JPH04505157A - 皮膚透過性促進組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 °・組 尺１１阻Ａ」ピュ ■」 本発明は、一般的には薬学的に活性な薬剤の経皮投与法に関し、より詳細には、 かかる薬剤の皮膚透過性を促進する方法および組成物に関する。

１見 皮膚を通して薬物を送達することには多くの利点がある。

すなわち、この送達手段は、まず第一に、快適で便利な非侵邸性の薬物投与手段 である。経口治療の場合には吸収と代謝の速度が色々変化するが、これが回避さ れ、その他の不便さ、例えば胃腸の刺激などが同様になくなる。また経皮薬物送 達によって、特定の薬物の血中濃度について高度の制御を行うことができる。

皮膚は、Ｉｊｌ造が複雑で比較的厚い膜である。外界から無傷の皮膚の中にまた 皮膚を通って移動する分子は、まず第一に表皮角質層とその表面上にあるいずれ の物質へも浸透しなければならない。次に前記分子は生きている表皮、乳頭真皮 および毛細血管壁に浸透して血液流もしくはリンパ通路に入らなければならない 。そのように吸収されるには、分子は各種のＭｉ織への浸透に対する這った抵抗 に打ち勝たなければならない。したかって、皮膚膜の透過は複雑な現象である。

しかし局所用組成物もしくは経皮投与薬物の吸収に対する王な障壁となるのは表 皮角質層の細胞である。表皮角質層は、身体のほとんどを覆う、厚みが約１０〜 １５ミクロンの緻密で高度に角化した細胞の薄い層である。この角質層は、その 細胞内が高度に角化され、その細胞が緻密に充填されているため、はとんどの場 合、薬物の浸透に対して実質的に透過できない障壁を形成している。

皮膚透過性を増大させるため、特に表皮角質層の透過性を増大するため（すなわ ち、経皮投与される薬物の、皮膚を通過する浸透性を促進するため）には、皮膚 は、薬物を塗布する前に、浸透性促進薬剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｅｎｈａ ｎｃｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　［または本願ではしばしば“透過性促進剤（ｐｅｒ ｍｅａｔｉｏｎ　ｅｎｈａｎｃｅｒ）”と呼ぶ〕で予備処理され得る。あるいは 、薬物と透過性促進剤は同時に送達されることが好ましい。

本発明は、薬学的に活性な薬剤が皮膚に浸透するのを促進する新規な組成物に関 し、好ましい実施聾様に於ける組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエー テル（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社）からトランスキュトール（Ｔｒａｎｓｅｕｔｏ ｌ）の商標で入手できる。しばしば本願では”　ＴＣ’と呼ぶ）と、少なくとも １種の長鎖のエステル例えばラウリン酸のエステルとの組合わせで構成されてお り、ラウリン酸のエステルとしては、グソセロールモノラウレート（“ＧＭＬ″ ）、フロピレンゲリコールモノラウレート（“ＰＧＭＬ”　）　、プロピレング リコールジラウレート（ＰＧＤＬ”　）、メチルラウレート（“ＭＬ″）、エチ ルラウレート（“ＥＬ”）などが挙げられる。驚くべきことには、この発明の発 明者は、この組合わせが、トランスキニトールもしくはラウリン酸エステルだけ の場合より、薬学的に活性な薬剤が皮膚を浸透するのを促進するのに有効である のを見出したのである。この新規な促進組成物は、ステロイド薬剤の経皮投与に 対して特に有効である。

ステロイド薬剤の経皮投与、皮膚透過性促進剤としてのトランスキニトールの使 用、および組合わせ形の促進組成物に関する多数の特許と刊行物が入手できるが 、出願人は、本願に開示し特許を請求している“組合わせ”促進組成物またはか ような促進組成物をステロイド薬剤とともに使用することに関するいかなる技術 も知らない。

え釆１亙旦説里 皮膚透過性促進剤：皮膚の透過性を促進する各種の化合物が当該技術分野で知ら れている。例えば、米国特許第４，００６゜２１８号、同第３，５５１．５５４ 号および同第３，４７２，９３１号にはそれぞれ、薬学的に活性な薬剤の表皮角 質層を通しての吸収を促進するのに、ジメチルホルホキンド（ＤＭＳＱ）、ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を 使用することが記載されている。皮膚の透過性を促進するのに使用されている他 の化合物としては、デシルメチルスルホ牛シト（Ｃ＋５Ｍ５Ｏ）　；先に引用し たトランスキ二トール；ポリエチレングリコールモノラウレー）　（ＰＥＧＭＬ ；例えば米国特許第４．５６８．３４３号参照）；グリセロールモノラウレート （米国特許第４，７４６，５１５号）；プロピレングリコールモノラウレート（ ，１９８６年１２月２２日に出願された米国特許出願系９４５．３５６号由来の 欧州特許出願第８７４０２９４５．７号で、欧州特許公告第２７２．９８７号と して発行された特許参照。この特許は本願と共通の譲渡がなされている）；エタ ノール（例えば米国特許第４．３７９．４５４号参照）；ユーカリブトール（米 国特許第４．４４０．７７７号）；レシチン（米国特許第４．７８３，４５０号 ）：ｌ−置換アザシクルへブタン−２−オン類、特に１−ｎ−ドデンルシクルア ザシクロへブタン−２−オン（米国、カリフォルニア州、アーピン、Ｎｅ１ｓｏ ｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐ＋ｅｅｎｔ　Ｃｏ、社から登録開襟 Ａｚｏｎｅで入手できる；米国特許第３．９１１９．８１６号、同第４．３１６ ．１１９３号、同第４．４０５．６１６号および同第４．５５７．９３４号参照 ）；　リンール酸のような脂肪酸と組合わせたプロピレングリフール（欧州特許 公告第２６１４２９号）；ト（ヒドロキシエチル）ピロリドンと組合せたメチル ラウレートまたはオレイン酸のような“細胞エンベローブ不規則化”化合物（” ｃｅｌｌ　ｅｎｖｅｌｏｐｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｉｎｇ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ”　 ）　（米国特許第４．５３７．７７６号）また１ｉｃ３−Ｃａジオール類（米国 特許第４．５５２．８７２号、欧州特許出願公開第０４３７３８号）がある。米 国特許第４、７６４．３７９号はエタノールとグリセロールモノラウレートの二 成分系促進組成物を開示している。

ステロイド薬剤の経皮投与：米国特許第４．３７９．４５４号、同第４．４６０ ，３７２号、同第４．５５９．２２２号、同第４．５６８．３４３号（ｉ！ｉ適 性促進剤としてのＰＥＧＭＬの使用について先に引用した）および欧州特許第２ ８５５６３号はエストロゲン類の経皮投与に関するものであり、一方米国特許第 ４．４３５．１８０号は、プロゲステロンを経皮投与するシステムを記載する一 実施例（箪７欄の実施例ＩＶ）を提供しＣいる。プロゲステロンとエストラジオ ールエステル類の同時投与は、米国特許第４．１８８．０６２号に記載されてい る。

）　ＰＣＴ公開ＷＯ３８１０１４９６号と欧州特許公告第２７５７１６号はとも に、エストロゲンとプロゲストゲンの両方を含有する組成物の経皮投与を記載し ている。さらに、欧州特許公告第２３　Ｓｏ　９０号は、エチニルエストラジオ ール／ノルエチンドロンアセテート組成物の経皮投与に関するもので、一方欧州 特許公告第２７９９８２号には、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレ ルの同時投与に用いる経皮送達システムが記載されている。また、透過性促進剤 としてのＧＭＬの使用が記載されている先に引用した米国特許第４．７４６．５ １５号は、ステロイド薬剤の経皮投与にも関連している。米国特許第４．７０４ ．２８２号は、プロゲステロン、テストステロンおよびヒドロコルチゾンの投与 に用いる経皮薬物送達システムに関連している。ステロイド薬剤の投与に有用で あると述べられている経皮薬物送達装置に関する他の特許には次の米国特許が挙 げられる。すなわち米国特許第３゜５９８．１２２号、同第３．５９８．１２３ 号、同筆３，７３１，６８３号、同第３．７９７．４９４号、同第３．８５４， ４８０号、同第３．９２３．９３９号、同第３．９２６．１８８号、同第３．９ ６４．４８２号、および同第４．７１７．５６８号である。

＆肚旦且丞 したがって、本発明の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとジエ チレングリコールモノメチルエーテルからなる群から選択されるエーテルである 第一成分と、式〔ＣＨｓ（ＣＨｇ）＊Ｃ００）　ｎＲ（式中、ｍは８〜１６の整 数で好ましくは８〜１２、最も好ましくは１０、ｎは１または２で好ましくは１ 、およびＲは低級アルキル（ＣＩ−Ｃ３）残基であり１つまたは２つのヒドロキ シル基で置換されているかもしくは置換されていない）で表されるエステルであ る第二成分を含有する皮膚透過性促進組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、選択された薬学的に活性な薬剤と組合わせた上記の促進組 成物を含有する、皮膚を通して薬学的に活性な薬剤を送達するのに有用な組成物 を提供するにある。

本発明のさらに他の目的は、薬学的に活性な薬剤がステロイド薬剤である上記組 成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、上記組成物を使用する方法および経皮送達システム を提供することである。

本発明のその他の目的、利点および新規な特徴は、一部分は以下に述べられ、一 部分は、当業者にとって、下記の事項をしらべれば明らかになり、または本発明 を実施することによって習得できる。

本発明の１つの局面として、以下の（ａ）及び（ｂ）を含有する薬学的に活性な 薬剤を皮膚を通して送達するのに有用な組成物を提供することがある。すなわち （ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤；および （ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテルとジエチレングリコールモノメ チルエーテルとからなる群から選択されるエーテル成分と、式（ＣＨ３（Ｃ）ｆ ２）ｓｃＯｏ）　Ｊ　（式中、ｍは８〜１６の整数であり、ｎは１または２、お よびＲは１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されているかまたは置換されて いない低級アルキル（ＣＩ−Ｃｓ）残基）で表されるエステル成分を含有する透 過性促進組成物の、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が皮膚を通して透過す るのを促進するのに有効な量の透過性促進組成物とからなる。

本発明の他の局面として、薬学的に活性な薬剤の皮膚浸透を促進するのに有用な 方法が提供されるが、それには、治療上有効な量の薬学的に活性な薬剤に加えて 、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとジエチレングリコールモノメチル エーテルとからなる群から選択されるエーテル成分と、式（ＣＨ３（ＣＨ２）Ｉ ＩｃＯＯ）　ｎＲ（式中ｍ、ｎおよびＲは上記定義と同一）で表されるエステル 成分とを含有する透過性促進組成物を皮膚に塗布することが含まれる。

また本発明のさらに他の局面として以下のシステムが提供される。すなわち、薬 学的に活性な薬剤を経皮投与するのに有用なシステムであって、 （ａ）薬学的に活性な薬剤のソース； （ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテルとジエチレングリコールモノメ チルエーテルとからなる群から選択されるエーテル成分と、式（ＣＨｚ（Ｃｈ） −ＣＯＯ）　ｎＲ（式中、ｍ、ｎおよびＲは上記定義と同一）で表されるエステ ル成分とを含有する透過性促進組成物のンース；および （ｃ）薬剤と促進組成物を皮膚に送達する関係にシステムを保持する手段、 を含有するシステムが含まれる。

乱ｉユ鷹！呈翌ユ 第１図は、実施例６で得られた、組成物の！に適化の結果をグラフに表したもの である。

ｅを　する 本願で用いられる“浸透性促進”もしくは“透過性促進”という用語は、薬学的 に活性な薬剤の皮膚透過性を増大させることを意味し、すなわち薬物が皮膚を透 過して血液流中に入る速度を増大させることを意味する。このような促進剤を使 用し、特に本発明の促進組成物を使用して行われる促進された透過性は、本願の 実施例に記載した拡散セル装置を用いて、動物またはヒトの皮膚を通過する薬物 の波紋速度を測定することによってＵ察することができる。

出願人は、゛経皮”送達という用Ｉ５が、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒＩｌａｌ）〔 または“″皮膚を通して″　（“ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ″）〕投与と経粘膜 投与の両方を包含上すなわち、薬物を、皮膚または粘ａＭ１織を通過させて血液 流中に入れることによる送達を意味すると考えている。

本願で用いられる“担体”または“賦形剤”という用語は、薬物の経皮投与に適 切な担体物質を意味し、当該技術分野で公知の上記物質、例えば、液体、ゲル、 溶剤、液体希釈剤、可溶化剤などを包含しており、これらは非毒性でかつ組成物 の他の成分を損なうしかたでは組成物の他の成分と相互に反応しない。本願で用 いられる適切な担体の例には、水、鉱油、シリコーン、液糖類、ワックス類、石 油ゼリー、および池の各種の、歯頚とポリマー物質が含まれる。その上、本発明 の促進組成物の成分の１つまたは両方が担体として作用し得る。

本願で用いる“薬学的に活性な薬剤”または“薬物”という用語は、所望の全身 的作用を誘発する、経皮または経粘膜投与に適切ないずれの化学物質または化合 物を意味する。このような物質には、皮膚を含む身体の表面と膜を通して通常送 達される広範囲の化合物が含まれる。一般にこの物質としては次のものがある。

すなわち、抗生物質と抗ウィルス剤のような抗感染薬；鎮痛薬およびその組合わ せ；食欲抑制薬；抗寄生虫薬：抗関節炎薬；抗喘息薬；抗ａ５Ｊ薬；抗うっ薬； 抗糖尿病薬、止瀉薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗頭痛製剤；抗嘔吐薬；抗悪 性腫瘍薬：抗パーキンソン症薬；抗そう痒薬；抗精神病薬；解熱薬：鎮痙薬；抗 コリン作動薬；交感神経興奮薬；キサンチン誘導体；ピンドロールと抗不整脈薬 のようなカルシウムチャネル遮断薬とβ−遮断薬を含む心臓血管製剤；血圧降下 薬；利尿薬；一般的な冠状血管拡張薬、末棺血管拡張薬および大脳血管拡張薬を 含む血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；充血緩和剤を含むせきと風邪用製剤；エス トラジオールと、コルチフステロイド類を含む他のステロイド類のようなホルモ ン類；催眠薬類；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経抑制薬；精神興奮薬；鎮静 薬；およびトランキライザーである。

ステロイド薬は、本発明の促進組成物とともに用いるのに好ましい種類の薬物で ある。本願発明に有用なステロイド薬の例には次のようなものがある。すなわち 、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、デソゲストレル、３−ケト デソゲストレル、ゲスタゲンおよびレボノルゲストレルのようなプロゲストゲン 類；エストラジオールとモＯ二ニジ・−ル類例えばエストラジオールのバレレー ト、シブリオネート、デカ／エートおよびアセテートならびにエチニルエストラ ジオールのようなエストロゲン類；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノ ロンアセトニドのようなコルチフステロイド類；およびテストステロンである。

特に好ましい実施態様において、本発明の組成物は、１つ以上のエストロゲン類 および１つ以上のプロゲストゲン類を含有している。

薬学的に活性な薬剤の“治療上有効な”量という用語は、非毒性であるが所望の 治療効果を与几るのに充分な量の化合物を意味する。本願で用いられる透過性促 進剤の“有効”■という用語は、皮膚透過性を所望どおりに増大させる量を意味 し、同様に、所望の、浸透の深さ、投与速度および送達された薬物の量を意味す る。

（以下余白） 好ましい実施態様において、本発明の促進組成物は、第一に、ジエチレングリコ ールのモノエチルエーテルまたはモノメチルエーテルであるエーテル成分と、第 二に、式（ＣＨｓ　（ＣＨ２）ａｃＯＯ）　ｎＲ（式中、ｍ、ｎおよびＲは前記 定義と同一）で表されるエステル成分を含有し、促進組成物中のエーテル成分対 エステル成分の好ましい比率（ｖ／ｖ）は、約９０：１０〜約１０：９０の範囲 内にあり、より好ましくは約９０＋１０〜約４０：６０の範囲内にある。この比 率は、促進組成物を最初に処方する場合のエーテル成分とエステル成分の相対量 を示す。好ましい比率は、促進組成物を、軟膏またはゲルなどの中に入れて皮膚 に直接塗布するか否か、または、経皮薬物送達装置の１つ以上の層の中に混合さ れているか否かによって変わる。好ましい比率はまた、促進組成物用に選択され る特定の成分によって変動する。

式（ＣＨ３（ＣＨ２）ＩＩＣＯＯ）　Ｊ　（式中、ｍｓ　ｎおよびＲは前記定義 と同一）で表されるエステル成分は、１つまたは２つのヒドロキシル基で置換さ れているかもしくは置換されていない中央の低級アルキル（ＣＩ−ＣＩ）部分に 結合した、１つまたは２つの好ましくは１つの、１０〜１８の炭素ｆｆ１（すな わちｍは８〜１６）を含んでいる。したがって、このエステル成分は、１つまた は２つのカプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、バルミチン酸またはステアリ ン酸の残基をもっている。好ましい実施態様において、このエステル成分は、低 級アルキル（ＣＩ−ＣＩ）ラウレート（すなわち、ｍがｌＯでｎが１）であり、 特に好ましいのはＰ０ＭＬ”の場合である。“ＰＧＭＬ”として市販されている 物質は、代表的に、プロピレングリコールモノラウレート自体、プロピレングリ コールジラウレート、およびプロピレングリコールまたはメチルラウレートまた はこの両者の混合物であるこは、当業者には明らかなことである。したがって、 本願に用いられている用語“ＰＧＭＬ″ｔたは“プロピレングリコールモノラウ レート”は、純粋な化合物と、代表的に商業的に入手できる混合物との両方を含 めたものである。したがって本発明には、代表的に、市販のＰＧＭＬ中に存在す る化合物の混合物と、純粋のプロピレングリコールモノラウレート自体の両方が 含まれている。

このエステル成分に加えて、先に述べたように本発明の促進組成物は、ジエチレ ングリコールモノエチルエーテルまたはジエチレングリコールモノメチルエーテ ル、またはそ−の両者も含有しており、モノエチルエーテルすなわちトランスヰ 二トールを含有しているものが好ましい。エーテル成分とエステル成分は、本願 ではしばしば“第一成分”および“第二成分”と呼んでいるが、この組成物はモ ノエチルエーテルとモノメチルエーテルの両者を含有していてもよく、さらに１ 種より多くのエステル成分を含有していてもよいことは当業者には明らかなこと であろう。

以下の実施例で立証するように、エーテルとエステルの成分を組合わせると、一 般にいずれかのＰｌｉｌｉの成分単独で使用するのに比べて、選択された薬物の 皮膚流出が増大する（しかし、特定の薬物の皮膚を通してのフラックスは投与す るのに選択される単一もしくは複数の薬物、必要に応じて使用される経皮送達装 置の構造、および薬物含有組成物に混合される賦形剤によって変動することに留 意しなければならない）。

ある薬物に対しては、成分の１つまたは両者は、その上に可溶化剤もしくは賦形 剤として作用し得る。

本発明の組成物はさらに、１つ以上の選択された担体もしくは賦形剤と、皮膚科 用の軟膏とローション剤に通常用いられる各種の薬剤と成分を含有している。例 えば香料、不透明化剤、保存剤、抗酸化剤、ゲル化剤、香料、濃稠化剤、安定剤 、界面活性剤、皮膚緩和薬、着色剤などがある。

これらの組成物中の成分の相対量は大きく変わり得る。例えば、組成物中に存在 する単一もしくは複数の薬物の量は、治療すべき疾患、薬物の性質と活性、所望 の作用、起こりうる副作用、薬物が目的とする標的に到達する性能と速度および 患者と医師の特定の知識の中に存在する他の因子に含まれている各種の因子によ ってきまる。この組成物中に存在する促進剤の量も同様に多くの因子によってき まるが、例えば所望の皮膚浸透の深さ、特定の促進剤の強度、選択された単一も しくは複数の薬物などによってきまる。

本発明の組成物の送達法はまた変わり得るが、所望の期間、薬物の所望の血中レ ベルを与えるのに充分な時間、皮膚または池の組織の所定の表面に、選択した組 成物を塗布することを包含する。その方法は、軟膏、ゲル剤、クリーム剤などの ような組成物を直接塗布する方法、また（よ、例えＩｆ、米国特許第３．７４２ ．９５１号、同第３．７９７．４９４号またＣま第４．５６８．３４３号および 本願と同様に譲渡されている先に引用した米国特許出願第９４５、３５６号に教 示されている薬物送達装置を使用する方法を包含し得る。

経皮送達システムは、上記促進組成物を利用して製作され、の標的皮膚流出は、 賦形剤の組成と量を調節し、該組成物力ｆ皮膚に投与される表面の領域を調節す ること（こよって達成することができる。

本願発明で用いる好ましい経皮薬物送達システム墨こ（よ、１つ以上の薬物／透 過性促進剤の保留部材、裏打ち層、および経皮薬物送達の当業者ならば容易に分 力きる任意の１つ以上の追加の層が含まれている。

薬物／透過性促進剤の保留部材は代表約６こ、ゴムまた１ヨ１也のポリマー材料 を含有するマトリックスの形態である。ポリマー材料としては例えば天然ゴム、 合成ゴムなど、例えＩｆ。

ポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタジェン、ポリブチレン、スチレン− ブタジェンコポリマー、ポ１ノイソブレン、ポリウレタン、コポリエステル類、 エチレン／アク１ノルコポマー、ブタジェン／アクリロニトリルコホリマー類、 エチレンビニルアセテート、ゲル化または濃稠化した鉱油、石油ゼリー、および 濃稠化剤として働く各種の水性ゲルと親水性ポリマーがある。このマトリックス は、例えば先に引用した米国特許第４．５６８．３４３号に記載されている適切 な接着剤を用いて皮膚に貼布する。時には、このマトリックスはそれ自体、接着 性物質で構成されていてもよい。

薬物の保留層は、選択された薬学的に活性な薬剤と上記促進組成物を含有するよ うに製造される。好ましい実施態様において、薬物保留層は、約１５重量％まで の薬物（例えば好ましい避妊パッチにおける、５重量％のエストロゲン、１０重 量％のプロゲストゲン）、５〜４０重量％の促進組成物（例えば８０：２０　ｖ ／ｖのトランスキニトール／ＰＧＭＬ混合物）、および感圧接着剤用粘着付与剤 として働く４重重％までのシリコーン油または鉱油を含有している。上記混合物 の保留部材として役立つ感圧接着剤は、代表的にポリイソブチレン、シリコーン またはアクリレート接着剤である。この保留層は、選択された薬物を、飽和以下 、飽和、または過剰に含有した状態で製造してもよい。

裏打ち膜は、閉鎖性または非閉鎖性であるが、柔軟で、伸縮性のポリマーフィル ムのものが好ましく、例えばポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、ポ リアミドまたは他の類縁コポリマー類である。裏打ち膜として選択される原料と 厚みは、経皮システムが少なくとも７日間使用できる優れた耐久性を有するもの が好ましい。

本発明を、その好ましい特定の実施態様について述べてきたが、上記説明と以下 に述べる実施例は例示を目的とするものでこの発明の範囲を限定するものではな いことは理解されるべきである。この発明の範囲に含まれるその他の局面、利点 および変形は、この発明が属する当業者にとって明らかであろう。

亥１１０− 各種の比率のトランスキュトールとメチルラウレートを用いてエストラジオール の皮膚浸透性を比較するために、ｉｎ　ｖｉｔｒｏフランツ・フロースルーセル （Ｆｒａｎｚ　ｆｌｏｗ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｅｅｌｌ）を使用した。ヒトの死体 の皮膚片を２つのハーフセル（ｈａｌｆ　ｃｅｌｌ）の間に取付はクランプで固 定した。２００μｌの飽和エストラジオール溶液（表１に示す各種の比率のトラ ンスキュトールとメチルラウレートで調製）をドナー室に入れて試験を開始した 。レシーバ−室を、０．１％ゲンタマイシンの蒸留脱イオン水溶液で満たして温 度を３２°Ｃに保持した。試料を予めきめた時間間隔で採取してＨＰＬＣで検定 した。エストラジオールのレシーバ−室内累積量対時間の勾配からフラックスを 計算した。結果を表１にまとめた。トランスキュトールを、各種の比率でメチル ラウレートと組み合わせて使用した場合、皮膚フラックスが増加することが観察 された。トランスキュトールまたはメチルラウレートをそれぞれ単独で用いたと きの皮膚フラックスが０．３６と０．３５μｇ／ａｍ２／ｈｒであったのに比べ て、最大のフラックス（０，７１μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）がトランスキュトール： メチルラウレートの比率が８０：２０の場合に得られた。

退」エ エストラジオールの、ヒト死体の皮膚を通る浸透性に対する、トランスキュトー ルとメチルラウレートの２成分系溶液の作用 トランスキュトール　０．３５±ｏ、】９トランス牛二トール：メチルラウレー ト　ｏ、７１土０．０３（８０：２０．　ｖ／ｖ） トランスキュトール：メチルラウレート　ｏ、５９±ｏ、１２（６０：４０．　 ｖ／ｖ） メチルラウレート　０．３６±０．１６に１丑主 市販のＰＧＭＬ　ＣＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ社から入手、この“ＰＧＭＬ″の大体 の組成は、測定した結果、プロピレングリコールモノラウレートが約５０重重％ 、プロピレングリコールジラウレートが４０〜４５重量％、およびプロピレング リフールがＳ−１ｏｌｉＥＪ１％であった）に対して各種の比率のトランスキュ トールを用いて、エストラジオールの皮膚浸透性を比較するために、Ｉｎ　ｙｉ ｔｒ。

フランツ・フロースルーセルを使用した。ヒトの死体の皮膚２００μｍの飽和エ ストラジオール溶液（表２に示す各種の比率のトランスキュトールとプロピレン グリコールモノラウレートで調製）をドナー室に入れて試験を開始した。レシー バ−室を、０．１％ゲンタマイシンの蒸留脱イオン水溶液で満たして温度を３２ ℃に保持した。試料を予め決めた時間間隔で採取しＨＰＬＣで検定した。エスト ラジオールのレシーバ−室内累積量対時間の勾配からフラックスを計算した。結 果を表２にまとめた。トランスキュトールを各種の比率でプロピレングリコール モノラウレートと組合わせて用いた場合、皮膚フラックスが２〜３倍に増加して いる。トランスキュトール対ＰＧＭＬの比率を約８０：２０　（ｖ／ｖ）にした 場合、フラックスは最大値０．６９μｇ／ｃｍ２／ｈｒに到達した。これに対し て、プロピレングリコールモノラウレートとトランスキュトールをそれぞれ単独 で用いたときに得られたフラックスは０．３７と０、２１μｇ／Ｃｍ２／ｈｒで あった。

（以下余白） 艮主 エストラジオールの、ヒト死体の皮膚を通る浸透性に対する、トランスキュトー ルとプロピレングリフールモノラウレートの２成分系溶液の作用 トランスキュトール　０．２１±０．１６トランスキニトール：プロピレン　０ ．６３±（１，２１グリコールモノラウレート（６０：４０．　ｖ／ｖ）トラン スキニトール：フロピレン　０．４９±０．１４グリコールモノラウレー）　（ ４０：６０．　ｖ／ｖ）プロピレングリコールジラウレート ＊試験は賦形剤の各組合わせ毎に３回づつ行った。

Ｋ立丘立 各種比率のトランスキュトールとメチルラウレートを含有する賦形剤中でのノル エチンドロン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボノルゲスチロールの浸透 性を比較するために、ｉｎ　ｖｉｔｒｏフランツ・フロースルーセルを使用した 。ヒト死体の皮膚片を２つのハーフセルの間に取付けてクランプで固定した。２ ００μｌの飽和プロゲストゲン溶液（表３に示す各積比率のトランスキュトール とメチルラウレートを含有する溶液を調製）をドナー室に入れ、試験を開始した 。レシーバ−室を０．１％ゲンタマイシンの蒸留脱イオン水溶液で満たして温度 を３２℃に保持した。試料を予め決めた時間間隔で採取しＨｐｔｃテ検定した。

プロゲストゲン類のレシーバ−室内累積量対時間の勾配からフラックスを計算し た。

各種比率のトランスキュトールとメチルラウレートを有する賦形剤からの、ノル エチンドロン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボノルゲスチロールの皮膚 フラックスを表３にまとめた。トランスキュトールをメチルラウレートと組合わ せた場合に７ラフクスが増大するのと同じ傾向が、上記３種のプロゲストゲンに 観察された。トランスキニトール対メチルラウレートの比率を約８０：２０　（ ｖ／ｖ）とした場合にやはり最大フラックスが認められた。得られた最大フラッ クス値は、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボノルゲス チロールそれぞれについて１．５５．１．７１および０，２５μｇ／ａｍ２／ｈ ｒであった。これに比べて、トランスキュトールだ１すを用いた場合のノルエチ ンドロン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボノルゲスチロールのフラ・ν クスは、それぞれ０．２６．０．６３および０１０９μｇ／ｃ＋ｅ２／ｈｒであ った。またメチルラウレート単独使用の場合はそれぞれフラックスが０．６０． １．０３および０．１２μｍ７．／ｃｔｔｒ２／ｈｒであった（５０二４０の配 合の場合は１１０：２０配合の場合よりフラ・ｙクスが僅かに低かったが、メチ ルラウレートもしくはトランスキュトール単独の場合より高かった）。

紅 ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボノルゲスチロールの 、ヒト死体の皮膚を通る浸透性に対するトランスキュトールとメチルラウレート の２成分系溶液の作用ＵｚＵ傘（μｇ／ｃｍ”／ｈｒ） 区胆剋旦綴底　」Ｕ固自ｌ　バｇ投Ｅ旦ａ■址　桂ユ社ユ注」Ｆランスキスト− ＆　０．２６±０．１５　０．６３±０．３１１　０．０９±０．０３トランス 今２ト一に二　メチルラウレーＦ（８０：２０、　Ｖ／Ｖ’）　１．５Ｓ±０． ３５　１．７１±０．１７　０．２５±Ｏ，ＯＳトランスキｘ）−＆：メチシラ ウレート（６０：４０．　ｖ／ｖ）　１０１±０．１２　１．５２±０．０２　 ０．２４±０．０２トランス４！）−＊：メゾジラウレート（４０：６０、　ｖ ／ｖ）　０．８０±０．１４　１４５±０．１７　０．２２±０．０３トラ７ス ４１トール：メゾジラウレート（２０：８Ｇ、　ｖ／ｖ）　０．６５±０．０３ 　１．０１±０．０９　０．１＄±０．０２１ｆｋｉｔｌｔ−）　０．６０　± ０．１０　１．０３±０．１７　０．１２ｆＯ，ＯＺ＊試験は賦形剤の各組合わ せ毎に３回づつ行った。

（以下余白） 叉ｍ土 ノラウレートを含有する賦形剤中でのノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセ テートおよびレボノルゲスチロールの浸透性を比較するために、ｉｎ　ｖｉｔｒ ｏフランツ・フロースルーセルを使用した。ヒト死体の皮膚片を２つのハーフセ ルの間に取り付けてクランプで固定した。２００μｌの飽和プロゲストゲン溶液 （表４に示す各種比率のトランスキュトールとプロピレングリフールモノラウレ ートを含有）をドナー室に入れて試験を開始した。レシーバ−室を０．１％ゲン タマイシンの蒸留脱イオン水溶液で満たして温度を３２℃に保持した。試料を予 め決めた時間間隔で採取しＨｆ’ＬＣで検定した。プロゲストゲン類のレシーバ −室内累積量対時間の勾配からフラックスを計算した。

各種比率のトランスキュトールとＰＧＭＬからの、ノルエチンドロン、ノルエチ ンドロンアセテートおよびレポノルゲステＯｒ　−にの皮膚フラックスを表４に まとめた。トランスキュトールをＰＧＭＬと組み合わせて使うと皮膚フラックス が増大するという同じ傾向が、３種のプロゲストゲン全てに観察された。

ノルエチンドロンの最大フラックスは０．７９μｇ／ｃ聰”／ｈｒであったが、 これはトランスキュトールをプロピレングリフールモノラウレートと８０：２０ 　（ｖ／ｖ）の比率で組合わせたときに観察された。これに比較してトランスキ ュトールとＰＧＭＬを単独で用いた場合はそれぞれ０．１７と０．３１であった 。ノルエチンドロンアセテートの最大フラックスは、トランスキュトールをＰＧ ＭＬと８０：２０および６０：４０　（Ｖ／Ｖ）の比率で用いたときに得られ、 １．３ｆ−１，３３１ｔ　ｇ／ａｓ２／ｈｒであったが、一方トランスキ１トー ルとＰＧＭＬを単独で用いたときはそれぞれ０．２６と０．３９であった。

同様にレボノルゲスチロールのフラックスは、トランスキュトールをＰＧＭＬと 組み合わせて使用したときに０．０６〜０．０９μｇ／Ｃ璽’／ｈｒの範囲であ ったが、最大フラックスは、トランスキュトール、　ＰＧＭＬ比が４０：６０　 （ｖ／ｖ）のときに観察された。これに対して、トランスキュトールとＰＧＭＬ を単独に用いた場合のレボノルゲスチロールのフラックスはそれぞれ０．０２と ０．０６であった。

（以下余白） 尭」− ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテートおよびレボ／ルゲステロールの 、ヒト死体の皮膚を通る透過性（こ対するトランキュトールとブロルンク１ノコ ールモノラウレートの２成分系溶液の作用 ２二Σ１」−３、参（ｕ　ｇ／ｃｍ２／ｈｒ＞トランスキュトール　０．１７± ０．０５　Ｑ、２６±０．１４　０．０２±０．０１＊試験は、賦形材の各組み 合わせ毎に３回づつ行った。

（以下余白） 失ＪＩＡ５ｉ 一連のノルエチンドロンアセテート送達システムを以下の方法で作製した。２％ のノルエチンドロンアセｆ−）　（ＮＡ）ヲ、各種比率のＴＣおよびＰＧＭＬと 混合し、１０分間音波処理を行った。

適当量の薬物−促進剤混合物を、シリコーン接着剤ポリマー（Ｄｏｖ　Ｃｏｒｎ ｉｎｇシリコーン＃　２６７５）のフレオン溶液（５０重量％）に添加して一痩 回転させた。この薬物−促進剤−ボッマー混合物を次いでポリエステルフィルム （＃１０２２剥１１ライナー）上に、８＋ｏｉｌナイフを用いて流延した。ポリ マー系内の溶剤を７５°Ｃのオーブン中に１５分間いれて蒸発させた。得られた ポリマーフィルムに別のポリエステルフィルム（＃１０２２）　ｌＪｔｍした。

フランツのフロー・スルーセルを、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚ブラ皮膚スラックス試 験た。剥離ライナーを外し、作製したポリマー系をヒト死体の皮膚の表皮角質層 上に積層し、２゛っのハーフセルの間に取り付けてクランプで固定した。レシー バ−室を、０．１％ゲンチマイシンの蒸留脱イオン水溶液で満たした。温度を３ ２℃に保持し、た。試料を３日間８時間毎に採取してＨＰ　Ｌ　Ｃで検定した。

レソーバー室内のノルエチンドロンアセテートの累積量対時間の勾配からフラッ クスを計算した。上記ポリマー系中でのノルエチンドロンアセテートの皮膚フラ ックスの計算結果を表５に示した。ノルエチンドロンアセテートの、ポリマー系 からのフラックスは、トランスキュトールをＰＧＭＬと組み合わせて用いた場合 、トランスキュトールを単独で用いた場合に比べ増大した。また、ノルエチンド ロンアセテートのフラックスもまた促進剤量を増やすことによって増大させるこ とができる。トランスキュトール／ＰＧＭＬ　（８０：２０、ｖ／　ｖ）のポリ マー系への添加量を５％から２０％にするとフラックスが０、１１μｇ／ｃｒｎ ２／ｈｒから０．７５　μｇ／ｃｍ２／ｈｒまで増大した。またその混合物のポ リマー系への添加量を５％から２０％にするとフラックスが０．２９　μｇ／ａ ｍ２／ｈｒから０．４５μｙ、／ｃｒｎ２／ｈｒまで増大した。

（以下余白） ミニ ノルエチンドロンアセテートの、ヒト死体皮膚を通るポリマーマトリックスから のフラックス ＴＣ２：１０：８８　ｏ、　ｉｓ±０．０１ＴＣ：ＰＧＭＬ（８０：２０）　２ ・５：９３　０．１７±０．０２ＴＣ：ＰＧＭＬ（８０：２０＞　２：２０：１ ８　０．７５．　：、”ＴＣ：ＰＧＭＬ（Ｓｏ：５０）　２：１０：８８　ｏ、 　３２±０．０５ＴＣ：ＰＧＭＬ（２０：８０）　２：５：９３　ｏ、　２９± ０．０５ＴＣ：ＰＧＭＬ（２０：８０）　２：２０ニア８　ｏ、　４５±０．０ ８ＰＧＭＬ　２：１０：８８　ｏ、　４２±０．０３ネ　平均値士標準偏差。賦 形剤の各組合わせ毎に３回の試験を行った。

大Ｗ トランスキュトール　ＰＧＭＬ比の最　・この試験は、マトリックスの処方段階 で計画した。この試験は、エストラジオールとＴＣ／ＰＧＭＬを、ＴＣ：　ＰＧ ＭＬの比率を変えて分散させたマトリックス接触接着剤としてＤｏｖ　Ｃｏｒｎ ｉｎｇシリコーンポリマー＃２６７５を用いて行った。試験した処方を表６に示 す。

艮ｌ ＴＣ／ＰＧＭＬ比率　促進剤　シリコーン樹脂　エストラジオールｖｖ　）−」 二重二１」ＫΩ−二Ｃ１Ｌ１【上（］−Δ二重二社」墜１−８０：２０　８１　 ５ ６０：４０　１４　％　８１　５ ４０：６０　８１　５ ８０：２０　７５　５ ６０：４０　２０　％　７５　５ ４０：６０　７５　５ ｍ：全体のｉｎ　ｖｊｔｒｏ皮膚試験法は上記実施例に記載したのと同様である 。

皮膚透過条件：温度、３２℃：サンプリング時間、７ｈｒ、１７ｈｒｓ　２４ｈ ｒ、　４８ｈｒ、ｎ　＝　４　；静的垂直フランツセルを使用した。

皮膚の調製：皮膚片を新しく切り取って（美容外科手術）Ｋｌｉｇｍａｎの方法 でＦｌ製した。

検定方法：レセプター室内のエストラジオールを、アセトニトリル／ＴＥＡＰ緩 衝液、ｐＨ３を用い、２１０ｍ＋ｓにてＨＰＬＣで検定した。

データ分析法：エストラジオールの皮膚フラックスを、透過したＥ２の全量を、 全試験期間で割算することによって計算した。

マトリックス：試験したマトリックスは、手にょる流延／溶剤の乾燥７手による 積層で行う一般的な方法で作製した。

マトリックスは全て、８〜ｌＯ日間平衡化させた後、スキン透過試験を開始した 。

区艷葭栗点工互：各種のマトリックスを用いて得られたＥ：皮膚フラックス値を 第１図に示す。Ｅ２ブラックスは、試験した各種マトリックスについて０９０６ 〜０．２μｇ／ａｍ２／ｈｒの範囲内であった。一般に、２０％添加の方が１４ ％添加よりも高いフラックス値を示した。１４％と２０％の２つのＥ２添加量で は、ＴＣ／ＰＧＭＬの比率が減少するに連れて、Ｅ２フラックスが著しく増加し た。

１４％の添加量ではＴＣ／ＰＧＭＬ比４０：６０で最高フラックスが得られたが 、２０％添加量ではＴＣ／ＰＧＭＬ比６０　：　４０で最高フラックスが得られ た。

この試験によって、薬物／促進組成物をポリマー媒体内に分散させる場合、ＴＣ ／ＰＧＭＬ比を最適化しなければならないと結論することができる。

ＦＩＧＵＲＥ　１ −　８０／２０６０／４０　４０／６０　−　ＥＩＯ／２０６Ｑ１４０４０／１ ００　。

π／ＰＧＭＬ　Ｆヒ縞≦ 国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の（ａ）および（ｂ）を含有する薬学的に活性な薬剤を皮膚を通して送 達するのに有用な組成物：（ａ）治療上有効な量の少なくとも１種の薬学的に活 性な薬剤および （ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメ チルエーテルおよびその混合物からなる群から選択されるエーテル成分と、式〔 ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＯＯ〕ｎＲ（式中、ｍは８〜１６の範囲の整数、ｎは１ま たは２、およびＲは１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されているかまたは 置換されていない低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）残基）で表わされるエステル成分 とを含有する透過性促進組成物の、該少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が皮 膚を通って透過するのを促進するのに有効な量の透過性促進組成物。
2. ２．ｎが１０である請求項１に記載の組成物。
3. ３．エーテル成分がジエチレングリコールモノエチルエーテルである請求項１ま たは２に記載の組成物。
4. ４．エーテル成分がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、エステル 成分が、プロピレングリコールモノラウレートか、またはプロピレングリコール ジラウレートを組合わせたプロピレングリコールモノラウレートである請求項１ に記載の組成物。
5. ５．前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤がステロイドである請求項１に記 載の組成物。
6. ６．前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤が、プロゲストゲン、エストロゲ ン、またはその混合物を含有する請求項１に記載の組成物。
7. ７．前記プロゲストゲンがノルエチンドロンまたはノルエチンドロンアセテート であり、前記エストロゲンがエストラジオールである請求項６に記載の組成物。
8. ８．以下の（ａ），（ｂ）および（ｃ）を含有する少なくとも１種の薬学的に活 性な薬剤を経皮投与するシステム；（ａ）少なくとも１種の薬学上活性な薬剤の ；（ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノ メチルエーテル、およびその混合物からなる群からの選択されるエーテル成分と 、式〔ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＯＯ〕ｎＲ（式中、ｍは８〜１６の整数、ｎは１ま たは２、およびＲは１つもしくは２つのヒドロキシル基で置換きれているかまた は置換されていない低級アルキル（Ｃ１−Ｃ３）残基）で表されるエステル成分 を含有する透過性促進組成物の；および （ｃ）薬剤と促進組成物を皮膚に送達する関係にシステムを保持する手段。
9. ９．ｎが１０である請求項８に記載のシステム。
10. １０．前記エーテル成分がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、前 記エステル成分が、プロピレングリコールモノラウレートか、またはプロピレン グリコールジラウレートを組み合わせたプロピレングリコールモノラウレートで ある請求項８に記載のシステム。
11. １１．前記少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤がステロイドである請求項９に 記載のシステム。