JPH0453868B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗菌性物質として有用な一般式 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ、 R²は低級アルケニルまたは低級アルキニル、 R³はアミノ、低級アルカノイルアミノまたは
低級アルキル、 R⁴は水素または低級アルキルをそれぞれ意味
するか、または、 R¹は前と同じ意味であり、R²はメチル基また
はエチル基、R³はエチル基、R⁴は水素をそれぞ
れ意味するか、または、 R¹は前と同じ意味であり、R²、R³およびR⁴は
それぞれメチル基を意味する］で示される新規セ
フエム化合物、その塩類、それらの製造法、並び
にそれらを有効成分とする細菌感染症予防・治療
剤に関するものである。 本発明によれば、新規セフエム化合物（）は
以下に説明する方法により製造することができ
る。 〔式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ前と同
じ意味、R⁵は式

【式】（式中、R³およ びR⁴はそれぞれ前と同じ意味）で示される基に
より置換されうる基、R^3aは低級アルカノイルア
ミノ、R^3bはアミノをそれぞれ意味する〕 目的化合物〔〕、〔ａ〕および〔ｂ〕、な
らびに原料化合物〔〕については、該目的化合
物および原料化合物にはシン異性体、アンチ異性
体およびそれらの混合物が含まれるものとする。
例えば、目的化合物〔〕についていえば、シン
異性体は式： 〔式中、R¹およびR²は前と同じ意味〕で示され
る部分構造を有する幾何異性体を意味し、アンチ
異性体は式： 〔式中、R¹およびR²は前と同じ意味〕で示され
る部分構造を有する他の幾何異性体を意味する。 前記のその他の化合物に関しても、れらのシン
およびアンチ異性体は、化合物〔〕について説
明したシン異性体およびアンチ異性体と同様の幾
何異性体をいう。 目的化合物〔〕の好ましい塩類は慣用の無毒
性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩等のような金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩、例
えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、または例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等
のアミノ酸との塩等が含まれる。 この明細書の前述の記載および以下の記載にお
いて、この発明の範囲内に包含される種々の定義
の好ましい例と説明とを以下詳細に述べる。 「低級」とは特別の指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味する。 好ましい「保護されたアミノ」は、アシルアミ
ノもしくは、例えばベンジル、トリチル等の置換
基を少なくとも１個有していてもよいアル（低
級）アルキル等のような慣用の保護基によつて置
換されたアミノ基を含む。 「アシルアミノ」および「アシルオキシ」にお
ける好ましいアシル部分は、カルバモイル、脂肪
族アシル基および芳香族環もしくは複素環を含む
アシル基を含んでいてもよい。前記アシルの好ま
しい例としては、例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピ
バロイル等の低級アルカノイル；例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の炭素
原子２〜７個を有する低級アルコキシカルボニ
ル；例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレ
ーンスルホニル；例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、イン
ダンカルボニル等のアロイル；例えばフエニルア
セチル、フエニルプロピオニル等のアル（低級）
アルカノイル；例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フエネチルオキシカルボニル等のアル（低
級）アルコキシカルボニル等が挙げられる。前記
アシル部分はハロゲン（塩素、臭素、フツ素およ
びヨー素）、低級アルカノイル等のような少なく
とも１個の適当な置換基で置換されていてもよ
い。 置換基を有する好ましいアシルとしては低級ア
ルカノイル（低級）アルカノイル（例えばアセト
アセチル、アセトプロピオニル等）が挙げられ
る。適当な「低級アルキル」は１〜６個の炭素原
子を有するアルキルであり、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル等
がその例として挙げられるが、好ましくは炭素原
子１〜４個を有するアルキルである。 適当な「低級アルケニル」は炭素原子２〜６個
を有するものであり、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ペ
ンテニル等が含まれるが、好ましくは炭素原子２
〜４個を有するものである。 適当な「低級アルキニル」は炭素原子２〜６個
を有するものであり、エチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシ
ニル等がその例として挙げられるが、好ましくは
炭素原子２〜４個を有するものである。 好適な「低級アルカノイルアミノ」における
「低級アルカノイル」部分としては、前記アシル
基の例示として挙げた「低級アルカノイル」が挙
げられる。 好適なR⁵としては、前記のアシルオキシ、ハ
ロゲン（例えば、クロル、フルオロ、ブロムまた
はヨード）、アジド等の酸残基が挙げられる。 目的化合物（）の好ましい具体例は、R¹が
アミノ、R²が低級アルケニルまたは低級アルキ
ニル、R³がアミノ、低級アルカノイルアミノま
たは低級アルキル、R⁴は水素または低級アルキ
ルであるか、または、 R¹がアミノ、R²がメチルまたはエチル、R³が
エチル、R⁴が水素であるか、または、R¹がアミ
ノ、R²、R³およびR⁴がそれぞれメチルである化
合物である。 この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説
明する。 方法１ 目的化合物〔〕またはその塩類は、化合物
〔〕またはその塩類に化合物〔〕またはその
塩類を作用させることにより製造することができ
る。 化合物〔〕および〔〕の好ましい塩類とし
ては、化合物〔〕について例示したものと同じ
ものを使用することができる。 この反応は通常、水、リン酸緩衝液、アセト
ン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベン
ゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチル
スルホキシドのような溶媒中で行なわれ、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のどのよ
うな溶媒中でも行なうことができるが、強い極性
溶媒中で行なうことが望ましい。これらの溶媒
中、親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。
この反応は中性溶媒中で行なうことが望ましい。
化合物〔〕を遊離の形で使用する場合、この反
応は例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機
塩基、トリアルキルアミンのような有機塩基等の
塩基の存在下に行なうことが望ましい。反応温度
は特に限定されず、反応は通常、常温、加温下な
いしは加熱下に行なわれる。この反応は好ましく
は例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等
のアルカリ金属ハロゲン化物、チオシアン酸ナト
リウム、チオシアン酸カリウム等のチオシアン酸
アルカリ金属塩等の存在下に行なわれる。 方法２ 目的化合物〔ｂ〕またはその塩類は、化合物
〔ａ〕またはその塩類を低級アルカノイル基の
脱離反応に付すことにより製造することができ
る。 化合物〔ａ〕および〔ｂ〕の好ましい塩類
としては、化合物〔〕について例示したものと
同じものを使用することができる。 この脱離反応は加水分解；化合物〔ａ〕をイ
ミノハロゲン化剤と反応させ、次いでイミノエー
テル化剤と反応させ、必要に応じて生成物を加水
分解処理に付す方法等のような慣用の方法により
行なわれる。加水分解には酸、塩基等を用いる方
法を使用することができる。 これらの方法中、酸を用いる加水分解は、好適
な方法の１つであり、適当な酸としては有機酸ま
たは無機酸、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸等が挙げられるが、好ましい酸は例えばギ酸、
トリフルオロ酢酸、塩酸等である。酸による脱離
反応を行なう場合には、反応を溶媒の存在下に行
なつても、溶媒を用いずに行なつてもよい。好適
な溶媒は慣用の有機溶媒、水またはそれらの混合
物である。トリフルオロ酢酸を用いる場合には、
脱離反応をアニソールの存在下に行なうことが望
ましい。 塩基による加水分解に用いる好適な塩基として
は例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、
水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ
金属酢酸塩等のような無機塩基、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン等のような有機塩基が挙げられ
る。塩基を用いる加水分解はしばしば水、慣用の
有機溶媒もしくはこれらの混合物中で行なわれ
る。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、
室温ないしは若干加熱する程度の温和な条件下に
行なうことが望ましい。 このように前記方法１および２に従つて得られ
た化合物は、慣用の方法によつて医薬として許容
される塩類にすることができる。 この発明の目的化合物（）は高い抗菌活性を
示し、グラム陽性およびグラム陰性病原菌を含む
多数の微生物の増殖を抑制する。 目的化合物（）を医薬として用いる場合は、
医薬上許容される塩の形で用いてもよい。 この発明のセフエム化合物（）またはその塩
類は、治療を目的として投与されるに際し、この
化合物は医薬として許容しうる媒体、例えば経
口、非経口もしくは外用投与に適した有機もしく
は無機、固体または液体の賦形剤を混和した製剤
の形で使用される。このような製剤としては、カ
プセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐剤等の固体状製
剤、または溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤等の液剤
がある。さらに所望により前記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、その他
の慣用添加剤等を含有させることもできる。 有効化合物の投与量は患者の年令および症状に
応じても変動するが、この発明の化合物の平均的
な１回の投与量としては、約50mg、100mg、250mg
および500mgの量が多くの病原菌により誘起され
る感染症の治療に有効である。一般に日用量とし
ては１mgないし約1000mg或はそれ以上の量が投与
されうる。 次に目的化合物（）の有用性を示すためにこ
の発明に係る代表的化合物の抗菌活性に関する試
験データを示す。 試験方法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によ
つて求めた。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数10⁸
個／ml）中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
をハート・インフユージヨン・アガー（HI−寒
天）に接種した。この培地には抗菌剤が各濃度で
含まれており、37℃で20時間培養した後最低発育
阻止濃度（MIC）を測定した。（単位：μｇ／
ml） 試験化合物 (1) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（３，５−ジメチル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）。 (2) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３，４−ジメチル−
１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）。

【表】 以下、この発明を製造例および実施例により説
明する。 製造例 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕セフアロスポラン酸（シン異性体）に酢
酸ナトリウムを常法により反応させて、７−〔２
−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕
セフアロスポラン酸のナトリウム塩（シン異性
体）を得る。 mp185〜190℃（分解） IR（ヌジヨール）：3150、1765、1745、1670、
1550、1400、1355、1290、1250、1055cm^-1 参考例 １ ３−ホルムアミドピリジン（5.1ｇ）、ヨウ化ナ
トリウム（36ｇ）、燐酸（1.24ｇ）、水（６ml）お
よびアセトニトリル（18ml）の混合物を撹拌しな
がら65〜70℃に加熱し、これに７−〔２−メトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド〕セフアロ
スポラン酸のナトリウム塩（シン異性体）（10ｇ）
を加える。混合物を70〜72℃で1.5時間撹拌し、
水（50ml）で希釈する。水溶液を冷却し、6N塩
酸でPHを３とし、水を加えて200mlに希釈する。
水溶液をクロロホルムおよびエタノール（２：
１）の混合溶媒（150ml）で５回洗浄し、減圧下
に300mlに濃縮する。不溶物を去し、液を非
イオン性吸着樹脂“ダイアイオンHP20”（登録
商標：三菱化成工業(株)製）（300ml）でカラムクロ
マトグラフイーに付す。カラムを水で洗浄後、10
％水性メタノールで溶出する。目的化合物を含む
溶出液を合し、減圧下にメタノールを留去し、凍
結乾燥して、７−〔２−メトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−ホルムアミド−１
−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）（5.20ｇ）を得る。 mp.158〜163℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400〜3100、1770、1670、
1600、1530cm^-1 NMR（D₂O、δ）：3.20および3.73（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、4.03（3H、ｓ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.30および5.67（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、5.88（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.9〜8.2（1H、
ｍ）、8.3〜8.6（1H、ｍ）、8.45（1H、ｓ）、8.6〜
8.8（1H、ｍ）、9.5（1H、ｍ） 参考例 ２ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕−３−（３−ホルムアミド−１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（4.48ｇ）のメタノール（45ml）
懸濁液に濃塩酸（1.7ml）を加え、混合物を75分
間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をアセトン中で
摩砕し、得られた粉末を水（100ml）に懸濁し、
炭酸水素ナトリウムの水溶液でPHを４〜５にし、
非イオン性吸着樹脂“ダイアイオンHP20”（登
録商標：三菱化成工業(株)製）（135ml）でカラムク
ロマトグラフイーに付す。カラムを水で洗浄した
後、15％水性イソプロピルアルコールで溶出し、
目的物を含む溶出液を合し、減圧下にイソプロピ
ルアルコールを留去し、凍結乾燥して７−〔２−
メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド〕−
３−（３−アミノ−１−ピリジニオメチル）−３−
セフエム−４−カルボキシレート（シン異性体）
（3.10ｇ）を得る。mp177〜182℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350、3200、1770、1640〜
1590、1510cm^-1 NMR（D₂O、δ）：3.15および3.65（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、4.04（3H、ｓ）、5.2〜5.4（2H、
ｍ）、5.23（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.85（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、7.6〜7.7（2H、ｍ）、8.0〜8.1（1H、
ｍ）、8.2（1H、ｍ） 参考例 ３ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕セフアロスポラン酸ナトリウム塩（シン
異性体）（12.0ｇ）、３−メチルピリジン（4.68
ｇ）、ヨウ化ナトリウム（44.4ｇ）、燐酸（1.48
ｇ）、水（73ml）およびアセトニトリル（22.4ml）
の混合物を１時間72〜76℃で撹拌する。反応混合
物に水を加えて300mlに希釈し、6N塩酸でPHを３
とし酢酸エチルで洗浄する。水溶液を分離し、非
イオン性吸着樹脂“ダイアイオンHP−20”（360
ml）でカラムクロマトグラフイーに付す。カラム
を水で洗浄の後、25％水性メタノールで溶出し、
目的化合物を含む溶出液を合し、減圧下で20mlに
まで濃縮する。水溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（20ml）を加えて混合し、それを撹拌下、
アセトン（470ml）に加える。生ずる沈殿を過
し、アセトンで洗浄し、乾燥する。沈殿を水（80
ml）に溶解し、酸性アルミナ（22.5ｇ）を通し、
凍結乾燥して、７−〔２−メトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド〕−３−（３−アミノ−１−
ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（4.81ｇ）を得る。 mp150〜154℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3650〜3100、1770、1670、
1640〜1610、1520cm^-1 NMR（D₂O、δ）：2.52（3H、ｓ）、3.15および
3.65（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.02（3H、ｓ）、
5.27（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.25および5.55
（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.87（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、7.73〜8.10（1H、ｍ）、8.23〜8.50（1H、
ｍ）、8.63〜8.83（1H、ｍ） 実施例 １ 上記の参考例と同様にして次の化合物を得る。 (1) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（３−エチル−１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、mp160〜165℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3150、1770、1670、
1610、1530、1285、1140、1040cm^1- NMR（D₂O、δ）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.92（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.22および3.68
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.05（3H、ｓ）、
5.28（1H、ａ、Ｊ＝５Hz）、5.28および5.58
（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.88（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、7.82〜8.13（1H、ｍ）、8.30〜8.57
（1H、ｍ）、8.63〜8.90（2H、ｍ） (2) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（３−エチル−１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、mp150〜155℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、3150、1770、1670、
1610、1530、1510、1290、1150、1040cm^-1 NMR（D₂O、δ）：1.30（6H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.93（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.17および3.68
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.37（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.28お
よび5.58（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.88（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.80〜8.15（1H、ｍ）、8.30
〜8.60（1H、ｍ）、8.65〜8.92（2H、ｍ） (3) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（３，５−ジメチル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、mp146〜150℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3400、3300、3200、1770、
1665、1610、1530cm^-1 NMR（D₂O、δ）：2.48（6H、ｓ）、3.22および
3.55（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.03（3H、ｓ）、
5.25（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.28および5.43
（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.85（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、8.15（1H、ｓ）、8.60（2H、ｓ） (4) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３，５−ジメチル−
１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、mp198〜203
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250、3160、1770、1665、
1610、1525、1290、1170、1150、1060、1010
cm^-1 NMR（D₂O、δ）：2.48（6H、ｓ）、3.15および
3.60（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.7〜4.9（2H、
ｍ）、5.25（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、4.9〜5.7
（4H、ｍ）、5.75〜6.40（1H、ｍ）、5.87（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、8.15（1H、ｓ）、8.57（2H、
ｓ） (5) ７−〔２−（２−プロピニルオキシイミノ）−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド〕−３−（３，５−
ジメチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
mp175〜180℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400、3250、3050、2110、
1775、1660、1610、1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O、δ）：2.47（6H、
ｓ）、3.43（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、3.12および
3.45（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.73（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.17
および5.52（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.68
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、8.23（1H、ｓ）、9.00
（2H、ｓ） (6) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−エチル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、mp195〜200℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3270、3160、1770、1665、
1610、1530、1280、1145、1060cm^-1 NMR（D₂O、δ）：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.86（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.17および3.58
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.6〜4.8（2H、ｍ）、
5.25（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.1〜5.8（4H、
ｍ）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.8〜6.5
（1H、ｍ）、7.8〜8.1（1H、ｍ）、8.2〜8.6
（1H、ｍ）、8.7〜8.9（1H、ｍ）、8.80（1H、
ｓ） (7) ７−〔２−（２−プロピニルオキシイミノ）−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド−３−（３−エチ
ル−１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、mp165
〜170℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400、3250、3150、2090、
1770、1660、1610、1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O、δ）：1.33（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、2.90（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.17
および3.55（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、3.50
（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz）、4.80（2H、ｄ、Ｊ＝
２Hz）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.25およ
び5.67（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.75（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.93〜8.23（1H、ｍ）、8.37
〜8.67（1H、ｍ）、9.17〜9.40（2H、ｍ） (8) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（２，４−ジメチル−
１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、mp115〜117
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3280、3180、1760、1675、
1635、1610、1520cm^-1 NMR（D₂O、δ）：2.59（3H、ｓ）、2.78（3H、
ｓ）、3.20および3.50（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、4.81（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.27および
5.55（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.28（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.93（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.1−
5.6（2H、ｍ）、5.7−6.3（1H、ｍ）、7.5−7.9
（2H、ｍ）、8.60（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz） (9) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−メチル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、mp115〜117℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3300、3160、1770、1670、
1610、1530cm^-1 NMR（D₂O、δ）：2.56（3H、ｓ）、3.20および
3.40（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、4.80（2H、ｄ、
Ｊ＝６Hz）、5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.1〜
5.8（4H、ｍ）、5.92（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.8〜6.5（1H、ｍ）、7.8〜8.9（4H、ｍ） (10) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド〕−３−（３，４−ジメチル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、mp117〜122℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3280、3150、1770、1665、
1635、1610、1525cm^-1 NMR（D₂O、δ）：2.43（3H、ｓ）、2.55（3H、
ｓ）、3.20および3.60（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、4.05（3H、ｓ）、5.26（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.22および5.47（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、5.87（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.6〜8.0
（1H、ｍ）、8.3〜8.8（2H、ｍ） (11) ７−〔２−アリルオキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３，４−ジメチル−
１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（シン異性体）、mp157〜161
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3270、3160、1770、1670、
1635、1610、1520cm^-1 NMR（D₂O、δ）：2.33（3H、ｓ）、2.54（3H、
ｓ）、3.20および3.63（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、4.80（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.30（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.1〜5.8（4H、ｍ）、5.92
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.8〜6.5（1H、ｍ）、
7.81（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、8.60（1H、ｄ、Ｊ
＝７Hz）、8.68（1H、ｓ） (12) ７−〔２−（２−プロピニルオキシイミノ）
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド〕−３−（３−ホ
ルムアミド−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（シン異性体）、
mp163〜168℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400〜3100、1770、1670、
1610、1560〜1500cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O、δ）：3.05（1H、ｔ、
Ｊ＝２Hz）、3.15および3.70（2H、ABq、Ｊ
＝18Hz）、4.87（2H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、5.23
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.27および5.63（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、7.9〜8.1（1H、ｍ）、8.42（1H、ｓ）、8.3
〜8.8（2H、ｍ）、9.4〜9.5（1H、ｍ） (13) ７−〔２−（２−プロピニルオキシイミノ）
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）アセトアミド〕−３−（３−ア
ミノ−１−ピリジニオメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート（シン異性体）、
mp158〜170℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350〜3150、1770、1660〜
1590、1510cm^-1 NMR（D₂O、δ）：3.15および3.67（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz）、4.90（2H、ｓ）、5.0〜5.6（2H、
ｍ）、5.28（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.88（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.6〜7.7（2H、ｍ）、8.0〜8.2
（2H、ｍ） 実施例 ２ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕−３−（３，５−ジメチル−１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（50mg）の粉末を水（25ml）に
溶解し、冷蔵庫にて数日間放置する。生ずる結晶
を集めて結晶種として用いる。 ７−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド〕−３−（３，５−ジメチル−１−ピリジニ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（1.58ｇ）を水（1.6ml）に溶解
した溶液に、先に得た標準品の結晶を結晶種とし
て加え、冷蔵庫内にて一夜放置する。生ずる結晶
を取し、冷水で洗浄し、乾燥して無色結晶の７
−〔２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド〕−３−（３，５−ジメチル−１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（370mg）を得る。 実施例２と同様にして、上記の実施例のその他
の化合物の結晶形をも得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ、
   R²は低級アルケニルまたは低級アルキニル、R³
   はアミノ、低級アルカノイルアミノまたは低級ア
   ルキル、R⁴は水素または低級アルキルをそれぞ
   れ意味するか、または、 R¹は前と同じ意味であり、R²はメチル基また
   はエチル基、R³はエチル基、R⁴は水素をそれぞ
   れ意味するか、または、 R¹は前と同じ意味であり、R²、R³およびR⁴は
   それぞれメチル基を意味する］ で示される新規セフエム化合物およびその塩類。