JPH0455436B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0455436B2
JPH0455436B2 JP60012348A JP1234885A JPH0455436B2 JP H0455436 B2 JPH0455436 B2 JP H0455436B2 JP 60012348 A JP60012348 A JP 60012348A JP 1234885 A JP1234885 A JP 1234885A JP H0455436 B2 JPH0455436 B2 JP H0455436B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl group
formula
alk
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60012348A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS60174792A (ja
Inventor
Barubie Aran
Burerieeru Jannkuroodo
Garushia Joruju
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JPS60174792A publication Critical patent/JPS60174792A/ja
Priority to US06/824,426 priority Critical patent/US4677693A/en
Publication of JPH0455436B2 publication Critical patent/JPH0455436B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Fireproofing Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明はリウマチ症の治療に用いられるとい
う治療上の特性をもつ新規なメチレンジホスホン
酸誘導体、その製造方法および抗リウマチ用薬剤
組成物に関する。 さらに詳しく言うと、この発明の化合物は一般
式（Ｉ） （上式中・R1は C1ないしC6のアルキル基、 C5ないしC7のシクロアルキル基、 ハロゲン、C1ないしC6のアルキル基又はトリ
フルオロメチル基で任意に一置換又は多置換した
フエニル基、又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つの
ヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロ環、を示
す。 ΓAlkは直鎖又は分岐鎖のC1ないしC6のアルキレ
ン基を示す。 ΓR2は水素、C1ないしC6のアルキル基又は−
CONH2基を示す。 ΓR3は水素、C1ないしC6のアルキル基、ベンジ
ル基又は塩素若しくはメチル基で任意に置換し
たフエニル基を示す。又は ΓR2およびR3は一緒になつて（−CH2）−n基（ｍ＝
４又は５）を示す。 Γｎは０、１又は２を示す。） で示されるものである。 式（Ｉ）の酸は無機又は有機塩基との反応によ
つて塩を形成することができる。これらの塩もこ
の発明に含まれる。式（Ｉ）で表わされる化合物
の一つはすでに記載されているが、その化合物の
治療特性に関して記述された例はない。 西ドイツ特許第2754821号にはR1がCH3、ｎが
０、Alkが−CH2−CH2−、並びにR2およびR3が
Ｈである式（Ｉ）の化合物が記載されている。こ
の特許には上記化合物のアルカリ金属塩およびア
ルカリ土類金属塩も記載されており、また繊維や
製紙産業において水を処理する際に添加剤として
この化合物を使用することも記載されている。 式（Ｉ）で示される他の化合物は新規である。 この発明は式（Ｉ）の化合物を製造するための
方法をも含む。R2およびR3が水素である式（Ｉ）
の化合物の場合、ニトリル
【式】 （R1、Alkおよびｎは前記の意味である）が出発
物質として使用される。 これらの化合物は、アルカリ金属シアン化物を
ω−臭化アルキルメルカプタン
【式】と反応させるか又はω−ハ ロゲン化ニトリルを無機塩基の存在下でチオール
と反応させることによる既知の方法から製造され
る。 ｎが０でAlkが−CH2−CH2−である場合、こ
の方法の変形例として有機塩基の存在下でチオー
ルR1SHをアクリロニトリルと反応させることが
挙げられる。これはC.D.HURD及びL.L.
GERSHBEINによつてJ.Amer.Chem.Soc.69、
2328、1947に記載された方法に従うものである。 このように製造されたニトリルを次に亜リン酸
の存在下、温度140℃から200℃の間で、１時間か
ら数時間加熱する。 この方法の変形例として、化学量論量の水の存
在下でニトリルをジオキサンのような適当な溶媒
中の三臭化リンの溶液に加える方法が挙げられ
る。溶液の温度を時に応じて20℃から70℃の間で
変えることができる。つづいてその混合物を数時
間から１日の間、30℃から70℃の間の温度で攪拌
する。置換基R2およびR3の意味するところにか
かわらず、出発物質としてアミド
【式】（R1，R2，R3，Alkお よびｎは前記のとおり）を用いて化合物（Ｉ）を
合成することも可能である。 これらのアミドは酸
【式】か ら既知の方法によつて得られる。例えば塩化チオ
ニル又は三塩化リンをこの酸と反応させ、続いて
アミン
【式】と反応させて得られる。 こうして製造されたアミドを、次に、温度50か
ら100℃の間で、２から６時間、ジメトキシエタ
ンのような不活性溶媒中において亜リン酸および
三塩化リンとともに加熱する。 このようにして得られたホスホン酸を既知の方
法でそれらの塩の１つに転化させることができ
る。その操作を温度の高い溶媒中で行うと、塩が
補助溶媒を加えたのち（必要ならば）冷却される
ときに晶出する。 この発明を説明するために以下にいくつかの実
施例を挙げる。 実施例 １ １−アミノ−２−（４−メチルフエニルチオ）−
エチリデン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウム
塩二水化物（SR42710）。（Ｉ）式において、
【式】ｎ＝０、Alk＝−CH2 −、R2＝R3＝Ｈ。 ａ ４−メチルフエニルチオアセトニトリルを
A.A.SANTILLT（C.A.75P5935S）記載の方法
によつて製造した。 ｂ １−アミノ−２−（４−メチルフエニルチオ）
エチリデン−１，１−ジホスホン酸。 ４−メチルフエニルチオアセトニトリル40ｇ
を、30℃で、ジオキサン150mlに三臭化リン133ｇ
を溶かした溶液に加え、攪拌しながら30分間反応
させた。続いて水27ｇを滴下し、温度が70℃を越
えないように反応溶液を冷却した。70℃で３時間
反応させた後、ジオキサンを部分的に濃縮し、水
を加えることにより生成物を沈殿させた。沈殿物
を過し、水で次にアセトンで洗つたのち、乾燥
させた。この生成物５ｇと水酸化ナトリウム2.5
ｇを蒸留水100mlに溶かした溶液を５分間還流し
ながら加熱した。その溶液を熱間過し、続いて
50℃に冷却した。さらにメタノール100mlを加え、
この混合物を冷却した。沈殿物を過し、メタノ
ールで洗い、80℃で真空乾燥した。この操作によ
り、１−アミノ−２−（４−メチルフエニルチオ）
エチリデン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウム
塩4.8ｇを得た。融点＞300℃。 元素分析（２水化物） 計算値 Ｃ％23.95 Ｈ％3.35 実測値 23.67 3.28 計算値 Ｎ％3.10 Ｓ％7.10 実測値 3.06 6.83 実施例 ２ １−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルフ
エニルチオ）プロピリデン−１，１−ジホスホン
酸四ナトリウム塩三水化物（SR42707A）。（Ｉ）
式において、
【式】ｎ＝０、 Alk＝−（CH2）2−、R2＝R3＝Ｈ。 ａ ３−（３−トリフルオロメチルフエニルチオ）
プロピオニトリル。 アクリロニトリル48mlを３−トリフルオロメチ
ルチオフエノール61ｇおよびピペリジン２mlの溶
液に滴下した。反応溶液の温度は20℃以下に保つ
た。この混合物を48時間静置させ、続いてエーテ
ル300mlを加えた。このエーテル溶液を水で洗つ
たのち、乾燥させ濃縮した。この結果油状生成物
を得、それをシリカ（230−400メツシユ）上でク
ロマトグラフイーにかけた。ヘキサン／アセトン
混合液（90／10）で溶出した分画には油状の所望
生成物（21ｇ）が含まれていた。それをシリカ
（展開溶媒：イソプロピルエーテル）上で薄層ク
ロマトグラフイーにかけ分析したところRf直は
0.6であつた。 ｂ １−アミノ−３−（３−トリフルオロメチル
フエニルチオ）プロピリデン−１，１−ジホス
ホン酸四ナトリウム塩三水化物。 前記のニトリル10.5ｇを70℃を越えない温度
で、ジオキサン40mlに三臭化リン25ｇを溶かした
溶液に滴下した。続いてこの混合物を３時間80℃
で加熱した後、冷却し、水150mlを加えた。不溶
性の物質を過し、エチルエーテルで次にアセト
ンで洗い、最後に真空乾燥した。この乾燥した沈
殿物を水15mlに水酸化ナトリウム500mgを溶かし
た溶液に溶解させた。この溶液を過し、メタノ
ール50mlを加えた。得られた沈殿を過し、メタ
ノールで次にエーテルで洗い、乾燥後所望の塩
1.5ｇを得た。融点＞300℃。 元素分析（３水化物） 計算値 Ｃ％22.48 Ｈ％3.01 Ｎ％2.62 実測値 22.21 2.38 2.33 実施例 ３ １−アミノ−３−（３，４−ジクロロフエニル
チオ）プロピリデン−１，１−ジホスホン酸一水
化物（SR42683）。 （Ｉ）式において、
【式】ｎ ＝０、Alk＝−（CH2）2− R2＝R3＝Ｈ。 ａ ３−（３，４−ジクロロフエニルチオ）プロ
ピオニトリル。 ３，４−ジクロロフエノール10ｇをアセトニト
リル４mlにピペリジン0.2mlを溶かした溶液に加
えた。この混合物を20℃で20時間攪拌し、水銀柱
0.2mm下で蒸留した。蒸留点138℃〜142℃の所望
生成物12ｇを無色の油状物として得た。これをシ
リカ（シリカゲル60F54、メルク）上で薄層クロ
マトグラフイーにかけ分析した。展開剤はイソプ
ロピルエーテルを使用した。その結果、Rf値は
0.53であつた。 ｂ １−アミノ−３−（３，４−ジクロロフエニ
ルチオ）プロピリデン−１，１−ジホスホン酸
一水化物。 前記ニトリル12ｇを20℃で１分かけてジオキサ
ン18mlに三臭化リン10mlを溶かした溶液に加え
た。引続きこの混合物を室温で20時間攪拌した
後、蒸留水5.5mlを加えた。温度は30℃に保つた。
その後この混合物を３時間60℃で加熱した。冷却
してからアセトン200mlを加え、次に水10mlを加
えた。生じた沈殿物を過し、アセトンで続いて
エーテルで洗い、乾燥した。その結果、所望生成
物11.5ｇを得た。融点は260−261℃（乾燥）。 元素分析（１水化物） 計算値 Ｃ％26.10 Ｈ％3.65 Ｎ％3.38 実測値 25.3 3.26 3.58 実施例 ４ １−アミノ−３−（３，４−ジクロロフエニル
チオ）−プロピリデン−１，１−ジホスホン酸四
ナトリウム塩一水化物（SR42683A）。 （Ｉ）式において、
【式】ｎ＝ ０、 Alk＝−（CH2）2−、R2＝R3＝Ｈ。 実施例３で製造した酸（SR42683）11.4ｇを水
125mlに水酸化ナトリウム4.6ｇを溶かした溶液で
50℃にて処理した。酸が完全に溶解したあとに、
メタノール300mlを添加した。沈殿を過し、メ
タノールで続いてエーテルで洗つた。80℃で真空
乾燥したあと所望の四ナトリウム塩を得た。融点
＞300℃。 元素分析（１水化物） 計算値 Ｃ％21.52 Ｈ％2.21 Ｎ％2.79 実測値 21 2.41 2.51 実施例 ５ １−アミノ−４−フエニルチオブチリデン−
１，１−ジホスホン酸四ナトリウム塩三水化物
（SR42718A）。 （Ｉ）式において、
【式】ｎ＝ ０、Alk＝−（CH2）3−、R2＝R3＝Ｈ。 ａ ４−フエニルチオブチロニトリルをJ.W.
LYNN（C.A.56，11441e）記載の方法により製
造した。 ｂ １−アミノ−４−フエニルチオブチリデン−
１，１−ジホスホン酸四ナトリウム塩三水化
物。 ４−フエニルチオブチロニトリル15.8ｇを20℃
で２分かけて、ジオキサン25mlに三臭化リン18ml
を溶かした溶液に加えた。20℃で12時間静置した
のち蒸留水10mlを加えた。温度を０℃に保つた。
その後この混合物を50から60℃で３時間加熱し
た、続いて水100mlを加え、生じた沈殿を過し、
水、アセトン、最後にメタノールで洗い、真空乾
燥した。乾燥後、生成物を水100mlに水酸化ナト
リウム8.5ｇを溶かした溶液に加えた。 生成物を完全に溶解したのち、メタノール200
mlを加えた。生じた沈殿を過し、メタノールで
洗い、80℃で真空乾燥した。この結果、所望の生
成物17.9ｇを得た。融点＞300℃。 元素分析（３水化物） 計算値 Ｃ％24.85 Ｈ％3.96 Ｎ％2.89 実測値 24.42 3.92 2.88 実施例 ６ １−アミノ−４−（４−クロロフエニルチオ）−
ブチリデン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウム
塩（SR42509A）。 （Ｉ）において、
【式】ｎ＝ ０、Alk＝−（CH2）3−、R2＝R3＝Ｈ。 ａ ４−（４−クロロフエニルチオ）ブチロニト
リル。 ４−クロロチオフエノール44ｇをメタノール
200mlにナトリウム４ｇを溶かした溶液に加えた。
還流しながら５分間加熱したあと、４−クロロブ
チロニトリル32ｇを注意深く加えた。引続きこの
混合物を還流しながら３時間加熱し、溶液を冷却
し、真空中で濃縮した。残渣をイソプロピルエー
テル300mlに加えた。溶液を水で洗い、乾燥し、
濃縮した。残渣を蒸留し、水銀柱0.03mm下で150°
から155℃の間の温度で蒸留して分画に分けた。
この結果、無色油状物の形態にある所望のニトリ
ル53.5ｇを得た。これをシリカゲル（シリカゲル
60F54、メルク）上で薄層クロマトグラフイーに
より分析した。展開剤にはイソプロピルエーテル
を用いた。Rf値は0.64であつた。 ｂ １−アミノ−４（４−クロロフエニルチオ）
ブチリデン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウ
ム塩。 ４−（４−クロロフエニルチオ）ブチロニトリ
ル21.1ｇを５分かけて、ジオキサン30mlに三臭化
リン19.6mlを溶かした溶液に加えた。温度は30℃
に保つた。引続きこの混合物を30℃で20時間、次
に45℃で２時間攪拌した。その後温度を上げて80
℃に保つて、水50mlを加えた。生じた沈殿を過
し、ジオキサンで洗い、水100mlを加えた。この
混合物を還流しながら１時間加熱し、冷却後不溶
性物質を過し、無水アルコールで洗い、最後に
水酸化ナトリウムの５％溶液100mlを加えた。固
形物が完全に解けたあと、メタノール500mlを加
えた。生じた沈殿を過し、メタノールで洗い、
乾燥して所望生成物12.5ｇを得た。融点＞300℃。 元素分析 計算値 Ｃ％25.90 Ｎ％3.02 実測値 26.25 3.10 実施例 ７ １−アミノ−４−シクロヘキシルチオブチリデ
ン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウム塩一水化
物（SR42684A）。 （Ｉ）式において
【式】ｎ＝ ０，Alk＝−（CH2）3−，R2＝R3＝Ｈ。 ａ ４−シクロヘキシルチオブチロニトリル。 シクロヘキサンチオール18ｇをメタノール75ml
にナトリウム3.5ｇを溶かした溶液に加えた。こ
の混合物を20℃で１時間攪拌し、４−クロロブチ
ロニトリル14.2mlを加え、そしてこの混合物を還
流しながら３時間加熱したあと、真空中で濃縮し
た。残渣をエーテル300mlに加え、この溶液を水
で洗い、乾燥して濃縮した。残渣を水銀柱0.03mm
の真空度で蒸留すると蒸留点120℃〜125℃で無色
の油状物20.8ｇを得た。このようにして製造され
た４−シクロヘキシルチオブチロニトリルの特性
をシリカ（シリカゲル60F54、メルク）上で薄層
クロマトグラフイーにかけて調べた。展開剤はイ
ソプロピルエーテルを用いた。Rf値は0.70であつ
た。 ｂ １−アミノ−４−シクロヘキシルチオブリデ
ン−１，１−ジホスホン酸四ナトリウム塩一水
化物。 亜リン酸11ｇと４−シクロヘキシルチオブチロ
ニトリル10ｇとの混合物を160℃で３時間加熱し
た。残渣を水40mlに加えた。結晶化した黄色の固
体を水で、次にアセトンで最後にエーテルで洗つ
た。この化合物を蒸留水70mlに水酸化ナトリウム
1.5ｇを溶かした溶液に加えた。この混合物を50
℃で化合物が完全に溶解するまで攪拌しながら加
熱した。溶液を冷却させ、メタノール250mlを加
えた。得られた無色の沈殿物を過し、メタノー
ルで洗い、水銀柱0.1mm下にて80℃で乾燥した。
融点＞300℃。 元素分析（１水化物） 計算値 Ｃ％26.49 Ｈ％4.67 Ｎ％3.08 実測値 25.93 4.90 3.04 実施例 ８ １−アミノ−５−（ピリジン−２−イルチオ）
ペンチリデン−１，１−ジホスホン酸二ナトリウ
ム塩（SR42709A）。 （Ｉ）式において
【式】ｎ＝ ０、Alk＝−（CH2）4−、R2＝R3＝Ｈ。 ａ ５−（ピリジン−２−イルチオ）バレロニト
リル ２−メルカプトピリジン10ｇと６−ブロモバレ
ロニトリルとをメタノール200mlにナトリウム
2.26ｇを溶かした溶液に順次加えた。この混合物
を還流しながら３時間加熱したのち、真空にて濃
縮した。残渣をエーテル200mlに加えた。その溶
液を水で洗い、乾燥し、濃縮した。この結果、所
望のニトリル15ｇが得られた。これをシリカ（シ
リカゲル60F54、メルク）上で薄層クロマトグラ
フイーにかけ分析した。展開剤としてイソプロピ
ルエーテルを使用した。Rf値は0.39であつた。 ｂ １−アミノ−５−（ピリジン−２−イルチオ）
ペンチリデン−１，１−ジホスホン酸二ナトリ
ウム塩。 ５−（ピリジン−２−イルチオ）−バレロニトリ
ル10.2ｇと亜リン酸12ｇの混合物を150℃で１時
間、次に170℃で３時間加熱した。冷却したのち、
この混合物を水100mlに加えさらに酢酸ナトリウ
ム2.5ｇを加えた。その溶液をエーテルで２回抽
出し、水相を分離した。メタノール300mlを水相
に加えた。生じた沈殿を過し、メタノールで次
にエーテルで洗い、最後に水とメタノールの混合
液（60／40）から再結晶させた。この結果、所望
の生成物4.2ｇを得た。融点＞300℃。 元素分析 計算値 Ｃ％30.00 Ｈ％4.03 Ｎ％7.00 実測値 30.00 4.20 7.02 実施例 ９ １−アミノ−６−プロピルチオヘキシリデン−
１，１−ジホスホン酸二ナトリウム塩
（SR42708A）。 （Ｉ）式においてR1＝−（CH2）2−CH3、ｎ＝
０、 Alk＝−（CH2）5−、R2＝R3＝Ｈ。 ａ １−シアノ−５−プロピルチオペンタン。 プロパンチオール26ｇを、次に１−シアノ−５
−ブロモペンタン45ｇを、エタノール600mlにナ
トリウム８ｇを溶かした溶液に順次加えた。還流
しながら６時間加熱したのち、溶媒を濃縮し、残
渣を水500mlに加え、エーテルで抽出した。濃縮
した有機層をシリカ（230−240メツシユ）のカラ
ム上でクロマト展開したのち、所望のニトリル28
ｇを得た。これをシリカゲル（シリカゲル
60F54、メルク）上で薄層クロマトグラフイーに
かけ分析した。展開剤としてイソプロピルエーテ
ルを用いた場合Rf値は0.60。展開剤としてアセト
ン／ヘキサン混合液（１／９）を用いた場合Rf
値は0.10。 ｂ １−アミノ−６−プロピルチオヘキシリデン
−１，１−ジホスホン酸二ナトリウム塩。 １−シアノ−５−プロピルチオペンタン17.5ｇ
と亜リン酸20ｇの溶液を150℃で１時間、次に180
℃で２時間加熱した。冷却後、沈殿をアセトンに
加え、過して、乾燥した。続いてそれを水400
mlに酢酸ナトリウム40ｇを溶かした溶液に加え
た。この混合物を１時間攪拌し、過した。次に
この溶液にメタノール400mlを加え、沈殿を過
した。乾燥後所望生成物11.5ｇを得た。融点＞
300℃。 元素分析 計算値 Ｃ％28.6 Ｈ％5.57 Ｎ％3.7 実測値 28.1 5.84 3.46 実施例 10 １−メチルアミノ−４−（４−クロロフエニル
チオ）−ブチリデン−１，１−ジホスホン酸−ナ
トリウム塩（SR43140A）。 （Ｉ）式において
【式】ｎ＝ Ｏ、Alk＝−（CH2）3−、R2＝CH3，R3＝Ｈ。 Ｎ−メチル−４−（４−クロロフエニルチオ）
ブチルアミド20ｇ、三塩化リン10ml、亜リン酸13
ｇおよびジメトキシエタン100mlよりなる混合物
を還流しながら３時間加熱した。続いて室温で12
時間静置し、結晶を過した。結晶をメタノール
で次にアセトンで洗つた。収量25ｇ。このように
して得た酸を水250mlに懸濁し、酢酸ナトリウム
15ｇを加え、混合物を還流しながら３時間加熱し
た。冷却後、固体を過し、メタノールで次にエ
ーテルで洗い、乾燥した。収量24.25ｇ。融点＞
260℃。 元素分析 計算値 Ｃ％32.09 Ｈ％4.16 Ｎ％3.40 実測値 32.09 3.85 3.46 実施例11ないし22 出発物質のアミドを変えて、表１に示す生成物
（Ｉ）（ｎ＝０）を実施例10の方法に従つて製造し
た。反応混合物を冷却しても酸が結晶化しない場
合、反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を
水に加えた。 ナトリウム塩を製造するために、酢酸ナトリウ
ムを水酸化ナトリウムの代りに用いることができ
る。
【表】
【表】 実施例 23 ４−フエニルチオ−１−ウレイドブチリデン−
１，１−ジホスホン酸（SR43142）。 （Ｉ）式において、
【式】ｎ＝ Ｏ、R3＝Ｈ、
【式】Alk＝−（CH2）3 −。 １−アミノ−４−フエニルチオブチリデン−
１，１−ジホスホン酸（実施例５）10ｇを融解尿
素（150℃）中に攪拌しながら加えた。そしてこ
の温度を90分間維持した。この反応混合物をアセ
トン500ml中に注ぎ、不溶物質を熱間過した。
それを再びアセトン１で処理し、過した。不
溶性物質を水に溶解し、あらかじめ2NのHClで
活性化したスルホン酸樹脂のカラムにかけた。水
を蒸発させたのち、固体が得られた。それを塩化
メチレンと共にすり砕いた。最後に無色の固体
5.6ｇを得た。融点125−130℃。 元素分析 計算値 Ｃ％34.38 Ｈ％4.72 Ｎ％7.29 実測値 34.10 4.74 7.27 実施例 24 ４−（４−クロロフエニルスルフイニル）−１−
メチルアミノブチリデン−１，１−ジホスホン酸
（SR43264）。 （Ｉ）式において
【式】ｎ＝ １、 Alk＝−（CH2）3−、R2＝Ｈ、R3＝CH3。 Ｎ−メチル−４−（４−クロロフエニルスルフ
イニル）ブチルアミド8.5ｇ、三塩化リン４ml、
亜リン酸８ｇおよび１，２−ジメトキシエタン50
mlよりなる混合物を還流しながら３時間加熱し
た。溶媒を真空中で蒸発乾固させ、残渣を沸騰水
に加えた。固体を過し、水で次にメタノールで
洗つた。この結果、固体６ｇを得た。融点＞260
℃。 元素分析（一水化物） 計算値 Ｃ％31.27 Ｈ％4.76 Ｎ％3.30 実測値 31.28 4.78 3.32 実施例 25 １−メチルアミノ−４−（４−メチルフエニル
スルホニル）プロピリデン−１，１−ジホスホン
酸−ナトリウム塩（SR43370A）。 （Ｉ）式において、
【式】ｎ＝ ２、 Alk＝−（CH2）2−、R2＝Ｈ、R3＝CH3。 Ｎ−メチル−３−（４−メチルフエニルスルフ
オニル）プロピオンアミド9.5ｇ、三塩化リン９
ml、亜リン酸６ｇおよび１，２−ジメトキシエタ
ン50mlよりなる混合物を還流しながら３時間加熱
した。これを真空中で蒸発乾固し、残渣を沸騰水
200mlに加えた。冷却後溶液を過し、酢酸ナト
リウム20ｇを加えた。この混合物を12時間放置
し、固体を過し、水で２回続いてアセトンで洗
つた。こうして得た粗ナトリウム塩を蒸留水100
mlに懸濁した。濃塩酸１mlを加え、この混合物を
還流しながら30分間加熱した。冷却後、沈殿を
過し水とメタノールで洗つた。乾燥後、所望生成
物3.6ｇを得た。融点＞300℃。 元素分析 計算値 Ｃ％32.12 Ｈ％4.41 Ｎ％3.41 実測値 31.79 4.21 3.39 この発明の化合物は抗炎症および抗リウマチ剤
として使用して効果があつた。その薬理学的特徴
を以下に示す。 生体実験：アジユバント関節炎 ミコバクテリウムをラツトに注射するとある点
でヒトのリウマチ様関節炎に似た多発関節炎を生
じる。 実験観察記録 結核菌（0.4mg）のパラフイン油（0.05ml）懸
濁液を平均体重150ｇの雄スプラグ−ダウレイ
（Sprague−Dawley）ラツトの尾の皮内に注射し
た。 15日後最も著しい関節炎の症状を呈している実
験動物を選び、14匹から成る二つの群に分けた。 第１群の実験動物を一週につき６日の割合で三
週間にわたつて次の治療をした。薬剤を
0.32μmo1から32μmo1／Kg／日の投与量範囲で皮
下に注射するか、0.16mmol／Kg／日の投与量で
経口的に投与した。 第２群にはプラセーボを与え、対象群とした。 ３週間治療したのち、それぞれの群の半数の動
物を解剖した。他の半数は治療をせずに２週間放
置し、その後解剖した。 実験動物を解剖後、その右の後足を脛骨足根骨
結合部ではずし、重量を秤つた。それぞれのグル
ープの半数の重量の平均値と標準偏差を測定し
た。 生成物の活性は、治療しなかつたラツト群（対
照ラツト）の関節炎にかかつた足の平均重量に対
して、治療した関節炎ラツトの足の平均重量の変
化をパーセントで表示した。 この発明の様々な生成物を用いて得られた結果
を表２に記して比較した。試験した生成物のそれ
ぞれに関して、治療活性を治療３週間後の足の重
量のパーセント阻害で表示した。 いくつかの生成物については、５週間後に得ら
れた結果、すなわち治療を３週間行ない、続く２
週間は治療を行なわないで得られた結果も示し
た。
【表】
【表】 これらの結果から本発明の生成物は治療３週間
後で実質的な抗リウマチ活性を有していることが
示された。 この活性は高いレベルで維持され、治療終了後
２週間たつて増加する場合もあつた。 さらにこの発明の生成物の毒性は低かつた。 これらの生成物は炎症からくる痛みの治療や特
に関節炎の治療にヒトに対して使用することがで
きる。特にこの発明の化合物はリウマチ様多発関
節炎の治療に使用することができる。 この発明は薬理学的に許容し得る担体と共に、
活性成分としてこの発明の誘導体を含む薬剤組成
物にも関する。 この発明の組成物は経口、直腸内および非経口
投与に適した型で提供され得る。 特にこれらは活性成分を10ないし500mg／unit
を含むカプセル又は錠剤の形態を取り得る。 これらの生成物の一日の投与量は大人で100mg
ないし５ｇのオーダー（数回に分けて投与）とな
り得る。 一実施例として製剤の組成を以下に示す。 （カプセル） SR 4270A 200mg エーロジル １mg ステアリン酸マグネシウム ３mg でん粉 STA RX 1500 96mg 300mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（Ｉ） （上式中、R1は C1ないしC6のアルキル基、 C5ないしC7のシクロアルキル基、 ハロゲン、C1ないしC6のアルキル基又はトリ
    フルオロメチル基で一置換又は多置換しても良い
    フエニル基、又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つの
    ヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロ環を示す。 A1kは直鎖又は分岐鎖のC1ないしC6のアルキ
    レン基を示す。 R2は水素、C1ないしC6のアルキル基又は−
    CONH2基を示す。 R3は水素、C1ないしC6のアルキル基、ベンジ
    ル基又は塩素若しくはメチル基で置換しても良い
    フエニル基を示す。又は R2およびR3は一緒になつて（−CH2）−n基（ｍ＝
    ４又は５）を示す。 ｎは０、１又は２を示す。 ただしAlkが−CH2−CH2−でR2＝R3＝Ｈでｎ
    ＝０の場合にはR1はCH3とは異なる。） で表わされるメチレンジホスホン酸誘導体および
    その無機塩もしくは有機塩。 ２ 式（Ｉ） （上式中、R1は C1ないしC6のアルキル基、 C5ないしC7のシクロアルキル基、 ハロゲン、C1ないしC6のアルキル基又はトリ
    フルオロメチル基で一置換又は多置換しても良い
    フエニル基、又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つの
    ヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロ環、 を示す。 Alkは直鎖又は分岐鎖のC1ないしC6のアルキレ
    ン基を示す。 R2は水素、 R3は水素、 ｎはＯ又は１又は２の整数を示す。 ただしAlkが−CH2−CH2−でR2＝R3＝Ｈでｎ
    ＝０の場合にはR1はCH3とは異なる。） で表わされるメチレンジホスホン酸誘導体および
    その塩の製造方法であつて、式 （R1、Alkおよびｎは前記に示すとおり） で表わされるニトリルを亜リン酸の存在下、温度
    140℃から200℃の間で加熱し、必要に応じてその
    結果生じた酸をその塩の一つに転化することを特
    徴とするメチレンジホスホン酸誘導体およびその
    塩の製造方法。 ３ 式（Ｉ） （上式中、・R1は C1ないしC6のアルキル基、 C5ないしC7のシクロアルキル基、 ハロゲン、C1ないしC6のアルキル基又はトリ
    フルオロメチル基で一置換又は多置換しても良い
    フエニル基、又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つの
    ヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロ環、 を示す。 Alkは直鎖又は分岐鎖のC1ないしC6のアルキレ
    ン基を示す。 R2は水素、 R3は水素、 ｎは０、１又は２の整数を示す。 ただしAlkが−CH2−CH2−で、R2＝R3＝Ｈで
    ｎ＝０の場合にはR1はCH3とは異なる。） で表わされるメチレンジホスホン酸誘導体および
    その塩の製造方法であつて、式 （R1，Alkおよびｎは前記に示すとおり） で表わされるニトリルを、水の存在下で、溶媒に
    溶かした三臭化リンに加え、その混合物を温度30
    から70℃の間で攪拌し、および必要に応じてその
    結果生じる酸をその塩の一つに転化することを特
    徴とするメチレンジホスホン酸誘導体およびその
    塩の製造方法。 ４ 式（Ｉ） （上式中、R1は C1ないしC6のアルキル基、 C5ないしC7のシクロアルキル基、 ハロゲン、C1ないしC6のアルキル基又はトリ
    フルオロメチル基で一置換又は多置換しても良い
    フエニル基、又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つの
    ヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロ環、 を示す。 Alkは直鎖又は分岐鎖のC1ないしC6のアルキレ
    ン基を示す。 R2は水素、C1ないしC6のアルキル基又は−
    CONH2基を示す。 R3は水素、C1ないしC6のアルキル基、ベンジ
    ル基又は塩素若しくはメチル基で置換しても良い
    フエニル基を示す。又は R2およびR3は一緒になつて（−CH2）−n基（ｍ＝
    ４又は５）を示す。 ｎは０、１又は２を示す。 ただしAlkが−CH2−CH2−でR2＝R3＝Ｈでｎ
    ＝０の場合にはR1はCH3とは異なる。） で表わされるメチレンジホスホン酸誘導体および
    その塩の製造方法であつて、式 （R1，R2，R3，Alkおよびｎは前記に示すと
    おり） で表わされるアミドを亜リン酸および三塩化リン
    とともに不活性溶媒中、温度50から100℃の間で
    加熱し、および必要に応じてその結果生じた酸を
    その塩の一つに転化することを特徴とするメチレ
    ンジホスホン酸誘導体およびその塩の製造方法。 ５ 式（Ｉ） （上式中、R1は C1ないしC6のアルキル基、 C5ないしC7のシクロアルキル基、 ハロゲン、C1ないしC6のアルキル基又はトリ
    フルオロメチル基で一置換又は多置換しても良い
    フエニル基、又は 窒素およびイオウから選ばれた１つ又は２つの
    ヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロ環、 を示す。 Alkは直鎖又は分岐鎖のC1ないしC6のアルキレ
    ン基を示す。 R2は水素、C1ないしC6のアルキル基又は−
    CONH2基を示す。 R3は水素、C1ないしC6のアルキル基、ベンジ
    ル基又は塩素若しくはメチル基で置換しても良い
    フエニル基を示す。又は R2およびR3は一緒になつて（−CH2）−n基（ｍ＝
    ４又は５）を示す。 ｎは０、１又は２を示す。 で表わされるメチレンジホスホン酸誘導体または
    その無機もしくは有機塩を有効成分とし、かつ薬
    理学的に許容し得る担体を含有する、抗リウマチ
    作用をもつ薬剤組成物。 ６ 前記誘導体を10から500mg含む特許請求の範
    囲第５項記載の組成物。
JP60012348A 1984-01-26 1985-01-25 メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法および抗リウマチ用薬剤組成物 Granted JPS60174792A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/824,426 US4677693A (en) 1985-01-25 1986-01-31 Frequency conversion circuit

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8401214 1984-01-26
FR8401214A FR2558837B1 (fr) 1984-01-26 1984-01-26 Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60174792A JPS60174792A (ja) 1985-09-09
JPH0455436B2 true JPH0455436B2 (ja) 1992-09-03

Family

ID=9300506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60012348A Granted JPS60174792A (ja) 1984-01-26 1985-01-25 メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法および抗リウマチ用薬剤組成物

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4876247A (ja)
EP (1) EP0151072B1 (ja)
JP (1) JPS60174792A (ja)
KR (1) KR850005449A (ja)
AT (1) ATE32900T1 (ja)
AU (1) AU570764B2 (ja)
CA (1) CA1263397A (ja)
CS (2) CS247192B2 (ja)
DD (1) DD233847A5 (ja)
DE (1) DE3561819D1 (ja)
DK (1) DK168573B1 (ja)
EG (1) EG16903A (ja)
ES (1) ES539833A0 (ja)
FI (1) FI77664C (ja)
FR (1) FR2558837B1 (ja)
GR (1) GR850160B (ja)
HU (1) HU192664B (ja)
IE (1) IE57971B1 (ja)
IL (1) IL74117A (ja)
MA (1) MA20331A1 (ja)
NO (1) NO161678C (ja)
NZ (1) NZ210945A (ja)
OA (1) OA07941A (ja)
PH (1) PH20913A (ja)
PL (3) PL148892B1 (ja)
PT (1) PT79859B (ja)
SG (1) SG43289G (ja)
SU (3) SU1382402A3 (ja)
YU (2) YU11785A (ja)
ZA (1) ZA85390B (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
ATE165603T1 (de) * 1991-09-05 1998-05-15 Toray Industries Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH07507317A (ja) * 1992-05-29 1995-08-10 プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物
DK0646119T3 (da) * 1992-05-29 1998-12-14 Procter & Gamble Pharma Phosphonatforbindelser indeholdende kvaternært nitrogen til behandling af unormalt calcium- og phosphatstofskifte samt tan
DE69329199D1 (de) * 1992-05-29 2000-09-14 Procter & Gamble Pharma Schwefel-enthaltende phosphonat-verbindungen zur behandlung von abnormalem calzium- und phosphat- metabolismus
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
DK0650361T3 (da) * 1992-06-30 1999-06-23 Procter & Gamble Pharma Sammensætninger til behandling af arthritis, hvilke sammensætninger indeholder phosphonater og NSAID'er
EP0603401B1 (en) * 1992-07-10 2001-04-11 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonate derivative, production thereof, and pharmaceutical use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
DE2115737C3 (de) * 1971-03-31 1979-11-08 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 - Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4100167A (en) * 1977-05-09 1978-07-11 Nalco Chemical Company Production of 1-aminoalkane-1, 1-diphosphonic acids using phosphorous acid and nitriles in a non-aqueous system
DE2754821C3 (de) * 1977-12-09 1981-08-13 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
DE3225469A1 (de) * 1982-07-05 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
HU192664B (en) 1987-06-29
PL142493B1 (en) 1987-10-31
EP0151072A2 (fr) 1985-08-07
NO161678B (no) 1989-06-05
CA1263397A (en) 1989-11-28
EP0151072A3 (en) 1985-08-21
IL74117A (en) 1989-02-28
DE3561819D1 (en) 1988-04-14
IL74117A0 (en) 1985-04-30
DK168573B1 (da) 1994-04-25
ZA85390B (en) 1985-08-28
PL251700A1 (en) 1985-09-10
SU1410865A3 (ru) 1988-07-15
PL144353B1 (en) 1988-05-31
PT79859A (fr) 1985-02-01
SU1419520A3 (ru) 1988-08-23
FI850319L (fi) 1985-07-27
US4876247A (en) 1989-10-24
EP0151072B1 (fr) 1988-03-09
CS247192B2 (en) 1986-12-18
FI850319A0 (fi) 1985-01-24
AU3794085A (en) 1985-08-01
DK29285A (da) 1985-07-27
YU11785A (en) 1987-12-31
FI77664B (fi) 1988-12-30
ES8602028A1 (es) 1985-11-16
IE850140L (en) 1985-07-26
EG16903A (en) 1989-06-30
KR850005449A (ko) 1985-08-26
HUT38362A (en) 1986-05-28
IE57971B1 (en) 1993-06-02
CS247199B2 (en) 1986-12-18
PH20913A (en) 1987-05-28
NO161678C (no) 1989-09-13
FR2558837A1 (fr) 1985-08-02
DD233847A5 (de) 1986-03-12
NO850315L (no) 1985-07-29
ES539833A0 (es) 1985-11-16
SU1382402A3 (ru) 1988-03-15
FI77664C (fi) 1989-04-10
AU570764B2 (en) 1988-03-24
ATE32900T1 (de) 1988-03-15
OA07941A (fr) 1987-01-31
YU113787A (en) 1988-04-30
FR2558837B1 (fr) 1986-06-27
GR850160B (ja) 1985-05-23
DK29285D0 (da) 1985-01-22
SG43289G (en) 1989-12-22
NZ210945A (en) 1987-06-30
MA20331A1 (fr) 1985-10-01
PT79859B (fr) 1986-10-23
JPS60174792A (ja) 1985-09-09
PL148892B1 (en) 1989-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100332154B1 (ko) 식이습성조절제(FEEDINGBEHAVIORMODIFIER)로서아세트아미드유도체들과그의이용(Acetamidederivativesandtheiruseformodifyingfeedingbehaviourmodifiers)
US4876248A (en) Anti-inflammatory products derived from methylene-diphosphonic acid, and process for their preparation
JPH021141B2 (ja)
HU180045B (en) Process for producing new amino-thiasole derivatives
JPH0455436B2 (ja)
PL170787B1 (en) Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine
US4080380A (en) 2-Naphthyl-lower-alkylamines
EP0052910B1 (en) Derivative of n-acetilcysteine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
US3179665A (en) 9-(n-ethyl and n-propyl piperidyl-3'-methyl)-thioxanthenes
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US3697588A (en) Cyclohexenyl acetic acid compounds
JPS6223751B2 (ja)
JPH0474354B2 (ja)
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT93675B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo
US5849725A (en) Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
JPS6243987B2 (ja)
US3290318A (en) Phenyl-2-pyridylthioacetamide compounds possessing anti-ulcer activity
CS247198B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové
PL94264B1 (ja)
JPH0670038B2 (ja) ４ｈ−キノリジン−４−オン誘導体
JPS63208583A (ja) 新規な（２−置換−４−チアゾリル）オキサミツク酸誘導体
CS196334B2 (cs) Způsob výroby derivátů («-aminoacntylj benzenu
FR2940288A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf