JPH04504103A - 植込錠から制御放出される抗生物質塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 植込錠から制御放出される抗生物質塩 発明の背景 本発明は制御放出される抗生物質を提供するものである。ヒトおよび動物へ経口 投与した後に、含有される薬理学上活性な物質を徐放する該組成物を調製するこ とは医薬分野で公知である。かかる徐放組成物は、それが栄養管のある種の部分 に到達するまで医薬の吸収を遅らせるために用いる。さらに、栄養管における医 薬のかかるろうよりも長時間、血流中における該薬剤を所望の濃度に維持する。

１」凶皿示 セフチオフル（ｃｅｆｔｉｏｆｕｒ）、式Ｉは公知のセファロスポリン抗生物質 であって米国特許第４４６４３６７号に開示されている。

薬剤の薬理学上活性な塩形および同薬剤の遊離塩基形を共に分散させて有するマ トリ、クスよりなる制御放出製剤が米国特許第４４４３４２８号に記載されてい る。そこに記載されている各製剤では、添加剤の量は２０重量％と過剰であった 。同様の製剤であるが活性薬剤の水溶解度を変更することに基つくものがダーウ ェント（Ｄｅｒｗｅｎｔ）　８３５１９　／　４５に記載されている。

混合した薬剤のエステル類を含有する制御放出製剤がダーウェント（Ｄｅｒｗｅ ｎｔ）８６−１３２８３７／２１に記載されている。

ダーウェント（Ｄｅｒｗｅｎｔ）は、薬剤の結晶性ジアステレオマー塩の混合物 が異性体を生成して持続放出効果を生じる欧州特許出願を抜粋している。

発明の要約 本発明は、特に、（ａ）抗生物質の結晶性塩；　（ｂ）抗生物質の無定形塩；お よび（Ｃ）添加剤よりなり：ここに、該添加剤が錠剤の０重量％ないし１０重量 ％よりなる抗生物質の制御放出植込錠用製剤を提供するものである。

さらに詳しくは、本発明はセファロスポリンの結晶性塩およびセファロスポリン の無定形塩よりなるセファロスポリン頻用制御放出製剤を提供するものである。

本発明においては、筋肉内の植え込みが好ましい投与経路である。

結晶性塩の量は２０％ないし９０％、好ましくは８０％ないし９０％で変更でき る。用いることができる結晶性塩はノ〜ロゲン化水素塩類、すなわち、セフチオ フル・塩酸塩、好ましいセフチオフル・臭化水素酸塩およびセフチオフル・ヨウ 化水素酸塩を包含する。ナウムおよびリチウム塩、すなわちセフチオフル・ナト リウム塩、セフチオフル・カリウム塩およびセフチオフル・リチウム塩である。

結晶性および無定形塩はブレンドし、池の添加剤と共にあるいはそれ無しで圧縮 して制御放出特性を有する植込錠を得ることがてきる。

特に効果的な製剤は、結晶性塩として５−チア−１−アザビシクロＩ−４，２， Ｏ，コオクトー２−二ンー１−カルボン酸、７−二［２−（２−アミノ−４−チ アゾリル）−２−（、メトキシイミ／）アセチルコアミｚｉ　−３−１：ｃ（２ −フラニルカルボニル）千オニメチル］−８−オキソ、モノ塩酸塩（セフチオフ ル・モノ塩酸塩）および無定形塩として５−チア−１−アザビシクロｘ４．２． ｏ、ｒオクト−２−エン−１−カルボン酸、７−［［２−（２−アミ／−４−チ アゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセチルコアミノコ３−３［［２−フラニ ルカルボニル）チオ］メチル］−８−オキ゛八ナトリウム塩、水和物（セフチオ フル・ナトリウム塩）を用いて製造できる。

本発明の製剤のペレ・ノドは、結晶性および無定形塩を混合し、標準的なプレス 条件下でそれらを圧縮することによって製造できる。

特に効果的なものは添加剤を含有しない製剤である。

別法として、添加剤として全重量の４％までの高分子量ポリエチレンクリコール 類またはポリビニルピロリドンのごとき添加剤を製剤に添加することができる。

また、ステアリン酸のごとき滑沢剤および安定化剤を添加することもできる。し かしながら、添加剤の重量は全錠剤重量の１０％、好ましくは７％を越えるべき でない。

好ましい具体例の記載 本発明は以下の実施例により十分に理解される。

圧縮に適する粉末混合物は、適当な混合技術を用い、ガラス乳鉢中で適当な重量 −重量比（例えば、５０１５０）の結晶性および無定形塩形をブレンドすること によって容易に調製できる。混合物の一部を秤量し、標準的な実験室的カーバー （Ｃａｒｖｅｒ）プレスおよび全試料を含有できる錠剤器具（例えば、１３／１ ６インチｃａｐｌｅｔ器具）を用いて圧縮できる。許容される錠剤を生成するに は２０００ボンドまでの圧縮で十分である。器具の製品接触表面にステアリン酸 マグネシウム／エタノール懸１ｌｆｉ液を塗ることにより、グイ中の圧縮さ溶解 媒体は通常の注意をもって製造すべきである。いずれの緩衝化媒体でもよいが、 本実施例ではｐ　Ｈ７，４のソーレンソン（Ｓｏｒｅｒ＋−５ｏｎ）の緩衝液を 用いた。溶液を真空下で４５ミクロンのフィルターに通し濾過して粒状物を除去 し、液体を脱酸素する。濾過の後、８時間内に緩衝液を用いて酸素の再混入を防 くべきである。

本実施例では撹拌棒（ｐａｄｄｌｅ）付きのＵＳＰ溶解試験装置を用いた。

撹拌棒の回転は５０ｒｐｍに制限した。濾過した緩衝液９００ｍ＋２をケトル（ ｋｅｔｔｌｅ）に充填した。６つのフローセル付きのＵＳ／ＶＩＳに連結したマ ルチチャンネル、ダイアストリック（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ）ポンプを用いて継続 的にサンプリングを行った。該ポンプにより、液体を６０ｍ１２／分にて該フロ ーセルに通して移動させた。１分間に１回、各フローセルをモニターし、３３２ ｎｍにおける吸光度値を記録した。

新たに調製した両塩形態の標準的な溶液からの吸光度を各試行の後に記録した。

選択した濃度は与えられた錠剤の緩衝液９００ｍ＋２への完全な溶解から予想さ れる範囲を逸脱していた。線形最小自乗適合法を各標準曲線の組に適用し、吸光 度データからの濃度値の外挿に用いた。

種々の結晶−無定形比を有する製剤についての結果を第１表に示第　１　表 実施例１からの手法を用いる溶解データからの結果。時間は分て敷旦−余濱Ｍ敗 茸世Ｊｌμ稲匹彫り路（４二η旦」ズ（匡覚二臭ゑＬすべての欄は６つの６００ ｍ　錠剤の平均値である。

＊＝データの一部から推算 工 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）抗生物質の結晶性塩；（ｂ）抗生物質の無定形塩；および（ｃ）添加 剤よりなり；ここに、該添加剤が錠剤の０重量％ないし１０重量％よりなる制御 放出の植込錠抗生物質製剤。
2. ２．セファロスポリンの結晶性塩およびセファロスポリンの無定形塩よりなるセ ファロスポリンを制御放出するためのものであって、添加剤が錠剤の約０重量％ ないし約７重量％よりなる請求の範囲第１項記載の製剤。
3. ３．該セファロスポリンがセフチオフルである請求の範囲第２項記載の筋肉内植 込用製剤。
4. ４．該結晶性塩がセフチオフル・塩酸塩であって該無定形塩がセフチオフル・ナ トリウムである請求の範囲第３項記載の製剤。
5. ５．存在させるセフチオフル・塩酸塩の量が約２０重量％ないし約９０重量％で ある請求の範囲第４項記載の製剤。
6. ６．セフチオフル・塩酸塩の量が約８０重量％ないし約９０重量％である請求の 範囲第５項記載の製剤。