JPS6243987B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規タウリン誘導体に関する。 この発明ではタウリン誘導体、Ｎ・Ｎ−ジ（ア
セチルサリチロイルオキシエチル）タウリン（以
下ASTと略称）及びその薬学的に許容できる塩
類に関する。 ASTは式 を有し、極めて優れた抗炎症性、解痛効果及び解
熱効果を有している。従つてこの発明はAST又
はその塩及び賦形薬又は配合物を含む医薬組成物
を提供する。 特願昭54−75148号（特公昭59−43942号）の明
細書には一般式 式中Ｒ及びR¹はニコチン酸又は３・４・５−
トリメトキシ安息香酸のアシル残基を示し、R¹
は更に残基−CH₂−CH₂−Ｏ−Ｒ、式中Ｒは上記
の意味を有する、で示されるタウリン誘導体及び
その塩が説明され特許請求されている。 そこにはそれらタウリン誘導体が各種の薬学的
な有用性、殊に抗脂血性及び利胆効果を有するこ
とが記されている。そこにはここでASTと呼ば
れる誘導体について詳細な説明もなければAST
の有する更に大きい有用性についての記載もな
い。 今、驚くべきことに、ASTが予期された以上
に有用な薬学的な性質を有していることが判つ
た。それら性質は以下説明する諸データから明か
である。 本発明の化合物ASTはジエタノールタウリン
をアセチルサリチル酸の活性誘導体（即ちハロゲ
ニド、エステル、混合酸無水物）と下記の様に反
応させることにより製造出来る。 （式中Ｘは活性基を示す）。別の製法も可能であ
る。即ち （式中Ｙは離脱基、ＭはカオチンそしてＺはアニ
オン）又は （式Ｍ及びＹは上記のとおり）。 このAST塩は容易に常法によつて遊離の酸に
変えることができ、またその逆も可能である。 Ｎ・Ｎ−ジ（アセチルサリチロイルオキシエチ
ル）タウリン、ASTの合成： 無水ピリヂン350mlにジエタノールタウリン
35.7ｇを撹拌混入したものにアセチルサリチロイ
ルクロリドを反応混合物が褐色になるまで室温で
除々に加える（80ｇ）。更に１時間撹拌したの
ち、反応混合物をエタノールの２で稀釈し冷凍
室中で冷却する、この生成物は結晶し難いので強
く容器壁をこすることが必要であつた。 結晶した生成物をろ取し、元の結晶に伴つたサ
ーモン色が消えるまで繰返しアセトン（又はエタ
ノール）から再結晶する。こうしてＮ・Ｎ−ジ
（アセチルサリチロイルオキシエチル）タウリン
（融点185−188℃）40ｇがえられる。 Ｎ・Ｎ−ジ（アセチルサリチロイルオキシエチ
ル）タウリン、ASTの性質 元素分析値 理論値 Ｃ 53.64％ Ｈ 5.02％ Ｎ 2.61％ 実験値 Ｃ 53.75％ Ｈ 5.08％ Ｎ 2.60％ 融点 185〜188℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ、C₅D₅N／D₂O中：δ2.60（ｓ、
CH₃COO−）； 3.03（ｔ、Ｊ−６Hz、−Ｎ（CH₂−）_２）； 3.43（ｓ、SCH₂CH₂N−）； 4.42（ｔ、Ｊ＝６Hz、−CH₂O−、７−８（ｍ、
ArH） IR ヌジヨール（）中 入_nax2800、1750、
1715、1600、1450、1370、1250、1185、1170、
1080、1020、910、740、cm^-1 ASTは実験動物での毒性試験でアセチルサリ
チル酸に対比して著しく優れた抗炎症効果、鎮痛
効果、解熱効果を示す。その上毒性も低く認めう
る胃腸障害を起すことがない。その様な効果を以
下、より詳細に説明する。 急性毒性 マウス及びラツトの両者を使用し、経口、皮
下、腹腔内、及び静脈内等の投与によりテストを
行つた。 経口投与の場合本発明の生成物を酸の形でカル
ホキシメチルセルローズの水溶液に懸濁して用い
たが一方非経口的投与の場合は生理食塩水に溶か
し苛性ソーダを用いてPHを中性にして用いた。 試験結果は文献中のアセチルサリチル酸
（ASA）の結果と比較して次表に示されている。 LD₅₀の値はプロバイト法を用いて補正され
た。若し投与量を極めて高くしても死亡しない場
合、最大試験量を記した。

【表】 胃−腸許容性： 24時間餌を与えないラツトを用いた。ASTは
酸又はナトリウム塩としてカルボメトキシセルロ
ーズ１％懸濁して、335mg／Kgの量投与した。モ
ル数からみてこの投与量は胃潰瘍を起すことが繰
返し判明しているアセチルサリチル酸用量即ちそ
の225mg／Kgに対応する量である。 処理方法及び観察時間は動物３組につき同一で
あつた。 結果： アセチルサリチル酸で処理したラツトは５〜10
個の出血性胃潰瘍を生じるが、本発明の化合物は
どの形で投与したラツトも胃又は腸管粘膜
（mucous）に全然変化が認められない。 鎮痛作用： Ａ 腹腔内注射でマウスに投与したフエニルキノ
ンによる痙攣試験： ASTを酸（ASTA_c）及びナトリウム塩
（ASTN_a）として投与し、モル当量でアセチル
サリチル酸及びプラセボのカルボキシメチルセ
ルローズと比較した。痙攣はフエニルキノン注
射后最初の20分から算えて経口投与后違つた間
隔でおきた。

【表】 Ｂ 炎症を起したラツトの足への機械的圧迫テス
ト： ASTを経口的に酸及びナトリウム塩として
投与、アセチルサリチル酸のモル当量及びプラ
セボーのカルボキシメチルセルローズと比較し
た、足の炎症はイーストを局所注射して起し、
同時に薬物で経口処理、そうして感受性を動物
に反応を起させるに必要な機械的圧力のｇ数に
よつて測定した。

【表】 浮腫抑制効果： (A) ラツトの足でのイーストによる浮腫 ASTを酸及びナトリウム塩として経口的に
投与し、モル当量用量のアセチルサリチル酸及
びプラセボのカルボキシメチルセルローズと比
較した。足の浮腫を局所注射によつて起し、同
時に薬剤を経口投与し、足の容種をmlのパーセ
ントで測定した。

【表】 (B) ラツトの足におけるフアンギシジン
（nystatin）による浮腫： この種浮腫の長期持続性は腹腔内投与による
ASTの長期効果の存否確認を可能ならしめる
ものである。比較はアセチルサリチル酸のモル
当量の用量を経口投与し、同様経口投与したプ
ラセボとしてカルボキシメチルセルローズを用
いることにより行つた。 薬剤の相互に比例した用量を毎日変更した。
即ち初日はASAは200mg／Kg、ASTは300mg／
Kg、第２日目はそれぞれ２倍量、第３日目も２
倍量を２回に２分割して９時間々隔で（午前10
時と午后７時）投与、第４日目は４回目の投与
后の効力期間をチエツクするために処理は行わ
なかつた。 浮腫抑制剤は薬剤の最初の処置の前夜に足に
注射し足の容積をmlのパーセントで測定した。

【表】

【表】 解熱効果： ラツトにイーストを皮下注射することによる発
熱（pyrexia）： ASTを酸及びナトリウム塩として経口で、ま
たナトリウム塩の形で腹腔内に投与し、経口投与
したアセチルサリチル酸のモル当量の用量及びプ
ラセボのカルボキシメチルセルローズと比較し
た。発熱は薬物処理に先立つ夕刻即ち16時間前に
イーストを皮下注射して起こさせた。

【表】 本発明の化合物は炎症、痛、発熱より一般的に
は抗リウマチス条件の処理に極めて有利である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ・Ｎ−ジ（アセチルサリチロイル−オキシ
   エチル）タウリン及びその塩類。 ２ Ｎ・Ｎ−ジ（アセチルサリチロイル−オキシ
   エチル）タウリン及びその薬学的に許容出来る塩
   類を有効成分として含有する抗炎症、鎮痛、解熱
   剤。