JPS5925316A - 作用時間の長いスロ−・リリ−ズ薬剤組成物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

薬剤の吸収を消化色・の特定部位に達するまで遅らせ、
通常の急速リリース形式で服用させた場合Ｊ、りも良峙
間に自っで血液中に所期の薬剤ａｉｉｌｒａを維持Ｊる
た砧、人畜に経口投りした後、含有されている薬埋活１
）１物質をゆっくりと放出させる組成物（スロー・リリ
ース組成物）を調製することは製薬技術において公知で
ある。 この種のス［ニー・リリース組成物としては、服用から
一定時間棲に１回分の活性化合物を順次リリースさせる
ように工夫したものがある。 いずれにして６ス［］−・リリーズ薬剤の目的は薬剤の
服用後、恕速リリース形式で服用した場合に通常経験Ｊ
る」、りも長い時間にＤって薬理的な反応を１１を供す
ることにある。 作用時間を長くした薬剤のもう１つの重要な役割は、所
＋１１１の治療効果を得るために薬剤の理想的４１′ビ
ー′ノ而液レヘルを安定状態レベルに耗持しなければな
らない心臓血管疾忠の治療にある。 キｔ・リアから活ＩＩＩ化合物をゆっくりとリリースざ
ｌ！るための組成物の公知調製法及び利用法は基本的に
は活１ノ＋物貿を消化管の生理液中にリリースしようと
いうものである。しかし、単に活性薬剤物質が胃腸液中
に存イＩＪるというだけでは生物学的利用能を保証でる
ものではない。ここにいう生物学的利用能とは薬剤物質
が白液及び摂取部位に利用されて所期の８／！理作用を
達成する可能性を意味づる９、生物学的利用能をもつと
厳密に定義するなら、単位服用剤の形で服用した後、薬
剤物質が有効に目標の組織部位に達するよう吸収される
程度（または絹）である。 １吸収されるには活性薬剤物質が溶液状ｆ源でなＧ−Ｊ
ればならない。中位服用剤に含Ｊ、れる活ｔ’ｌ薬剤物
質の所与の部分が適当な生理液に溶（Ｊるのに要ザる時
間を溶解時間と呼ぶ。甲１１１／服用剤からの活性物質
溶解時間は規定条（！１１−に実施される試験により、
所与の時間ベースに苅づる単位服用剤からリリースされ
た活性物買え道の比率として測定される。 胃腸管の生Ｔ！４ｉ液は溶解時間を測定づ−るための媒
質となる。 キャリアからの活性物質溶解に影響づる凹円はいくつも
あるが、特定組成物からの薬埋活性物質の溶解時間測定
（ｌｉ′１は比較的一定し−（おり、再現１勺が高い。 溶解時間に影響する種々の要因として、溶媒に対する活
性物質の表面積、溶液のｐ　Ｈ１特定溶媒に対Ｊる活性
物質の町溶庶、溶媒中

【、二溶けた活性物質の飽和ｉｔ
ｉ＃Ｉαに」、る駆動力’ｔＩ：どかある。 叩Ｉ−１、活性物質の溶解ｍ亀は組織部位にお【Ｊる吸
収によって溶媒から構成成分が除かれるにつれて動的に
安定状態に変化する。生理的条ｆ１下に、溶解物質の飽
和１ノベルは服用剤からのリリースにＪ、っで補充され
、比較的均　で一定した溶解温石を維持して安定状態の
吸収がｑ能である。 薬剤のＩＩ！＆収が吸収部（ｒ／における薬剤の帯電度
に影響されること（４公知である。非帯電状態の薬剤は
ｌＦＦ解された、ｊｌ：　／、＝　ｃは帯電した状態の
薬剤より−し於速に組織の吸収障壁を通過する。Ｊ、Ｉ
こ、親油性物資の固ｒｉｏ／Ｗ分配係数６消化管におり
る活性物質の吸収を迅速化する別の要因であり、活性物
ｇ４の一１’　Ａン化カカ増人−するに従って活性物質
の吸収が遅＜＜Ｊる。このような関係は吸収部位におけ
る膜を透過りる１、！１吸収ｉ）重物質がリポイド状障
壁を通過しな（Ｊればならないという所見によってすで
に４ｄ（ん？され（いる。 活（ｊｌ物貿の浴１１″にも吸収にも影響する要因はい
くつもあるか、服用剤について測定された試験管内溶解
時間と’Ｉ　ｆＡ内の生物学的利用能との間に強い相関
Ｉ１１か認められ−（いる。この相関性はりでに決定的
に（ｊｌｆ認されているから、溶解時間はそのまま特定
の単位服用組成物中に含まれる活１ノＦ成分の生物学的
利用能を表わＪようになっている。この１父１１糸に照
らして、スｎ−・リリース組成物を評ｆ＋ｆ［ｉりる際
（」１成物の溶解時間測定飴が重要な基本性ｆ’ｌで゛
あることは明白で゛ある。 本発明（、↓含有１６活刊物質の生物学的利用能が緩慢
にイするように活ｆ１物貿のリリース速ＩＩ抑えた薬剤
組成物に係わる。本発明は特に薬理活性物質の塩とこの
薬理活性物質の遊ａｉｌｌ塩基とを、スロー・リリース
組成物中］ご組み込んだ際にスｎ−・リリース組成物か
らの薬１！ｐ　ｉに４１１物貿のりリーズ時間を任意に
調整して薬理活性物質の生物学的利用能に小人イ１１を
与えるよう＜７比率で組み合わせ゛（成る新規のス［−
１−・リリース組成物を提供するｂのである。 本発明の主東な目的はス１−１−・リリース・マトリク
ス中に塩の形態を取る薬理活性物質ど遊＃ｌ塩基の形態
を取る同じ薬Ｊ１ｐ話栢物質とを、塩の形態をＨ’ｌ　
６（Ｊの２５乃ｆ１５重ω部、遊阿ｆ塩基の形態を取る
６ｑ）（前記塩の非塩部分に対して）２５乃￥７５重１
−７３部の比率で・分散させで成る「［用時間を長くし
たス１−１−・リリース薬剤組成物を提供Ｊることにあ
る。 スＭ−・リリース組成物からの薬理活性物質の溶解時間
はｉｉＩ　Ｉｆ　Ｉｎ塁形態の薬埋■物貿を塩形前の桑
埋♂；ｆ＃１物覧ど過当イ丁比率でス１］−・リリース
・マトリクス中に共存さけること（ｃＪ、り著しく長＜
＜’ｃるどい−）’ｙ’　ＪＪ＋　５’ｌな所見を１！
７だ。この組み合ね口にＪ、る溶解時１１１１の引き証
ばし効果は活性物質の増炉でｃ、Ｌ達成で゛きイｊ゛い
、；　ＩＩＩち、公知のス「１−・リリース剤に使用さ
れているのどはと／ｖど同呈の活１１１物貿を使用し４
ｒがら本発明の組成を採用りることＣ′その効果を引き
延ぼりことができる。また、スロー　・リリース剤から
の桑理活ｖ１成分の溶解□、′１間はン酋解抑制剤どし
ての７１−リクスを変えでも、使用可能イｉ−抑制＝１
−ティングのＭ！類を変えてｂ意図しｌ、二通りに引き
拡ぼり−こと（よできない。この引き延ばし効果は組成
物に含まれる薬埋活１イ１物貿周有の１１質を、組み合
わけ−た場合に牛即液に対して新しい溶解ｆ４　ｔ’ｌ
を甲づるように任意に変化さｌて初めて達成される。 」ｈｌｌの形態を・取る薬理活性成分で調製されたス１
１−・リリース剤からの桑理粘１１［成分溶ｗＩＩＫ￥
間を必要な）こ【プ引き延ばづには、前記塩の２５〜７
５重絹％を遊間または塩７ｉ４形態の前記薬即活Ｐ１成
分で置き換える。薬理学的に活性の塩と石塁の組み合わ
せを桑坤活竹成分としで使用し、公知のス［１−・リリ
ース剤と同様の方法てス［１−・リリース剤を調製りる
。 スロ−・リリース剤を調製りるための活性物質の塩も１
形態と塩形前の比率を適当【ご選択するにとにより、活
１４成分リリース時間の引き延ばし程石を調製覆ること
ができた。 １１０シブ１−１プラノ白ルを活ｔ）＋成分とηるス１
−１−・リリース剤の溶解０４間を試験した結果、活ｆ
／Ｉ物賀の　１００％が６時間以内にリリースされるこ
とが判明しＩこ。どころか、ＩＩｃＩ！プ（］プラノロ
ルに含まれるブ１−１シラノ［−１ルＨ３の５０重量％
をブ］］プラノＩ−］ル塩基で置き換え！ζどころ、溶
解時間は７時間に延び／Ｊ、１０プ゛ラノｌ−Ｊ　）し
１蕩とプロブラノロルＩｎ４、ｔの比を稿４０Φ足％、
塩基６０Φ１１１％としたどころ、スＩＩ〜・リリース
剤の溶解１１１間（ま約１０・−・１２時間でｄリ　つ
　Ｉこ　。 さらに別の試験では、公知の方法で）ｄ前時間が約１０
１１．’ｉ間となるようにポリ刀うクッ［ｊン酸キニジ
ンを活ｔ）１物質とするスロー・リリース抗不整脈錠剤
を試験した１、どころかポリガラクツロン酸キニジンと
キニジン塩基の組み合ゎＵを利用りることにより溶解時
間が著しく延びた。即ら、活ｆ７１成分の組み合わせが
ポリガラクツ【１ン酸キニジン７５巾量％、４−ニシン
塙阜２５重義％（キニジン等価分に１ｔづく）の場合、
溶解時間は１５■）間に延びる。ポリガラクツロン６！
：１−ニシンの５０重量％をにニシンＪハ基で晶き換え
ると、スロー・リリース剤の溶解時間は約２０時間に延
びる３゜ 例えば７／ミノノイリンまたはデＡノイリン・丁チレン
ジアミンのような４：サンチン塩を活性成分どして米１
：Ｅｌ　’ＩＩ！−ｉ訂第３，９６５，２５６弓の教示
に従ってス［二１−・リリース錠剤を調製覆ると、９時
間以内に活Ｍ物貿の１００％がリリースされる。ところ
が、（テＡノイリン含右！ＩＮに基づいて）アミノフィ
リンの２：１％をｊＡノイリンでＩＮき換えると、溶解
１１４問は＋２１１．’１間に延びる。。 消化管組織による活慴物貿の吸収は帯電したイＡン化形
態の薬埋活竹物ｔ′ｉよりもむしろ帯電しでいない形の
同じ物質を使用りる方が促進されることはり尤に公知で
ある。ところが新規の塩／塩丼絹合ｔ！ｈ式を採用号る
と、非帯電遊離ｊｐ基酸成分ｌγ存か）Ｒ解１時間を長
くし、吸収を促進Ｊるどころかむしろ生物学的利用能を
長びかせるので逆の状態が発（１旬るという意外な所見
を得た。 叩１−）、非帯電親油性の塩基材オ≧１を使用しても、
公知技術にｄｊいて見られＩｃように溶解時間を甲めた
り吸収をｌｉｆ進したり、従って生物学的利用能を増大
さけたりはｌづ゛、むｌノろ１９＆収を遅らせ、溶解時
間及び生物学的利用能を引き延ばす。この場合、現象は
公知技術が従来示唆して来たのとは逆になる。 ；１、た、町溶度自体は従来考えられていたＪ、うに制
御ｌＩ要囚とはいえない。なぜなら、塩／塩基絹みｆり
わ口形態の活十ノ１物質を１Φ川した場合、適当イ、−
塩基に小町溶性Ｉｎを組Ｊメ合わせても可溶ｆ１塩を組
合ＩＣし、意外なことに溶解時間及び／Ｆ物物的的利用
能引ぎ延ばし効宋が同程度で′あることか確認されたか
ら（パある、１即す、Ｖｔ酸］ディン（水溶度−１：３
０）でも燐酸＝ｌゲイン、′（水溶度−１；２）で（ン
ぞの１ｆイン含右昂のｊ）（）％を非帯電二１ｆイン塩
阜で置き換λるど、いずれの場合にもこれらの薬剤の４
１物学的利用能は約１２時間長くなる。もし可溶度が溶
解時間及び／または生物学的利用１１ヒの引き延ばしく
こ影響りる制御要因４ｆら、勤溶性の塩（・ある（Ａ酸
〕デーｒンを活性成分とする錠剤とこれよりも可溶ｒσ
の畠い塩である燐酸］ディンを活ｆ［成分とする錠剤ど
−ＣはｖＩ：なる（ＩＣ１が得られるはずである。 本発明は塩形態と遊離塩基形態の絹み合せを使用りるこ
とによって、イＹ「またはどのようにしくリリースと／
ｌｌ物的的利用能引き延ばされるかについて特定の理論
に制限されるものではないが、今後この分野のｊｔｌｌ
究に携わる人々の参考に＜ｒればとの期待からｊホへる
のが前記の理論である。 イオン化塩成分と非帯電塩基成分の動的）５鳴交換を伴
４ｒうこの予期しない現象は４ｒにか新しいメカニズム
によって制御されるしのと思われる。ス［ｌ−・リリー
ス・キレリアに塩を組み込んだ場合、生理液中にリリー
スされる粒子総数は組成物の溶解時間を一定きせると共
にその組成物の１１−勧学的利用能とｂ相関Ｊる解離及
び非解離物質から成る。 ところがＪｍの一部を遊離塩基で置き換えると、溶液中
の帯電粒子と非帯電粒子の比に変化が生じ、吸収部位に
おける活性成分の利用能を緩慢にＪる。 なぜなら、溶液中の塩成分と塩基成分の組成バランスが
乱れ、電気的に申付のｊλ目−↓成分が帯電イオンにな
ろうとする傾向が強まり、系の全体的平衡に変化を生ず
るからである。この平衡変化がぞの」：ま溶解時間を、
従って生物学的利用能を引ぎ延ばＪ効宋を牛み、組成物
に極めて新規の好ましい↑り質を与えるのである。 塩／塩阜活竹成分の新しい組み含ね「を利用しｌごス［
１−・リリース錠剤及びカプセルは公知のこの種薬剤に
使用される７１へりクス及びその他のキレリアを利用し
て調製することができる。即ら、活↑（ｌ成分のリリー
スを遅らせる特殊］−ティングを施される錠剤］アを新
規の塩／　ｌｐ基複合活性成分で形成ｄれば、同じ賦形
剤中に単独で使用される活性成分の生物学的利用能をさ
らに引き延ばすことができる。新規のｊｎ／塩基複合活
性成分を利用Ｊるりｆましいスロー・リリース薬剤組成
物は米国特許第４，２３！１，８７０号に記載され−Ｃ
いるＪ：うなヒト［１ギシアルキルセルロ一ス成分及び
高級脂肪族アル用−ルから成るリリーズ抑制ン１〜リク
スを使用して調製りることかできる。塩に対する塩基の
置換化率どして２５乃金７；）％の適当’ｒＫ比率を採
用ずれぼり（・に匠延されている活性成分のリリースを
さらに３・〜１５重量相之＼延ば寸ことがぐきる。この
Ｊ、うに溶解時間が良くなれば１日１四投薬を可能にす
るに充分４１時間に亘って活性治療剤の理想的な生物学
的利用能を維持することができる。 新規の塩／′塩基複合メカニズムを利用し／Ｊス１１−
・リリース錠剤及びカプセルの調製にθｆ適な薬理活１
１１塩基物買どしては第１表に掲げるようなりのがある
。 第１表 ス１−１−・リリース組成物の調製に使用できるＱｌ’
　、Ｊ：　Ｌい塩基活ｔノ１物質アミ１−リプタリン ン１１・ｉｔ上ピ ン１１０フＩ−ルノ′ミン ク［１【］ゾ［１ミジン ］ディン デ゛−１スブ【−１ムフ■ニルアミン ジノ１ニルヒドラミン トキシルアミン −】ノ】トリン ヒ丁１スチノ′ミン １ヨルヒネ ′Ａ−１シニ１ドン パパハリン ノ■ニルプ［１パノルアミン ブ１］ノ゛ラノ［］ル １：ニジン ス］ポルアミン ｊＡフィリン ヂＡリダシン Ｉ−記第１人に列記した物質は長時間の活ｔ１１桑理効
果をｈえるＪ、′う

【こ意図されたス（］−・リリーズ
絹成物の形で投！ｊ　′？Ｉるのに好ましい桑埋活＋１
１化合物の代表的＜＜ものである。第１表の塩基物質で
スＩＺＩ−・リリース剤を調製りる場合、これらの物質
を、ス［−１−・リリース錠剤またはカプセル剤の調製
に従来使用される前記塩基ど対応覆る薬埋活性塩の添加
量のうら２５乃至７５％と置き換える。 実際には、活性成分どして使用される適当な塩／　ｌｉ
塁組み合、１′）せを充分に混合し、ぞの場合１ｎ及び
７７５基の＊１°ｌ了リイズが同じで゛あることがりＹ
ましい。 原則どして米１γＪ規格約２０〜６０メッシコ・スクリ
ーンに相当１Ｊる粒子リイスが最も好Ｊしい粒子リイズ
である。次いで゛粉末状の塩／塩基複合店＋１成分を公
知のス［１−・リリース錠剤またはカプセル剤の調製と
同じ態様で加工する。即ち、活性成分を、二１−″１イ
ンクを施される錠剤コア製造の公知ゾ【］ｌヒスにお（
）る該当段階でキャリノ′月に添加りる。 塩／塩基活性成分の賦形剤としてス［］−・リリース錠
剤マトリクスを使用りる場合には前記粉末状複合活性成
分を製造プ［］Ｉ？スの適当／ｒ段階で、Ｉｐ　ｋｌＪ
　７Ｊｒ　’、）成る活性成分の場合と同じ要領で組成
物に添加づる。ただし、Ｉ＝　ｙ’塩基複合活竹成分に
は１！１右の性質があるから、同じくン１〜リクスを利
用する従来のスロ〜・リリース錠剤及びカプセル剤の製
造方法に変更を加えることがで・きる。即ら、ポリガラ
クツロン酸↓ニシン及びキニジン塩基を１２３６（ｌ　
ＬＤ　４４　％、塩基４０ｉｉ　ｉ４％の比率で活１（
１成分として使用した抗不整脈スロー・リリース錠剤を
調製づる揚台、−Ｆ記のような製法が好ましい。 Φ置部（％） ポリガラクツロン醸ギニジン　　　５６．８−１〜ジン
Ｊ”）、ｔ　　　　　　　　　　　　２２，９ヒドロ４
−シＴ１ルレル１］−ス　　　６．４スラーアリル・ア
ルコール　　　　　１２．８滑沢剤（二酸化珪素）１．
１ ｉｏｏ、。 この組成物中キニジン含：ｌの６０％はポリ刀うクツＩ
］ン酸−１ニシン、４０％はキニジン塩基で・ある。 段階′１：適出のポリがラクツロン酸キニジンとキニジ
ン塩基を充分に混合し、米１工」規格２０番メッシ＝ト
スクリーンに通し、ノ必要耐のヒト「Ｊ４：シエヂルセ
ルロースを添加【ノ、混合して均質＜’ｔ　ｉｆｆ成物
金子１１６゜ 段階２：段ｌ１Ｐｉ　１で得た混合物を段階１で使用し
Ｉこセルロース成分１重量部に対し２〜４Φ絹部、好ま
しくは３中糸部の水で 水和し、この粒状ペース１へを均質になる、■−で撹拌
りる。 段階３：ペースｉ〜を乾燥させ、米１１１規格１６番メ
ツシトスクリーンに通す、。 段階４：別の容器℃スデアリル・７フルコールを融かし
、融（）たアルコールに段階３で１胃た顆粒を加える。 段階Ｆ）二室調に冷ＮＩ　Ｌ−（から米国規格１２番Ｊ
、たは１４番メツシュ・スクリーンに段階４の顆粒を通
り１１通適当潤沢剤を添加し、適当な１Ｊイズ、）１ヨ
状の錠剤に１Ｆ縮成形づる。 最終錠剤Φ石＝　３６０．Ｏｎｌり 錠剤直径−１：ｉ／３２インチ ｌ！１１！瓜＝　８　ｋｏ　（ス；・−り）１錠中のキ
ニジン含右絹−２０６，０ｍ　ｇス１１−・リリーズ単
１台服用剤どし−（カプセル剤が所望イにら、Ｌ［幅成
形段階５，１、でに１１１られＩＪ組成物を適当なリイ
ス゛、形状及び重ｎ４のカプセルに充ｊ眞りる１゜ この製法を利用１れば、ｌ−Ｉ　ＣＱプ［１プラノ［−
］ル／ブ］１プラノ［１ルｙｇＢ：燐酸］ディン／］デ
ィン”　ｂ％　；７／ミノノイリン／デＡフイリンを活
１１Ｉ成分とりるスロー・リリース剤ｋ　ｉ；ＩＡ製り
ることもて・・き１．１．た、第１表に列６【）シた１
ふ１基とでの１２２酸塩、蝕酸ＪＶＩ、Ｊ、たはマレイ
ン酸ｊｎとの組み合わせでスロー・リリース錠剤及びカ
プレル剤を調製り−ることがＣきる。 一］記第１表の１ｎ基物質でス［］−・リリーズ甲イＱ
服用剤を調製づ−る場合、従来スロー・リリース錠１’
ｌｌｌ　Ｊ刀こは力１［？ル剤の調製に使用される対応
塩の絹の２ｊ１〜７５重呈９６を４二記活性塩基物質で
況き換えれはＪ、い１．新規の複合活↑（ｌ成分を使用
Ｊれば、同一の賦形剤を便用して通常前られる製品に比
較して、ｉｉ！ｌ　ｌ〕ｌ成分塩の２：Ｉ・〜７５重都
％を特定塩基で置き換えることで溶解時間が少なくとも
３時間は延びる。薬ｊｌｌｊ話ｔ／ｌ塩の６０・−７５
重量％を対応の塩基で置き換えれば、溶解時間は１０〜
１４時間以上延びる。 混合比！ｉ　（１／　！ｉ　０の塩／塩基活＋１１成分
を使用覆ると、塩だ（Ｊを使用しＩＣ場合よりも約５時
間延びる。このように、対応塩基によって置き換えられ
る活性塩の車輻％を退官調節することで、活１１１成分
の溶解時間及びこれに対応Ｊる生物学的利用能を広い１
４囲−（引き延ばし、特定塩基の治療効果に必要４１条
１′１を満ｌこりと共に、Ｉ　Ｅ＋　１回投薬が可能と
なる。 スロー・リリース錠剤の調製に０機塩を使用する場合、
新規の塩／塩基活１］１成分は好ましい硬石の比較的小
ざい錠剤の調製を可能にＪるという意タト４ｊ事実し判
明しｌこ。ＩｎＩＩ　／）、米国特１１第３．！１６５
，２５６　；Ｈ；に記載されているスロー・リリース錠
剤を調’［−Ｊるのにポリカシクツ［）ン酩キニジンを
使用するど、１ｑられたス［１−・リリース錠剤の硬度
はス１−−　’）　硬１ｍ　ｉｆ　−（−ａｌｌｌ　ｉ
　Ｌ、ｔ−（／ｋｇドア、　ル。コ０）値４Ｊ　ａ’ｆ
容できるｔａ度の十限”Ｃ′あり、錠剤ｌ）−脆くイｃ
り易い。 どこ６が本発明の塩／塩基複合活１ノ１成分を適当４Ｔ
比璋′で採用寸れば、錠剤の分解時間を変化させること
ノ）、錠剤のリイズを増大さＵることも、結合剤を添加
づる必東もイアく硬度７−８ｋｏの錠剤が得られる１、 錠剤硬度どは貯蔵、輸送及び取り扱いの条ｆ１下にお【
ノるわ）砕、浸食、摩札及び欠損に対する抵抗を表ねり
田浦で・ある、１人差し指と中指Ｃ・挾み、親指を支点
にして折って鮮明なＮｊｌれ目が生ずるか、少／、ｉく
どしζ３ノイートの高さから落トさｌ　ｒ砕（ノイＫＵ
ればぞの錠剤は適ｉｆ　＜ｒ硬石の錠剤であると考λら
れる。錠剤が硬！Ｊぎるど必要１４間内に分解して活Ｉ
Ｉ４成分をリリース（パきイ１い。柔かづぎると、バッ
クージング中の取り扱いにも、出前などの際（１）　ｌ
幾械的応力にも耐えられ／、１い。 グルニ１ンＭ　Ｉｎ、ボリカラク゛ソロンｉｌｌ　ｊ＠
　、タンニン酸ｊふ１、マレイン酸塩、高級脂肪酸、例
えば１すＪ素原子８へ・１８個の炭素鎖長を有づるアル
ギル脂肪酸、Ｊ・たは芳ｆｉｊｆＡの塩、例えば安息香
１ａＪｈ、リーリブル酸塩、フタル酸ｊ都のような有機
塩から成る活性成分を使用してス［１−・リリース錠を
調製１Ｊる時しばしば錠剤硬度の問題に直面する。この
問題を克服するＩこめに適当な結合剤を使用Ｊ−ること
もできるが、錠剤リイズが人ぎくなって錠剤を呑み込む
十で新しい問題が住する１、圧縮力を増して錠剤硬度を
高めると錠剤分解時間に悪い影響が現われ、クー（まし
くない分解時間顧どなる。この錠剤（ゆ度の問題１まス
■−・リリース・］−テテノンを］−ティングする錠剤
］アを調製Ｊる場合に特に起こり易い。イ１ぜなら、柔
軟な−１／”、ｔらば］−ティング段１’Ｐｉ　Ｃのタ
ン゛１リング！「綿に耐えられイ１“いからＣある。従
って、−」アの錠剤硬肪が約５に！Ｊである場合、バッ
グの２０（に、近い高い不合格率どなる。親油ヤ１／疎
水ｖ１の錠剤ンＩ〜リクスを使用しＣス］］−・リリー
ス剤をＡＩ’ｌ装ＣＪる場合、１ノツクス祠固イＪの牲
′自から錠剤か柔かくなる。このＪ、えな錠剤は特殊４
１取り扱いを必要とし、従つ（製造及び連送−ｌスｉ〜
か増入りる。 話１’ｌ物負どしく使用りる６機塩の−８（（を対応Ｊ
る活性塩基成分で置き換えると、分解時間や錠剤リイズ
に影ｖ４！さｔ！覆“に錠剤硬１α特竹を改善できると
いう意外イＣ所見を得た、１例えば、ポリカシクツ１１
ン酸１ニシンを使用しで米田特ｉ′１第３．９６５，２
！＋（ｉシ４（１９７６８１−６月２２［１付）の実施
１９１１及び７の方１ム（、水相１−ドＩｔ−ｊシアル
ー１ルレル［１−ズ及び高級）′ルー１−ルを含むス［
１−・リリース錠剤組成を調装りるど、錠剤硬度はスト
−クス硬度泪’（’　１ｔｌ１１定して４１りりと＜ｒ
る。この錠剤はパッケージングの過程Ｙ約１　！＋　％
の欠損及び浸食を小し、−１ス１へのかかる１！Ｉ殊な
取り１及いが必要（゛ある。ストークス硬石ｈ１（゛測
定しく錠へ１１＠！度が６１（ｑとイ「るように賦形剤
及び結合１’ｉ１１を使用Ｊると、リイスか著しく大き
い錠剤とイする。ところが組成物中に０右Ｊるポリガラ
クツ１１ン酸１ニニジンの少なくとも１０車尾％をキニ
ジン塩Ｉｔ　Ｃ′置き換えると、分解ＩＬ″１間にも錠
剤リイスにもほとんど影響を及はりことなく錠剤硬度か
著しく改善される。塩に対づる塩基の最適比率、例えば
６０〜７５中Ｍ％の塩に対してギニジン塩基を２；）・
−橢：１車ｔ６％という比率を採用りると、約７〜１０
にり（スト−り）の錠剤硬度となる。このス［］−・リ
リリース剤は５Ａ造、取り扱い及び輸送の過程で僅か０
．０１％以■の欠損及び浸食脈石を示Ｊｏ活１１１成分
どじで使用されるその他の有奮幾塩の一部をｊ・Ｉ　Ｉ
ｉｉ、：の塩１．（成分で曲き換えても同様の９「まし
い成宋がＩＵられる。 木５Ｎ明のス１］−・リリース組成物を治療に使用しＩ
こい場合、服用形態は錠剤でもカプセル剤でもＪ、く、
塩／塩基複合比率は治療条性に応じて責なる。、　Ｉ　
Ｅｌ　１同役帖の方式を採用したい場合には、活ｔｌｌ
成分として使用される薬理活１（１塩の７５％を塩基成
分で・・置き換え、場合によってはｌｉｉの実に９０％
を塩基成分（・置き換えることが望ましい時もあり得る
３、活性塩の１ｉｉＪ％を塩基で置き換えるかはその服
用剤に」、つてイ１−物学的利用能をとの程庶σ月１ｉ
’１間に引き延ばしたいかにＪ、）でｉｔ　ｌイ「に決
定される。 本弁明のス１］−・リリース組成１９ノに同右の利点は
ス【１−・リリース薬剤組成物中のｊム／　９Ｑｊ、　
ｊ；４活１１１成ヅ）のり合圧率を、錠＾リリーｒズに
箸しい変化を与え！、−り、ン、Ｉ＋１ノ１成分を増ｌ
ｉｔ　シ１．Ｚすすることなく、その服用剤を１１１１
回投薬用どして使用するのに必要イＩ−／１−物学的利
用能が得られるにうに調１１ｉ１づることにＪ、って達
成される。 本１を明の組成物調製に利用される一般的な方法を以下
【こ説明りる。 薬理活）ノ［塩で調製されＩこス１１−・リリーズ錠Ｔ
ｈ１ｌＪ、たはカプレル剤からａ＞　ｉｌｌ；　４４成
分溶解時間をさらに良く覆る！こめ（こ、桑１１１活１
１１塩使川員の２５へ・７５％を前記塩ど対応りる＠離
活性塩基で圃き換える。 檗理活１１１塩の何％を塩基で胃さ換えるかはその塩の
薬理学的に活性の部分を％　ｊｌｕにして決定される。 １列えは、Ｉｌ、ｌＩ用される粘ｔ！ｌ　Ｊ福か）′ミ
ノノイリンとも呼称されるフーＡフィリン・−１チレン
シ７’／ミン（゛あり、塩の２：Ｉ・〜７ｊ傅ｆ１をＪ
Ｑ星で置き換えたい場合、こ（／、）　Ｉｉｌ　’ｉ＋
’はＦｆｊ　ＶＲ時間を引さ廷はすべきス１−１−・リ
リース錠剤の調製に使用され（いるアミノフィリンｈｉ
のうらのデＡフィリンを基準にして（ｊなわれ、−ｒザ
レンシ）７ミン部分のΦｔｉ：は無視される。 このＪ２うにス［１−・リリース錠剤に使用される話１
’ｌ成分のｉ７Ｆ７時間をさらに艮くり−る方法として
ここに述べる訪き換えはいずれの場合【こも１４成物中
の薬埋活ｉ１１部分の帛を基準どするのであつ（、活↑
４．１２ｑぞのｂのの輪重ｕ１を基準どするので′（よ
＜ｆｆｉい、。 ／、肖１り、錠剤またはカプレル剤中の活＋４成分をｉ
ｔ粋づる場合、本発明の塩／塩捕複合物は単一の活Ｖ１
成分どしてｂ１姉される。 轄理活１］１塩及び活ｔ／１ＪＲ１基の組み合わＵを利
用する場合、＋Ａ　ｉｌｌを充分に混和し、好Ｊ、しく
は米国規格１６番メッシコ・スクリーンで整粒？Ｊ８．
実際にはス［１−・リリース剤製造にａ５いてｉｎ記混
合及び整粒段階を１１！ｌの成分と組合せ−Ｃ行なうの
が便利（゛ある。錠剤−コアに塩／塩基活性成分を組み
込む場合、塩活↑１１成分だＩＪ　ｒ錠剤を製造Ｊる際
に採用されるのど同し順序で；↓１定の希釈剤と混合づ
ることがりｒ；ＬＬい。イ［１−かった錠剤コアを適当
なりリーズ抑制−１−ティングでＩＩる。 親水セル１］−ス成分とメ＾水ｔｌル］−ル・ワックス
成分から成る安定しＩこントリクスを丁】−ディングの
／ｆいスロー・リリース錠剤活１勺成分のＸ：　ｐリア
として使用づる場合、塩／塩幇複合活竹物！１を他の適
当な希釈剤を含む親水成分と混合しＣから顆粒化Ｍるこ
とがθＹましい。例えばセル［］−ス１、ツク１−−ス
、澱粉、ポビドンなどのよう１．ｊ親水成分ど」（にｊ
）１品７′塩基活ｉ１１成分を組み込むのか好Ｊ、しい
か、場合（こＪ、って【よ、ス［１−・リリース・−ン
１ヘリクスの調製に使用される脂肪族）′ルーコールや
ワックスのような疎水成分とＪ（にｊｉｂ　／　Ｊハ塁
活竹成分を組み込むことがイｊ用なＩｌ：’Ｉ　’ｔ）
ある。 ス「１−・リリース錠剤の活１４成分溶解時間を艮くＪ
るにはトＲ１ｉのｌノ法がイ］用（゛ある。 （’Ｕ　ｌ’Ａ　’ｌ　：　’ｒｍ、ｂｋ　（１）　５
　狸活ｔノ１．　Ｉｎ　及’０　ソ（’）　ｉ’Ｊ　）
ｆｉｌ活性＋＝■、↓をセル［］−ス酸成分び必要に応
じてその他の親木１４希釈剤、例えばラフ１〜−ス、澱
Ｖ）、ポビドンと北に充分混合りる。 段階２：段階１の混合物を、セル【］−ス酸成分Φω部
につき２〜４重跡部の水で水和 し、撹拌して粒状ペースｌ〜を形成する。 その他の親水ポリマーが存在づる場合 には水の吊をやや少なく、例えば２〜 ；３中’　ＩＪ７部どする。 段階３：混合物を乾燥さＵ、米国規格１６番メッシコ・
スクリーンで整粒する。 段階４：疎水成分、例えば鎖艮に１０へ・１８個の炭素
原子を右づる脂肪族アルコール、ｂ 油５ノックス、これらの混合物を融解させ、１−記段階
３で得た顆粒に添加する。 この混合物を均質に４するまＣ充分に撹拌り−る、。 段ＩＪＡ５１：１１フイングされた顆粒を室温までｈり
冷し、米国規格１２番または１４番メツシーｌ・スクリ
ーンで整粒りる。 ｒ′（２階６：段階５の顆粒に適当な滑ｉｌＱ剤を添加
し、所望の形状、１１イズ及びΦ場の錠剤にＦｌ−綿成
形する。 このス１１−・リリース錠剤の溶解１１３間は１１１１
回投薬方式を含め（広範囲の投桑方式を採用できる程亀
に艮い。 力ＩＬヒル式を利用１〕たＩＪねば、１ｆ縮成形段階ま
でにｊｑられる）１品合物を適当なカブヒルに充填し、
全体を公知の態様で抑制−１−ティングＣ′被薗Ｊれば
Ｊ、い。 以上に本１を明の実施例を示Ｊ０ Ｉ実施例１１ ポリカラクツ［１ン酸１′ニシン・スロー・リリース錠
剤）〕日らの活性１−ニシン分溶解時間をざらに引き延
ばしたい場合には上記組成のス１］−・リリース錠剤を
調剤する。 錠剤　八　　　　　　　　巾…部（％）ポリカラクツ【
゛１ン酸：〜−−ジン　　　ｈ　ｆｉ　、　８４ニシン
塩基　　　　　　　　　　２２．９ヒト［ド１−シ１ブ
ルレル１１−ス　　　６．４ス−）−アリル・ノ′ル］
−ル　　　　　１２．８錠剤？ｉ′ｌ＞Ｉぐ剤　　　　
　　　　　　　　１．１１００．０ この組成にｉｌＵいて、錠剤の活ｆ１キニジン分の６０
％は塩であるポリガラクツロン酎キニジン、４０％はキ
ニジン塩拮から成る。 ス［１−・リリース錠剤の製？ムは手記の通りである。 段階１：ポリカラクツ１１ン酸キニジン及びキニジン川
縁を充分に混合し、ヒト１］キシ１プルヒルロースを添
加し、均質にな るまで混合を続ける。 段階２：段階１の混合物を粒状ペース１〜を形成Ｊるの
′に充分な水で水和する。、ΦＭ比で１部のしへ用−１
−ス＋Ａお１に対して中吊比で２〜４部の水で充分なこ
とが実証 上５１″１でいる、。 ＰＵ階Ｊ３：混合物を乾燥さ１４、米１１１現格１６番
メツシー２・スクリーンで゛整＄ｉ′１′？Ｉる。 段階４ニスフッ′リル・アル」−ルを融解し１、前記顆
１☆をこの融解したｌ！ｆｊ　Ｉ１７＋族アル−１−ル
Ｃ′：１−ティングし、充分に混合して均質＜ｒ：　Ｉ
−ディングを得る。 段階５）：、、ｌ−ティングした顆粒を敢ン令し、米１
ｉ１現格１２まノ、二は１４番メ・ンシ」・スクリーン
で整粒りる。 段階６：適当な潤沢剤を冷加し、下記のＪ、うむ所期の
リイズ、形状及び中村１の錠剤にＨ縮りる。１ 最終錠剤中１１ｉ−３６０、（ｌｌｌｌｉ１錠剤向径−
１３／　３２インチ 硬石−ｇｋａ（ス１−−り） 各錠のヤニジン含有品−２０６，０ｍｇこのス１１−・
リリース錠剤の溶解０．１間を測定しｌＪところ、活↑
・１４−ニシン含有に１の１００％かりリーズ（＼れる
のに２０　ＩＩ）間１ス１かかることか判明した。 同し一１ｔ・リアを使用し、ただし活１イ１成分として
ポリガラクツ１１ン酸二１ニシンだ（」を利用し′（ス
１１−・リリース錠剤を調整Ｊる場合、組成は上記の通
り（−ある３゜ 錠剤　１３　　　　　　　　　　重ｈ１部（％）ポリ力
うク゛ン１１ンＭ　１−ジン　　　　７７　、　（１ヒ
ｌ−”　１１１＝シー１ｆルセルＶＩ−’）、　　　　
　　７．０ス−ｉ）’リル・）Ｉル］−ル　　　　　　
１４．。 錠ハＩＩ　？ｆ）沢剤　　　　　　　　　　　　２，０
ｔｏｏ、。 錠剤１１縮ノ°−タ 最終錠剤重呈−４４２，６ｍｇ １）ｒ剤直径・＝１４１．’３２インチ硬麻硬引ｕ＋　
　（ストーク） 各錠の一ニシン含有ｉｉ　−＝　２０６．（１ｍ！１製
？人は１−記の１仏と同じであり、キニジン含有絹の１
（）０％が溶解づるのに必弱な時間は１２１１．ｊ間（
・ある。 以１２秒類の錠剤について溶解速度を比較した結果は■
ζｔ１）の通りで゛ある。錠剤Δ（Ｊポリカラクツ［］
ン酸ｉ−−ジン及びキニジン塩基（６（１：４０）、錠
剤１３はポリカラクツ１コン酸キニジン（１００％塩）
ぐある、１ リリースされるＥｔニシン（％） 疑似胃液中１０１間後　　　２６１８ 疑似腸油中２時間後　　　３１２４ 疑（１メ＃Ｗ　？ｌｋ　中３１ｔ’Ｊ　１ｆｔｌ　ｆｆ
２　　　　　　３６　　　　　　　　　３３疑似賜液中
４０ろ間接　　　４０４３ 疑似腸液中６１１、へ間接　　　５１６１疑似腸液中９
時間接　　　６９８２ 疑似腸液中１２１１．’１間後　　　９（１１００％疑
似；品万々中１８時間接　　　９３−疑似腸液中２０時
間後　　１０　（１％　　　　−この測定結果から明ら
かなように、錠剤Ｂの調整に使用されるポリガラクツ［
１ン酸キニジン中に存在り６．１ニシン量の４０％をキ
ニジン塩基（錠剤Ａ）（・置き換えるど、話す）１成分
１００％のリリースに東りる溶解時間はｊｉ晶た（ｊを
便用づる錠剤１３の揚台Ｊ、すし約８１１間長＜イ【る
、１活１１を成分リリースに２０１１、’＋間というｋ
い溶解時間を必要とすれば、不整脈をｆ１ンＩ・１１−
ルＪるための−１−ニシン投ち療法がＩ　Ｆｌ　１回で
済む。 ＋］ｉｌ　Ｊｍポリカフクツロン酸キニジン１００　＋
）（＋を活性成分とＪるス［１−・リリース錠剤（錠剤
Ｂ）の場合の錠剤１ｌｌｌ！亀／ｌ　ｋｑ（スト−り）
は、活ｆ１成分中の４：ニシンｈ１の４０Φ呈％をキニ
ジン塩基で置き換えること（８ｋ（１（ス１−−り）に
改善される（錠′剤△）１．硬１０かこの程亀に改善さ
れれば、包装や運搬（こ際して起こる覇″剤の１鹿さの
間！ｌ１ｆｌを克服できる。 １実施例２１ 塩酸プ１１ブーツノ１］ルを活↑１１成分どして含有Ｊ
るス［−１−・リリース錠剤の溶ＶＩ？峙間を引き延ば
りに（よ１・記絹成を採用づる。 組成　△　　　　　　　　重足部（％）ＩＩ（’、Ｑブ
１１プラノ［１ル　　　　　　２２．０ブ【−１シラノ
１−１ル塩基　　　　　　　３４．０ラク１〜−ス　　
　　　　　　　　　４．８ヒト「ｌ−％シー１ヂルレル
日〜ス　　　５．２パラフイン・ワックス　　　　　　
２８．２潰ン）ぐ剤（タルり、ステアリン酸 マグネシウノ＼）２．０ −Ｉ−：ｌｌ’４組成Ａ　ＧＪおい（錠剤中のプ１１プ
ラノ１１ル含４１分の約４　Ｑ　Ｏ（、はＩＩｃＱプ［
１１ジノ【１ルとして存（Ｉし、約６０９６はブ［ｌシ
ラノ［１ルＪＬＡ　Ｍどして存在りる。 この錠剤の製法１１．　’ｌ−記の通りである５゜段階
１：ｌＩＣ［！プＩ−］’　−１−ｊ　’／　ＩＴＩ　
ル、う’／　ｌ’−’　−ス及びゾ１１ゾフノ１１ル塩
ＬＬをヒト［１キシ−１−’／ルＬル［ｌ−スとＪｔ　
ｔ＝適当１．ｊミギ１Ｊ−（”　’ＩＩＲ合りる。 段階２：段階１の混合物をヒ；・［］ギシ■チルセル［
］−ス１Φ（ト）部につき２・〜／Ｉｆ！絹部の水を使
用して水和りる。 ＩＱ　ｊ六３　：　ｆｆ１１０合物を乾燥さけ、米１１
規格１６番メッシコ・スクリーンで整粒Ｊる。 段階４：バラフィン・ｒノックスを融解し、段階こ３の
顆粒に添加してこれを一］−ティングする、。 段階”、〕：〕’−＋−’ｊインした顆粒を放冷し、米
国規格１２笛ｊたは１４番メツシートスクリーンて゛清
粉Ｊる。 １９階（ｉ：適当％潰沢剤を添加し、ド記のリーイス、
形状及び１２６３の錠剤に月−縮成形見る。 最終錠剤中剤−１２４，０ｍｇ 錠剤直径−９／３２インチ １錠のゾ１−１シラノ「１ル含右絹−７（ｌ　ｍ　ｇｎ
＋１１’ｌ成分塩＋＋ｃｙプＩＴＩ　−ｉ　−ｙ　／　
ｎ　／Ｌ／　ａ）一部ヲ７１ＴＩプシノ１１ルＣ置さ換
えた場合に得られる溶解１１．１間の延長度を検；（１
’Ｊるため、同じ７１〜リクス、同じ製法を採用し７、
ただし活性成分としてｌ−Ｉ　ＣＱプロプラノ［１ルた
（〕を使用Ｊ−るス１」−・リリース錠剤を手記組成１
３として調製した。。 組成　１３　　　　　　　　　　車石部（％）Ｉｌ＋！
ノ゛１１ノ゛ラノ１］ル　　　　　　６４．５ヒト［１
−１−シ王ブールｌごル［１−ス　　　５．２パラフイ
ン・ワックス　　　　　　２８．３）（１ンＩＩｌ剤（
夕・ンク、ステ）′リン酸マグネシウム）２．０ ＋００，０ 新−力’Ｉ　Ｉ’Ｌ、　！ｉｊ　　デ゛　−タ最終錠剤
車７％　＝　　４２４．Ｏｍｇ錠剤的径−４］、／３２
インチ 一１錠の一グ〔〕〕プラノ１１ル含有ｌ−７０すそれぞ
れの錠剤の溶解肋間条イ′１を測定し、下＾【：の結果
を得た。錠剤ＡはＨＣＱプ［１ブラノロル及びｆ［１シ
ラノＩ’−］ル塩基（４０：　ｆｉｎ　）ぐあり、錠剤
１３はＬｌ　（’、　Ｑ７′【丁ｌブーンノ［１ル（１
（１０Ｃ）６）である、。 疑似胃液中に１時間後　　　３８３５ 疑似胆液中に２時間後　　　５　：ｉ　　　　　ｆｉ　
７蜂似腸液中に３１１．’１間接　　　６３６８疑似賜
液中に４時間後　　　６８８３ 疑似腸ｉｆｋ中に５１１１間後　　　７３９３疑似腸液
中に６１１ｈ間後　　　７６　　　１００％疑似腸）１
々中に０時間後　　　１　（１（１％　　　−１古１〕
１成分どじで２と塩基を組み合けることにより、ス［１
−・リリース絣゛剤中のブ１１プラノ［ｌルの溶解１１
）間か、活１う成分の１００％を塩の形で組み込んだ場
合の６］１）間から、塩のｆｉ　Ｏ＋３６を塩基でＩＮ
き換え１．：場合の５）時間よＣ′引き延ばされた１゜
１実施例３１ 例λば−ｒ　ＡフィリンのＪ、う４丁−ｔ　（Ｊンブン
を活性成分とし、１１１１回の投薬で演むにうにリリー
ス時間の良い錠剤をＩＬｔだい場合には、下記の方法が
好９１．シい、。 アミノ含有リン１９１ＴΔノイリン含右ス１］−・リリ
ース錠剤の調製に従来利用されるデＡフィリンの水溶塩
として公知でパある。この場合、ス１１−・リリース錠
剤に含まれるテオノイリン含有φの３０”、４３　＃ｉ
ｉ　９（＋はアミノフィリン、残る７０重量％はｙ　Ａ
フィリン塩基で・あり、１錠中のｊΔフィリン総ｂ１は
２ａｏｔｎｇ２＝なる。このスロー・リリース錠剤の組
成及び製法は］ζ記の通りである。 組成　Ａ−重量品（％） アミノフィリン　　　　　　　　　２４．０：ｊＡノイ
リン　　　　　　　　　　４５６に１〜１−１１−シｌ
　’７ルレル ポリビニルビ１−１リドン　　　　　　　１．０し１〜
スフ）ノリル・フ′ル了ｌ−ル　　　２　０　、　６滑
沢剤（タルク・ステ）２リン酸 ングネシウム）２．６ １００、０ 段階１：適量のノノミノ−フィリンをヒト［１−１−シ
］−チル［１−スど１昆合ηる、。 ｒＶ　１階２：段階１に使用したヒト［１キＴチルｅル
１］−ス］重湯部につき充分量の水等価物二１、たは２
．４中１０部以−１の水に指小樋のボリヒ゛ニルピロリ
ドンをン容解し、この溶液を段１ｉｆ４１で術た固形混
合物に添加、粒状ベースｌ−どなるまで混合する。 段１１ｉ’ｉ３：混合物を乾燥させ、米［ロ規格１６番
メツシュ・スクリーンで整粒す゛る。 段階４：セトステｊ′リル・アルーＩ−ルを融解し、前
記顆粒を融解した脂肪族アル：１−ル（−］−ディング
する・ ［Ω階り：］−ティングした顆粒を放冷し、米田規（各
１２番ま／、：　＋Ｊ、　１４　？Ｉ’ｒメツシートス
クリーンで整粒りる、。 （’Ｕ　１ｉｉＪＥｊ：過当な滑沢剤を添加し、下記の
Ｊ、う２．１所期の形状、１〕−イス及びΦ絹の錠剤に
月、綿成形り−る、。 １υ終錠剤中ｆｉ＝　　４３（１，ＱｍＯ最終錠剤直径
−１４，／３２インチ １鉗中のデＡ）５ｆリン含イＪｈ１・−２８０１１＋　
！１錠剤硬磨−１２ｋｇ （ｊｉ晶：塩）；ｔ　、＝　３（１：　７０　）から成
る組成△に゛つい（ａｌｌ定された溶解１１？ｊ間は２
４時間である。アミノノイＩＪ　／　／コミ　／）＜　
ｉｒ’＋　（ＩＩ酸成分　　１００％　Ｊｕ’＞　Ｒ’
　（１り　ル’Ｍ　合、溶解時間は約９時間て゛ある。 アミノフィリンのテオフィリン分の２５％を７７１−フ
ィリン塩）；↓で置き換えると溶解訪問【ま約１２時間
に延びる。そこでアミノフィリン」ｎだ【Ｊを活１４成
分とする場合と、種々の止環°でテＡフィリン店幇をも
加えた場合との溶解１１、’１間（１ｒ１を並ｊｐ：ｉ
　シ’Ｃ示けば下記の通りである。錠剤△はアミノフィ
リン（１００％塩）、錠剤１３はｊｐ７！ｉ％塩基２５
％、錠剤ＣはＪＱ３０％塩五１７０％の場合で・ある。 リリースきれる：ｉＡフィリン（％） 疑似胃液中１萌間後　　　１　！＋　、　！＋　　　１
０　、０　　９　、２疑似賜液中２時間後　　　３０，
１　　２０．２　　１８．１疑似腸液中３ｖＩ間後　　
　４２．７　　２９．６　　２５．８疑似賜液中’１時
間後　　　！＋１．７　　３９，１　　３１．６疑似賜
液中６１Ｌ’１間後　　　Ｃｉｌ、３　　５４．２　　
４２．０疑似賜液中９時間後　　１００．０　　７９．
１　　　！＋！ｉ、　１疑１１ソ、腸液中１２時間後　
　　　　　１００．０　　６７．０疑１１メ腸浩中１１
）時間後　　　　　　　　　　　１６．１疑似賜液中１
８時間後　　　　　　　　　　　８６．０疑似賜液中２
１時間後　　　−−９５，２疑１１メ腸液中２４　Ｉｔ
、？間接　　　　　　　　　　　１０（１，０この測定
結果から明らかなよう（こ、例えばデΔノイリン組成物
のＪ、うな二１リンブン投薬剤の新しい調剤法によって
治療の幅も広くなる。即ち、１１１１回投共同役個々の
患者の需要を１６”ｉ　ｋ−！Ｊように１″１定のス［
ｌ−・リリース錠剤に含まれるキサンチン含イ］分のＩ
Ｍと塩基の比率を適当に選択し、溶解ｉ、ｌ、　＋７４
１　（、人ねされる治療効果の幅を広げることがでさ゛
　る　３゜ Ｉ実施例４［ １錠中に６０　Ｉｌｌ　ｌの：１ディンを含有するス１
］〜・リリース形燐酸：」ディン錠剤がらのコディン溶
解時間をさらに引き延はザには下記組成を採用する。 組成　Δ　　　　　　　　　重Ｍ部（％）燐酸コディン
　　　　　　　　　　　２９．６二］ｆイン塩Ｍ　　　
　　　　　　　　　２２　、３ヒトＩＪ＋　４ニジしヂ
ルゼルロース　　　　６．０［ヒトステアリル・アル」
−ル　　　２３．８ラクト−ス　　　　　　　　　　　
１６．３滑沢剤（タルク・スヶアリン酸 マグネシウム）２．０ １００．０ この組成におい（］ディン含有船はそれぞれ等しい中１
１１部の燐酸−」ゲイン（塩）と−１ライン塩見とから
成る（塩ｉ＋’ｊ　：　ＪＰＡ＝５０：　５０）　、　
ｃＴ、（７）改ｍス１−Ｊ−・リリース錠剤の製法は下
記の通りである、。 段階１：指示品のｗ４酸」ゲイン及び］ディンＪ３ｊ基
をラフ１ヘースと混合Ｊる、。 段階２：段階で得た混合物に適用のヒ１〜［］］キシー
チルレル［１−スを添加、ヒト［１キシ丁デルｌ−１−
ス１重り部に対し−（２乃至４重品部の水で粒状ペース
１〜となるまて゛水和する。 ［９階３：水和混合物を乾燥さけ、米１■１規格１６番
メツシュ・スクリーンで整粒する。 段１１ｉ！ｉ４：し１〜ステア／リル・アルコールを融
解し、段階３で得た顆粒に、均等に分布Ｊる まで添加、室温までｈり冷する。 段階１）：段階１で得た混合物を米国規格１２番または
１４番メツシトスクリーン（゛整粒づる。 段階６：適ｆ１ｉの滑沢剤を添加、下記４）−イズ、形
状及び手早の錠剤に圧縮成形Ｊる。 錠剤小品−１３４、ｈ　Ｉｌｌ　！＋ １錠中の二］ディン含Ｖ］皐−６０＋＋＋ｇ錠剤的径−
≦）７３２インチ 煩Ｐａ］ディン／′−１ｆイン１４３１　（！１０／　
５０Ｌｔ　）を活Ｍ成分とする錠剤から、−１ゲイン含
有串の１００％が溶解づるのに東づる時間は７時間であ
る。この値は１００％塩、例えば燐酸」ディンを活Ｖ［
成分としく同し錠剤マトリクスに組み込んだ場合の−ｌ
ディン含イｊ場　１００％リリースに凹づる溶解時間３
．５時間の２（８に相当する。このことは両者の溶解時
間テストをｌ１ｆｉｌ　−条件トに平行して実／Ｉｌ！
ｉすれば明らかである。 即６．１−記成分△とはと／Ｖど同じマトリクスを使用
し、１錠中の一］ディン含有−が６０ｍｇとなるのにｆ
ｔ分な員の燐酸薯γインだけを活ｆ１成分としてス］１
−・リリース錠剤を調製した、。 組成　１３　　　　　　　　　小吊部（％）′ｗ４酸１
ノ゛イン　　　　　　　　　　　５９．５ヒ１〜１」キ
シ」−プルセルロース　　　６，０ツク１〜−ス　　　
　　　　　　　　　８．８しトスｒノ′リル・アルコー
ル　　　２３．７滑沢剤（タルク・スｊｊ′リン酸 マグ、ンシ「シム）２．０ １００．０ 錠剤１３も１ｊホしたのとほぼ同様の段階に分（ｊで調
製した。スロー・リリース゛錠剤は下記の条件に従って
１１綿形成した。 錠剤重量−１３４，５ｍｇ １錠中の：１ディン含有吊−＝　６０ｍｇ錠剤直径−９
！３２インチ ｔＪ、ｓ、Ｐ、パドル法を利用した両錠剤の溶解時間を
測定し、下記の結果を得た。錠剤Ａは燐酸二］７′イン
／］ディン塩基（５０１５０）　、錠剤［３は燐酸コデ
ィン（１００％塩）である。 疑似胃液中Ｃ１時間後　　　　４６５８疑似腸液中で２
時間後　　　　６７８２疑似腸液中て３時間後　　　　
７９９６疑似腸液中Ｃ３，！′Ｉｌｋ′１間後　　　８
間接　　　１００％疑似腸液中で５時間後　　　　９２
− 疑似腸液中で０旧間後　　　　９！１−疑似腸液中ｒ７
時間後　　　１００％　　　−塩及び塩基を組み合けて
活性成分とすることでス［１−・リリース錠剤からのコ
ディン溶解時間はントリクスｍを増やしたり、活性成分
以外の組成に変化を加えたりＶずに１００％長くなる。 燐酸］ディン／二１ティン塩基（５０１５０）から成る
錠剤△を生物学的利用能の面で挟口した結果、７０、口
１１１以十に口って必要な白液レベルが維持され、？、
Ｉっで、溶解時間と共に生物学的利用能もまた延ひるこ
とが判明しＩこ。 ［実施例５１ １記実施例で使用したヒト１１キシ］−チルセル［１−
スの代りに、Ｗ　ｌｊｔのヒドロキシメヂルセルロース
、じ１・１］キシノ［１ビルセルロース、または両者の
混合物を使用づることもＣ゛きる。 Ｉ記実施例Ｃ゛使用した脂肪族アル」−ルの代りに１′
ｉ長に１０乃〒１８個の炭素原子を有する等量の高級脂
肪族アル−１−ルの１つまたは混合物を使用してもよい
。１−記セデル・アルコールの代りに等量の例えばセト
スデアリル・アルコールのような脂肪族アルコールを使
用してもよい。 上記実施例で使用したヒヂル・アルコールに代わるもの
として（Ｊラウリル・アルコール、ミリスチル・アルニ
１−ル及びステアリル・アル］−ルが好ましい。脂肪族
アルコールが使用される場合、いずれも等甲のパラフィ
ン・ワックスを代用することがて゛さろ、。 これＩ″１の代用親水及び゛疎水成分をス１１−・リリ
ーズ剤中に１ψ川ηる場合も錠剤の調製方法は同じ（・
（めっ、得られる錠剤の１＃１向は先に述べＩＣのと殆
ど変らない。 ［実施例６］ ス［ｌ−・リリーズ錠剤の溶解時間を引き延ばづため活
性成分どしてｊ福と塩基の薬理的活性複合物を使用する
本発明の方法は治療剤の生物学的利用能の艮時間紐１．
−を必要とする患者に対づる治療処置に広い融通ｆ１を
与えるものである。即ち、上記実施例１乃〒実施例５に
述べた錠剤組成物を、活ｖ１成分としくの活性塩雄弁と
活性塩との比率を適正に選択した上で１日１〜４回人畜
に投与すれば長１ｋｔ間に口って望ましい血液レベルを
維持Ｊることができる。 活ｆ１塩阜と話ｔ’ｉ　ＪＲの比率を５０：５０どした
場合、塩：塩基の比を５０：５０より大きくした場合よ
りも溶解１１．１間の引き延ばし幅が小さくなる。溶解
口り間を引き延ぼりために採用づる正確な比率はれら性
成分の←１１類及び個々の患者の治療条４！ｌによって
異りつ−（来る。 １ｓｔ　Ｉ：’ｔ　出Ｋ（１人１−　ｎ　Ｌ’　／Ｌ／
　−ｙ−イ’ｙ　　ソシ１　テアノニム ・　　） 代理人プｒ即−Ｉ＋１．　　　村　　　ｆｉ４　　、　
　１」 手　　続　　補　　正　　書　を角切 昭和５８年９月　７日 特許トＴ艮官　　若　杉　和　夫　　殿Ｉ事１″１の表
示 昭和郭年特許願第１１１７５９号 ２発明の名称　作用時間の長いスロー・ＩＪ　ＩＪ−ズ
柴剤組成物及びその製法 ３補正をする名 事件との関ｆｊＦ　　　特許出願人 名称　　ユーロセルテイク　ソシエテ　アノニム代表者
　　マルチイン　グリーン ４代　理　人 ５、Ｎ正命令の１］ｆ」　　　自発補正６補、Ｌヵ月象
　　願書に添附した明細書の発明の詳細な説明の械〔補
正の内容〕 〔１〕　　願轡に晧附した明細書第７頁第１６行目に［
塩の形態、１とある記載を 薬理法性分に基づいて計算して、塩の形態と補正し、 〔２〕　　同明細書第７頁第１８行目に「ヒ前記塩の非
環部分に対して）」とおる記載を削除し、〔３〕　　同
明細書第あ負第１３行目にｒ２２．ＯＪとある記載を ５．８ と補正します。 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）薬剤どじて有効な量の薬理活性物質を薬剤として
   使用可能なリリース制御用の］ｊ′またはマトリクス中
   にヅ）荀ざゼて成り、１−配薬剤どして有効％　ｉｉｓ
   がｌ’　Ｎ！薬埋活性物買の塩については約７５乃至２
   ；）Φ品％、上記薬理活性物質の遊離塩基について１ｉ
   約２：Ｉ乃〒７５重Ｗ％であり、これらの有効場が一１
   記桑埋活竹物質の薬理油性分に基づくことを特徴とＪる
   作用１１）間の艮いス［１−・リリース薬剤組成物。 （２）前Ｌ１１組成物が錠剤形式である特許請求の範囲
   第（＋＞ＪＩに記載の作用時間の長いスロー・リリース
   薬剤組成物。 （３）”１ｆｌｌ　Ｗｌ！組成物がカプレル形式である
   特許請求の範囲第（１）頂に記載の作用時間の良いスロ
   ー　・リリース薬剤組成物、１ （４１理活ｉｌｌ物質か）Ｊミドリプタリン、アｌ−１
   −１ビン、りロロフ丁ニルアミン、り１：１０ブ１］ミ
   シン、ｌディン、デｌ−スｆ　１７１ムノＩニルアミン
   、ジノ■ニルヒドラミン、ドキシルアミン、エフ丁ドリ
   ン、ヒ］スブアミン、しルヒネ、Ａキシ＝１トン、パバ
   ハリン、フェニルゾ［１パノルアミン、ブ「１）゛ラノ
   ■ル、＝１−ニシン、ス：１ポルアミン、テＡノイリン
   またはヂＡリグジンである特許請求の範囲第（＋）項／
   ’Ｊ芋第（、））　Ｊｆｉのいずれかに記載の作１１１
   時間の良いス［１−・リリース薬剤組成物。 （５）前記桑埋話ｔ１１物質の薬剤として有効／ｚ　ｔ
   ｉｔが約６０乃↑４０市１１４％の塩及び約４０乃至６
   ０Φも）％の遊離］λ７．　Ａ；４から成る特許請求の
   範囲第（１）項に記載の作用時間の艮いス［１−・リリ
   ース薬剤組成物。 （６）　Ｉｎの形を取る檗埋活ｆノｌ物貿約７５乃金２
   １）小ｉＨ％ど遊離１ｎ基の形を取る薬理活性物質約２
   ５乃午７５Φｍ％かＩ）成る薬剤として有効２．川の薬
   理活性物質をじド（］キシエチルレルロースとｉ１７合
   して均質な混合物を得る段階と、この混合物を水で水和
   してペーストを形成づる段階と、このベース１〜を乾燥
   さｔ！（前記混合物の顆粒を得る段階と、この顆粒を融
   解状態の高級アルコールに添加する段階と、冷ｕ＋　Ｌ
   で顆粒を形成−する段階ど、（５Ｉられた顆粒を錠剤ま
   たはカプセルに成形づる段階どがら成ることを特徴どづ
   る作用時間の艮いス１」−・リリース薬剤組成物の製法
   。 （７）高級アルコールかスデアリル・アルコールである
   特許請求の範囲第（６）項に記載の作用時間の艮いス（
   ｌ−・リリース薬剤組成物の製法。