4ｇ含有してい
ることが認められた（収率78.6％）。
実施例 23 工程ｃおよびｄ：ピリジン（）の単離を行わな
い。式（）の化合物（Ｖ＝Cl）の調製 式（）の５−メチル−３，４−ジヒドロ−２
（1H）ピリドンの結晶４ｇを８mlのクロルベンゼ
ンに溶解しついで実施例20におけるごとく4.4ml
の塩化スルフリルと反応させた。129℃で脱ハロ
ゲン化水素を行つた後、40℃で非常に粘稠な下層
暗色生成物相を含む反応溶液が得られた。２相か
らなるスラリーに10.4mlのPOCl3ついで3.4ｇの五
塩化燐を40℃で0.5時間で添加した。式（）の
化合物：POCl3：PCl5を１：３：0.45であつた。
反応混合物は均質になり、これを116〜118℃で４
時間加熱した。反応溶液に50ｇの砕氷、50mlのク
ロルベンゼンおよび162mlの13％水酸化ナトリウ
ム溶液を添加した。分液斗中で層分離を行い、
下部水性層を各回20mlのクロルベンゼンで３回抽
出した。生成物層とクロルベンゼン層とを一緒に
し、GLCで分析した。かく得られたクロルベン
ゼン層はＸがClである式（）の化合物1.5ｇを
含有していた。
実施例 24 式（）の化合物7.0ｇと35mlのクロルベンゼ
ンからなる溶液に8.0ｇ塩素を20℃で1.25時間か
かつて導入した。この溶液を攪拌されている15ml
のクロルベンゼンに130℃で１時間かかつて添加
した。130℃で4.5時間反応を行つた後、反応スラ
リーを60℃に冷却した。このスラリーに14.5ｇの
POCl3を60℃で15分間で滴下しつぎに262ｇの
PCl5を滴下した。反応混合物を115℃で4.5時間加
熱した。分析の目的で生成物溶液を40mlのメタノ
ールに添加し、50℃、130mmHgの圧力下でストリ
ツピングしそしてメタノールの添加とストリツピ
ングとを繰返した。生成物溶液を45mlのアルコー
ル性KOH溶液（16ｇのKOHと100mlのメタノー
ルから調製）でPH６に中和しついでメタノールで
100mlに稀釈した。生成物溶液をGLCで分析した
結果、Ｘ＝Clである式の化合物が4.85ｇ含まれて
いることが認められた。
実施例 25 工程ｄ：式（）の化合物（Ｘ＝Clの調製） 式（）の化合物4.2ｇに25〜34℃で15mlの
POCl3およびついで３ｇのPCl5を添加した。反応
混合物を攪拌しかつ110℃で４時間加熱して、
徐々に溶解させた。反応溶液を100ｇの砕氷に添
加しそして冷却しながら15％水酸化ナトリウム溶
液80mlによりPH８に中和した。水溶液を各回24ml
の塩化メチレンで５回抽出した。抽出物をGLC
により分析しそして40℃、４mmHgで恒量になる
まで蒸発させた。Ｘ＝Clである式（）の化合物
3.9ｇが得られた。
元素分析：Cl，26.55％（理論値、27.8％）；
Ｎ，10.75％（理論値、10.98％）。
生成物のGLC滞留時間とNMRはＸ＝Clである
式（）の化合物の標準試料と同一であつた。
実施例 26 実施例25においては水性相からの生成物相の分
離が困難であり、生成物相を十分に濃縮しても不
完全であつた。より稀薄な系が以下に述べるごと
くより実際的であると考えられる。式（）の化
合物をクロルベンゼンを１：１（ｗ：ｗ）に稀釈
したこと以外、実施例25の方法を繰返した。式
（）の化合物3.0ｇと３ｇのクロルベンゼンとを
混合した後、４mlのPOCl3を25〜32℃で徐々に添
加しついで26ｇのPCl5を27〜32℃で添加した。
スラリーを還流温度に加熱し、117〜119℃で約４
時間保持した。反応溶液を室温に冷却しついで50
ｇの氷に添加し、17mlのクロルベンゼンで稀釈し
ついで15％NaOH水溶液によりPH８に中和した。
クロルベンゼン溶液を分液斗中で下層として分
離した。上層を30mlの水で稀釈し、各々10mlのク
ロルベンゼンで２回抽出した。クロルベンゼン溶
液を一緒にしてGLCにより分析した結果、Ｘ＝
Clである式（）の化合物を29ｇ含有しているこ
とが認められた。
実施例 27 50mlのトルエンに窒素雰囲気下、８℃で10ｇの
ホスゲンを導入した。この溶液を45℃に加熱しつ
いで４ｇの式（）の化合物と10mlのジメチルホ
ルムアミドとからなる温溶液を18分間で滴下し
た；起泡が生じかつ沈澱が生じた。この反応混合
物を56℃で２時間攪拌し、加熱した。反応混合物
を冷却した後、４mlの氷と混合物しついで20mlの
NH4OH稀薄水溶液（80mlの濃NH4OHを100ml
の水で稀釈し調製）と２ｇの炭酸ナトリウムによ
りPH８に中和した。分液斗中で層分離を行い、
下層を45℃、65mmHgの圧力下で蒸発させてＸ＝
Clである式（）の化合物1.9ｇを得た。
実施例 28 工程ｃ：式（）（X2＝Cl）の化合物の調製式
（）の化合物0.5ｇと３mlのトルエンからなる溶
液に攪拌下、25〜40℃で0.5mlのSO2Cl2を20分間
で添加した。ついでこの溶液を62〜75℃で２時間
加熱した。反応溶液を60℃の浴温でかつ12mmHg
の圧力下で1.75時間蒸発させた。0.86ｇの反応生
成物が得られた。この生成物を４mlの温トルエン
で抽出し、0.26ｇのトルエン不溶性物質を得た。
この不溶性物質の中の0.2ｇを１mlのアセトンと
0.5mlのシクロヘキサンからなる熱溶液混合物に
溶解し、室温で再結晶させた。式（）の化合
物（融点135−142℃）0.11ｇを得た。MSおよび
元素分析により同定を行つた。
実施例 29 工程ｃ：式（）（X3＝Cl）の化合物の調製 式（）の化合物0.5ｇと３mlのクロロホルム
からなる溶液に攪拌しつつ0.55mlのSO2Cl2を28〜
36℃で徐々に添加した。この溶液を62〜65℃に加
熱し、この温度で沈澱を生成させた。溶液を室温
に冷却し、過した。生成物を各回２mlのクロロ
ホルムで２回洗浄した。融点157〜159℃の生成物
0.26ｇが得られた。クロロホルム洗液を真空下で
蒸発させて0.53ｇの生成物を更に得た。得られた
生成物はMS，NMRおよび元素分析の結果から
X3＝Clである式（）の化合物の塩酸塩と同
定された。熱アセトンで洗浄した後の精製物は
160〜162℃の融点を示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｘはハロゲン又はヒドロキシ基を表わ
    す）の５−メチルピリジンを脂肪族出発原料から
    製造する方法において、 ａ 式（）： のプロピオンアルデヒドと式（）： （式中、Ｙは−COOR，−CONH2又は−CN
    基を表わし、Ｒは有機基を表わす）のアクリル
    系化合物とをミカエル付加反応に伴つて反応さ
    せて、式（）： のアルデヒドを製造し； ｂ ＹがCOORであるときはアミン又はアンモニ
    ウム塩を付加して式（）のアルデヒドを閉環
    して、式（）： のジヒドロピリドンを製造し；ついで ｃ 式（）のジヒドロピリドンを酸化して式
    （）： のピリジンを製造し；そしてＸがハロゲンであ
    るときは ｄ 式（）のピリジンをハロゲン化する；こと
    を特徴とする、５−メチルピリジンの製造方
    法。 ２ 式（）のアクリル系化合物が 式：H2Ｃ＝CH−COORのアクリル酸エステル
    であり、Ｒが置換又は非置換アルキル基又はアリ
    ール基である、特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ３ 工程ｂにおいて、アミン又はアンモニウム塩
    が弱酸のアンモニウム塩である、特許請求の範囲
    第１項記載の方法。 ４ Ｘがハロゲンであり、式（）のピリジンを
    工程ｄにおいてハロゲン化剤によりハロゲン化す
    る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ ハロゲン化剤が酸ハロゲン化物又は燐ハロゲ
    ン化物である、特許請求の範囲第４項記載の方
    法。 ６ 式（）： （式中、Ｘはハロゲン又はヒドロキシ基を表わ
    す）の５−メチルピリジンを脂肪族出発原料から
    製造する方法において、 ａ 式（）： のプロピオンアルデヒドと式：HNR1R2（式
    中、R1とR2はそれぞれ、有機基でありかつこ
    れらは相互に結合して環を形成し得る）の第２
    級アミンとを反応させて、式（）： のエナミンを製造し； 式（）のエナミンと式（）： （式中、Ｙは−COOR、−CONH2又は−CN
    基を表わし、Ｒは有機基を表わす）のアクリル
    系化合物とを反応させて、式（） の化合物を製造し；ついで 式の化合物を加水分解して式（）： のアルデヒドを製造し； ｂ ＹがCOORであるときはアミン又はアンモニ
    ウム塩を付加して式（）のアルデヒドを閉環
    して、式（）： のジヒドロピリドンを製造し；ついで ｃ 式（）のジヒドロピリドンを酸化して式
    （）： のピリジンを製造し；そしてＸがハロゲンであ
    るときは ｄ 式（）のピリジンをハロゲン化する；こと
    を特徴とする、５−メチルピリジンの製造方
    法。 ７ 工程ａ，をアルカリ金属又はアルカリ土類
    金属の炭酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物又は酸化物
    の存在下で行う、特許請求の範囲第６項記載の方
    法。 ８ 工程ａ，において式：HNR1R2の第２級
    アミンが５−又は６員の飽和複素環式化合物であ
    る、特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９ 加水分解工程を酸水溶液中で行う、特許請
    求の範囲第６項記載の方法。 １０ 式（）： （式中、Ｘはハロゲン又はヒドロキシ基を表わ
    す）の５−メチルピリジンを脂肪族出発原料から
    製造する方法において、 ａ 式（）： のプロピオンアルデヒドと式（）： （式中、Ｙは−COOR、−CONH2又は−CN
    基を表わし、Ｒは有機基を表わす）のアクリル
    系化合物とをミカエル付加反応に従つて反応さ
    せて、式（）： のアルデヒドを製造し； ｂ ＹがCOORであるときはアミン又はアンモニ
    ウム塩を付加して式（）のアルデヒドを閉環
    して、式（）： のジヒドロピリドンを製造し；ついで ｃ 式（）のジヒドロピリドンをハロゲン化
    剤によりジハロゲン化して、式（）： （式中、X1はハロゲンを表わす）のジハロ
    化合物を製造しついで 式（）のジハロ化合物の脱ハロゲン化水
    素を行つて式（）： のピリジンを製造し；そしてＸがハロゲンであ
    るときは ｄ 式（）のピリジンをハロゲン化する；こと
    を特徴とする、５−メチルピリジンの製造方
    法。 １１ ハロゲン化剤が塩素化剤又は臭素化剤であ
    る、特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 脱ハロゲン化水素工程において、脱ハロ
    ゲン化水素を加熱により行う、特許請求の範囲第
    １０項記載の方法。
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