JPH04506799A - アンドロゲン関連疾患の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンドロゲン関連疾患の治療方法 発明の背景 この発明は、このような治療を必要としている恒温雌動物（ヒトを含む）の前立 腺癌のようなアンドロゲン関連疾患の治療方法に関するものであり、かつより特 定的には、このような動物に性ステロイド生合成の抑制剤に相関した抗アンドロ ゲンを投与することを含む組合せ療法である。

この発明はまた、薬事的組成物およびこのような治療に有用なキットを含む。ア ンドロゲン依存性疾患はアンドロゲン（たとえばテストステロンおよびジヒドロ テストステロン）によって誘導された生物学的活性に、少なくとも部分的に、そ の兆候、持続または進行が依存する疾患を含む。

１つの実施例では、発明は恒温雌動物におけるホルモン依存性前立腺癌の治療を 提供し、それは精巣外および副腎外の組織における天然の性ステロイドへのデヒ ドロエピアンドロステロンまたは４−アンドロステジオンの変換を抑制すること ができる少なくとも１つの性ステロイド生合成の抑制剤および抗アンドロゲンの 双方の投与を含む。

多（の調査員がホルモン依存性前立腺癌を研究しているが、この発明の組合せ療 法を提案したものはまだいない。

１９８４年、Ａ、　Ｖ、　スカーリ−（Ｓｃｈａｌｌｙ）他の癌治療報告（Ｃａ ｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ）６８．　（番号１）２８１− ２８９は、いわゆるＬＨＲＨ作動薬である黄体形成ホルモン放出ホルモンの類似 体の使用によってホルモン依存の乳房および前立腺の腫瘍の増殖抑制についての 動物および臨床研究の結果をまとめ、かつ乳癌治療のための潜在性をＬＨＲＨ類 似体および／または拮抗薬が有するかも知れないと暗示する。

１９８３年、Ｔ、　Ｗ、レディング（Ｒｅｄｄｉｎｇ）およびＡ、Ｖ、スカーリ ー、Ｐｒｏｃｏ、Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ、ｓｃｉ、ＵＡ８０．１４５９−１４６２ は、ＬＨＲＨ作動薬、［Ｄ−Ｔｒｐ６］　ＬＨＲＨの長期の使用によるラットに おける前立腺腫瘍増殖の抑制に関するものである。

米国特許第４．３２９，３６４号は前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン、４ ′−二トロー３′トリフルオロメチルイソブチランイリドの使用に関するもので ある。

米国特許第４，４７２．３８２号は様々なＬＨＲＨ作動薬での前立腺癌、良性前 立腺肥大およびホルモン依存乳癌ならびに様々なＬＨＲＨ作動体および抗アンド ロゲンの使用による前立腺癌および良性肥大の治療に関するものである。

米国特許第４．６５９，６９５号（ラブリエ（Ｌａｂｒｉｅ））は精巣ホルモン の分泌が阻害される動物における前立腺癌の治療に関するものである。治療方法 はアミノグルテチミドおよび／またはケトコナゾールのような性ステロイド生合 成の抑制剤としてフルチミドのような抗アンドロゲンの投与を含む。

２つのＬＨＲＨ作動薬、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｊｎ）およびロイプロリド （Ｌｅｕｐｒｏ　ｌ　１ｄｅ）の使用による前立腺癌を有するヒトにおけるいく つかの臨床上の改善もまた、１９８４年、ＭＴＰ　Ｐｒｅｓｓ、ランカスター（ Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（Ｂ、Ｈ，ＶｉｃｋｅｒｙおよびＪ、Ｊ、Ｎｅ５ｔｏｒ、 Ｊｒ、、およびＥ、Ｓ、　Ｅ。

Ｈａｆｅｚ、ｅｄｓ）、ｒ　Ｌ　ＨＲ，Ｈおよびその類似体（ＬＨＲＨａｎｄ　 ｉｔｓ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ）−避妊および治療剤の新種（Ａ　ｎｅｗ　Ｃ１ａ ｓｓ　ｏｆ　Ｃ。

ｎｔｒａｃｅｐｔｔｖｅ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　’Ａｇｅｎ　ｔ　 ｓ）Ｊにおいて、それぞれ、頁３３７−３５０でＮ、フォー１（Ｆａｕｒｅ）他 および頁３５１−３６４においてＲ，Ｊ、サンテン（Ｓａｎｔｅｎ）によって報 告されている。

Ｒ。サンテン他、１９８４年、ステロイド生化学誌（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　 ｏｆ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｔｏｃｈｅｍｉ　ｓ　ｔ　ｒｙ）　、２０巻、番号６ Ｂ１３７５頁は鼠におけるロイプロリドの長期投与との組合せにおけるケトコナ ゾールの使用が基底およびロイプロリドに刺激されたテストステロンレベルを下 げることに関するものである。

１９８９年、月１０日に出願された出願人の同時係属米国特許出願の１つの連続 番号第０７／３２１．９２６号は、卵巣ホルモンの分泌を抑制し、かついくつか の列挙された活性疎外剤、性ステロイド形成抑制剤などの少なくとも１つとの組 合せにおける抗エストロゲンを投与することによってエストロゲン関連疾患の治 療のための組合せ療法に関するものである。

１９８４年、Ｄ、カーレー（Ｋｅｒｌｅ）他、ステロイド生化学誌、２０巻、番 号６Ｂ、１３９５頁は、ＬＨＲＨ類似体だけの治療で再発したか、または、反応 することがなかった何人かの前立腺癌患者において客観的な反応を生ずるＬＨＲ Ｈ類似体およびケトコナゾールの組合された使用に関するものである。

１９８３年、Ｆ、ラブリエ他、前立腺（Ｔ　ｈ　ｅ　Ｐ　ｒ　。

５ｔａｔｅ）、４．５７９−５９４は、以前に治療されていない患者の進行した 前立腺癌を治療するためのＬＨＲＨ作動薬（ブセレリン）および抗アンドロゲン （アンドロゲ（Ａｎａｎｄｒｏｎ））の紹合せ療法の使用は精巣と副腎起源のア ンドロゲンの同時排除を達成することを開示する。

１９８３年、Ｆ、ラブリエ他、ステロイド生化学誌、１９．９９９−１００７は ＬＨＲＨ作動薬および抗アンドロゲンの組み合わされた投与による前立腺癌の治 療を開示する。ラブリエ他は、組み合わされたＬＨＲＨ／抗アンドロゲン治療は アンドロゲン依存の前立腺癌の発生と増殖におけるすべてのアンドロゲンの刺激 作用を中和するという企みを指示する動物および臨床上のデータを開示する。

Ｆ、ラブリエ他、１９８４年、Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ、第７回国除肉 分泌学会議の要約（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　７ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎ ａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｆ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ。

ｇｙ）、９８頁は、ＬＨＲＨ作動薬のみでの前立腺癌患者の治療は去勢レベルに 達する前に５ないし１５日間続く血清アンドロゲンレベルの一時的な増加を引起 こすということを開示する。Ｆ、ラブリエ他は畢丸摘出、エストロゲンおよびＬ ＨＲＨ作動薬のみが純粋な抗アンドロゲンが不在の状態で前立腺癌の治療のため にさらに使用されるべきでないことを勧めるが、開始および治療の完全な期間の 間においてより完全なアンドロゲン阻害を達成する前立腺癌の治療の方法の必要 性がまだ存在する。

エストロゲンが前立腺成長に刺激的な効果を有することを示す多くのデータがあ る（Ｌｅｅ　他、１９８１；Ｊ。

Ａｎｄｒｏｌ、２＋２９３−２９９；Ｂｅ１ｉｓ　他、１９８３　；　Ｊ、Ａｎ ｄｒｏ　１．４　：１４４−１４９　；Ｗａ　１ｓｈ　および　Ｗｊ　ｌ５ｏｎ 、１９７６；Ｊ、ＣＩ　ｉｎ。

Ｉｎｖｅｓｔ、５７：１０９３−１０９７；Ｄｅ　Ｋｌｅｒｋ　他、１９８５； Ｐｒｏｓｔａｔｅ　７．１−１２；Ｈａｂｅｓｕｃｈｔ　他、１９８７；Ｐｒｏ ｓｔａｔｅｌｌ　：　３１３−３２６）。エストロゲンもまたアンドロゲンの成 長促進作用を促進することが発見されている（Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈ、１９６９ ；　Ｉｎｖｅｓｔ、Ｕｒｏｌ。

６　：　４２３−４２７　；Ｇｒｏｏｍ　他、１９７１−；Ｂｉ。

ｃｈｅｍ、ｊ、１２２：１２５−１２６；Ｌｅｅ他、１９７３；５ｔｅｒｏｉｄ ｓ　２２：６７７−６８３）。

エストロゲン受容体はヒトの通常の組織、過形成の組織および癌前立腺組織にお いて（Ｍｏｂｂｓ他、１９８９；Ｐｒｏｃ、８４ｔｈ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｓ ｏｃ、、Ｍｅｅｔｉｎｇ、ａｂｓｔ、Ｎｌ：１．１４１０；Ｍｎｂｂｓ他。

１９８３；Ｊ、５ｔｅｒｏｆｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９゜１２７９−１２９０　 ；Ｗａｇｎｅ　ｒ他、１９７５；Ａｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、（Ｋｂｈ） ）かつまた、実験動物前立腺組織において（Ｓｗａｎｅｃｋ他、１９８２；Ｂｉ ’ｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ。

１０６二１４４１−１４４７）示された。

さらに、アンドロゲン受容体レベルはエストロゲンでの治療を受けている患者の 前立腺組織において上昇することが発見され、こうして、前立腺組織におけるア ンドロゲン受容体のレベルへのエストロゲンの刺激作用を示した（Ｍｏｂｂｓ他 、１９８３；Ｊ、５ｔｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

１９．１２７９−１２９０）。エストロゲンの同様の刺激作用は犬前立腺におい ても観察されてた。（Ｍｏｏｒｅ他。

１９７９；Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、６３，３５１−３５７）。

他の多くの組織においてと同様に、前立腺において、テストステロンは、５α− 還元酵素によってより強力なアンドロゲンジヒドロテストステロンへ、不可逆的 に変換される。（Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙ　ａｎｄ　Ｗｉｌｓｏｎ、Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２４３：２０１２−２０２１．　１９６８；Ｗｉｌｓｏｎ 、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉ’ｏｌｏｇｙ　５　（ｓｅｃｔｔｏｎ　 ７）、ｐｐ、４９１−５０８．１９７５）。５α−還元酵素の抑制剤は前立腺増 殖を抑制することが発見されている（Ｂｒｏｏｋｓ他。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　１０９：８３０，１９８Ｌ；Ｂｒｏｏｋｓ他、Ｐ ｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、１６９：６７，１９８２；Ｂｒｏｏｋｓ他、Ｐｒｏｓｔａｔｅ　３：３ ５．１９８２；Ｗｅｎｄｅｒｏｔｈ他、’Ｅｎｄｏｃｒｔｎｏｌｏｇｙ　１１３ ，５６９−５７３．１９８３；ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ他、Ｊ、　Ｕｒｏｌ、１４１ ：２３９Ａ、１９８９）、１９８９年、５月８日、ダラス（Ｄａｌｌａｓ）、８ ４回ＡＵＡ年次会議（８４ｔｈＡＵＡ　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ）、良性 前立腺肥大における５α−還元酵素抑制剤の役割における講義（Ｌｅｃｔｕｒｅ 　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　５ａ−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　１ｎｈｉｂｉｔ ｏｒ　ｉｎ　ｂｅｎｉｇｎ　ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）、 ストーカ−（Ｓｔｏｎｅｒ）、Ｅ、。

成熟期前のラットにおける前立腺および精液嚢成長への５α−還元酵素抑制剤メ ルク（Ｍｅｒｃｋ）Ｌ、６５２゜９３１の抑制作用は、１９８９年、第７１回内 分泌学会年次会議会報、要約（Ｐｒｏｃ、７］、ｓｔ　ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉ ｎｇ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　５ｏｃｉｅｔｙ、ａｂｓｔ、）＃１１６５　 ３１４頁において記述されている。ヒトにおけるジヒドロテストステロン形成へ のＭＫ−９０６の抑制作用は、１９８９年、第７１回内分泌学会年次会議会報、 要約、＃１２２５．３２９頁においてゴームリ−（Ｇｏ　ｒｍ　ｌ　ｅ　ｙ）他 、１９８９年、第７１回内分泌学会年次会議会報、要約、＃１６３９．４３２頁 においてインペラトーマクジンリー（Ｉｍｐｅｒａｔｏ−ＭｃＧｉｎｌｅｙ）他 、１９８９年、第７１回内分泌学会年次会議、要約、＃１６４０．４３２頁にお いてゲラ−（Ｇｅ　ｌ　ｌ　ｅ　ｒ）およびフランソン（Ｆｒａｎｓｏｎ）、お よび１９８９年、第７１回内分泌学会年次会議会報、要約、８５８３．１６９頁 においてテノーμ（Ｔｅｎｏｖｅｒ）他によって記述されている。５ａ還元酵素 抑制剤Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アント ロスタン−１７β−カルボキシアミド（４−ＭＡ）および６−メチレン−４−プ レグネン−３，２０−ジオン（ＬＹ２０７３２０）の作用は、１９８９年、第７ １回内分泌学会年次会議会報、要約、＃１２２６．３２９頁、トウーミー（Ｔｏ ｏｍｅｙ）ほかによって記述されている。

発明の概要 この発明の目的は、さもなくば腫瘍増殖に寄与するであろうホルモンの形成およ び／または作用を治療が選択的に抑制する、前立腺癌の治療のための組合せ療法 を提供することである。

この発明の別の目的は腫瘍増殖を遅くする、または、後退させることにおける、 増加する効果を有する組合せ療法を提供することである。

この発明の別の目的は、不所望の副作用の著しく減少された頻度を有する前立腺 癌を治療する療法を提供することである。

この発明のさらに別の目的は、この発明の新規な組合せ療法を実施するためのと もに効果的に利用されてもよい複数個の活性成分を有するキット（希釈剤もしく は担体とともに、または、なしで）を提供することである。

この発明の別の目的は、この発明に従って利用されてもよい複数個の活性成分を 含むので、有益な組合せ療法における利用のためにそれ自身で効果的である新規 な薬事的組成物を提供することである。

１つの局面において、この発明はこのような治療が必要であるヒトまたは他の恒 温動物における前立腺癌を治療するための方法を提供し、前記方法は式 の置換された、または非置換のアンドロゲン核をその分子構造の一部として有す る治療上効果的な量の抗アンドロゲンを投与することによってアンドロゲン受容 体を封鎖するステップを含み、前記抗アンドロゲンは式−Ｒ’　［−Ｂ−Ｒ２− ］　Ｌ−Ｇによって示される少なくとも一つの側鎖！ をその分子構造の別の一部として有し、ここで前記側鎖は６α、７α、１４α、 １５α、１６α、１７αおよび１７βからなる群から選択された位置にある前記 アンドロゲン核に置換され、かつここで Ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくとも１つは少なくとも３つ の介在する原子によって前記環炭素から引き離された極性部位であり、かつここ でＲおよびＲ２は独立して、不在か、または、直鎖または分枝鎖のアルキレン、 直鎖または分枝鎖のアルキニレン、直鎖または分枝鎖のアルケニレン、フェニレ ンおよび前述のフッ素置換された類似体からなる群から選択されるかであり、 Ｂは、不在か、または、−０−１−Ｓ−１−８ｅ−１−Ｒ３０Ｒ３−１−ＮＲ” 　Ｃ０−１−ＮＲ３Ｃ８−１−ｃ。

ＮＲ３−１−Ｃ３ＮＲ３−１−ｃｏｏ−１−ｃｏｓ−１−ＳＣＯ−１−ＣＳＳ− １−８Ｃ３−１−〇ＣＯ−およびフェニレン（Ｒ３は水素または低級アルキル） からなる群から選択されるかであり、 Ｌは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成する部位か、ま たは、低級アルキル、−ＣＯＮＲＲ４−１−ｃｓｓ−１−ｓｃｓ−１−（Ｎｏ） Ｒ’−１−（ＰＯ）　Ｒ’−１−ＮＲＣＯＯ−１−ＮＲ，５Ｏ２−１−〇〜、− ＮＲ’−１づ−、−５ｏ−およびづ０２−（ＲおよびＲ５は水素および低級アル キルからなる群から独立して選択され、かつＲ６は水素、ニトリルおよびニトロ からなる群から選択される）からなる群から選択されるかのどちらかであり、か つ Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬとともに形成する部位か、ま たは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ３Ｃ７）シ クロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルオロ（ 低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低 級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリル、（Ｃ７ −Ｃ１０）アリルアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、前述 のもののフッ素置換された類似体からなる群から選択されるかのどちらかであり 、前記治療方法はさらに少なくとも１つの性ステロイド形成抑制剤の治療上効果 的な量を投与することによって性ステロイド形成を抑制するステップを含む。

別の局面では、この発明はこのような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物 において前立腺癌の治療のための方法を提供し、前記方法は、末梢組織（副腎外 および精巣外）におけるテヒドロエビアンドロステロンおよび４−アンドロステ ン−ジオンからの天然の性ステロイドの形成を阻害することができる性ステロイ ド形成の抑制剤、または置換された、もしくは、非置換の性ステロイド核をその 分子構造の一部として有し、かつ前記性ステロイド核の環原子に置換された式− Ｒ［−Ｂ−Ｒ２−］　Ｌ−Ｇの少なくとも１つの側鎖をその分子構造の別の一部 として有する性ステロイド形成の抑制剤の治療上効果的な量を投与することによ って性ステロイド形成を抑制するステップを含み、ここで、 Ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくとも１つは少なくとも３つ の介在する原子によって前記環炭素から引き離された極性部位であり、かつここ では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、不在か、または直鎖のまたは分枝鎖のアル キレン、直鎖または分枝鎖のアルキニレン、直鎖または分枝鎖のアルケニレン、 フェニレンおよび前述のもののフッ素置換された類似体からなる群から選択され たかであり、 Ｂは、不在か、または、−〇−１−Ｓ−１〜Ｓｅ−１−ＮＲ、−ＣＳＮＲ、−Ｃ ＯＯ−１−ＣＯＳ−１−ＳＣＯ−１−ＣＳＳ−１−ＳＣＳ−１−ＯＣＯ−および フェニレン（Ｒ３は水素または低級アルキルである）からなる群から選択される かであり、 Ｌは少なくとも１つり窒素原子を有する複素環ｆ−，Ｇとともに形成する部位で あるか、または、低級アルキル、−Ｃ閃ピ およびニトロからなる群から選択される）からなる群から選択さるかのどちらか であり、かつ Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬとともに形成する部位である か、または、水素、低級アルキル、低級アノはニル、低級アルキニル、（Ｃ３Ｃ ７）シクロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フル オロ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル 、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ６Ｃｌ０）アリル、（ Ｃ７’ＩＩ）アリルアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、前 述のもののフッ素置換された類似体からなる群から選択されるかのどちらかであ り、前記治療方法はさらに抗アンドロゲンの治療上効果的な量を投与することを 含む。

別の局面では、この発明はこのような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物 での前立腺癌を治療するための方法を提供し、前記方法は５α−還元酵素作用の 抑制剤の治療上効果的な量を投与し、かつ治療上効果的な量の抗アンドロゲンを 投与するステップを含む。

別の局面では、この発明はこのような治療が必要とされるヒトまたは他の恒温動 物における前立腺癌を治療するための方法を提供し、前記方法は１７β−ヒドロ キシステロイド脱水素酵素の治療上有効な量の抑制剤を投与するステップと、治 療上有効な量の抗アンドロゲンを投与するステップとを含む。

別の局面では、この発明はこのような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物 における前立腺癌を治療するための方法を提供し、前記方法は生殖腺外の抑制剤 および副腎外性ステロイド形成の抑制剤からなる群からの少なくとも１つの性ス テロイド形成抑制剤と抗アンドロゲンの効果的な量を投与するステップを含む。

この発明はまた、前立腺癌を治療するのに有用な１つまたはそれ以上の活性成分 を組合せるキットまたは単一のパッケージを提供する。キットは、（唯一で、ま たは、薬事上許容可能な希釈剤または担体との組合せで）抗アンドロゲンと、Ｌ ＨＲＨ作動薬またはＬＨＲＨ拮抗薬、性ステロイド形成抑制剤（好ましくは、５ α−還元酵素活性の抑制剤、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の抑 制剤または３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の抑制剤）および、抗エ ストロゲンからなる群から選択される少なくとも１つの付加的な活性成分（唯一 で、または、希釈剤もしくは担体との組合せで）とを提供してもよい。

前述の活性成分はまた、投与されたとき、この発明の組合せ療法の結果をもたら す活性成分の組合せの同時投与を与える薬事的組成物を形成するように前述の組 合せのいずれにおいても混合され得る。好ましくは、ＬＨＲＨ拮抗薬または作動 薬が使用されたとき、それは非口径で投与される。この理由のために、他の活性 成分が口からの摂取のために処方される例では、それは別個に投与されてもよい 。

用語「性ステロイド核」はエストロゲンおよびアンドロゲンの核を含む。

ここで使用されているように、用語「アンドロゲンの核」は、去勢されたラット の対照群に対する問題の化合物で治療された（体重の１００ｇごとに１日２回１ ５ｍｇずつ）去勢されたラットの腹部の前立腺の７日間にわたる少なくとも３５ ％の体重増加によって決定されるように、アンドロゲンとして作用することがで きる、ここで特定される側うな化合物をも含む。処置は去勢の日から開始される べきである。この段落において述べられているパラメータ以外の正確な検査は１ ９８７年、ラブリエ他、ステロイド生化ここで使用されているように、用語「エ ストロゲンの核」は、卵巣を切除されたラットの対照群に対する、問題となって いる化合物で治療された（体重の１００ｇにつき１日２回０．５ｍｇ）卵巣を切 除されたラットの子宮の７日間にわたる少なくとも１００％の重量増加によって 決定されるように、エストロゲンとして作用することができる、ここで特定され る側鎖置換基（Ｒ［−Ｂ−Ｒ２−］　Ｌ−！ Ｇ）のないどのような化合物をも含む。治療は去勢の日に開始されるべきである 。この段落で述べられているパラメータ以外の正確な検査は１９８８年、シマー ド（Ｓｉｍａｒｄ）他、Ｍｏ１．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２ニア７５−７８４に おいて報告されているものである。

以下のコンベンションはここで述べられている構造式にあてはまる。特に反対に 指定されない限り、置換基は、αまたはβの立体化学を有するか、または結合が 許容するならば、α位置において１置換、かっＢ位置において別の置換を示して もよい。任意の二重結合の存在は互いに独立している。すべての構造体はその塩 を含む。置換基が示されていず、または、表されていない、いかなる性ステロイ ド核の原子も、置換が、ここに規定されるように、「性ステロイド核」として核 が作用するのを妨げない限り、選択的に置換または置換されなくてもよい。規定 された置換基を有するこれらの原子は、それらの結合価がさらに他の置換を許容 すれば、他の置換基によってさらに任意に置換されてもよい。ここで使用されて いるように、用語「低級」は科学的部位を表しているときは、８またはそれより 少ない原子を有する部位を意味する。たとえば、「低級アルキル」はＣないしｃ ８アルキルを意味する。２つ以上の原子のいかなる部位も、さもなければ特定さ れない限り、連鎖または分枝鎖であってもよい。

用語「性ステロイド形成抑制剤」はアンドロゲンおよびエストロゲンの両方の形 成抑制剤を含み、かつ活性性ステロイドまたはそれらの前駆体の生合成を抑制す るいかなる化合物をも包む。性ステロイド形成抑制剤がそれによって作用する１ つの機構は、天然の性ステロイド（たとえばジヒドロテストステロン）、１７β −エストラジオールおよびアンドロスト−５−エン−３β−１７β−ジオールま たはこのような性ステロイドに対する前駆体（たとえばアンドロステンジオン） の生産を触媒する酵素を阻害することによるのである。このような性ステロイド 形成抑制剤の例は、たとえば、５α−還元酵素、３β−ヒドロキシステロイド脱 水素酵素、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素またはアロマターゼの酵素 活性を阻害することができる化合物である。

好ましい実施例の詳細な説明 好ましい局面では、前立腺癌のための組合せ療法は、直接または間接に、前立腺 癌の増殖に導き得る様々な異なった機構を抑制するのに効果的な活性成分を投与 することを含む。好ましくは、前立腺癌増殖に導く生物学的活性の抑制は、他の 所望される生物学的活性を実質的に抑制することなく選択的に進行する。治療の 副作用はしたがって最小限に止められる。

前立腺アンドロゲン受容体の活性は前立腺癌細胞の増殖を刺激する。ここに説明 されているように、抗アンドロゲンでこれらの受容体を封鎖することによって増 殖は抑制され得る。少なくとも１つの性ステロイド生合成抑制剤を投与すること によって受容体を活性化するのに利用可能なアンドロゲンの濃度を減少すること によって、増殖はまた、抑制され得る。５α−還元酵素の抑制剤はテストステロ ンのジヒドロテストステロン（Ｄ　ＨＴ）への変換を触媒する。

これはとくに好ましい性ステロイド生合成抑制剤であり、なぜならテストステロ ンレベルを減少することなくＤＨＴｔノベルを選択的に減少するからである。Ｄ ＨＴはテストステロンよりもはるかに高程度に前立腺癌増殖を刺激する。

またＤＨＴの不在はテストステロンの不在よりもより少ない好ましい生物学的機 能を妨害する。多くの患者にはテストステロン生産の阻害もまた適当である。

エストロゲンもまた前立腺癌増殖を増加させ得るということが信じられている。

理論によって束縛されることを意図せずに、エストロゲンはアンドロゲン受容体 の数を増加させることに少なくとも関与するようであり、かつエストロゲン受容 体を結合することによって直接、前立腺癌増殖を刺激し得る。エストロゲンが前 立腺癌増殖の寄与する機構にかかわらず、エストロゲン活性の抑制を含む組合せ 療法が、雄においてエストロゲンから大いに独立する所望される生物学的機能を 抑制することなく、治療の有効性を高めることができることが発見された。

図１において示されているのは、様々な薬剤、酵素およびホルモンの作用の部位 の概略的表示である。以下の省略形が使用され、ＥＲはエストロゲン受容体であ り、ＡＲはアンドロゲン受容体であり、ＤＨＥＡはデヒドロエピアンドロステロ ン、Δ５−ジオールはアンドロスト−５−エン−３β、１７β−ジオールであり 、Δ４−ジオンはアンドロステンジオンであり、ＤＨＴはジヒドロテストステロ ンであり、抗−Ａは抗アンドロゲンであり、抗−Ｅは抗エストロゲンであり、Ａ ＲＯはアロマターゼであり、３β−Ｈ２Ｏは３β−ヒドロキシステロイド脱水素 酵素であり、Δ５−Δ４はイソメラーゼであり、１７β−Ｈ２Ｏは１７β−ヒド ロキシステロイド脱水素酵素であり、■は抗アンドロゲンであり、２は５α−還 元酵素活性の抑制剤であり、３は１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性 の抑制剤であり、４は抗エストロゲンであり、５はアロマターゼ活性の抑制剤で あり、６は３β−Ｈ５Ｄ活性の抑制剤である。

図１を参照して、＋はアンドロゲン受容体レベルにおける増加を意味する。図１ から見られ得るように、アンドロゲン受容体の刺激が前立腺癌増殖を刺激するこ とが示され、また、それゆえ、妨げられるべきである。さらに、エストロゲン受 容体の刺激はアンドロゲン受容体の上昇するレベルを導き、かつこうして、さら に、前立腺癌増殖への直接の刺激効果をもたらす。エストロゲンの作用は、した がって、妨げられるべきである。末梢組織におけるΔ４−ジオンとＤＨＥＡから の性ステロイド形成の阻害剤は副腎グルココルチコイド形成の抑制を引起こさな い。たとえば、コルチゾールおよびアルドステロン生産は抑制されず、かつそれ らの抑制に起因し得るであろう顕著な合併症が避けられる。性ステロイド形成の 所望される抑制は、こうして、選択的にアンドロゲンおよびエストロゲンに向け られる。

アンドロゲン受容体の活性を抑制する方法は、受容体部位に対する親和性を有す る効果的な抗アンドロゲン化合物が受容体部位に結付き、かつアンドロゲンが部 位に結付き部位を活性するのを妨げるような抗アンドロゲン化合物での治療であ る。純粋な拮抗薬になる傾向があり、かつ作動的活性を有さない抗アンドロゲン を選択することは重要である。さもなければ、アンドロゲンから受容体部位を封 鎖する抗アンドロゲンはそれ自身が部位を活性化するかもしれない。好ましい抗 アンドロゲンは以下において詳しく論じられる。すべての受容体部位を封鎖する のは非常に困難であるので、前立腺癌組織におけるアンドロゲン受容体を活性化 するのに利用可能なアンドロゲンの濃度を同時に減少することが望ましい。した がって、畢丸によるアンドロゲンの分泌を抑制することが望ましい。これは、外 科的な畢丸摘出を含むが、しかし、これに限られない知られた様々な技術によっ て、または、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗薬を投与することによって達成されても よい。たとえば、ＬＨＲＨ類似体は、生物活性黄体形成ホルモン、アンドロゲン を生産し分泌することを精巣に引起こすのに必要なホルモンおよび末梢組織にお いてアンドロゲンに変換され得る他のホルモンの生産を止めるのに効果的な態様 で作用する。

何人かの患者には、十分に強力な抗アンドロゲンおよび性ステロイド生合成阻害 剤が投与される精巣ホルモンの分泌を抑制するのは不必要であるかもしれない。

図１の図から理解されるように、副腎から放出された多数のホルモン（特にＤＨ ＥＡおよびΔ４−ジオン）は様々な生物学的径路によって末梢組織においてアン ドロゲンおよびエストロゲンに変換され得る。最も強力な生産されたアンドロゲ ンはＤＨＴである。したがって、テストステロンのより強力なアンドロゲンＤＨ Ｔへの変換を妨げる５α−還元酵素の抑制剤を含むことは非常に望ましい。

末梢組織では、ＤＨＴに加えて、前駆体ＤＨＥＡおよびΔ４−ジオンがエストロ ゲンΔ５−ジオールおよびエストラジオールに変換され得る。Δ５−ジオールお よびエストラジオールと同様にテストステロンの形成をも妨げる１７β−ヒドロ キシステロノＶ悦水素酵登の抑制剤を有オることが望ましい。さらに、Δ４−ア ンドロステンジオンがエストロンに変換され、それからエストラジオールになり 得るので、この変換に責任のある酵素、アロマターゼの活性を阻害するのは有用 であり得る。３β−Ｈ８Ｄの抑制剤のような他の性ステロイド形成抑制剤もまた 使用される。しかしながら、前述のように、３β−Ｈ３Ｄが末梢組織において阻 害されているときは、副腎においても同様の抑制が行なわれ、こうしてグルココ ルチコイドおよび鉱質コルチコイドの低分泌を導くこともまたあるようである。

このような化合物が使用されたとき、不可欠なグルココルチコイドおよび、しば しば、鉱質コルチコイドが療法の一部として加え戻されるべきである。

生理学的な濃度におけるエストロゲンはヒトの前立腺癌細胞株ＬＮＣａＰの増殖 を刺激することが知られている。

エストロゲンのこの効果は、しかしながら、ここに記述されている抗エストロゲ ンの化合物によって抑制されてもよい。

１つの実施例では、この発明は、治療上効果的な量の抗アンドロゲンを投与する ステップと、その分子構造の一部として一般構造■ の置換されたまたは非置換のエストロゲン核を有する性ステロイド形成の抑制剤 の治療上効果的な量を投与するステップとを含む前立腺癌を治療する方法を提供 し、点線は任意のπ結合を表し、かつ前記化合物はその分子構造の別の一部とし て、７．１４．１５．１６．１７からなる群から選択される少なくとも１つの位 置において（好ましくは７α、１５α、または１７α）前記−殻構造■の環炭素 への側鎖置換を含み、前記側鎖は、上で規定されているように、式−Ｒ’　［− Ｂ−Ｒ２−］　Ｌ−Ｇからなり、−殻構造Ｉはさらに、１５−ハロ、１６−ハ０ ．１５．１６架橋原子（好ましくは炭素）、１４．１５架橋原子（好ましくは酸 素）、および１６−π−結合された低級アルキルからなる群から選択された少な くとも１つの置換を含む。

ある実施例では、この発明において利用される抗アンドによって表され得、 ここにおいて点線は任意の二重結合を表し、Ｒ１０は水素またけ低級アルキルで あり、Ｒ１３はβ位において、不在か、水素またはメチルであり、 Ｒ１７（ａ　）は水素、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル 、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アル ケニル、ハロ（低級）アルキニルおよびフッ素置換された芳香環およびを形成す る部位からなる群から選択され、Ｒ１７（β）は、ヒドロキシル、（ＣＣ２０） アルカノイルオキシ、（Ｃ３Ｃ７）アルケノイルオキシ、（Ｃ３−０７）アルキ ノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、シクロアルケニルオキシ 、１−アルキルオキシ−アルキルオキシ、１−アルキルオキシシクロアルキルオ キシ、アルキルシリルオキシ、カルボキシル、アルカノイルおよびＲ１７（ａ　 ）とともに、 を形成する部位からなる群から選択される。

この発明の組合せ療法において有用な抗アンドロゲンはまた、メルクミド（商標 名ＥＵＬＥＸ　ＩＮで、ニューシャーシー（Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）、ケニルワ ース（Ｋｅｎｉ　１’ｗｏ　ｒ　ｔ　ｈ）　、スケリング−プラウ・コーポレー ション（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　Ｃｏｒｐ、）から入手可能）、ニル タミド（Ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）（商標名ＡＮＡＮＤＲＯＮで、フランス（Ｆｒ ａｎｃｅ）、パリ（Ｐａｒｉｓ）のローセル（Ｒｏｕｓｓｅｌ）から入手可能） 、酢酸シブロチロン（商標名ＡＮＤＲＯＣＵＲでベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）、シ エリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）ＡＧから入手可能）、英国（Ｅｎｇ　１ａｎｄ） 　、７クレスフイールド（Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ）、ＩＣＩ製薬会社（ＩＣ Ｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から入手可能なカソデックス（Ｃａｓｏ ｄｅｘ）を含むが、これらに限られない。好ましくは、抗アンドロゲンは、その 分子構造の一部として、置換されたまたは非置換のアンドロゲン核を有し、かつ その分子構造の別の一部として、上で規る。好ましい化合物の多数の合成はこれ と同じ日に作成されている「性ステロイド活性の抑制における使用のためのアン ドロゲン誘導体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ　Ｄｅｒｔｖａｔｆｖｅｓ　ｆｏｒ　ｕｓｅ 　ｉｎ　ｔｈｅ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｘ　５ｔｅｒｏｉｄ　ａｃ ｔｔｖｉｔｙ）Ｊ の名称のラブリエおよびメランド（Ｍａｒａｎｄ）の米国特許出願において述べ られており、その完全な開示は、ここで完全にあたかも述べられているように、 引用により援用される。好ましい抗アンドロゲンは 五と１０１ Ｅｘ　＝　１０１ であり、それは以下で述べられるように合成され得る。

例Ｉ Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１７”β−ヒドロキシ−４′−アンドロステ ン−３′−オン−７′α−イル）ウンデカンアミド（ＥＭ　１０１）（５，ｘ＝ １０）（スキーム１）の合成 １７β−アセトキシ−７α−（１１−−ヒドロキシウンデカニル）−４−アンド ロステン−３−オン（２）アルゴン雰囲気の下で、マグネチックスターラーを有 する炎乾燥された器具において、無水ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）における１１−ブ ロモウンデカノールテトラヒドロビラニルエーテル（２５ｇ、７４ｍｍｏ　ｌ） の溶液は滴状にヨウ素活性化マグネシウム（１，９ｇ）に添加された。混合物は 室温で１夜おかれそれから一３０度に冷却されかつ無水塩化銅（０，３ｇ）が速 やかに添加された。この温度での４５分の攪拌の後、無水ＴＨＦ　（１００ｍｌ ）における市販の４．６−アンドロスタジエン−１７β−オール−３−オンアセ テート（１）（１０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）が４時間の間部状で添加された。３ ５分後、酢酸（６ｍｌ）および水（１００ｍ　ｌ）が添加された。混合物は室温 に到達させられかつ一夜攪拌された。その後、有機化合物はエーテル（３×）で 抽出された。有機相は水で洗浄され硫酸マグネシウムで脱水されかつエバポレー トされた。残渣は酢酸（３５ｍ　ｌ）内で溶解されかつ水（１００ｍ　ｌ）は室 温で４８時間置かれた。それから、有機化合物はエーテル（３×）で抽出された 。有機相は飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄され、硫酸マグネシウムで 脱水されかつエバポレートされた。生成物はシリルカゲル乾燥カラムクロマトグ ラフィー（キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）、６０Ｆ２５４、メルク（Ｍｅ ｒｋ）　、０．０６３−０．２００ｍｍ、１５０ｇ）によって精製された。塩化 メチレンおよび酢酸エチル（２０：　１　ｖ／ｖ）の混合物での溶出液は無色の 油として１７β−アセトキシ−７α−（１１′−ヒドロキシウンデカニル）−４ −アンドロステン−３−オン（２ａｓ　１．４６　ｇｚ　２．８ｍｍｏ　Ｌｓ　 ９．２％）を与え、すなわち、ＩＲν０、ニート３４５０．１７４０゜１６８５ ．１６２０　および　１２４５　ｃｍ’；ＮＭＲＯ，８４（ｓ、３Ｈ，１８′　 ＣＨａ）、１．２１（ｓ’、　３Ｈ，１９−ＣＨ３）、　２．０５　（ｓ、　３ Ｈ。

０ＣＯＣＨ３）、３．６１　ｃｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１１， ４，６１（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７、　６９　Ｈｚ、　Ｈ−Ｃ，１７）　および　５． ７３（ｓ、ＩＨ，Ｈ−Ｃ，４）　、かつ１７β−アセトキシ−７β−（１１′− ヒドロキシウンデカニル）−４−アンドロステン−３−オン（２ｂ、０．９ｇ、 １．７ｍｍｏ　ｌ、５゜６％）を無色の油として与えた。

１ｌ−（１７＝β−アセトキシ−４′−アンドロステン−３′−オン−７′α− イル）ウンデカン酸（３）５分間の攪拌の下、アセトン（５０ｍ　ｌ）に溶解さ れかつ０度に冷却された１７β−アセトキシ−７α−（１１′−ヒドロキシウン デカニル）−４−アンドロステン−３−オン（２ａ、８００ｍｇ、］６，５ｍｍ ｏｌ）にＪｏｎｅｓの試薬（８Ｎクロム酸溶液）（０，２８３，ｍｌ）の溶液が 添加された。１５分後、イソプロパツール（０，５ｍ１）が添加され、それに続 いて水が添加されかつ混合物が酢酸エチル（３×）で抽出された。有機相は塩水 で洗浄され、硫酸マグネシウムで脱水されかつ減圧下で乾燥するまでエバボレー とされた。粗１ｌ−（１７−β−アセトキシ−４′−アンドロステン−３′−オ ン−７′α−イル）ウンデカン酸（３）（７４０ｍｇ）は精製なしで次のステッ プにおいて使用された。

Ｎ−ブチル−２Ｎ−メチル−１１−（１７”β−アセト攪拌の下、無水塩化メチ レン（８ｍｌ）において−１０度で冷却された上記のウンデカン酸誘導体３　（ ３９０ｍｇ。

０．７８ｍｍｏ　ｌ）にトリイソブチルアミン（２４０ＸＺＩ）およびイソブチ ルクロロホルメート（１４０μｌ）が添加された。３０分後、Ｎ−メチルブチル アミン（１，８ｍ１）が添加されかつ混合物が室温で１時間攪拌された。塩化メ チレンが添加された。有機溶液はＩＮ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液でか つ最後に水で洗浄され、硫酸マグネシウムで脱水させられかつ乾燥するまでエバ ポレートされた。残渣はシリカゲル（キーイルゲル、６０Ｆ２５４、メルク、０ ．０６３−０．２００ｍｍ１２０ｇ）でクロマトグラフされた。ジエチルエーテ ルおよび塩化メチレン（１：２０、ｖ／ｖ）の混合物での溶出液は無色の油とし てＮ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１７”β−アセトキシ−４′−アンドロス テン−３′−オン−７′α−イル）ウンデカンアミド４（アルコール（２ａ）に 対して２３０ｍｇ。

０．３９ｍｍｏｌ、４６％）を与え、すなわち、Ｉ　Ｒｖ　ｍ　ａ８ニー）　１ ７４０，１６８０．１６４０　および　１２４０ｃｍ”；ＮＭＲ０，８４（ｓ、 ３Ｈ，１８−−ＣＨ５）　、０．９５　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝６．９３　Ｈｚ、　 Ｎ−（ＣＨ２）３Ｃ旦３）、１．２１　（ｓ、３Ｈ，１９−−ＣＨ５）、２．０ ４　（ｓ、３Ｈ，０ＣＯＣＨ３）、２゜９１　および　２．　９７　（２ｓ、３ Ｈ，Ｎ　ＣＨ３）　。

３．２６　および　３．　２６　（２ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７゜８６　Ｈｚ、　Ｎ−Ｃ Ｈ２Ｃ３Ｈ，）、　４．６１　ｃｔ、　ＬＨ。

Ｊ＝８．４２Ｈｚ、Ｈ−Ｃ，１７−）および　５．７２（ｓ、ＩＨ，Ｈ−Ｃ，４ ＝）　、である。

Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１７＝β−ヒドロキシ−４′−アンドロステ ン−３′−オン−７゛α−イル）ウンデカンアミド（５）（ＥＭＩＯＩ）である 。

上記のアセトキシアミド４　（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏ１）はメタノール（ ２０ｍｌ）および６％炭酸カリウム（２ｍ、ｌ）内に溶解されかつ６５度で２０ ０分加熱された。

冷却の後、酢酸（１ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）が添加されかつ混合物は酢酸 エチル（３×）で抽出された。有機相は水で洗浄され、硫酸マグネシウムで脱水 されかつ乾燥するまでエバポレートされた。残渣はシリカゲル乾燥カラムクロマ トグラフィー（キーイルゲル、６０Ｆ２５４、メルク、０．０６３−０．２００ ｍｍ、２０ｇ）で精製された。ジエチルエーテルおよび塩化メチレン（１：　９ 、ｖ／■）の混合物での溶出液は無色の油としてＮ−ブチル−Ｎ−メチル−１１ −（１７−β−ヒドロキシ−４′−アンドロステン−３′−オン−７′α−イル ）ウンデカンアミド（ＥＭＩＯＩ、９４ｍｇ、　０．１７ｍｍｏ　Ｌ　５８％） を与え、すなわち、ＩＲν　に−ト’）３４００．１６ｌ１ａｘ ７０　および　１６４０ｃｍ−１；ＮＭＲＯ，８０（ｓ。

３ｎ、　１８−−ＣＨ５）、　０．９５　ｃｔ、　３Ｈ，Ｊ＝６゜７５　Ｈｚ、 　Ｎ　（ＣＨ２）　３Ｃ旦３）、１．２１　（ｓ。

３Ｈ，１９′−ＣＨ３，）、２．９１　および　２．９７（２ｓ、３Ｈ，Ｎ　Ｃ Ｈ３）　、３．　２５　および　３．３５　（２ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｎ −ε−ｃ　３　Ｈ７）、３．６７　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．１８．Ｈ−Ｃ，１７” ）および　５．７２　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−Ｃ，４−）であった。

！ 入キー４　Ｌ 茹１０１　（翼−１０） この発明の組合せ療法に有用な性ステロイド形成抑制剤は５α−還元−酵素活性 の抑制剤、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の抑制剤、３β−ヒド ロキシステロイド脱水素酵素活性の抑制剤およびアロマターゼ活性の抑制剤を含 むがそわらに制限されはしない。

典型的に適当な５α−還元酵素抑制剤はＭＫ−９０６、メルク、シャープアンド ドーム（Ｓｈａ　ｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ）（Ｍｃ　Ｃｏｎｎｅｌｌ　ら、Ｊ、Ｕｒｏ ｌ、１４１＋２３９Ａ、１９８９）の生成物である。５α−還元酵素の別の抑制 剤は１７β−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ−５α−ア ントロスタン−３−オン（４−ＭＡ）（ブルックス（Ｂｒｏｏｋｓ）ら、内分泌 学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１０９：８３０．１９８１リアング（Ｌ　ｉ 　ａ　ｎ　ｇ）ら、内分泌学１．１２：１４６０．１９８３）である。５α還元 酵素抑制剤として作用する他の４−アザステロイドは１９８４年リアンすらによ るＪ。

Ｂｉｏｌ、ｃｈｅｍ、２５９の７３４頁から７３９頁において、かつ１９８６年 ブルックスらによるステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）４７の１頁から１９頁にお いて形成され得、６−メチレン−４プレグネン−３，２０−ジオンはまた５α− 還元酵素抑制剤として説明された（１９８２年ベトロウ（Ｐｅｔｒｏｗ）らによ る、Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、９５の３１１頁から３１３頁）。類似の特性が ４＝メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−プレグナン−３０（Ｓ）カルボキシ レートに対して説明された（カドハマ（Ｋａｄｏｈａｍａ）らによる、１９８５ 年Ｊ、Ｎａｔｌ。

癌研究所（Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、）７４の４７５頁から４８６頁）。

トリロスタンおよびエボスタンは３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性と して今まで説明され（アーンシャウ（Ｅｒｎｓｈａｗ）ら、１９８４年Ｃｌ１ｎ 、Ｅｎｄ。

ｃｒｉｎｏｌ、２１の１３頁から２１頁において、ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏ ｎ）ら、１９８４年ステロイド生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍ、）２１の６０１頁から ６０５頁において、ランバート（Ｌａｍｂｅ　ｒ　ｔ）ら、１９８６年Ａｎｎ、 Ｃ１ｔｎ、Ｂｆｏｃｈｅｍ、２３の２２５頁から２２９頁において、ボッツ（Ｐ ｏｔｔｓ）ら、１９８７年ステロイド３２の２５７頁から２６７頁において）か つコルチコステロイドとの組合せにおける乳癌の治療に成功裡に使用されてきた （バードウェル（Ｂｅａｒｄｗｅｌｌ）らによる、１９８３年癌化学療法薬理学 （Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）１０の１５８頁 から１６０頁において、ウィリアムス（Ｗｉ　Ｉ　Ｉ　ｉ　ａｍｓ）らによる１ ９８７年癌治療（Ｔｒｅａｔ。）Ｒｅｐ、７１の１１９７頁から１２０１頁にお いて）。

４−ＭＡ、（１７β−Ｎ、　Ｎ−ジエチルカルバモイル−４−メチル−４−アザ −５α−アントロスタン−３−オン）は顆粒膜細胞において３β−ヒドロキシス テロイド脱水素酵素活性を抑制するということが発見された（シャン（Ｃｈａｎ ）らによる１９８７年Ｂｔｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ 、１４４の１６６頁から１７１頁において）。エポスタンは妊娠したヤギにおけ る３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性を抑制するものとして示されてき た（ティラー（Ｔａｙｌｏｒ）による、１９８７年Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒｔｎｏ１． １１３の４８９頁から４９３頁まで）。

１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の好ましい抑制剤は以下のものを 含むがそれらに制限されることはなく、すなわち、 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６−α−クロロ−３−，１７−β−ジヒド ロギシエストラー１−．　３−ｉ　５−　（１０”）　−トリエン−７′α−イ ル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３９”） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６＝α−クロロ−３”、１７＝α−ジ ヒドロキシエストラ−１−，３−。

５−（１０−）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミ　ド　（“ＥＭ１７ ０　”　） Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６＝α−ブロモ−３”、１７′α−ジ ヒドロキシエストラ−１−，３”。

５′　（１０−）−４リエンー７′α−イル）ウンデカンアミ　ド　（“ＥＭ１ ７１　”　） ＥＭ１３９、ＥＭｉ７０およびＥＭ１７１に対するある合成スキームの例が以下 に述べられる（例２ならびにスキーム２および３を見よ）。当業者は合成類似化 合物に対する類似スキームを理解するであろう。

例２ 好ましい性ステロイド活性抑制剤の合成出発化合物、Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチ ル−１１−（３−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エストラ−１′。

３′、５−　（１０”）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（１４ａ ）（スキーム２）の合成。

１９−ｎｏｒ−テストステロンアセテート３−エノールアセテート（７） トリエライト乾燥チューブが備えられた器具において、無水酢酸（２００ｍｌ） 、ピリジン（３２ｍｌ）およびアセチルクロリド（３２０ｍ　ｌ）における１９ −ｎｏｒ−テストステロン（６）（１００ｇ；０．３６５ｍｏｌｅ）の溶液は磁 気攪拌の下で環流によって３時間加熱され、それから真空下で乾燥するまで濃縮 された。乾燥残渣は無水エタノールへと粉砕され、濾過されかつ少量ずつの無水 エタノールで洗浄された。乾燥の後、１９−ｎｏｒ−テストステロンアセテート ３−エノールアセテートが白色粉末（１２１，４ｇ、収率９３％）ｍｐ、１７６ −１７７℃として得られた。構造は分光学手段によって確認された。

１７β−アセトキシ−エストラ−４，６−ノニン−３−オン（８） 窒素の下で、１時間を越えて、０℃でのＤＭＦ（３３０ｍｌ）および水（７，２ ｍ１）の混合物におけるエノールアセテート（１２１ｇ；０．３３７ｍｏｌｅ） の冷却された懸濁液にＮ−ブロモスクシンイミド（６３ｇ）が添加された。結果 として生じる溶液は０℃でさらに０．５時間攪拌された。それから炭酸リチウム （６０，８ｇ）および臭化リチウム（３０，４ｇ）が添加された。混合物は９５ ℃で３時間加熱されそれから１６５ｍ　ｌの氷酢酸を含む１゜７１の氷冷水へと 注がれた。１５時間の攪拌の後、粗１７β−アセトキシ−エストラ−４，６−ノ ニン−３−オン（８）が濾過され、水で洗浄され、脱水器具内で乾燥されかつイ ソプロピルエーテル（７２ｇ、収率６８％、ｍ９１１０℃）から２回再結晶化さ れた。その構造は分光学手段によって確認された。

７α−（１１′−アセトキシ−ウンデシル）１７β−アセトキシエストラ−４− エン−３−オン（９）Ａ、試薬および溶剤の調製 １１−ブロモウンデカノールテトラヒドロビラニルエーテル １１−プロモーウンデカノール（１００ｇ、３９８ｍｍｏｆ）は乾燥エーテル（ ７６８ｍｌ）に溶解されかつ溶液は氷／Ｈ２０浴を使用して０℃に冷却された。

この溶液に対してＨＣＩガス（２，１３ｇ、５８．４ｍｍｏｌ、２６ｍ１のＨＣ Ｉ／エーテル）が添加された。

この混合物に対して、乾燥エーテル（２１，８ｍ１）に新たに蒸留された３、４ −ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３９゜９ｇ、４３．３ｒｎｌ）の溶液が９０分の期 間を越えて添加された。溶液はそれから室温で１．６時間を越えて攪拌された。

その後、重炭酸ナトリウムがこの混合物に添加された。

残渣は濾過されかつ溶剤は真空下でエバポしノートされた。

生成物はそれから溶剤（１１２ｇ、８１．％）として石油エーテル（３０−６０ ）を使用して塩基性アルミナ（２５Ｑ　ｇ、　Ｗｏ　ｅ　Ｉ　ｍｓグレードＩＩ ）を介して濾過された。

Ｂ、グリニヤール（Ｇｒ　ｉ　ｇｎａ　ｒｄ）試薬乾燥アルゴンの下での乾燥三 ロフラスコ（１０００ｍｌ）において、マグネシウム（１２，０ｇ、４９４ｍｍ ｏ　１）が配置されかつヨウ素で活性化された。マグネシウムは炎で加熱され、 ヨウ素を除去しかつ器具を乾燥させた。系はそれから一２０℃に冷却され、かつ 乾燥ＴＨＦ　（４２０ｍｌ）における１１−プロモーウンデカノールテトラヒド ロビラニルエーテル（７３，８ｇ、　２１１ｍｍｏ　ｌ）の溶液が滴状で添加さ れた。混合物は一２０℃で一夜乾燥アルゴンの下で攪拌された。

混合物は乾燥氷／ＣＣＬ４ＣＣ上トン浴を使用して一３５℃（±２℃）に冷却さ れた。無水塩化銅（１，１８ｇ。

１２ｍｍｏｌ）が添加されかつ混合物は０．５時間の期間を越えて攪拌された。

Ｃ，グリニヤール試薬の添加 上記で述べられた同じ器具（Ａｒ、−３５℃）を使用して０．　５時間の後、乾 燥ＴＨＦ　（３００ｍ　ｌ）における１７β−アセトキシエストラ−４，６−ノ ニン−３−オン（８）（３２，０ｇ、１０２ｍｍｏ　［）の溶液がグリニヤール 試薬（赤色で出現し、かつ消失する）へと６時間を越えて滴状で添加された。混 合物はさらに１時間攪拌されかつ、冷却浴の除去の後、酢酸（４０ｍ　ｌ）で酸 性化され（約０℃）、水で希釈されかつエーテル（３×）で抽出された。エーテ ル溶液は飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄された。有機相は無水硫黄マ グネシウムを介して脱水されかつ減圧下で乾燥するまでエバボレートされた。

残渣はＭｅＯＨ（６６０ｍｌ）および５Ｎ　ＨＣＩ（１８０ｍ　ｌ）に溶解され 、１時間と４５分の開環流され、それから減圧下で濃縮されかつ水浴内で冷却さ れた。混合物はそれから濾過され白色沈殿を除去した。溶液が水で希釈されかつ 塩化メチレン（３×）で抽出された後、有機相は無水ＭｇＳＯ４を介して脱水さ れ、かつ減圧下で乾燥するまでエバポレートされた。最後に、生成物（５５，９ ｇｓ茶色の油）はシリカゲル（キーイルゲル６０　Ｆ　２５４　、メルク　（Ｍ ｅ　ｒｃｋ）　、０．０６３−０．２００ｍｍ、１５００ｇ）でクロマトグラフ された。塩化メチレンおよび酢酸エチル（４：１ないし１＋２Ｖ／Ｖ）の混合物 での抽出液それから純粋酢酸エチルは粗７α−（１１′−ヒドロキシ−ウンデシ ル）−１，７β−ヒドロキシエストラ−４−エン−３−オン（３４，８ｇ）を与 え、それは乾燥ピリジン（２００ｍ　ｌ）および乾燥無水酢酸（２００ｍｍ）に 溶解され、室温で１７時間攪拌されそれから氷水に注入された。

生成物は塩化メチレン（３Ｘ）で抽出され、ＩＮ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウ ムおよび水（３×）で洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥されかつ濾過され た。溶剤のエバボレーションの後、グリニヤール試薬の７α−および７β−ジア セトキシエノンの混合物（３５ｇ）および分解産物がヘキサンおよびジエチルエ ーテル（２：　３　ｖ／ｖ）の混合物で展開されたシリカゲル（キーイルゲル６ ０、メルク、２３０ｍｅｓｈ　ＡＳＴＭ、２．０ｋｇ）でフラッシュクロマトグ ラフィーによって分画された。溶出された第１の産物は純粋アモルファス７α− （１１′−アセトキシウンデシル）１７β−アセトキシ−エストラ−４−エン− ３−オン、（９）　（２０，８ｇ、３９．４ｍｍｏ　ｌ、ジェノンからの収率は ３９％であった）であった。さらなる溶出によって７β−異性体（１０）（５， ４ｇ、１０．３ｍｍ。

１１１０％）が与えられた。すべての構造は分光学手段によって決定された。

７α−（１１′−ヒドロキシ−ウンデシル）エストラ−１，３，５（１０）−ト リエン−３，１７β−ジオール（１１ａ） 乾燥アルゴンの下、乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）における７α−（１１′ −アセトキシウンデシル）１７β−アセトキシーエストラ−４−エン−３−オン （９）　（１７，０ｇ、３２．４ｍｍｏ　Ｉ）の溶液が温かいアセトニトリル（ ７５ｍ、ｌ）における臭化銅（１，４，８ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）および臭化リ チウム（２，８９ｇ、３３．６ｍｍｏ　１）の懸濁液へと迅速に添加された。混 合物は加熱され３０分の時間を越えて環流されかつ激しく攪拌され、それから室 温で冷却された。重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）の飽和水溶液が添加され、それ から有機化合物は酢酸エチル（３Ｘ　１５０ｍ１）で抽出された。有機相は水で 洗浄され、無水硫酸マグネシウムを介して脱水され、濾過されかつ真空下で乾燥 するまでエバポレートされた。残渣はシリカゲル（キーイルゲル　６０Ｆ２５４ 　メルク　０．０６３−０．２００ｍｍ；　１０１００Ｏでクロマトグラフされ た。ヘキサジー酢酸エチル（１：１　ｖ／ｖ）での溶出液は７α−（１１−−ア セトキシ−ウンデシル）エストラ−１−，３−，５”　（１０−）−トリエン− ３，１７β−ジオール、１７β−アセテート（１ｌ　ｂ）　（８，５１ｇ　；５ ０．３％）および出発産物（１，３３ｇ；１５％）を与えた。

上記のジアセテートフェノール（８，５１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）はメタノール （９０ｍｌ）および水酸化ナトリウム３０％（ｗ／ｖ）（９ｍｌ）に溶解された 。混合物は乾燥窒素の下で９０分の開環流された。溶液はそれから真空下で濃縮 されかつ塩酸（１０％Ｖ／Ｖ）で希釈された。

混合物は酢酸エチル（４ｘ１５０ｍｌ）を使用して抽出されかつ酢酸エチル抽出 物は水で洗浄され、無水硫酸マグネシウムを介して乾燥され、濾過されかつ真空 下でエバポレートされた。エバポレーションは黄色の泡として７α−（１１′− ヒドロキシウンデシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β −ジオール（１１ａ）（６，９９ｇ、９８％１）ｒｕｔ）を与え、その構造は分 光学手段によって確認された。

３−ベンゾイルオキシ　７α−（１１′−ヒドロキシウンデシル）エストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（１２） 上記のトリオール（６，９９ｇ　；　１５．８ｍｍｏ　ｌ）はアセトン（２５ｍ 　ｌ）および水酸化ナトリウムの水溶液（ＩＮ、１９．１ｍ１）に溶解された。

混合物は氷／水浴を使用して０℃に冷却された。塩化ベンゾイル（２，２２ｍ１ ’ｓ　１９．１ｍｍｏｌ）はそれから滴状で添加された。

混合物は０℃で４０分攪拌されかつそれから水で希釈された。溶液は酢酸エチル （３×）を使用して抽出されかつ有機相は重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でかつ 最後に水で洗浄された。酢酸エチル溶液は無水硫酸マグネシウムを介して脱水さ れ、濾過されかつ真空下で乾燥するまで二ノくボレートされた。それから、残渣 はシリカゲル（キーイルゲル、６０Ｆ２５４．０．０６３−０．２００ｍｍ；５ ００ｇ）でただちにクロマトグラフされた。クロマトグラフィーが最初に溶剤と して塩化メチレン（約１１）を使用し、次に純粋な３−ベンゾイルオキシ７α− （１１′−ヒドロキシウンデシル）エストラ−１，３，５（１０）−４リエンー １７β−オール（１２）を使用して実行され、無色の油（６，５０ｇ、７５％） が塩化メチレン酢酸エチル（５：１約１１および４　：　１　；　ｖ／ｖ）で溶 出された。その構造は分光学手段によって確認された。

１ｌ−（３”−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ−エストラ−１−，３”、５ ＝　（１０”）−トリエン−７′α−イル）ウンデカン酸（１３） Ｊｏｎｅの試薬（８Ｎ−クロム酸溶液、６．７ｍ１．）が滴状でアセトン（１０ ０ｍｌ）における３−ベンゾイルオキシ−７α−（１１′−ヒドロキシウンデシ ル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（１２）（４， ３ｇ）に添加された。３０分後、イソブロノ々ノール（４’０ｍ１）が添加され かつ混合物は真空下で濃縮された。

水が添加されかつ混合物は酢酸エチルで４回抽出された。

有機相は塩水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムを介して脱水されかつ乾燥する までエバポレートされた。粗１ｌ−（３′−ベンゾイルオキシ−１７′−オキソ −エストラ−１−，３−，５＝　（１０−）−）リエンー７′α−イル）ウンデ カン酸（１３）　（３，９４ｇ）が精製なしで次のステップにおいて使用された 。

スキー４２ Ｎ−ｎ−ブチル、ｎ−メチル−１１−（３−−ヒドロキシ−１７゛−オキソ−エ ストラ−１−，３−，５−（１０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンア ミド（１４ｂ） トリブチルアミン（２，１８ｍ１，９．１５ｍｍｏ　ｌ）およびイソブチルクロ ロホルメート（１，３０ｍ１，１０゜０ｍｍｏ　ｌ）が無水ＣＨ２Ｃ１２（１０ ０ｍ　ｌ）に溶解されかつ一１０℃で冷却された１ｌ−（３＝−ベンゾイルオキ シ−１７′−オキソ−エストラ−１−，３′、５′　（１０−’）−）リエンー ７−α−イル）ウンデカン酸（１３）（３，９４ｇ、７．２２ｍｍｏ　ｌ）に添 加された。溶液は３５分間攪拌されかつＮ−メチルブチルアミン（１３ｍ　ｌ。

１０９．７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は室温にあたためられかつ１時間の 間攪拌された。その後、ＣＨ２Ｃｌ２が添加されかつ有機相はＩＮ　ＨＣＩ、水 、飽和重炭酸ナトリウム溶液でかつ最後に水で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥 され、かつ溶剤は減圧下で除去された。残渣はシリカゲルでクロマトグラフィー によって精製された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１，５：　８．　５ｖ／ｖ）の混 合物テノ溶出液は無色の油としてＮ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３゛−ベン ゾイルオキシ−１７′−オキソ−エストラ−１＝、３”、５＝　（１０−）−ト リエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（１４ａ）（４，２５ｇ、９６％）を 生成し、それはＩＲν　に−ト）　１７５０．１７２５および　１６４０　ｃｍ −’であった。上で説明されたペンツイルオキシアミド（３４１ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）はメタノール（１０ｍ　ｌ）に溶解されかつ０℃で冷却された。

これに続いて、２Ｎ　ＮａＯＨ（５ｍｌ）が添加されかつ混合物は０℃で６０分 の間攪拌された。溶液はｌＮＨＣｌで中和されかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。

有機相は無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、かつ溶剤は減圧下で除去された。

残渣はシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製された。ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン（３ニアｖ／ｖ）の混合物での溶出液は無色の油としてＮ−ブチル、Ｎ−メ チル−１１−（３−−ヒドロキシ−１７′−オキソ−エストラ−１′。

３−．４−　（１０）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（１４ｂ） （２８４ｍｇ、９７％）を生成し、それはすなわち、　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒσ　（Ｃ ＤＣｌ２）０゜９１　（ｓ、３Ｈ，１８”　ＣＨ３）、２．７６　ａｐｐ（ｄ、 ＩＨＪ＝１６．３Ｈｚ、ＡＢＸ系の一部、６−−Ｈ）２．９６および２．　９８ 　（２ｓ、３　ＨＮ　ＣＨ３）　。

３．２７および３．　３８　（２ｔ　、２Ｈ，Ｊ＝７．　５ｐｐ Ｈｚ、Ｎ　ＣＲ２）、６．６３　（ブロードｓ、ＩＨ，４−−Ｈ）、６．７０　 （ブロード　ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２−−Ｈ）、７．１２　（ｄ、、ＩＨ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１　＝　−Ｈ）　；　ＩＲν　に−ト）　３２７０．１ａｘ ７３０．１６１５　ａｍ’；ＭＳ　ｍ／ｅ　５２３　（Ｍ＋ ”　、、　１００％）、５０８　（Ｍ　−ＣＨ３，３２％）、１４２　（ＣＨＣ ０Ｎ（ＣＨ３）Ｃ４Ｈ９，４７％）であった。

Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（３−，１７−−ジアセトキシーエストラ ー１”、３−．５−　（１０−）。

１６′−テトラエン−７′α−イル）ウンデカンアミドケトンアミド１４ｂ　（ １６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏ　ｌ）はイソプレニルアセテート（１０ｍ　ｌ）に 溶解された。ｐ−トルエンスルホン酸（４４ｍｇ）はそれから添加されかつ溶液 は７時間の開光の容積の約２／３にまで希釈されかつそれから１２時間の間環流 で攪拌された。その後、溶液は氷水浴で冷却されかつ５０ｍ１の冷却されたエー テルで抽出された。エーテルは冷却された飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄 された。有機相は無水ＭｇＳＯ４で乾燥されかつ溶剤は減圧下で除去された。残 渣は溶出液としてベンゼン−ジエチルエーテル（３ニアｖ／ｖ）の混合物を使用 してアルミナ（１５ｍｍｘ５０ｍｍアルミナＷｏｅｈ１ｍ　中性、活性ＩＩ）を 介して濾過された。溶剤は減圧下で除去されかつ、残渣はシリカゲルでフラッシ ュクロマトグラフィーによって精製された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４ｖ／ ｖ）の混合物での溶出液は無色の油としてＮ−ブチル、Ｎ−メチル−１，１−（ ３−，１，７−−ジアセトキシ−エストラ−１＝、３−．５−　（ＩＣＩ）、１ ６−−テトラエンー７′α−イル）ウンデカンアミド（１５）Ｃ２４４ｍｇ、８ ０％）を生成し１、それらは、’　Ｈ−ＮＭＲｃｙ　（ＣＤＣ１３）　０．９２ 　（ｓ、　３Ｈ，１８−ＣＨ３ン、０．９２およびｏ、ｖ５＜２：、３Ｈ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ、Ｎ　（ＣＨ２）、ａ　Ｃ旦３）　、　２．１８　（ｓ。

３　Ｈ，１７−０ＣＯＣＨ３）　、２．２８　（ｓ、　３　Ｈ−３−０ＣＯＣＨ ３）、２．７６　８ｐｐ　（ｄ、１．Ｈ，Ｊ＝１６．　１　Ｈｚ、　Ａ、ＢＸ系 の一部、６”Ｈ）、２．　９０および２．　９６　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨａ　 ）　、３．　２６゛　および３．３５　（２ｔ　、２Ｈ，Ｊ＝７．６　８ｐｐ ｚ、　Ｎ　ＣＲ２）　、５．５２　（ｍ、　ＩＨ，１６−Ｈ）、６．８０（ブロ ードｓ、ｉｆ（，４”−Ｈ）、６．８５（（Ｉｄ、ＩＨ，Ｊ１＝９．１　Ｈｚお よびＪ２＝３．０Ｈｚ、２”−Ｈ）、７．２７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．ＩＨｚ、 １　−−Ｈ）　；　ＩＲν　に−ト）　１，７５０．１６ａｘ ３５．１２００　ａｍ”；ＭＳ　ｍ／ｅ　６０７　（Ｍ”。

＋ ２％）、５　（Ｍ−ＣＯＣＨ２，１，００％）、５５０＋　＋ （Ｍ　−ＣＯＣＨ２−ＣＨ３，１３％）、５２３　（Ｍ−２ＣＯＣＲ４５％）、 １４２　（ｃ２Ｈ４ＣＯＮ２′ ＋ （ＣＨ）ＣＨ，５５％）、１２９　（Ｃ４Ｈ９＋ （ＣＨ）ＮＣＯＣＲ，３８％）、１１．４　（Ｃ４Ｈ＋ ９　（ＣＨ３）ＮＣ０，６０％）、８６　（Ｃ４Ｈ９（Ｃ＋ Ｈ）Ｎ、２５％）、Ｃ３８Ｈ５７０５Ｎ６０７．４２３９に対して計算された正 確な分子量、ｆｏｕｎｄ　６０７゜４２３４であった。

Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１，６−α−クロロ−３′アセトキシ−１７ ′−オキソ−エストラ−１”、３−。

４＝　（１０１−１−リエンー７′α−イル）ウンデカンアミ　ド　（１６，Ｘ ＝ＣＩ） 酢酸における酢酸ナトリウム（２，６当量）の溶液および水（１：　１１．　３ 　ｖ／ｖ）が５ｍｌのアセトンニ溶解されたジアセテートアミド１５に添加され かつそれから、ｔ−ブタノール（４ｒｎ１．）から調製されたｔｅｒｔブチルヒ ポクロライド（ｌｅｑ、）およびＪａｖｅｌ水（Ｊａｖｅｘ６．１％、５０ｍ１ ．）で処理された。透明の溶液は５５℃に温められ、かつ１時間攪拌された。そ の後、溶剤は乾燥するまでエバポレートされた。残渣はエーテル（１００ｍｌ） に溶解されかつ水（２０ｍ　ｌ）が添加された。有機相は水で洗浄され、無水Ｍ ｇＳＯ４で脱水されかつ乾燥するまでエバボレートされた。残渣はＥ　ｔ　ＯＡ 　ｃ／ヘキサン（３ニアｖ／ｖ）の混合物で実行されたシリカゲルでのクロマト グラフィーによって精製され無色の油としてＮ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（ １６”α−クロロ−３′−アセトキシ−１−７′−オキソ−エストラ−１−，３ ”、４−（１，ＣＩ）−）リエン〜７′α−イル）ウンデカンアミド１６、Ｘ＝ Ｃ１，）（１１５ｍｇ、８９％）を与え、それらは　Ｈ−ＮＭＲν（ＣＤＣｌ２ ）　０．９２　および０゜９５　（２ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．ＯＨｚ、Ｎ（ＣＨ２） ３Ｃ旦３）、０．９６　（ｓ、３Ｈ，１８−ＣＨ３）、２゜２８　（ｓ、　３Ｈ ，３”　０ＣＯＣＨａ　）　、２．８０　ａｐＩ）　（ｄ、ＩＨ，、Ｉ＝１６． ６　Ｈｚ、　ＡＢＸ系の一部、６＝−〇）２．９０および２．９６　（２ｓ、３ Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、３．２４および３．　３５　（２ｔ　、　２Ｈ。

３　ａｐｐ Ｊ＝７．４　Ｈｚ、Ｎ　ＣＨ２）、　４．４６　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ、１６−β−Ｈ）、６．８２（ブロードｓ、ＬＨ，４− −Ｈ）、６．８６　（ｄｄ、ＩＨＳ’Ｊ＝９．１　ＨｚおよびＪ　２　＝、２． 　６　Ｈｚ、２−−Ｈ）、７．２９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９．１　Ｈｚ、１−−Ｈ ）；ＩＲν　に−ト）　１７５０．１６４０．１ａｘ ２０５　ｃｍ”；ＭＳ　ｍ／ｅ　６０１，５９９　（Ｍ　。

２４％、６８％）、１４２　（Ｃ，、Ｈ４Ｃ０Ｎ　（ＣＨ３）十 Ｃ４Ｈ９、１００％）　、１１４　（Ｃ４Ｈ９（ＣＨ３）ＮＣ０，９３％）であ った。

Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１〜（１６α−クロロ−３”、１７′−ジヒドロキ シ−エストラ−１，−，３−，５−（１０＝）−トリエン−７′α−イル）ウン デカンアミド（“ＥＭ１３９”）および（“ＥＭｌ、７０”）アルゴンの下での 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍ１．）におけるハＤケトンアミド（ １，６、Ｘ＝Ｃ１）の攪拌された溶液は２−プロパノール／ドライアイス浴で一 ７０℃に冷却された。リチウ１、アルミニウム混成物（２ｅｑ、）の１．０Ｍの 溶液がそれから滴状で添加された。

３０分後、反応によって５分の間０℃へとゆっくりと戻り、それからＴＨＦ−Ｅ ｔＯＡｅ　（５ｍｌ）（１：　１　ｖ／ｖ）の混合物の滴状の添加によって失活 されかつ（１０％）ＩＩＣＩでｐＨ〜４で酸性化された。混合物は室温で５分間 撹拌されそれからＥｔＯＡｃで抽出された。有機相は水で洗浄され、無水Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥されかつ減圧下でエバボレ・−トされた。残渣は溶出液としてＥｔ ｏＯＡｃ／′ヘキサン（４：６ｖ／ｖ）の混合物でのシリカゲルでクロマトグラ フされ、 Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−ｃｉｓ’α−クロロ−３”１７”α−ジヒドロ キシ−エストラ−Ｉ−，３−，５−（１０−）−）リエンー７′α−イル）ウン デカアミド（“ＥＭ１７０”） （１５ｍｇ、２９％）を無色の油としてであり、分析サンプルはＨＰＬＣ精製に よって得られ、それらは’　Ｈ−ＮＭＲａ　（ＣＤＣＬ３．４００　ＭＨｚ）０ ．７９（ｓ、３８．　１８−　ＣＨａ　）　、Ｏ，、９３および０．９６（２ｔ 、３Ｈ，Ｊ−７，３Ｈｚ、Ｎ　（ＣＨ２）　３ＣＨ３）、２．８０　（２Ｈ，Ｊ 　、＝１７゜１．ＨｚおよぴＪ　、＝４．５　Ｈｚ、Δσ＝２４．３４　（Ｈｚ 。

ＡＢＸ系、６”Ｈ）、２．９４および２．９９　（２８゜３Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、３ ．２６　（ｄｄ、Ｊ、＝７．６３（ｍ）　（２Ｈ，Ｎ　ＣＲ２）、３．−７１　 （ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝４．５　Ｈｚ、１７−β−Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　、 ＝１０．２　Ｈｚ、　Ｊ、６．．７−＝４．５ＨｚおよびＪ　、　３．９　Ｈｚ 、１６−β−ｈ７１　６．Ｄ　Ｏ（Ｑ＋　ＬＨ，Ｊ　＝２４　Ｈｚ、ＩＪ−−Ｏ Ｈ）、６．６０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ、４−Ｈ）　、６．６６　、（ ｄｄ、　ＩＨ，Ｊｌ　＝８．４　Ｈｚおよび＋２　＝２．　５　Ｈｚ、２−　Ｈ ）　、７．　１４　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．５　Ｈｚ、１−−Ｈ）；　ＩＲ１／　に−８Ｘ ））’３３００．　１６１５．　１４９５　ａｍ−’；ＭＳ　ｍ／ｅ５６１，５ ５９　（Ｍ＋、４０％、１００％）、５２３＋ （Ｍ　−ＨＣｌ、２０％）、１４２　（Ｃ２Ｈ４ＣＯＮ＋ （ＣＨ）ＣＨ，４４％）　、１１４　（Ｃ４Ｈ９＋３５ （ＣＨ）ＣＮ０　．３７％）　；　Ｃ３４Ｈ５４０３Ｎ　Ｃ１５５９，３７８５ に対して計算された正確な分子量、ｆｏｕｎｄ　５５９．３８２１、 −および− −Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６”α−・クロロ−３−，１７−β−ジ ヒドロキシ−エストラ−１−，３−。

５−　（１（Ｉ）−）リエンー７゛α−イル）ウンデカンアミ　ド　（“ＥＭ１ ３９”） （２５ｍｇ、５５％）を無色の油としてであり、分析サンプルはＨＰＬＣ精製に よって得られ、それらは、ＩＨ−ＮＭＲａ　（ＣＤＣｌ２．４００　ＭＨｚ）、 ０．８１（ｓ、３Ｈ，１８”　ＣＨａ）、０．９３および０．９６　（２ｔ、　 ３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、（ｃｔ−＋２）３ＣＨ３）、　２．７８　（２Ｈ，Ｊ　 、＝１６．２　ＨｚおよびＪ６、７＝４．５　Ｈｚ、Δ５＝２４．３４　Ｈｚ、 　ＡＢＸ系＋　（Ｊ　−ｋ：）　１　２−９４および２．　９９　（２８，３Ｈ 。

Ｎ−ＣＨ５）、　３．２７　（ｄｄ、　Ｊ、　＝７．６　Ｈｚおよび＋２　＝７ ．５Ｈｚ）ならびに３．　３１−３．　４５（Ｍ）［２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ２−］、 ３．８６　（ｄｄ、１”　Ｊ１７’　＋７−０Ｈ＝３．４Ｈ２およびＪ、７．． ６＝５．９Ｈｚ、’１７−　αＨ）　、４．１１　（ｄｄｄ、　ＩＨ，＋１６゜ ＋５＝１０．　８Ｈｚ、Ｊ　＝５．　９　Ｈｚおよび４．１１６°　１７ １　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ、６．．５”１０．８　Ｈｚ、　＋１６゜、７＝　５ ．　９　ＨｚおよびＪ　、＝２．５Ｈｚ、１６−β−Ｈ）、６．５６　（ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝１９．７　Ｈｚ、３−−０Ｈ）、６．６１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈ ｚ、４−Ｈ）　、　６．６６　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　１＝８．４　Ｈｚおよび＋ ２　＝２．　６Ｈｚ、　２　”　Ｈ）　、７．　１３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．　 ４　Ｈｚ、１−−Ｈ）　；ＩＲＪ／　（＝−ト）■ａｘ ３３２０．１６１５．１．４９０　ｃｍ−１；ＭＳ　ｍ／ｅ５６１．５５９　（ Ｍ＋、３８％、１００％）、５２３＋ （Ｍ　−ＨＣｌ、１６％）、１４２　（Ｃ２Ｈ４ＣＯＮ＋ （ＣＨ）ＣＨ，８０％）、１１４　（Ｃ４Ｈ９（ＣＨ）ＮＣ０，７６％）　、Ｃ ＨＯＮ”５Ｃ１＋ ５５９．３７８５に対して計算された正確な分子量、ｆｏｕｎｄ　５５９．３８ ２５であった。

スキー４３ Ｌ＋ｋｔ　Ｒ＊（Ｃ）１１ｓ１６ｃＯＮ（ＣＨ３）％％　’０１Ｌ７０Ｘ＝・ｒ 、Ｒｂ＝Ｈ１〜＋＋０ＮＯｆｆコラ　Ｘ：ＣＬ　Ｒｂ−０Ｎ、４二Ｈｏ′Ｉυ” Ｌ　Ｘ＝Ｃ！、　Ｒｂ＝Ｈ＊　ｌｃ：０Ｈｔｉｔ　Ｌ’：６　Ｘ：Ｉ、　ＩＩＩ 、＝ＯＩ４．　Ｒ，＝ＨＮ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６′ａ−ブロ モ−３′−アセトキシ−１７′−オキソ−エストラ−１′。

３−．５−−　（１（Ｉ）−）リエンー７′α−イル）ウンデカンアミド（１６ ，Ｘ＝Ｂ　ｒ） ５０ｍｇ　（０，６ｍｍ、ｏ　ｌ）の酢酸ナトリウム、１．６ｍｌの酢酸、０． ０４ｍ１の水および６３．９ｍｇ　（０゜０２ｍ１，０．４０ｍｍｏｌ）の臭素 からなるブロム化した溶液が１０ｍ１の酢酸に溶解された上記のジアセテート１ ５　（２４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に１０分以内の攪拌でかつ室温で滴状で 添加された。この反応の経過の間、赤色が出現しかつ消失した。その溶液に対し て、５０ｍ１のエーテルが添加されかつ有機相が水（４Ｘ５０ｍｌ）でかつそれ に続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ　５　Ｑｍｌ）でかつ最後に水（３Ｘ ５０ｍｌ）で洗浄された。結合相は無水硫酸マグネシウムを介して乾燥されかつ 溶剤は真空で除去された。残渣はシリカゲル（キーイルゲル、６０Ｆ２５４、メ ルク、０．０６３−０．２００ｍｍ）でクロマトグラフされた。ヘキサン−エチ ルアセテート（４：１ｖ　／　ｖ　）の混合物での溶出液は無色の油（２０１， ｍｇ、７８％）としてＮ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１，６α−ブロモ−３ ′−アセトキシ−１７′−オキソ−エストラ−１−，３＝、５−　（１（Ｉ）− １リエンー７′−α−イル）ウンデカンアミド（１６，Ｘ＝Ｂｒ）（２０１ｍｇ 、７８％）を生成し、無色の油として、それは、’Ｈ−ＮＭＲｏ　（ＣＤＣ１ａ ）、０．９４　（ｓ、：３Ｈ１１８−ＣＨ３）、２．２８　（Ｓ、３Ｈ，３−− ＯＣＯＣＨ３）。

２．８２　ａｐｐ　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．４　Ｈｚ、ＡＢＸ系の一部分、６− −Ｈ）、２．９０および２．９６（２ｓ、３ｒ（、Ｎ　’　ＣＨ３）　、３．２ ４および３．２５（２ｔ　、　２Ｈ，，１＝７．７　Ｈｚ、Ｎ　ＣＲ２）　。

ａｐｐ ４．５８　（ｔ、ＩＨ，Ｊ−３，６Ｈｚ、１６β−Ｈ）。

６．８２（ブロードｓ、ＩＨ，４＝−Ｈ）、６．８８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０ 　ＨｚおよびＪ２−４、ＯＨｚ、’２−−Ｈ）、７．２９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８ ．０　Ｈｚ、１−−Ｈ）；ＭＳ　ｍ／ｅ６４４　（Ｍ　、７％）。

５６５　（Ｍ　−Ｂｒ、７７％）、５２２　（Ｍ　−Ｂｒ−ＣＯＣ８，５５％） 　、　１４２　（Ｃ，、８４ＣＯＮ　（Ｃ＋ Ｈ）ＣＨ，６７％）、１１４　（Ｃ４Ｈ９（ＣＨ３）ＮＣ０，６６％　）、８８ 　（１００％）であった。

Ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１−（１６−α−ブロモ−３−，１７−−ジヒドロ キシーエストラー１−．３’、４−（ＩＣＩ）−トリエン−７′α−イル）ウン デカンアミド（ＥＭ１．０５″）および（“ＥＭＩ　７１”）アルゴンの下での 無水テトラヒドロフラン（１０ｍ　ｌ）におけるブロモケトンアミド１６　（Ｘ ＝Ｂｒ）（２９５ｍｇ　％　０　、　４６　ｍ　ｍ　ｏ　ｉ　）の溶液は一７０ ℃に冷却されかつエーテル（０，９２ｍ　ｌ、０．９２ｍｍｏｌ）における１゜ ０ｍのリチウムアルミニウム混成物の溶液は迅速な磁気攪拌で滴状で添加された 。３０分後、ＴＨＦ−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）の混合物の滴状の添加によっ て反応が失活されかつ１０％塩酸によって酸性化された。混合物は室温で５分間 攪拌され、それから酢酸エチルで抽出された。

有機相は水で洗浄され、無水硫酸子）１ウムで脱水されかつ減圧下で乾燥するま でエバボレートされた。残渣はシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製さ れた。ヘキサン−エチルアセテート（７：　３　ｖ／ｖ）の混合物での溶出液は 以下のものを与え、すなわち、 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１（１６−ａ−ブロモ−３−，１７−α−ジヒ ドロキシ−エストラ−１′、３＋、ｓ−（１０−）−トリエン−７゛α−イル） ウンデカンアミド（“ＥＭ１７１”） （６３ｍｇ、２１％）を無色の油としてであり、ＩＨ−ＮＭＲｃｙ　（ＣＤＣＩ ３，４００　ＭＨｚ）　０．８１（ｓ、３Ｈ，１８−ＣＨ３）　、０．　９３お よび０．９６　（２ｔ、３Ｈ，Ｊ”７．３　Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ２）３ＣＨ）、２． ７９　（２Ｈ，Ｊ、６＝１６．６Ｈｚ、Ｊ（。

７＝４．７Ｈｚ、＝Δａ＝２４．３４　Ｈｚ、ＡＢＸ系。

６−−Ｈ）、２．９４および２．　９９　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、３．２７ 　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ、＝７．７　８ＺおよびＪ２＝７．５　Ｈｚ、Ｎ　ＣＨ２） 　、３．　３１−３．４４　（ｍ、２Ｈ，−Ｎ−ＣＨ２−）、３．６６（ｄｄ、 、ＩＨ，Ｊ　＝１．４Ｈｚ、Ｊ　＝４゜１７、１７　１７．１６ ３Ｈｚ、１７−β−Ｈ）、４．６８（ｄｔ、ＩＨ２Ｊ１６，１）　”４．　３Ｈ ｚ、　ｍ、　Ｊ　＋６．１５　＝＝９．　７Ｈｚ、　１６”　β　−Ｈ）、６． ６０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、４−−Ｈ）、６．６５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ ＝８．５ＨｚおよびＪ２＝２．５Ｈｚ、２−−Ｈ）、７．１４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ ＝８゜５Ｈｚ、１−−Ｈ）　：　ＩＲν　に−ト）３３００．　１ＮＸ ６１５．１４９５　ａｍ”；ＭＳ　ｍ／ｅ　６０５．６０３（Ｍ、１７％）、５ ２３　（Ｍ　−ＨＢｒ、８１％）０％）、１．１４　（ＣＨ（ＣＨ３）ＮＣ０， ９７％）；ＣＨＯＮ７９Ｂｒ　６０３．８２８９に対して計算された正確な分子 量、ｆｏｕｎｄ　６０３．３３０４であり、 かつ、 Ｎ−ｎ−ブチル、Ｎ−メチル−１１（１６−ｆｆ−ブロモ−３−，１７−β−ジ ヒドロキシ−エストラ−１−１３″、５”　（１（Ｉ）ｌ−リエンー７α−イル ）ウンデカンアミド（“Ｅ　Ｍ　１．０５”） （１７０ｍｇ、５０％）を無色の油と１７でてあり、分析サンプルはＨＰ　Ｌ　 Ｃ精製によって得られ、すなわち、ＩＨ−ＮＭＲａ　（ＣＤＣｌ２，４００　Ｍ Ｈｚ）、０．８０　（ｓ、３Ｈ，１８，ＣＨ３）、０．　９３　および０、　９ ６　（２ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．　３　Ｈｚ、Ｎ　（ＣＨ２）３ＣＨ３）、２．８０ 　（２Ｈ，Ｊ６，６＝１６．４．Ｊ。

７＝４．　６　Ｈｚ、　Δａ＝２４．−３４　Ｈｚ、ＡＢＸ系、６−−Ｈ）、２ ．９４および２．９９　（２ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、　３．２７　（ｄｄ、　２ Ｈ，Ｊｌ＝７．７　Ｈ２およびＪ　＝７．　５　Ｈｚ、Ｎ　ＣＲ２）、３．　３ １　３、４５　（ｍ、　２Ｈ，Ｎ　ＣＲ２）　、　４．０２（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ、 、１７＝３．　７　Ｈｚ、およびＪ１７，１６＝６．１　Ｈｚ、　Ｌ７−α−Ｈ ）、　４．１５　（ｄｄｄ。

ＩＨ，Ｊ　＝１０．２　Ｈｚ、Ｊ　＝６．　Ｉ　ＨＩ３、１５　１６．１７ ２およびＪ　＝２．９　Ｈｚ、１６＝β−Ｈ）、６゜１６．１５ ６１’　（ｄ、、ＩＨ，Ｊ＝２．５　Ｈｚ、４”−Ｈ）、６゜６６　（ｄｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝８．４　ＨｚおよびＪ２＝２゜５　Ｈｚ、２−−Ｈ）、７．１２　（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝８゜４Ｈｚ、１−Ｈ）；ＩＲν　に−））３３２０゜ｍｌ！ １．６１０．１４９０　ｃｍ−１；ＭＳ　ｍ／ｅ　６０５．６０３　（Ｍ＋、２ ９％）、５２３　（Ｍ＋−ＨＢｒ、１００十 ％）、１４２（ＣＨＣ０Ｎ（ＣＨ）ＣＨ，７＋ ０％）、１１４（ＣＨ（ＣＨ３）ＮＣ０，６０％）；ＣＨＯＮ７９Ｂｒ　６０３ ．３２８９に対して計算された正確な分子量、ｆｏｕｎｄ　６０３．３２８９で あった。

この発明の組合せ療法に有用な抗エストロゲンはインペリアル・ケミカル・イン ダストリーズ（ＩｍｐｅｒｉａｌＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）か ら市販で利用可能であるタモキフエン（Ｔａｍｏｘ　ｉ　ｆ　ｅｎ）　、および その合成が上記に述べられるＥＭＩ３９、ＥＭ１７０ならびにＥＭ１７１を含む が、それらに制限されはしない。

いくつかのステロイド拮抗薬はまた性ステロイド形成の抑制剤として機能する。

抗エストロゲンＥＭ１３９、ＥＭＩ７０およびＥＭＩ　７１はたとえば、性ステ ロイド形成抑制剤として作用する二重の機能を示す。この理由のために、性ステ ロイド形成の樗制剤およびステロイド拮抗薬の両方ともを必要とする組合せ療法 は両方の機能を達成することが可能である単一の活性化合物（単独でかまたは希 釈剤とともに）を投与することによってなされ得る。二重機能活性成分の別の例 は抗アンドロゲンＥＭＩ　Ｏ１であ゛す、それはまた性ステロイド形成に抑制の 効果を示した。

性ステロイド生合成の抑制剤は好ましくは末梢組織（精巣外および副腎外）にお いて作用することが可能である。

好ましい実施例において、抗アンドロゲンおよびＬＨＲＨ作動薬またはＬＨＲＨ 拮抗薬と関連してそれは使用される。

ＬＨＲＨ作＠Ｉｆの使用は化学的去勢のさらに好ましい方法である。外科的な去 勢は精巣ホルモン分泌を抑制する手段として代替的に使用され得るが、化学的去 勢が好ましい。

ｒＬＨＲＨ作動薬」という言葉によって、天然の黄体形成ホルモン−放出ホルモ ン（Ｌ　ＨＲＨ）の合成類似体、以下の構造のデカペプチドが意味され、その構 造は、Ｌ−ピログルタミル−し−ヒスチジル−し−トリプトフィル−Ｌ−セリル −し−チロシル−グリシル−し−ロイシル−アルギニル−し−プロリルグリシル −ＮＨ２である。

典型的な適当なＬＨＲＨ作動薬は式によって示されたノナペプチドおよびデカペ プチドを含み、それはＬ−ピログルタミル−し−ヒスチジル−Ｌ−）リプトフィ ルーし一セリルーし一チロシルーＸ−Ｙ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリル−２１ ここでＸはＤ−トリプトフィル、Ｄ−ロイシル、Ｄ−アラニル、イミノベンジル −Ｄ−ヒスチジル、３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、０−ｔｅｒ−ブチル −Ｄ−セリル、Ｄ−チロシル、Ｄ−リシル、Ｄ−フェニルアラニルまたはＮ−メ チル−〇−アラニルでありかっＹはＬ−ロイシル、Ｄ−ロイシル、Ｎ　−メチル −Ｄ−ロイシル、Ｎａ−メチル−Ｌ−ロイシルまたはＤ−アラニルでありかつこ こで２はグリシル−ＮＨＲ，またはＮＨＲ，でありここでＲ１はＨ１低級アルキ ルまたは低級ハロアルキルである。低級アルキルはたとえばメチルを含む。ハロ 低級アルキルハたとえば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３などを含 む。フッ素は好ましいハロゲンである。

ＹがＬ−ロイシルでありかっＸがアミノ酸から選択された光学活性り一形であり かっ２がＮＨＣ２Ｈ３である好ましいノナペプチドは［Ｄ−Ｔｒｐ６．ｄｅｓ− Ｇｌｙ−ＮＨ１０コＬＨＲＨエチルアミド　（Ｘ＝Ｄ−Ｔｒｐ６）；ＬＨＲＨｘ チルアミド　（Ｘ＝Ｄ−Ｌ　ｅ　ｕ　、［Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）　、ｄｅｓ−Ｇ ｌｙ−ＮＨ２コ　ＬＨＲＨエチルアミド　（Ｘ＝イミノベンジル−Ｄ−Ｈｉｓ６ ）および　［Ｄ−Ａｌａ　、ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２１０］　−ＬＨＲＨｘチル アミド　（Ｘ＝Ｄ−Ａ　ｌ　ａ６）である。

好ましいデカペプチドは、Ｘ＝Ｄ−Ｔ　ｒ　ｐＳＹ＝Ｌ−。

イシル、２−グリシル−ＮＨ２である［Ｄ−Ｔｒｐ］、Ｘ＝Ｄ−フェニルアラニ ル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルおよびＺ＝ａ　１’　（２）　６ＬＨＲＨを含み、それは ［””−３−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａ　ｌ　ａ６］−ＬＨＲＨであり、こ、： 、でｘ＝３（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシルであり、かつ２ ＝グリシル−ＮＨ２である。

この発明の範囲内で有用である他のＬＨＲＨ作動薬は天然ＬＨＲＨのα−アザ類 似体であり、特にＡ、Ｓ、ダツク（Ｄｕｔｔａ）らによって１９７８年Ｊ、Ｍｅ ｄ、Ｃｈｅｍ、２１．１０１８においてかつ米国特許第４．１００．２７４号に おいてさらに米国特許第４．０２４．２４８号ならびに第４．１１８．４８３号 に開示された［Ｄ−Ｐｈｅ６．　Ａｚ　ｇ　１ｙ１０］　−ＬＨＲＨ，［Ｄ−Ｔ ｙ　ｒ　（−Ｍｅ）６、Ａｚｇ　ｌ　ｙ１０］　ＬＨＲＨ，およびｒＤ−８ｅｒ −（ｔ−Ｂｕｄ）　６．Ａｚ　ｇ　１ｙ１０］　ＬＨＲＨである。

典型的な適当なＬＨＲＨ拮抗薬はＪ、Ｅｒｃｈｅｇｇｉらによる１９８１年Ｂｉ ｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、１００の９１５頁から９ ２０頁によって開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ’、　２゜Ｄ−Ｐ ｈｅ　３　、　Ｄ−Ａｒｇ　６　、　Ｄ−Ａｌａ”コ　−　ＬＨＲＨ。

Ｄ、Ｈ，Ｃｏｙらによる１９８２年内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１ １０の１４４５頁から１４４７頁によって開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−Ｃ１ −Ｐｈｅ’　。

２、Ｄ−Ｔｒｐ３．Ｄ−Ａｒｇ６．Ｄ−Ａｌａ１０］　ＬＨＲＨ，Ｊ、Ｊ、ネス ター（Ｎｅｓｔｏｒ）らによる１９８４年ステロ、イドＢｉｏｃｈｅｍ、、２０ 　９ｎｏ、６Ｂの１３６６頁によって開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ　−（３−（２ −ナフチル）ＯＡｌａ）　、Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ２．Ｄ−Ｔｒｐ　、　Ｄ−ｈ Ａｒｇ（Ｅｔ　）　、　Ｄ−Ａ、１ａ１０］ＬＨＲＨおよび［Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ ”、’Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ２、Ｄ−（３−（２−ナフチル）−Ａｌａ　、］　−Ｌ ＨＲＨ，米国特許第４．４８１．１９０号（Ｊ、Ｊ、ネスターら）に開示された ＬＨＲＨ拮抗薬として有用なＬＨＲＨのノナ−およびデカペプチド類似体、Ｊ、 リビエール（Ｒｉｖｉｅｒ）による１９８４年Ｊ、ステロイドＢｉｏｃｈｅｍ、 ２０　（ｎｏ、６Ｂ）の１３６５頁に開示された高度に束縛された環状拮抗薬の 類似体、環［Δ　Ｐｒｏ’、Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ　、Ｄ−Ｔｒｐ　、　、Ｎ− Ｍｅ−Ｌｅｕ　、β−Ａｌａ１０コーＬＨＲＨ１およびＡ、コルビン（Ｃｏｒｂ ｉｎ）らによる１９８４年Ｊ、ステロイド生化学（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈ ｅｍ、　）　２０　（ｎｏ、　６Ｂ）の１３６９頁に開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ 　−（３−（２−ナフトピル）　−Ａ　ｌ　ａ’　、Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈ　Ｃ２゜ Ｄ−Ｔｒｐ３．Ｄ−Ａｒｇ６］　ＬＨＲＨである。

ＹがＬ−ロイシルでありかつＸが選択されたアミノ酸の光学活性り一形でありか つ２がＮＨＣ２Ｈ３である好ましいノナペプチドは［Ｄ−Ｔｒｐ６．ｄｅｓ−Ｇ ｌｙ−ＮＨ１０コＬＨＲ，Ｈエチルアミド　［Ｘ−Ｄ−３ｅｒ　（ｔ−Ｂｕｏ　 ６　］　；　［Ｄ−Ｌｅｕ　６　、　ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ１０コＬＨＲＨｘチ ルアミド　（Ｘ＝Ｄ−Ｌ　ｅ　ｕ　、［Ｄ−Ｈエチルアミド　（Ｘ＝イミドベン ジル−Ｄ−Ｈｉｓ６）および［Ｄ−Ａｌａ６．ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ，、”コー ＬＨＲＨｉチルアミド　（Ｘ−Ｄ−Ａ　ｌ　ａ６）である。

好ましいデカペプチドはＸ＝Ｄ−Ｔ　ｒｐＳＹ＝Ｌ−ロイシル、Ｚ−グリシル− Ｎ　Ｈ２である［Ｄ−Ｔｒｐ　］ＬＨＲＨ，Ｘ＝Ｄ−フェニルアラニル、Ｙ＝Ｌ −ロイシル　おＬＨＲＨまたは［Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　６ＬＨＲＨを含み、そ れは［９３−３−（２−ナフチル）　−Ｄ−Ａ　ｌ　ａ６１−ＬＨＲＨであり、 ここで　Ｘ＝３　（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、Ｙ＝Ｌ−ロイシル　であり かつ　Ｚ−グリシル−ＮＨ２である。

この発明の範囲内で有用な他のＬＨＲＨ作動薬は天然ＬＨＲＨのα−アザ類似体 であり、特に、１９７８年Ａ、Ｓ。

ダツク（Ｄｕｔｔａ）らによるＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、２１において１０１８頁 においてかつ米国特許第４．１００゜２７４号および米国特許第４．０２４．２ ４８号ならびに第４．１１８．４８３号に開示された［Ｄ−Ｐｈｅ’、Ａｚｇｌ ｙ　コ　−ＬＨＲＨ，ＣＤ−”ｒｙ　ｒ　（−Ｍｅ）　、Ａｚｇｌｙ１０コＬＨ ＲＨ１および［Ｄ−３ｅ　ｒ　−（ｔ−Ｂｕ０）　、Ａｚｇｌｙ１０コＬ　ＨＲ Ｈである。

典型的な適当なＬＨＲＨ拮抗体はＪ、ＥｒｃｈｅｇｇｉらによるＢｉｏｃｈｅｍ 、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃ。

ｍｍｕｎ、１００．９１５頁ないし９２０頁（１９８１年）によって開示された ［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐ−ＣＩ　−Ｐｈ　ｅ’　。

２、Ｄ−Ｐｈｅ　、Ｄ−Ａｒｇ　、Ｄ−Ａｌａ”］　−ＬＨＲＨ，Ｄ、Ｈ，Ｃｏ ｙらによる内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ　ｌｏｇｙ）　、１１０の１４４５頁 ないし１４４７頁（１９８２年）によって開示された［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−１）　− Ｃ１−Ｐｈｅ　、、Ｄ−Ｔｒｐ　、Ｄ−Ａｒｇ６．Ｄ−ＡｌａＩＯコＬＨＲＨ， Ｊ、Ｊ、ネスター（Ｎｅｓｔｏｒ）らによるＪ、ステロイド　Ｂｔｏｃｈｅｍ、 ２０　９ｎｏ。

６Ｂ）の１３６６頁（１９８４年）によって開示された［Ｎ−Ａｃ　−Ｄ　−（ ３−（２−ナフチル）−０Ａ１ａ）’　。

Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ　、Ｄ−Ｔｒｐ”、Ｄ−ｈＡｒｇ（Ｅｔ　）　、Ｄ−ＡＪ ａ１０］ＬＨＲＨおよび［Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ’　、Ｄ−ｐＦ−ＰｈＣ２，Ｄ−（ ３−（２−ナフチル）−Ａｔ　ａ３．６］−ＬＨＲＨ１米国特許第４．４８１． １９０号（Ｊ、Ｊ、ネスター（Ｎｅｓｔｏｒ）ら）において開示されたＬＨＲＨ 拮抗体として有用なＬＨＲＨのノナ−およびデカペプチド類似体、Ｊ、Ｒｉｖｉ ｅｒによるＪ、５ＴｅｒｏｉｃＪ　Ｂｔｏｃｈｅｍ、、２０　（ｎｏ。

６Ｂ）の１３６５頁（１９８４年）によって開示された高度に束縛された環状拮 抗体の類似体、環［Δ３Ｐｒｏ’。

２　３　Ｇ Ｄ−ｐ−Ｃ１−Ｐｈｅ　、Ｄ−Ｔｒｐ　、　、Ｎ−Ｍｅ　−Ｌ　ｅ’　ＩＪ　７ ．　β−Ａｌａ１０コーＬ　ＨＲ，ＨｌおよびＡ、ＣｏｒｂｊｎらによるＪ、５ ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２Ｑ　（ｎｏ、６Ｂ）の１３６９頁（１９８４ 年）によって開示されたＥＮ−Ａｃ　−Ｄ　−（３−（２−ナフチル）−ＡＩａ ’　、　Ｄ−ｐ−Ｆ−ＰｈＣ２，Ｄ−Ｔｒｐ”、　Ｄ−Ａｒｇ６］　ＬＨＲＨを 含む。

他のＬ　ＨＲ，Ｈ作動薬および拮抗体類似体はＬＨＲＨおよびその類似体（Ｂ、 Ｈ，Ｖｉｃｋｅｒｙら　ｅｄｓ、３頁−１０頁（Ｊ、Ｊ、Ｎｅ５ｔｏｒ）、１１ 頁−２２頁（Ｊ。

Ｒｉｖｉｅｒら）および２２頁−３３頁（Ｊ、Ｊ、　Ｎｅ５ｔｏｒら）において かつＬＨＲＨ作動薬に対する場合（Ｃａｓｅ）（臨床腫瘍学（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ 　０ｎｃｏｌ。

ｇ　Ｖ　）　、Ｆ　ｕ　ｒ　ｒ　および　Ｄｅｎｔｓ、ｅｄｅｓ）、Ｂａ１ｌｌ ｉｅｒｅ　Ｔｉｎｄａｌｌ、第２巻、第３号、５５９頁ないし５７０頁、１９８ ８年）において開示される。

この発明において有用なＬＨＲＨ作動薬および拮抗体は（Ｆｒｅｅｍａｎ　＆　 Ｃｏ、、Ｓａｎ　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、１頁、によって１９６９年に発行された ）「固相ペプチド合成（Ｓｏｌｆｄ　Ｐｈａｓｅ　ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅ ｓ　ｉ　ｓ）Ｊにおいてスチュワード（Ｓｔｅｗａｒｔ）らによって説明された 方法によって便利に調製され得るが液相合成もまた使用され得る。

この発明で使用されるノナ−およびデカペプチドは自動ペプチドシンセサイザー の使用によっての１％の橋掛はプローメリーフィールド樹脂のような固体樹脂支 持体上に便利に組み立てられる。典型的にはペプチド技術において周知である、 側鎖保護基はベンツヒドリルアミド樹脂に結合した増殖ペプチドへのｔｅｒｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ酸のジシクロへキシルカルボジイミドで触媒され た結合の間に使用される。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基は各々の段 階でトリフルオロ酢酸で除去される。

ノナ−またはデカペプチドは樹脂から切断されかつＨＦの使用により脱保護され る。粗ペプチドは通常の技法、たとえばゲル濾過および分画クロマトグラフィー によって精製され、かつ任意に凍結乾燥される。またり、Ｈ，ＣｏｙらによるＪ 、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９．４２３頁ないし一４２５頁（１９７６年）を参照せ よ。

この発明において、ＬＨＲＩ（作動薬または拮抗体、５α−還元酵素抑制剤、抗 アンドロゲン、抗エストロゲンおよび適用可能であるときには、３β−および１ ７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素活性の抑制剤は局部的な、非経口的なま たは経口手段を介して薬事的組成物として投与される。ＬＨＲＨ作動薬または拮 抗体は非経口的に投与され、すなわち注射または鼻部もしくは座剤による注入に よって筋肉内に、皮下または静脈内に投与される。ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体 はまち生物適合性、生物分解性ポリマー、たとえばポリ（ｄ、１−ラクチド−Ｃ Ｏ−グリコリド）へとマイクロカプセル化または結合され得、かつ皮下のまたは 筋肉内のデポと呼ばれる技法によって皮下にまたは筋肉内に注射され得、３０日 またはそれ以上の期間を介してＬＨＲＨ作動薬または拮抗体の継続的な、ゆっく りした放出を与える。ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体の投与の最も好ましい経路は 皮下のまたは、筋肉内のデポ注射である。好ましくは抗エストロゲンは経口的に 投与されるであろう。好ましくは、５α−還元酵素抑制剤、抗アンドロゲン、抗 エストロゲン、３β−Ｈ２Ｏの抑制剤および１７β−Ｈ５Ｏの抑制剤もまた経口 的に投与され得る。抗エストロゲン、３β−Ｈ５Ｏの抑制剤および１７β−Ｈ３ Ｏの抑制剤もまたゆっくりした放出処方物において、たとえばポリ（ｄ。

１−ラクチド−ＣＯグリコリド）またはインブラントとして投与され得る。

投与される各々の成分の量は病気の原因およびその酷さ、患者の状態および年齢 、各々の成分の抗力ならびに他の要因を考慮してそれに携わる臨床医によって決 定される。この発明に従うと、以下の投薬の範囲が適当である。

ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体は一般的には、１日につき約１０ないし１５００μ ｇの投薬範囲を考慮して、１日につき約１０から５０００μｇの量で投与されか つＬＨＲＨ作動薬に対して約２５０（好ましくは１日につき５０βｇないし５０ ０βｇ）でありかつＬＨＲＨ拮抗体に対して１日につき約１００ないし２０００ μｇまでが好ましい。

この発明の最も好ましい実施例において、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体は最初の ３０日の間は１日の投与量５００μｇで皮下に投与され、かつその後患者の体重 にかかわらず２５０βｇの１日の投与量で皮下に投与される。ＬＨＲＨ作動薬ま たは拮抗体が投与されるとき、３０日の期間につき１回使用され、それは３０日 の期間につき７５０ないし１５０００μｇの投与量が好ましいとされる。類似の 毎日の供給投与量は長期間制御された放出する処方物に対して使用される。

３β−Ｈ５Ｏおよび１７β−Ｈ５Ｏの抑制剤は好ましくは１日につき約０．　１ から２５ｍｇ／ｋｇの投薬の範囲において投与され、２つに等しく分けられた投 与量で１日につき２００ｍｇが好ましいとされる。

抗エストロゲン組成物は１日につき約０．０５ないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬 範囲において投与され、それは２つに等しく分けられた投与量で２０ｍｇ、特に ４０ｍｇが好ましいとされる。

５α−還元酵素抑制剤組成物は１日につき０．１から２５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ の投薬範囲において投与され、２つの均等な投与量で１日につき５０ｍｇが好ま しいとされる。

抗アンドロゲンおよびアロマターゼ抑制剤組成物は１日につき０．５ないし２５ ｍｇ／ｋｇ体重の投薬範囲において投与され、それは３つに等しく分けられた投 与量で１日当り７５０ｍｇが好ましいとされる。

ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、アロマターゼ の抑制剤、１７β−Ｈ３Ｏおよび３β−Ｈ３Ｏの各々は別個に投与され得、また 投与の様式が同じであるとき、それらのすべてまたは少なくともそれらのうちの ２つは同じ組成において投与され得るが、いずれの場合においてもＬＨＲＨ作動 薬の抗エストロゲンへの、抗アンドロゲンへの、１７β−Ｈ２Ｏの抑制剤への好 ましい割合および日々に投与される量は約２５０μｇのＬＨＲＨ作動薬に対して 約７５０ｍｇの抗アンドロゲン、約４０ｍｇの抗エストロゲン、約４０ｍｇの１ ７β−Ｈ３Ｏの抑制剤および約４０ｍｇの３β−Ｈ３Ｏの抑制剤である。

前立腺癌の治療において、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体、抗エストロゲン、抗ア ンドロゲンおよび１７β−Ｈ２Ｏの抑制剤の投与を組合せることによって、好ま しい投薬は以下のとおりであり、すなわち、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体は一般 的には１日につき約１０ないし２０００μｇで投与され、１日につき１０ないし ５００βｇの投薬範囲を考慮すると、１日につき５０−２５０βｇおよび１日に つき２５０ないし５００βｇの量が好ましいとされる。この発明のこの局面の最 も好ましい実施例において、ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体は最初の３０日の間５ ００μｇの１日の投与量で皮下に投与されかつその後患者の体重にかかわらず２ ５０βｇの１日の投与量で皮下に投与される。ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体が筋 肉内または皮下デポ注射によって３０日間に１回の割合で投与されるとき、３０ 日の期間につき約３００から６００００　（場合によっては１００００）μｇの 投与量が使用され、３０日の期間につき７５０ないし２０００μｇの投与量が好 ましいとされる。抗アンドロゲン組成物は一般的には１日につき約０．５ないし ２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬の範囲におい゛Ｃ投与され３つに等しく分けられ た投与量で１日につき４００特に７５０ｍｇが好ましいとされる。抗エストロゲ ンならびに１７β−Ｈ２Ｏおよび３β−ＨＳ　Ｄ活性の抑制剤は１日につき約０ ．１ないし２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬範囲において投与され、２つに等しく 分けられた投与量で１００ｍｇ。

好ましくは２つに等しく分けられた投与量で５０ｍｇが好ましいとされる。

ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、５α−還元酵 素抑制剤、１７β−Ｈ５Ｏの抑制剤、３β−Ｈ５Ｏの抑制剤、アロマターゼの抑 制剤の各々は別個に投与され得、また投与の様式が同じであるとき、それらのす べてもしくは２つまたは３つは同じ組成内で投与され得るが、いずれの場合にお いても、１日に投与されるＬＨＲＨ作動薬の抗アンドロゲンへのおよび抗エスト ロゲンへの好ましい割合は約２５０　ｍ　ｇの抗アンドロゲンに対してかつ好ま しくは４０　ｍ　ｇの抗エストロゲンに対して約７５０μｇのＬＨＲＨ作動薬で ある。

前立腺癌の療法において、この発明に従うと、ＬＨＲＨ作動薬は［Ｄ−Ｔｒｐ　 、ｄｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ１０コＬＨＲＨ，エチルアミドであり、それは治療の最 初の３０日の間１日ごとに５００μｇの投与量で皮下に投与されかつその後１日 ごとに２５０μｇの投与量で投与されることが好ましい。

この発明に従う前立腺癌の組合せ療法において、抗アンドロゲン、抗エストロゲ ン、１７β−Ｈ３Ｄの抑制剤、５α−還元酵素の抑制剤、アロマターゼの抑制剤 および３β−Ｈ３Ｄの抑制剤、ＬＨＲＨ作動薬またはＬＨＲＨ拮抗体の投与はシ ーケンスのいずれのオーダーにおいても始められ得る。好ましくは、抗アンドロ ゲンおよび５α−還元酵素抑制剤の投与はＬＨＲＨ作動薬またはＬＨＲＨ拮抗体 の投与が始められる前（好ましくは２ないし４時間前）に始められる。翠丸摘出 はＬＨＲＨ作動薬または拮抗体を置換し得る。好ましくは、１７β−Ｈ５Ｄの抑 制剤および３β−Ｈ３Ｄの抑制剤の投与はＬＨＲＨ作動薬またはＬＨＲＨ拮抗体 の投与と同じ日に始められる。しかしながら、治療に当る臨床医は抗アンドロゲ ン、抗エストロゲン１７β−Ｈ８Ｄの抑制剤および３β−Ｈ５Ｄの抑制剤と同時 にＬＨＲＨ作動薬または拮抗体の投与を開始することを選ぶかもしれない。

畢丸が外科的に既に取除かれた患者がこの発明に従って治療されるとき、療法の 抗アンドロゲンおよび他の成分の投与およびその投薬（使用されないＬＨＲＨ作 動薬または拮抗体を除く）はＬＨＲＨ作動薬または拮抗体が使用される療法に対 して指示されたものと同じである。

この発明において有用であるＬＨＲＨ作動薬または拮抗体は典型的にはアモルフ ァス固体であり、それは水または希酸、たとえばＨＣｌ５Ｈ２Ｓ０４、クエン酸 、酢酸、マンゾリン酸またはフマル酸に自由に溶解できる。皮下注射のためのＬ ＨＲＨ作動薬または拮抗体は約１．０ｍｇ／ｍ１の濃度のＬＨＲＨ作動薬または 拮抗体を有する５ｍｌの滅菌溶液を含むバイアル（ｖｉａｌ）において供給され る。

ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体の典型的な薬事的組成物はＬＨＲＨ作動薬もしくは 拮抗体またはその薬事的に許容可能な酸性塩、ベンジルアルコール、リン酸緩衝 液（ｐＨ６゜０−６．５）および滅菌水を含む。

筋肉内または皮下デポ注射のためのＬＨＲＨ作動薬または拮抗体は生物適合性、 相分離法による生物分解性ポリマー、たとえばポリ（ｄ、Ｉ−ラクチド−ｃｏ− グリコリド）においてマイクロカプセル化され得、またペレット（ｐｅｌｌｅｔ ）へと形成され得る。ミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）はそれから担 体において懸濁され得、注射可能な調製を与えまたはデポがペレットの形状で注 射され得る。また皮下注射にのための固体組成物に、またはラクチド−グリコリ ドコポリマーおよびＬＨＲＨ作動薬、たとえばＤ−３ｅｒ−ｔ−ＢｕＯ、Ａｚｇ ｌｙｌｏ−ＬＨＲＨのような生物適合性、生物分解性ポリマーを含む筋肉内のま たは皮下注射のための着床もしくは液体処方物に対して１９８２年８月２５日に 発行されたヨーロッパ特許出願ＥＰＡ第５８．４８１号を見よ。これらの処方物 はペプチドの制御された放出を可能にする。

１７β−Ｈ８Ｄ、３β−Ｈ８Ｄ、アロマターゼおよび５α−還元酵素の抑制剤は 典型的には経口的投与、たとえば錠剤、カプセルなどのような形で慣習的な方法 において化合される。この発明において有用なこれらの化合物は従来の薬事的賦 形剤でたとえば、スプレー乾燥されたラクトースおよびステアリン酸マグネシウ ムで、経口的投与のために錠剤またはカプセルへと処方される。抗エストロゲン は、この発明で使用されるときには、典型的には経口投与のための、たとえばカ プセル、錠剤のような従来の方法で化合され、それは糖剤またはさらには液体形 状において、たとえば懸濁液またはシロップとしてである。活性物質の１つまた はそれ以上は、活性剤のさらなる型を有してまたはそれなしでクエン酸ナトリウ ム、炭酸カルシウムまたは燐酸二カルシウムのような固体、微粉担体物質および ポリビニルピロリドン、ゼラチン、またはセルロース誘導体のようなバインダで 混合されることによって、あるいはまたステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫 酸ナトリウム、「力−ボワックス」またはポリエチレングリコールのような潤滑 剤を添加することによって錠剤または糖剤の核へと組成され得る。もちろん、香 味改良物質は経口投与の形をとる場合に添加され得る。

治療上の活性抗エストロゲン化合物は全混合の約０．　５−９０重量％の濃度で 、すなわち上で説明された投薬の範囲を維持するのに十分な量で呈されるべきで ある。

さらなる形として、プラグカプセル、たとえば硬ゼラチン、および軟化剤または 可塑剤たとえばグリセリンを含む密封された軟ゼラチンカプセルを使用すること ができる。

プラグカプセルは活性物質を含み、それは好ましくは、粒状の形において、たと えばラクトース、サッカロース、マニトールのような充填剤、芋澱粉またはアミ ロペクチンのような澱粉、セルロース誘導体または高度に分散されたケイ酸との 混合においてである。軟ゼラチンカプセルにおいて、活性物質は好ましくは植物 油または液体ポリエチレングリセロールのような適当な液体において溶解される かまたは懸濁される。

経口投与の代わりに、活性化合物は非経口的に投与され得る。そのような場合に おいて、活性物質の溶液を使用することができ、たとえば、それはゴマ油または オリーブ油においてである。活性物質の１つまたはそれ以上（抗エストロゲンま たは１７β−Ｈ３Ｄおよび３β−Ｈ３Ｄの抑制剤）は生物適合性、生物分解性ポ リマー、たとえばポリ（ｄ、、ｌ−ラクチド−ＣＯ−グリコリド）にマイクロカ プセル化され得るかまたはそこに結合されることができかつ皮下、または筋肉内 デポと呼ばれる技法によって皮下にまたは筋肉内に注射され得、２週間またはそ れ以上の期間に化合物の持続的なゆっくりとした放出を与える。

この発明の最も好ましい局面において、ＬＨＫＨ作動薬は　［Ｄ−Ｔｒｐ　、ｄ ｅｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ２コ　ＬＨＲＨエチルアミドであり、それは治療の最初の（ ３０）日間は１日ごとに５００μｇの投与量で皮下に投与されかつその後１日に つき２５０μｇの投与量で投与され、抗アンドロゲンはＥＭＩ　Ｏ１であり、そ れは３つに等しく分けられた１日の投与量２５０ｍｇで経口的に投与され、かつ 性ステロイド生合成の抑制剤はＥＭ１３９および／またはＭＫ９０６でありそれ らは２つに等しく分けられた投与量で１２時間ごとに５０ｍｇが経口的に投与さ れる。

性ステロイド生合成の抑制剤および抗アンドロゲンはこの発明の前立腺癌の治療 が必要な男性にＬＨＲＨ作動薬または拮抗剤が投与される２ないし４時間前に投 与されることが好ましいが、治療に関わる臨床医はＬＨＲＨ作動薬または拮抗剤 、抗アンドロゲンおよびステロイド生合成の抑制剤の投与を同時に始めることを 選ぶかもしれない。抗アンドロゲンおよび性ステロイド抑制剤が特に効果的であ るとき、化学的（ＬＨＲＨ作動薬または拮抗体）および外科的去勢の双方ともが 避けられるかもしれない。特に、畢丸が既に外科的に取除かれた患者がこの発明 に従って治療されるとき、いずれのＬＨＲＨ作動薬または拮抗体も使用される必 要はないが他の投薬は同じままである。

ここに使用された言葉および説明は説明のみを使用して述べられた好ましい実施 例であり、かつ当業者がこの発明を以下の請求の範囲によって規定されたように 実行することにおいて可能であると理解するであろう多くの変更に対する制限は 意図されない。

国際調査報告 −情−−＾−１時−１１１１ＰＣＴ／ＣＡ　９０１００２１２１１１１ＭＭＩＩ ＩＩＭＩ　Ａｅｅｌｌｃａ＋ｍ＋　Ｎ＋＋　ＰＣＴ／　ＣＡ　９０／　００２１ ７国際調査報告

Claims (107)

【特許請求の範囲】
1. １．このような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を治 療するための方法であって、前記方法は以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換された、または非置換のアンドロゲンの核をその分子構造の一部として有 し、かつ式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ２−］ＸＬ−Ｇで示される少なくとも１つの側鎖そ の分子構造の別の部分として有する抗アンドロゲンを治療上効果的な量で投与す ることによってアンドロゲン受容体を封鎖するステップを含み、前記鎖は６、７ 、１４、１５、１６および１７からなる群から選択された位置における前記アン ドロゲンの核に置換され、ここで、 ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧは少なくとも１つが、少なくとも３ つの介在する原子により前記環炭素から引き離された極性部位であり、かつここ で、Ｒ１およびＲ２は独立して、不在か、または、直鎖または分枝鎖のアルキレ ン、直鎖または分枝鎖のアルキニレン、直鎖または分枝鎖のアルケニレン、フェ ニレンおよび前述のもののフッ素置換された類似体からなる群から選択されるか であるかのどちらかであり、 Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−Ｓｉ Ｒ３２、−ＣＲ３ＯＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−Ｒ３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ３−、 −ＣＳＮＲ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ −、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ３は水素または低級アルキルである）から なる群から選択されるか、または不在であるかのどちらかであり、Ｌは少なくと も１つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成する部位か、または、低級ア ルキル、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＳ−、 −ＮＲ５ＣＯＮＲ４−、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＳＯ２ＮＲ４− 、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ４−、−（ＰＯ）Ｒ４−、−ＮＲ５Ｃ ＯＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−Ｓ Ｏ２−（Ｒ４およびＲ５は水素および低級アルキルからなる群から独立して選択 され、かつＲ６は水素、ニトリルおよびニトロからなる群から選択される）から なる群から選択されるかのどちらかであり、かつ Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬとともに形成する部位である か、または、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ３− Ｃ７）シクロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フ ルオロ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ ル、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリル 、（Ｃ７−Ｃ１１）アリルアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ ル、前述のもののフッ素置換された類似体および少なくとも１つの窒素原子を有 する複素環をＬとともに形成する部位からなる群から選択されるかのどちらかで あり、 前記治療の方法はさらに治療上効果的な量の少なくとも１つの性ステロイド形成 抑制剤を投与することによって性ステロイド形成を抑制するステップを含む方法 。
2. ２．前記性ステロイド合成の抑制は治療上効果的な量の５α−還元酵素の抑制剤 を投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
3. ３．前記性ステロイド合成の抑制は治療上効果的な量の１７β−ヒドロキシステ ロイド脱水素酵素の抑制剤を投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
4. ４．前記性ステロイド合成の抑制は治療上効果的な量の５α−還元酵素の抑制剤 および１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤を投与するステップを 含む、請求項１に記載の方法。
5. ５．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請求 項１に記載の方法。
6. ６．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請求 項２に記載の方法。
7. ７．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請求 項３に記載の方法。
8. ８．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請求 項４に記載の方法。
9. ９．前記抑制は、５α−還元酸素の機能と、１７β−ヒドロキシステロイド脱水 素酵素の機能と、３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の機能をともに抑制す ることができる性ステロイド抑制剤の混合物を投与するステップを含む、請求項 １に記載の方法。
10. １０．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項９に記載の方法。
11. １１．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップをさらに含む、請求 項１に記載の方法。
12. １２．前記精巣ホルモン分泌は、外科的な去勢、黄体形成ホルモン放出ホルモン の拮抗薬の投与、および黄体形成ホルモン放出ホルモンの作動薬の投与からなる 群から選択された少なくとも１つの技術によって抑制される、請求項１１に記載 の方法。
13. １３．前記性ステロイド合成の抑制は、５α−還元酵素活性の抑制剤を投与する ステップを含み、かつ前記方法はさらに、前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑 制するステップを含む、請求項１に記載の方法。
14. １４．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項２に 記載の方法。
15. １５．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項３に 記載の方法。
16. １６．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項４に 記載の方法。
17. １７．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項５に 記載の方法。
18. １８．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項６に 記載の方法。
19. １９．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項７に 記載の方法。
20. ２０．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項８に 記載の方法。
21. ２１．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項９に 記載の方法。
22. ２２．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項１０ に記載の方法。
23. ２３．前記性ステロイド形成の抑制剤は、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１ ６′α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１，３′，５′（１ ０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３９”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ−３′，１７′α−ジ ヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル ）ウンデカンアミド（“ＥＭ１７０”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロモ−３′，１７′α−ジ ヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル ）ウンデカンアミド（“ＥＭ１７１”） ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
24. ２４．前記抗アンドロゲンは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、 点線は任意の二重結合を示し、ｘは０であり、Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｙ（ｙは４ から２０までの整数である）、Ｒ１７（α）は水素、低級アルキル、またはＲ１ ７（β）とともに▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位であ り、ここでＲ１７（β）は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、アシルオキシ、 およびＲ１７（α）とともに ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位からなる群から選択さ れる、請求項１に記載の方法。
25. ２５．前記抗アンドロゲンは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表され、 点線は任意の二重結合を表し、ここでＲ１０は水素または低級アルキルであり、 Ｒ１３はβ位置において不在か、水素またはメチルであり、 Ｒ１７（α）は水素、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、 低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルケ ニル、ハロ（低級）アルキニルおよびフッ素置換された芳香環およびＲ１７（β ）とともに ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位からなる群から選択さ れ、Ｒ１７（β）はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ ３−Ｃ７）アルケノイルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）アルキノイルオキシ、アロイル オキシ、アルケノイルオキシ、シクロアルケニルオキシ、１−アルキルオキシ− アルキルオキシ、１−アルキルオキシシクロアルキルオキシ、アルキル− ▲数式、化学式、表等があります▼ シリルオキシ、カルボキシル、アルカノイルおよびＲ１７とともに ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位からなる群から選択さ れる、請求項１に記載の方法。
26. ２６．前記抗アンドロゲンは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩによって表され、 ここにおいて、ＡＢ−環接合はトランスであり、点線は任意のπ結合を表し、こ こでｙは４から２０までの整数であり、Ｌは−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、 −ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＳ−、および−ＣＨ２−（Ｒ４およびＲ５は水素ま たはメチルである）からなる群から選択され、かつＧはｎ−プロピル、ｎ−ブチ ル、ｎ−ペンチルおよびハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記 載の方法。
27. ２７．このような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌の 治療のための方法であって、前記方法は、性ステロイド核を分子構造の一部とし て、かつ少なくとも１つの式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ２−］ＸＬ−Ｇで示される少なく とも１つの側鎖をその分子構造の別の一部として、有する性ステロイド形成の抑 制剤の治療上効果的な量を投与することによって性ステロイド形成を抑制するス テップを含み、ここで Ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくとも１つは、少なくとも３ つの介在する原子によって前記環炭素から引き離された極性部位であり、かつこ こで、Ｒ１およびＲ２は独立して、直鎖または分枝鎖アルキレン、直鎖または分 枝鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび前述のも ののフッ素置換された類似体からなる群から選択されるか、または、不在である かのどちらかであり、 Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−Ｓｉ Ｒ３２−、−ＣＲ３ＯＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ３ −、−ＣＳＮＲ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、ＳＣＯ、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ −、−ＯＣＯ−、およびフェニレン（Ｒ３は水素または低級アルキルである）か らなる群から選択されるか、または、不在であるかのどちらかであり、Ｌは少な くとも１つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成する部位であるか、また は、低級アルキル、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ ５ＣＳ−、−ＮＲ５ＣＯＮＲ４−、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＳＯ ２ＮＲ４−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ４−、−（ＰＯ）Ｒ４−、 −ＮＲ５ＣＯＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−ＳＯ− および−ＳＯ２−（Ｒ４およびＲ５は水素および低級アルキルからなる群から独 立して選択され、かつＲ６は水素、ニトリルおよびニトロからなる群から選択さ れる）からなる群から選択されるかのどちらかであり、かつＧは水素、低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ブロ モ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルオロ（低級）アルキル、シ アノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシカル ボニル（低級）アルキル，（Ｃ６−Ｃ１０）アリル、（Ｃ７−Ｃ１１）アリルア ルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、前述のもののフッ素置換 された類似体、および少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をしとともに形 成する部位からなる群から選択され、前記前立腺癌を治療する方法はさらに治療 上効果的な量の抗アンドロゲンを投与するステップを含む方法。
28. ２８．この方法は５α−還元酵素の抑制剤の治療上効果的な量を投与するステッ プを含む、請求項２７に記載の方法。
29. ２９．前記性ステロイド合成の抑制は、治療上効果的な量の１７β−ヒドロキシ ステロイド脱水素酵素の抑制剤を投与するステップを含む、請求項２７に記載の 方法。
30. ３０．前記性ステロイド合成の抑制は、治療上効果的な量の５α−還元酵素の抑 制剤および１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤を投与するステッ プを含む、請求項２７に記載の方法。
31. ３１．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項２７に記載の方法。
32. ３２．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項２８に記載の方法。
33. ３３．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項２９に記載の方法。
34. ３４．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項３０に記載の方法。
35. ３５．前記抑制は、５α−還元酵素の機能および１７β−ヒドロキシステロイド 脱水素酵素および３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の機能を抑制すること が共にできる性ステロイド抑制剤の混合物を投与するステップを含む、請求項２ ７に記載の方法。
36. ３６．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項３５に記載の方法。
37. ３７．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップをさらに含む、請求 項２７に記載の方法。
38. ３８．前記精巣ホルモン分泌は、外科的去勢、黄体形成ホルモン放出ホルモンの 拮抗薬の投与、および黄体形成ホルモン放出ホルモンの作動薬の投与からなる群 から選択される少なくとも１つの技術によって抑制される、請求項３７に記載の 方法。
39. ３９．前記性ステロイド合成の抑制は、５α−還元酵素活性の抑制剤を投与する ステップを含み、かつ前記方法はさらに前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制 するステップを含む、請求項２７に記載の方法。
40. ４０．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項２８ に記載の方法。
41. ４１．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項２９ に記載の方法。
42. ４２．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項３０ に記載の方法。
43. ４３．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項３１ に記載の方法。
44. ４４．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項３２ に記載の方法。
45. ４５．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項３３ に記載の方法。
46. ４６．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項３４ に記載の方法。
47. ４７．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項３５ に記載の方法。
48. ４８．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項３６ に記載の方法。
49. ４９．前記性ステロイド形成の抑制剤は、Ｎ−ブチル，Ｎ−メチル−１１−（１ ６′α−クロロ−３′，１７′β−ジヒドロキシエストラ−１′，３，５′（１ ０′）−トリエン−７′α−イル）ウンデカンアミド（“ＥＭ１３９”） ３▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−クロロ−３′，１７′α−ジ ヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル ）ウンデカンアミド（“ＥＭ１７０”） ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−１１−（１６′α−ブロモ−３′，１７′α−ジ ヒドロキシ−エストラ−１′，３′，５′（１０′）−トリエン−７′α−イル ）ウンデカンアミド（“ＥＭ１７１”） ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
50. ５０．前記抗アンドロゲンは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、 点線は任意の二重結合を表し、Ｒ１０は水素または低級アルキルであり、Ｒ１３ はβ位置において不在か、水素またはメチルであり、 Ｒ１７（α）は水素、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、 低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルケ ニル、ハロ（低級）アルキニルおよびフッ素置換された芳香環、およびＲ１７（ β）とともに ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位からなる群から選択さ れ、Ｒ１７（β）はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ ３−Ｃ７）アルケノイルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）アルキノイルオキシ、アロイル オキシ、アルケノイルオキシ、シクロアルケニルオキシ、１−アルキルオキシ− アルキルオキシ、１−アルキルオキシシクロアルキルオキシ、アルキルシリルオ キシ、カルボキシル、アルカノイルおよびＲ１７（α）ともに ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩで表され、 点線は任意の二重結合を表し、ｘは０であり、Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｙ（ｙは４ から２０までの整数である）、Ｒ１７（α）は水素、低級アルキルまたはＲ１７ （β）とともに、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位であ り、 Ｒ１７（β）は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、アシルオキシ、およびＲ１ ７（α）とともに、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位か らなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
51. ５１．前記抗アンドロゲンは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する部位からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
52. ５２．前記抗アンドロゲンは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表され、 ＡＢ−環結合はトランスであり、点線は任意のπ結合を表し、ｙは４から２０ま での整数であり、Ｌは−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、−ＮＲ５ＣＯ−、−Ｎ Ｒ５ＣＳ−および−ＣＨ２−（Ｒ４およびＲ５は水素またはメチルである）から なる群から選択され、かつＧはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび ハロアルキルからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
53. ５３．前記抗アンドロゲンの分子構造は式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ２−］ＸＬ−Ｇによ って表される少なくとも１つの側鎖でのアンドロゲン核置換データ環炭素である 、請求項２７に記載の方法。
54. ５４．性ステロイド形成の抑制剤は、置換された、または非置換のエストロゲン 核一般構造Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ をその分子構造の一部として有し、 点線は任意のπ結合を表し、かつ前記化合物は、式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ２−］ＸＬ −Ｇによって表される前記一般構造Ｉの環炭素に置換された少なくとも１つの側 鎖をその分子構造の別の一部として含み、ここで、前記側鎖の少なくとも１つは 炭素１４、炭素１５、炭素１６および炭素１７からなる群から選択される環炭素 において置換され、ここで、ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少な くとも１つは少なくとも３つの介在する原子によって前記環炭素から引き離れた 極性部位であり、かつここで、Ｒ１およびＲ２は独立して、直鎖または分枝鎖ア ルキレン、直鎖または分枝鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、フ ェニレンおよび前述のもののフッ素置換された類似体からなる群から選択される か、または、不在であるかのどちらかであり、 Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３、−ＳｉＲ ３２−、−ＣＲ３ＯＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ３− 、−ＣＳＮＲ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣ Ｓ、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ３は水素または低級アルキルである）から なる群から選択されるか、または、不在であるかのどちらかであり、Ｌは少なく とも１つの窒素炭素を有する複素環をＧとともに形成する部位であるか、または 、低級アルキル、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ ＣＳ−、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＣＳＳ−、 −ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ４−、−（ＰＯ）Ｒ４−、−ＮＲ５ＣＯＯ−、−ＮＲ ５ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−（Ｒ４お よびＲ５は独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択され、かつＲ ６は水素、ニトリルおよびニトロからなる群から選択される）からなる群から選 択されるかのどちらかであり、かつＧは少なくとも１つの窒素原子を有する複素 環をＬとともに形成する部位か、または、水素、低級アルキル、低級アルケニル 、低級アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、 クロロ（低級）アルキル、フルオロ（低級）アルキル、ヨード（低級）アルキル 、シアノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ カルボニル（低級）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリル、（Ｃ７−Ｃ１１）アリ ルアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、前述のもののフッ素 置換された類似体からなる群から選択されるかである、請求項２７に記載の方法 。
55. ５５．前記性ステロイド形成の抑制剤は一般構造Ｉ▲数式、化学式、表等があり ます▼ の置換された、または非置換のエストロゲン核をその分子構造の一部として有し 、 点線は任意のπ結合を表し、かつ前記化合物は、その分子構造の別の部分として 、７、１４、１５、１６および１７からなる群から選択された少なくとも１つの 位置において前記一般構造Ｉの環炭素への式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ１］Ｌ−Ｇによっ て表される側鎖の少なくとも１つの置換を含み、前記一般構造Ｉはさらに、１５ −ハロ，１６−ハロ，１５，１６架橋原子（好ましくは炭素）、１４，１５架橋 原子（好ましくは酸素），１６−π−結合された低級アルキルからなる群から選 択される少なくとも１つの置換を含む、請求項２７に記載の方法。
56. ５６．前記抗アンドロゲンは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表され、 点線は任意の二重結合を表し、ｘは０であり、Ｒ１は［−ＣＨ２−］ｙ（ｙは４ から２０までの整数である）、Ｒ１７（α）は水素、低級アルキルまたはＲ１７ （β）とともに、▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位であ り、 Ｒ１７（β）は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、アシルオキシ、およびＲ １７（α）とともに▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位か らなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
57. ５７．前記抗アンドロゲンは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表され、 点線は任意の二重結合を表し、Ｒ１０は水素または低級アルキルであり、Ｒ１３ はβ位置において不在か、水素またはメチルであり、 Ｒ１７（α）は水素、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、 低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルケ ニル、ハロ（低級）アルキニル、およびフッ素置換された芳香環、およびＲ１７ （β）とともに ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位からなる群から選択さ れ、Ｒ１７（β）はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２０）アルカノイルオキシ、（Ｃ ３−Ｃ７）アルケノイルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）アルキノイルオキシ、アロイル オキシ、アルケノイルオキシ、シクロアルケニルオキシ、１−アルキルオキシ− アルキルオキシ、１−アルキルオキシシクロアルキルオキシ、アルキルシリルオ キシ、カルボキシル、アルカノイルおよびＲ１７とともに ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成する部位からなる群から選択さ れる、請求項２７に記載の方法。
58. ５８．前記抗アンドロゲンは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、 ＡＢ−環接合はトランスであり、点線は任意のπ結合を表し、ｙは４から２０ま での整数であり、Ｌは、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、−ＮＲ５ＣＯ−、− ＮＲ５ＣＳ−および−ＣＨ２−（Ｒ４およびＲ５は水素またはメチルである）か らなる群から選択され、かつＧはｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよ びハロアルキルからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
59. ５９．このような治療が必要であるヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を 治療するための方法であって、前記方法は治療上効果的な量の５α−還元酵素活 性を投与し、かつ治療上効果的な量の抗アンドロゲンを投与するステップを含む 方法。
60. ６０．抗エストロゲン、アロマターゼ活性の抑制剤、１７β−ヒドロキシステロ イド脱水素酵素活性の抑制剤、および精巣ホルモン分泌の抑制剤からなる群から 選択される少なくとも１つの化合物の治療上効果的な量を投与するステップをさ らに含む、請求項５９に記載の方法。
61. ６１．精巣ホルモン分泌は外科的去勢によって阻害される、請求項５９に記載の 方法。
62. ６２．前記側鎖は、７α、１５αおよび１７αからなる群から選択された位置に おける前記エストロゲン核に置換される、請求項５５に記載の方法。
63. ６３．このような治療が必要であるヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を 治療するための方法であって、前記方法は治療上効果的な量の１７β−ＨＳＤの 抑制剤を投与するステップと、治療上効果的な量の抗アンドロゲンを投与するス テップとを含む方法。
64. ６４．抗エストロゲン、５α−還元酵素活性の抑制剤、ＬＨＲＨ作動薬およびＬ ＨＲＨ拮抗薬からなる群から選択される少なくとも１つの化合物の治療上効果的 な量を投与するステップをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
65. ６５．精巣ホルモン分泌は外科的去勢によって阻害される、請求項６３に記載の 方法。
66. ６６．精巣ホルモン分泌は外科的去勢によって阻害される、請求項６４に記載の 方法。
67. ６７．このような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を 治療するための方法であって、前記方法は効果的な量の抗アンドロゲンと、生殖 腺外および副腎外の性ステロイド形成の抑制剤からなる群から選択される少なく とも１つの化合物とを投与するステップを含む方法。
68. ６８．精巣ステロイド分泌は外科的去勢によって阻害される、請求項６７に記載 の方法。
69. ６９．性ステロイド合成の前記抑制は治療上効果的な量の５α−還元酵素の抑制 剤を投与するステップを含む、請求項６７に記載の方法。
70. ７０．前記性ステロイド合成の抑制は治療上効果的な量の１７β−ヒドロキシス テロイド脱水素酵素の抑制剤を投与するステップを含む、請求項６７に記載の方 法。
71. ７１．前記性ステロイド合成の抑制は治療上効果的な量の５α−還元酵素の抑制 剤および１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤を投与するステップ を含む、請求項６７に記載の方法。
72. ７２．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項６７に記載の方法。
73. ７３．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項６９に記載の方法。
74. ７４．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項７０に記載の方法。
75. ７５．治療上効果的な量の抗エストロゲンを投与するステップをさらに含む、請 求項７１に記載の方法。
76. ７６．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップをさらに含む、請求 項６７に記載の方法。
77. ７７．前記精巣ホルモン分泌は、外科的去勢、黄体形成ホルモン放出ホルモンの 拮抗薬の投与、および黄体形成ホルモン放出ホルモンの作動薬の投与からなる群 から選択される少なくとも１つの技術によって抑制される、請求項７６に記載の 方法。
78. ７８．前記性ステロイド合成の抑制は５α−還元酵素活性の抑制剤を投与するス テップを含み、かつ前記方法はさらに前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制す るステップを含む、請求項６７に記載の方法。
79. ７９．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項６９ に記載の方法。
80. ８０．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項７０ に記載の方法。
81. ８１．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項７１ に記載の方法。
82. ８２．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項７２ に記載の方法。
83. ８３．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項７３ に記載の方法。
84. ８４．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項７４ に記載の方法。
85. ８５．前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑制するステップを含む、請求項７５ に記載の方法。
86. ８６．前立腺癌を治療するためのキットであって、前記キットは複数個の別個の 容器を含み、各々は前立腺癌の治療のための組合せ療法において有用な少なくと も１つの活性成分を含み（付加的な薬事的担体または希釈剤とともに、まだはな しで）、かつ各容器は、前記キットにおける他のどの容器にも含まれていない少 なくとも１つの活性成分を含み、前記容器の１つは抗アンドロゲンを含み、かつ 前記容器の別のものは、５α−還元酵素活性の抑制剤と、末梢組織においてデヒ ドロエピアンドロステロンおよび４−アンドロステンジオンから天然の性ステロ イドの形成を阻害することができる抑制剤からなる群から選択される活性成分を 含むキット。
87. ８７．前記キットは、精巣ホルモン分泌の抑制剤、アロマターゼの抑制剤、１７ β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤および３β−ヒドロキシステロイ ド脱水素酵素の抑制剤からなる群から選択される活性成分を含む少なくとも１つ の別個の容器をさらに含む、請求項８６に記載のキット。
88. ８８．前立腺癌を治療するためのキットであって、前記キットは複数個の別個の 容器を含み、各々は、前立腺癌の治療のための組合せ療法において有用な少なく とも１つの活性成分を含み（付加的な薬事的担体または希釈剤とともに、または なしで）、かつ各容器は前記容器における他のどの容器においても含まれていな い少なくとも１つの活性成分を含み、前記容器の１つは性ステロイド形成の抑制 剤を含み、かつ前記容器の別のものは、その分子構造の一部として、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換された、または非置換のアンドロゲンの核を有し、かつその分子構造の別 の一部として式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ２−］ＸＬ−Ｇによって表される少なくとも１ つの側鎖を有する抗アンドロゲンを含み（担体もしくは希釈剤とともに、または なしで）、前記鎖は６、７、１４、１５、１６および１７からなる群から選択さ れる位置における前記アンドロゲンの核に置換され、ここで、 ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくとも１つは少なくとも３つ の介在する原子によって前記環炭素から引き離された極性部位であり、かつここ で、Ｒ１およびＲ２は独立して、直鎖または分枝鎖アルキレン、直鎖または分枝 鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび前述のもの のフッ素置換された類似体からなる群から選択されるか、または、不在かのどち らかであり、 Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−ＳｉＲ３ ２−、−ＣＲ３ＯＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ３−、 −ＣＳＮＲ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ −、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ３は水素または低級アルキルである）から なる群から選択されるか、または、不在かのどちらかであり、 Ｌは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成するか、または 低級アルキル、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５Ｃ Ｓ−、−Ｎ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＣＳＳ− 、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ４−、−（ＰＯ）Ｒ４−、−ＮＲ５ＣＯＯ−、−Ｎ Ｒ５ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ、−ＳＯ−および−ＳＯ２−（Ｒ４お よびＲ５は独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択され、かつＲ ６は水素、ニトリルおよびニトロからなる群から選択される）からなる群から選 択されるかのどちらかであり、かつ Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬとともに形成するか、または 、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シク ロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルオロ（低 級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級 ）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリル、（Ｃ７− Ｃ１１）アリルアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、前述の もののフッ素置換された類似体、および少なくとも１つの窒素原子を有する複素 環をＬとともに形成する部位からなる群から選択されるかのどちらかであるキッ ト。
89. ８９．前記キットはさらに、精巣ホルモン分泌の抑制剤、アロマターゼの抑制剤 、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤、および３β−ヒドロキシ ステロイド脱水素酵素の抑制剤からなる群から選択される活性成分を含む少なく とも１つの別個の容器を含む、請求項８８に記載のキット。
90. ９０．抗アンドロゲン（薬事的希釈剤もしくは担体とともに、またはなしで）と 、５α−還元酵素活性の抑制剤ならびに末梢組織においてデヒドロエピアンドロ ステロンおよび４−アンドロステンジオンから天然の性ステロイドの形成を阻害 することができる抑制剤からなる群から選択される少なくとも１つの活性成分と を含む前立腺癌を治療するための薬事的組成物。
91. ９１．精巣ホルモン分泌の抑制剤、アロマターゼの抑制剤、１７β−ヒドロキシ ステロイド脱水素酵素の抑制剤および３β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の 抑制剤からなる群から選択される少なくとも１つの活性成分をさらに含む、請求 項９０に記載の薬事的組成物。
92. ９２．前立腺癌の治療のための薬事的組成物であって、性ステロイド形成の抑制 剤と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換された、または非置換のアンドロゲンの核をその分子構造の一部として有 し、かつ式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ２−］ｘＬ−Ｇによって表される少なくとも１つの 側鎖をその分子構造の別の一部として有する抗アンドロゲンとを含み、前記鎖は ６、７、１４、１５、１６および１７からなる群から選択される位置における前 記アンドロゲンの核に置換され、ここで、 ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくとも１つは少なくとも３つ の介在する原子によって前記環炭素から引き離された極性部位であり、かつここ で、Ｒ１およびＲ２は独立して、直鎖または分枝鎖アルキレン、直鎖または分枝 鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび前述のもの のフッ素置換された類似体からなる群から選択されるか、または、不在かのどち らかであり、 Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−Ｓｉ Ｒ３２−、−ＣＲ３ＯＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ３ −、−ＣＳＮＲ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ−、−Ｓ ＣＳ−、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ３は水素または低級アルキルである） からなる群から選択されるか、または、不在かのどちらかであり、Ｌは少なくと も１つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成する部位か、または低級アル キル、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＳ−、▲ 数式、化学式、表等があります▼、−ＳＯ２ＮＲ４−、−ＣＳＳ−、−ＳＣＳ− 、−（ＮＯ）Ｒ４−、−（ＰＯ）Ｒ４−、−ＮＲ５ＣＯＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２− 、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−（Ｒ４およびＲ５は 独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択され、かつＲ６は水素、 ニトリルおよびニトロからなる群から選択される）からなる群から選択されるか のどちらかであり、かつ Ｇは少なくとも１つの窒素原子を有する複素環をＬとともに形成するか、または 、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）シク ロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルオロ（低 級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、（低級 ）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリル、（Ｃ７− Ｃ１１）アリルアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、前述の もののフッ素置換された類似体、および少なくとも１つの窒素原子を有する複素 環をＬとともに形成する部位からなる群から選択されるかのどちらかである薬事 的組成物。
93. ９３．前記組成物はさらに、精巣ホルモン分泌の抑制剤、アロマターゼ活性の抑 制剤、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素の抑制剤および３β−ヒドロキ システロイド脱水素酵素の抑制剤からなる群から選択される少なくとも１つの活 性成分を含む、請求項９２に記載の薬事的組成物。
94. ９４．前記抗アンドロゲンはフルタミド、アナンドロン、カシデックスおよびア ンドロクルからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
95. ９５．このような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌の 治療のための方法であって、前記方法は、分子構造の一部として性ステロイド核 を有し、かつ分子構造の別の一部として、式−Ｒ１［−Ｂ−Ｒ２−］ｘＬ−Ｇで 表される少なくとも１つの側鎖を有する性ステロイド形成の治療上効果的な量の 抑制剤を投与することによって性ステロイド形成を抑制するステップを含み、こ こで、ｘは０から６までの整数であり、ＬおよびＧの少なくとも１つは少なくと も３つの介在する原子によって前記環炭素から引き離された極性部位であり、か つここで、Ｒ１およびＲ２は独立して、直鎖または分枝鎖アルキレン、直鎖また は分枝鎖アルキニレン、直鎖または分枝鎖アルケニレン、フェニレンおよび前述 のもののフッ素置換された類似体からなる群から選択されるか、または、不在か のどちらかであり、 Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−、−ＳｉＲ ３２−、−ＣＲ３ＯＲ３−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３ＣＳ−、−ＣＯＮＲ３− 、−ＣＳＮＲ３−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＳ−、−ＳＣＯ−、−ＣＳＳ−、−ＳＣ Ｓ−、−ＯＣＯ−およびフェニレン（Ｒ３は水素または低級アルキルである）か らなる群から選択されるか、または、不在かのどちらかであり、Ｌは少なくとも １つの窒素原子を有する複素環をＧとともに形成するか、または、低級アルキル 、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＳＮＲ４−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＣＳ−、−ＮＲ ５ＣＯＮＲ４−、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＳＯ２ＮＲ４−、−Ｃ ＳＳ−、−ＳＣＳ−、−（ＮＯ）Ｒ４−、−（ＰＯ）Ｒ４−、−ＮＲ５ＣＯＯ− 、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２− （Ｒ４およびＲ５は独立して、水素および低級アルキルからなる群から選択され 、かつＲ６は水素、ニトリルおよびニトロからなる群から選択される）からなる 群から選択されるかのどちらかであり、かつ Ｇは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７） シクロアルキル、ブロモ（低級）アルキル、クロロ（低級）アルキル、フルオロ （低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルギル、（ 低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリル、（Ｃ ７−Ｃ１１）アリルアルキル、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、前 述のもののフッ素置換された類似体、および少なくとも１つの窒素原子を有する 複素環をＬとともに形成する部位からなる群から選択され、前記前立腺癌を治療 する方法はさらに、治療上効果的な量の５α−還元酵素の抑制剤を投与するステ ップを含む方法。
96. ９６．このような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を 治療するための方法であって、前記方法は前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑 制するステップと、５α−還元酵素抑制剤の治療上効果的な量を投与するステッ プとを含む方法。
97. ９７．前記方法はさらに、抗エストロゲン、１７β−ヒドロキシステロイド脱水 素酵素の抑制剤およびアロマターゼ活性の抑制剤からなる群から選択される少な くとも１つの化合物の薬事的に効果的な量を投与するステップを含む、請求項９ ６に記載の方法。
98. ９８．このような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌を 治療するための方法であって、前記方法は前記恒温動物の精巣ホルモン分泌を抑 制するステップと、抗エストロゲンの薬事的に効果的な量を投与するステップと を含む方法。
99. ９９．前記方法は薬事的に効果的な量の抗アンドロゲンを投与するステップをさ らに含む、請求項９８に記載の方法。
100. １００．前記方法は効果的な量の５α−還元酸素抑制剤を投与するステップをさ らに含む、請求項９８に記載の方法。
101. １０１．前記５α−還元酸素抑制剤はプロスカである、請求項１００に記載の方 法。
102. １０２．前記精巣ホルモン分泌は、外科的去勢、黄体形成ホルモン放出ホルモン の拮抗薬の投与、および黄体形成ホルモン放出ホルモンの作動薬の投与からなる 群から選択される少なくとも１つの技術によって抑制される、請求項９８に記載 の方法。
103. １０３．このような治療を必要とするヒトまたは他の恒温動物における前立腺癌 を治療するための方法であって、前記方法は、抗アンドロゲン、５α−還元酵素 抑制剤および性ステロイド抑制剤からなる群から選択される少なくとも１つの化 合物の薬事的に効果的な量との組合せにおける薬事的に効果的な量の抗エストロ ゲンを投与するステップを含む方法。
104. １０４．前記５α−還元酵素の抑制剤はプロスカである、請求項２に記載の方法 。
105. １０５．前記５α−還元酵素の抑制剤はプロスカである、請求項２８に記載の方 法。
106. １０６．前記性ステロイド形成の抑制剤は、▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 ここでＲは水素またはエチニルかのどちらかである、請求項１に記載の方法。
107. １０７．前記性ステロイド形成の抑制剤は、▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは水素またはエチニルのどちらかである、請求項２７に記載の方法。