JPH0456020B2

JPH0456020B2 -

Info

Publication number: JPH0456020B2
Application number: JP21751990A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Takita; Fumihiko Kimura; Mikuo Noda; Yutaka Mukoda; Toyohiko Nitsuta; Hidetoshi Kobayashi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1983-12-26
Filing date: 1990-08-17
Publication date: 1992-09-07
Also published as: JPH03148238A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ベンジリデン誘導体及びその製法に
係る。ジヒドロキシベンズアルデヒドは、近年制癌剤
（特開昭55−51018）、或いは抗炎症作用剤（特開
昭58−83619）として注目されている。しかしながら、ジヒドロキシベンズアルデヒド
は、生体外試験（in vitro試験）においてはかな
り低濃度でも優れた血小板凝集抑制作用、白血球
遊走抑制作用等の薬理作用を示すのに対し、動物
投与試験（in vivo試験）では代謝が速いため、
有効な薬理作用効果を発現させるには多量でしか
も長期間投与を必要とし、又アルデヒド部による
刺激性及びその被酸化性に難点をもつ化合物であ
る。本発明者等は、生体へ投与した場合に少量で有
効な薬理作用効果を発現し且つ副作用の少ない薬
剤の開発研究の結果、ジヒドロキシベンズアルデ
ヒドのアシル化反応等によつて合成される下記一
般式〔〕で表わされる化合物に到達した。（式中、ベンゼン環上の２個のアセトキシ基の
うち一方は２位に存在する）以下、前記一般式〔〕で示されるジアセトキ
シベンジリデンジアセテート（以下、本物質と称
する）及び本物質を単独で、或いは薬剤組成物の
活性成分として用いる抗炎症作用剤について詳述
する。上記一般式〔〕で表わされる本物質は下記の
化合物を包含する。２，３−ジアセトキシベンジリデンジアセテート２，４− 〃２，５− 〃２，６− 〃本物質は公知の方法に準拠して合成される。以
下、ジヒドロキシベンズアルデヒドのアセチル化
反応による本物質の合成法を例示する。ベンズアルデヒドとアセチル化剤との反応は水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム等の強アルカリの存在下でも実施し得るが、下
記反応式で示す如く、硫酸等の鉱酸の存在下で実
施することが収率的に有利である。一般式〔〕で表わされるジヒドロキシベンズ
アルデヒドに４モル当量以上の無水酢酸等のアセ
チル化剤を加えた後、速やかに濃硫酸等の強酸を
加え攪拌すると発熱を伴いながら反応が進行す
る。反応温度は通常室温〜100℃の温度範囲から
選択される。反応時間は１分〜１時間好ましくは
１〜５分である。前記反応においてアセチル化剤
の添加後長時間放置すること、或いは長時間の反
応は副反応をより多く伴い目的物の収率を低下さ
せるので好ましくない。なお、前記アセチル化反応は無溶媒下、或いは
酢酸、ベンゼン、トルエン、エーテル等の反応に
関与しない有機溶媒の存在下で実施する。反応終了後、反応液を例えば水中に投入して過
剰のアセチル化剤を分解除去し、必要に応じ更に
有機溶媒を除去し、次いで再結晶等により精製す
るなどの公知の方法で処理すれば、目的とする本
物質を得ることができる。前記合成法は、本物質を得るための一実施態様
を示したものであり、従つて本物質の製造法はこ
れに限定されない。また、前記一般式〔〕で表
わされる化合物の合成には、所要のアセチル化剤
を用いれば良い。本物質はin vivo試験の結果、いずれの化合物
も白血球遊走抑制作用及びアジユバント関節炎抑
制作用を有し、しかもジヒドロキシベンズアルデ
ヒド等の公知物質より低毒性であるから、抗炎症
剤、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス
（SLE）等の抗リウマチ剤或いは糸球体腎炎等の
自己免疫疾患治療剤等の幅広い抗炎症作用剤とし
ての適性を有し、又、抗腫瘍効果も期待されるこ
とが判明した。以下、本物質の毒性及び薬理学的特性について
説明する。 (1) 急性毒性本物質の２，３−ジアセトキシベンジリデンジ
アセテートを0.2％CMC溶液に分散させ、これを
所定の量に調節して、雌性JcL−ICR系マウスに
胃ゾンデを用いて経口投与した。本物質の２，３−ジアセトキシベンジリデンジ
アセテートのLD₅₀値は2000mg／Kg以上であつた。同様にして、２，４−、２，５−、２，６−ジ
アセトキシベンジリデンジアセテートの急性毒性
を調べた結果、LD₅₀値（経口）はいずれも2000
mg／Kg以上であつた。本物質は極めて低毒性であることがわかる。 (2) 白血球遊走抑制作用５週令の雄性呑竜ラツトを１群６匹として用
い、CMC pouch法（石川等、薬誌88，1472，
1968）に準拠し、炎症部位への多形核白血球の浸
出試験により白血球遊走抑制作用を調べた。被検
薬は0.2％CMC溶液に分散させ、所定量を経口的
投与により与えた。尚、コントロール群には0.2
％CMC溶液のみを経口的投与した。CMC注入６
時間後に、浸出液中の多形核白血球（PMN）数
を測定した。２，３−、２，４−、２，５−、２，６−ジア
セトキシベンジリデンジアセテートについて白血
球遊走抑制作用を確認した。 (3) アジユバント関節炎抑制作用アジユバント関節炎の発症予防効果を８週令の
雌性JcL−SD系ラツトを１群６匹として用い、
藤平等の方法（応用薬理５(2)．169，1971）に準
拠して調べた。即ち、エーテル麻酔したラツトの
尾にFreund のcompleteアジユバント（0.6mg／
0.1ml）を接種した。接種２週間後、被検薬を１
日１回、20日間連続して経口投与した。本物質（２，３−、２，５−ジアセトキシベン
ジリデンジアセテート）はいずれもアジユバント
関節炎に対して優れた治療効果を示した。又、対
照薬（プレドニゾロン）投与群は体重増加を有意
に抑制し、解剖して摘出した胸腺にも有意な萎縮
が認められたが、本物質投与群では体重増加抑制
及び胸腺萎縮は認められず、副作用も少ないこと
が判つた。従つて、本物質はリウマチ等の慢性炎症の治療
剤として有効である。以上の結果により、本物質は優れたアジユバン
ト関節炎抑制作用、白血球遊走抑制作用を有し、
しかも極めて低毒性であることが理解できる。従
つて、本物質は抗炎症剤及び慢性関節リウマチ、
全身性エリテマトーデス（SLE）等の抗リウマチ
剤等として極めて有用な用途を有する。又、細胞
増殖を伴なう癌に対しても有用である。本物質は、医薬上許容される担体及び／又は補
助剤と共に組成物として種々の製剤形態で経口投
与、経腸投与もしくは注射投与することが可能で
ある。この際、本発明化合物は２種以上混合して
用いてもよく、また他の製薬上の活性物質と配合
して用いてもよい。本物質は、経口的又は非経口的にも適用可能で
あるので、それらの投与に適した任意の製剤形態
をとり得る。更に、本発明物質は投薬単位形で提
供することができ、有効薬量が含有されていれば
散剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、座
薬、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル剤、注射液な
ど種々の形態をとり得る。従つて、本発明の薬剤は、従来公知のいかなる
製剤化手段の適用によつても調製可能であると理
解されるべきである。尚、本発明の薬剤における
本物質（有効成分）の含量は0.01〜100％、好ま
しくは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整できる。本発明の薬剤は前述したように、ヒト及び動物
に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は皮下、筋肉内、静脈内などへの注射ならびに点
滴を包含する。本発明薬剤の投与量は、対象が動物かヒトによ
り、また年齢、個体差、病状などに影響されるの
で、場合によつては下記範囲外量を投与する場合
も生ずるが、一般にヒトを対象とする場合、本物
質の経口的投与量は体重１Kg，１日当り0.1〜500
mg、好ましくは0.5〜200mgであり、非経口的投与
量は体重１Kg，１日当り0.01〜200mg、好ましく
は0.1〜100mgを１〜４回に分けて投与する。以下、実施例をもつて本発明を詳述する。実施例１２，３−ジアセトキシベンジリデンジ
アセテートの製造 200mlの三角フラスコに２，３−ジヒドロキシ
ベンズアルデヒド30ｇと無水酢酸92.4ｇを仕込
み、濃硫酸を１滴加え、振盪すると速やかに反応
が開始し、発熱を伴いながら原料のアルデヒドが
溶解し、均一な赤色の反応液が得られた。３分間
振盪後、反応液を500mlの水に注ぎ込むと、無色
粉末状の粗生成物が析出した。こうして２，３−
ジアセトキシベンジリデンジアセテートの粗生成
物を得、酢酸エチルにより再結晶を行ない、無色
粉末状の生成物（収率78.7％）を得た。この生成
物の物理的性質を下記に示す。 (1) 融点；108.0〜109.0℃（キヤピラリー法）（局方に従い、浸線付温度計を用いた場合、
108.5〜109.5℃） (2) 元素分析値；Ｃ（％）Ｈ（％）計算値 55.56 4.97 実測値 55.70 4.80 (3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）第１図に示す。 (4) 核磁気共鳴スペクトル第２図に示す。 δ（DMSO−d6）ppm. 2.09（Ｓ），［

【式】（6H）］ 2.27（Ｓ） 2.30（Ｓ）［Ar−OCOCH₃．（6H）］ 7.37−7.59，［Ar−Ｈ，（3H）］ 7.70（Ｓ），［Ar−COOH，（1H）］実施例２２，５−ジアセトキシベンジリデンジ
アセテートの製造実施例１の方法に準じて２，５−ジアセトキシ
ベンジリデンジアセテートの粗生成物を得、酢酸
エチルにより再結晶を行ない、無色プリズム状の
生成物（収率81.3％）を得た。この生成物の物理
的性質を下記に示す。 (1) 融点；125.5〜126.5℃（キヤピラリー法）（局方に従い、浸線付温度計を用いた場合、
128.5〜192.5℃） (2) 元素分析値；Ｃ（％）Ｈ（％）計算値 55.56 4.97 実測値 55.70 4.90 (3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）第３図に示す。 (4) 核磁気共鳴スペクトル第４図に示す。 δ（DMSO−d6）ppm， 2.10（Ｓ），［

【式】（6H）］ 2.26（Ｓ） 2.28（Ｓ）［Ar−OCOCH₃，（6H）］ 7.27−7.38，［Ar−Ｈ，（3H）］ 7.70（Ｓ），［Ar−COOH，（1H）］製剤化例１本物質（２，５−ジアセトキシベンジリデンジ
アセテート） 45重量部デンプン 15重量部乳糖 16重量部結晶セルロース 21重量部ポリビニルアルコール３重量部水 30重量部を均一に混合して捏和後、破砕造粒し、乾燥し、
選別して顆粒剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第３図は本物質の赤外線吸収スペク
トルを示し、第２図及び第４図は、本物質の核磁
気共鳴スペクトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕（式中、ベンゼン環上の２個のアセトキシ基の
うち一方は２位に存在する）で表されるジアセトキシベンジリデンジアセテー
ト。２強アルカリ又は強酸の存在下、ジヒドロキシ
ベンズアルデヒドと無水酢酸を反応させることを
特徴とする一般式〔〕（式中、ベンゼン環上の２個のアセトキシ基の
うち一方は２位に存在する）で表されるジアセトキシベンジリデンジアセテー
トの製法。