JPH0458460B2

JPH0458460B2 -

Info

Publication number: JPH0458460B2
Application number: JP58222827A
Authority: JP
Inventors: Akio Myake; Masayoshi Yamaoka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-11-25
Filing date: 1983-11-25
Publication date: 1992-09-17
Also published as: EP0143601A3; US4593115A; EP0143601A2; JPS60115550A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は分子中にカルボキシル基、スルホ基等
を有する医薬品、例えばセフアロスポリン、ペニ
シリン等をエステル化する原料として有用な１−
ヨードアルキルアシラートの製造方法に関する。
従来、１−ヨードアルキルアシラートは、カルボ
ン酸クロライドとアルデヒドを反応させ、得られ
る１−クロロアルキルアシラートを一担採取した
後、さらにこれとヨウ化ナトリウムとを反応させ
る方法によつて製造されてきた。しかしこの方法
は、１−クロロアルキルアシラートとヨウ化ナト
リウムとの反応による１−ヨードアルキルアシラ
ート生成の収率が低く、又副反応も起こり、工業
的製造法として満足すべきものではない。本発明者等は、これらの欠点を克服するべく、
鋭意研究を続けたところ、式 R₂COI （）〔式中、R₂は（）C_3-7シクロアルキル基また
は（）フエニル基もしくはC_3-7シクロアルキル
基を有していてもよい直鎖または分枝状C_1-10ア
ルキル基を示す〕で表されるカルボン酸ヨージド
と式 R₁CHO （）〔式中、R₁は直鎖または分枝状C_1-6アルキル基
またC_3-7シクロアルキル基を示す〕で表されるア
ルデヒドが速やかに反応して、高純度の式〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される
１−ヨードアルキルアシラートが高収率で生成す
ることを知見し、さらにこれらの知見に基づき、
種々検討した結果本発明を完成した。即ち本発明
は、 (1) カルボン酸ヨージド（）とアルデヒド
（）とを反応させることを特徴とする１−ヨ
ードアルキルアシラート（）の製造方法、 (2) 式 R₂COC1 （）〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表され
るカルボン酸クロリドとヨウ化水素酸塩とを反
応させて、カルボン酸ヨージド（）を生成さ
せ、さらにアルデヒド（）を反応させること
を特徴とする１−ヨードアルキルアシラート
（）の製造方法、及び (3) カルボン酸クロリド（）とヨウ化水素酸塩
とアルデヒド（）とを同時に反応させること
を特徴とする第１項記載の１−ヨードアルキル
アシラート（）の製造方法に関する。本発明方法は、カルボン酸ヨージド（）とア
ルデヒド（）とを反応させることにより１−ヨ
ードアルキルアシラート（）が高純度でかつ高
収率で得られ、しかも反応における副生成物の生
成も少ないという長所を有している。本発明の目的化合物である１−ヨードアルキル
アシラート（）はカルボン酸ヨージド（）と
アルデヒド（）とを反応させることにより製造
される。上記において、R₂は例えば、(1)シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなどの炭素数３から７のシ
クロアルキル基、または(2)フエニル基または例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素
数３から７のシクロアルキル基を有していてもよ
い、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブ
チル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシルなどの炭素数１から10の直鎖また
は分枝状アルキル基を示す。上記において、R₁は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチルなどの炭素数１から６の直鎖または分
枝状の低級アルキル基、または例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルなどの炭素数３から７の
シクロアルキル基を示す。本発明反応において、原料のカルボン酸ヨージ
ド（）は、もう一方の原料のアルデヒド（）
に対して、約１から３倍モル、好ましくは約１か
ら1.5倍モル用いられる。本反応は、溶媒はなくてもよいが、反応に不活
性な溶媒中で行なつてもよい。適当な溶媒として
は、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ジ
クロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハ
ロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等のアミド類、イソプロピルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等の
非プロトン性有機溶媒等が用いられる。これらの
うち、好ましい溶媒は、例えばアセトニトリルな
どのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類等である。本反応はカルボン酸ヨー
ジド（）にアルデヒド（）を加えるか、又は
アルデヒド（）にカルボン酸ヨージド（）を
加えるか又は両者を同時に混合することによつて
行なわれる。反応温度は特に限定されないが約−20℃から室
温（約15℃）でよく、特に好ましくは約−20℃か
ら５℃である。反応時間は５分から３時間程度で
充分である。本反応において、ルイス酸を少量例
えば原料のアルデヒド（）に対して約0.01から
0.05倍モル量を加えて、反応させてもよい。適当
なルイス酸としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜
鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズな
どが用いられる。さらに本発明の目的化合物である１−ヨードア
ルキルアシラート（）は、カルボン酸クロリド
（）とヨウ化水素酸塩とを反応させて、カルボ
ン酸ヨージド（）を生成させ、さらにアルデヒ
ド（）を反応させることにより製造することが
できる。ここで用いられるヨウ化水素酸塩としては、例
えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨ
ウ化アルカリ金属塩、ヨウ化カルシウム、ヨウ化
マグネシウム、ヨウ化バリウムなどのヨウ化アル
カリ土類金属塩、ヨウ化亜鉛、ヨウ化銅などのヨ
ウ化遷移金属塩、またはテトラメチルアンモニウ
ムヨージドなどの第四級アンモニウムヨージド等
が挙げられる。このうち好ましくは、ヨウ化アル
カリ金属塩である。原料のアルデヒド（）は前記と同様のものが
用いられる。本反応の第１段階は、カルボン酸クロリド
（）とヨウ化水素酸塩との反応により、カルボ
ン酸ヨージド（）を製造する工程である。この第１段階の反応において、通常、ヨウ化水
素酸塩は、カルボン酸クロリド（）に対して１
から３当量、好ましくは約１から1.5当量用いら
れる。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。適当な溶
媒としては、例えばアセトニトリルなどのニトリ
ル類、例えばジクロルメタン、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のアミド類、イソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類等の非プロトン性有機溶媒等が用
いられる。これらのうち、好ましい溶媒はアセト
ニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドである。本反応においては、ヨウ化水素酸塩
をあらかじめ上記溶媒に溶解した後、これにカル
ボン酸クロリド（）を加えてもよく、又、カル
ボン酸クロリド（）を上記溶媒に溶解した後、
ヨウ化水素酸塩をそのままもしくは上記溶媒に溶
解して加えてもよい。反応温度は約−20℃から室温（約15℃）、好ま
しくは、約−20℃から５℃である。反応時間は５分から２時間程度である。このよ
うにして得られるカルボン酸ヨージド（）は、
このまま次反応に供してもよく、又、必要により
自体公知の精製手段、例えば溶媒抽出、蒸留、減
圧蒸留等により単離精製した後、次反応に供して
もよい。反応の第２段階は、反応の第１段階で製造され
るカルボン酸ヨージド（）をアルデヒド（）
と反応させて、１−ヨードアルキルアシラート
（）を製造する工程である。本反応に用いるア
ルデヒド（）の量はカルボン酸ヨージド（）
の量がアルデヒド（）に対して約１から３倍モ
ル、好ましくは約１から1.2倍モルとなるように
すれば良い。本反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行なわ
れる。適当な溶媒としては、例えばアセトニトリ
ルなどのニトリル類、ジクロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、イ
ソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類等の非プロトン性有機溶媒
等が用いられる。このうち、好ましい溶媒は、例
えばアセトニトリルなどのニトリル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のアミド類等である。
反応温度は特に限定されず約−20℃から室温でよ
く、好ましくは約−20℃から５℃である。反応時
間は５分から３時間程度で充分である。本反応に
おいて、ルイス酸を少量例えば、原料のアルデヒ
ド（）に対して0.01から0.05倍モル量加えて反
応させてもよい。適当なルイス酸としては、例え
ば塩化亜鉛、臭化亜鉛ヨウ化亜鉛、塩化アルミニ
ウム、塩化スズなどが用いられる。さらに、本発明の目的化合物である１−ヨード
アルキルアシラート（）は、カルボン酸クロリ
ド（）とヨウ化水素酸塩とアルデヒド（）と
を同時に反応させることによつても製造できる。原料化合物のカルボン酸クロリド（）、ヨウ
化水素酸塩、アルデヒド（）の使用割合は、ア
ルデヒド（）１対してカルボン酸クロリド
（）は約１から３倍モル、好ましくは約１から
1.2倍モル、ヨウ化水素酸塩はカルボン酸クロリ
ド（）に対して約１から３当量、好ましくは約
１から1.5当量用いられる。本反応は通常、反応に不活性な溶媒中で行なわ
れる。適当な溶媒としては、例えばアセトニトリ
ルなどのニトリル類、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、イ
ソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル等の非プロトン性有機溶媒等
が用いられる。このうち、好ましい溶媒は、例え
ばアセトニトリルなどのニトリル類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド類等である。反応は、ヨウ化水素酸塩を上記溶媒に溶解した
後、カルボン酸クロリド（）とアルデヒド
（）とを同時に加えてよく、又、アルデヒド
（）、カルボン酸クロリド（）の順に加えても
良い。この場合アルデヒド（）及びカルボン酸
クロリド（）は上記溶媒の溶液として用いても
よい。反応温度は特に限定されず約−20℃から室
温（約15℃）でよく、好ましくは約−20℃から５
℃である。反時間は５分から３時間程度で充分で
ある。本反応において、ルイス酸を少量加えて反
応させてもよい。ルイス酸としては、例えば塩化
亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウ
ム、塩化スズなどが用いられる。このようにして得られる１−ヨードアルキルア
シラート（）は自体公知の精製手段、例えば溶
媒（たとえばｎ−ヘキサン、石油エーテル、エー
テル、酢酸エチル、ジクロメタン、クロロホルム
など）による抽出、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー、減圧蒸留等によつて単離精製すること
ができる。本発明の目的化合物である１−ヨードアルキル
アシラート（）は分子内にカルボキシル基やス
ルホ基を有するアゼチジノン化合物、セフアロス
ポリン化合物及びペニシリン化合物をエステル化
するための原料として用いられる。このアゼチジノン、セフアロスポリン及びペニ
シリン化合物のエステル化反応は、自体公知の方
法（例えば特開昭49−132097；特開昭54−48790
に記載の方法）に従つて行なわれる。例えばセフ
アロスポリン化合物である7β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テト
ラゾール−５−イル］チオ］メチル］セフ−３−
エム−４−カルボン酸（特公昭55−12913に記載、
以下化合物（Ｖ）と略記）の４位カルボキシル基
のエステル化反応は化合物（Ｖ）と１−ヨードア
ルキルアシラート（）とを反応に不活性な溶媒
中で反応させることにより行なわれる。適当な溶
媒としては、アミド類、ケトン類、ニトリル類お
よび液化無水亜鉛酸などが用いられる。具体的に
は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミド、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、ジメチルスルホキシド、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジメトキシエタンなど
が含まれる。このうち特に好ましい溶媒は、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド、アセトン、アセト
ニトリルおよび液化無水亜硫酸等である。エステ
ル化反応は、一般には−20℃〜20℃の温度で実施
され、触媒はなくてもよいが、例えば18−クラウ
ン−６等の相間移動触媒などの触媒を用いてもよ
い。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合
は、この溶媒の沸点（−10℃）近くすなわち−10
℃〜−20℃で実施するのが好ましい。この反応に
要する時間は、反応剤、溶媒の種類等によつて変
動するが、一般に10分から６時間程度である。このようにして得られるアゼチジノンエステル
化合物、セフアロスポリンエステル化合物及びペ
ニシリエステル化合物またはこれらの塩（例えば
塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイ
ン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リン
ゴ酸、マロン酸、フマル酸、安息香酸、マンデル
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等の有機
酸等との塩）は、自体公知の単離精製手段（例え
ば結晶化、再結晶、クロマトグラフイー等）によ
り単離精製できる。アゼチジノンエステル化合物、セフアロスポリ
ンエステル化合物及びペニシリンエステル化合物
は、経口投与によつて消化管から速やかに吸収さ
れて、高い血中濃度を示し、人及び哺乳動物の細
菌（例えば、グラム陽性菌たとえばスタフイロコ
ツカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、
グラム陰性菌たとえばエシエリヒア・コリ
（Escherichia coli）、クレーブジーラ・ニユーモ
ニアエ（Klebsiella pneumoniae）、プロテウ
ス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロテウ
ム・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウ
ス・モルガニイ（Proteus morganii））感染症の
治療、例えば細菌起炎症、呼吸器感染症および尿
素感染症の治療に有効である。アゼチジノンエステル化合物、セフアロスポリ
ンエステル化合物及びペニシリンエステル化合物
またはこれらの塩は、自体公知の方法によりカプ
セル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤とすること
ができる。投与量は成人１人に対してアゼチノンエステ
ル、セフアロスポリンエステル又はペニシリンエ
ステル化合物あるいはその塩を１日量0.3〜５ｇ、
より好ましくは0.5〜３ｇを１日３〜４回に分け
て与えることができる。本発明方法の原料化合物であるカルボン酸クロ
リド（）は自体公知の方法（例えば、サーベ
イ・オブ・オーガニツク・シンセシス（Survey
of Organic Synthesis）、カルビン・エー・ブユ
ーラー及びドナルド・イー・ピアソン著、第859
頁から893頁（1970年）、ジヨン・ウイリー・アン
ド・サンズ・インコーポレイシヨンに記載方法）
で製造される。以下実施例、参考例をあげて本発明をさらに詳
細に説明する。なお、実施例で持いる記号は次のような意義を
有する。ｓ：シングレツト、ｂ−ｓ：幅広いシングレツ
ト、ｄ：ダブレツト、d.d：ダブルタブレツト、
ｔ：トリプレツト、ｑ：クアルテツト、ABq：
AB型のクアルテツト、ｍ：マルチプレツト実施例１シクロヘキサンカルボニルヨージドの製造ヨウ化ナトリウム６ｇをアセトニトリル80mlに
溶解後、氷冷下でシクロヘキサンカルボニルクロ
リド５ｇを滴下する。０℃で30分間かきまぜたの
ち、不溶物を濾去し、瀘液を減圧下で濃縮する。
残留物に石油エーテル20mlを加え、不溶物を濾
去、瀘液を減圧蒸留するとシクロヘキサンカルボ
ニルヨージド5.0ｇが得られる。収率61％、沸点
75−80％／５mmHg（文献＊、沸点103−105℃／11
mmHg）＊文献ブレタン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
アテイ・オブ・ジヤパン（Bull.Chem.Soc.
Japan）34、480（1961）。実施例２１−ヨードエチルシクロヘキサネートの製造シクロヘキサンカルボニルヨージド５ｇを氷冷
下でかきまぜ、これにアセトアルデヒド２ｇを加
えて30分間かきまぜる。減圧下で過剰のアセトア
ルデヒドを留去すると標記化合物5.2ｇが得られ
る。収率88％ IRν液膜 maxcm^-1：1760、1740. NMR（CDC1₃）δ：1.10−1.80（ｍ、10H）、2.20
（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、2.20−2.50（ｍ、1H）、
6.80（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）実施例３１−ヨード−２−メチルプロピルシクロヘキ
サネートの製造シクロヘキサンカルボニルヨージド５ｇを氷冷
下でかきまぜ、これにイソブチルアルデヒド3.0
ｇを加えて、30分間かきまぜる。減圧下で過剰の
イソブチルアルデヒドを留去すると標記化合物
6.0ｇが得られる。収率92％ IRν液膜 maxcm^-1：1760、1740. NMR（CDCl₃）δ：1.00（ｄ、Ｊ＝６Hz、6H）、
1.05−2.00（ｍ、10H）、2.00−2.45（ｍ、1H）、
6.68（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）実施例４１−ヨードエチルシクロヘキサネートの製造ヨウ化ナトリウム15ｇをアセトニトリル100ml
に溶解後、アセトアルデヒド4.4ｇを加え、氷冷
下かきまぜながらシクロヘキサンカルボニルクロ
リド14.6ｇを滴下する。滴下後５℃で30分間かき
まぜた後、冷水200mlに加え、ｎ−ヘキサン200ml
で抽出する。抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液の順に
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下溶媒を留去すると標記化合物20ｇ（油状）が得
られる。収率71％ IRν液膜 maxcm^-1：1760、1740. NMR（CDC1₃）δ：1.10−1.80（ｍ、10H）、2.20
（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、2.20−2.50（ｍ、1H）、
6.80（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）実施例５１−モード−２−メチルプロピルシクロヘキサ
ネートの製造ヨウ化ナトリウム15ｇをアセトニトリル100ml
に溶解後、無水塩化亜鉛200mlとイソブチルアル
デヒド8.0ｇを加え、氷冷下かきまぜながらシク
ロヘキサンカルボニルクロリド14.6ｇを滴下す
る。滴下後５℃で１時間かきまぜた後、氷水200
mlに加え、ｎ−ヘキサン200mlで抽出する。抽出
液を水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去する
と標記化合物24ｇ（油状）が得られる。収率80％ IRν液膜 maxcm^-1：1760、1740. NMR（CDC1₃）δ：1.00（ｄ、Ｊ＝６Hz、6H）、
1.05−2.00（ｍ、10H）、2.00−2.45（ｍ、1H）、
6.68（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）実施例６１−ヨードブチルペンタネートの製造ヨウ化ナトリウム45ｇをアセトニトリル300ml
に溶解後、氷冷下かきまぜながらｎ−ブチルアル
デヒド25ｇと吉草酸クロリド36ｇとを同時に滴下
する。反応液を５℃で30分間かきまぜた後、氷水
600mlに加え、ｎ−ヘキサン600mlで抽出する。抽
出液を水、５％チオ硫酸ナトリウム溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去する
と標記化合物65ｇ（油状）が得られる。収率76％ IRν液膜 maxcm^-1：1760、1740. NMR（CDC1₃）δ：0.70−2.50（ｍ、16H）、6.58
（ｔ、Ｊ＝６Hz、1H）．実施例７１−ヨードブチル３−メチルチラートの製造ヨウ化ナトリウム15ｇをアセトニトリル10mlに
溶解後、ｎ−ブチルアルデヒド８ｇを加え、−20
℃でかきまぜながらイソ吉草酸クロリド12ｇを滴
下する。ついで０℃で30分間かかきまぜた後、氷
水200mlに加え、ｎ−ヘキサン200mlで抽出する。
抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去
すると標記化合物15ｇ（油状）がられる。収率53
％ IRν液膜 maxcm^-1：1760. NMR（CDC1₃）δ：0.80−1.20（ｍ、9H）、1.20−
1.60（ｍ、４Hz）、2.00−2.24（ｍ、2H）、6.80
（ｔ、Ｊ＝６Hz、1H）実施例８１−ヨードチル３−エチルペンタネートの製
造ヨウ化ナトリウム15ｇをアセトニトリル100ml
に溶解後、アセトアルデヒド4.4ｇを加え、氷冷
下かきまぜなが３−エチルペンタノイルクロリド
14.8ｇを滴下する。反応液を５℃で１時間かきま
ぜた後、氷水200mlに加え、ｎ−ヘキサン200mlで
抽出する。抽出液を氷、５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
溶媒を留去すると標記化合物26ｇ（油状）が得ら
れる。収率87％ IRν液膜 maxcm^-1：1760. NMR（CDC1₃）δ：0.9（ｔ、Ｊ＝６Hz、6H）、
1.30（ｑ、Ｊ＝６PH、4H）、1.40−1.65（ｍ、
1H）、2.15（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、2.30（ｄ、Ｊ
＝６Hz、2H）、6.80（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）実施例９１−ヨード−２−メチルプロピル３−メチル
ブチラートの製造ヨウ化ナトリウム15ｇをアセトニトリル100ml
に溶解後、塩化亜鉛100mgを加え、ついでイソブ
チルアルデヒド８ｇを加える。−20℃でかきまぜ
ながらイソ吉草クロリド12ｇを滴下後、反応液を
０℃で30分間かきまぜ、氷水200mlに加え、ｎ−
ヘキサン200mlで抽出する。抽出液を水、５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸ナトリウム水
溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下溶媒を留去すると標記化合物19ｇ
（油状）が得られる。収率68％ IRν液膜 maxcm^-1：1760、1740 NMR（CDCl₃）δ：0.9（ｄ、Ｊ＝８Hz、12H）、
1.20−1.60（ｍ、2H）、2.20（ｄ、Ｊ＝６Hz、
2H）、6.82（ｄ、Ｊ＝６Hz、1H）実施例 10〜23 実施例３と同様にして得られる一般式（）で
表わされる化合物を表１に示す。

【表】

【表】実施例 24 １−ヨードエチルシクロヘキサネートの製造ヨウ化亜鉛22ｇをアセトニトリル200mlに懸濁
後、アセトアルデヒド4.4ｇを加え、氷冷下かき
まぜながらシクロヘキサンカルボニルクロリド
14.6ｇを滴下する。滴下後室温で２時間かきまぜ
た時間、氷水200mlに加え、ｎ−ヘキサン200mlで
抽出する。抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウム
水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗
浄後、無水流酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
溶媒を留去すると標記化合物18ｇが得られる。収
率64％得られる化合物のIR、NMRスペクトルは実施
例４で得られる化合物のデーター値と一致。実施例 25 １−ヨードエチルシクロヘキサネートの製造テトラエチルアンモニウムヨージド14ｇをアセ
トニトリル100mlに溶解後、シクロヘキサンカル
ボニルクロリド7.3ｇとアセトアルデヒド2.3ｇと
を同時に加え、反応液を室温で４時間かきまぜ
る。ついで反応液に氷水200mlを加え、ｎ−ヘキ
サン200mlで抽出する。抽出液を水、５％チオ硫
酸ナトリム水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下溶媒を留去すると標記化合物5.0ｇが得られる。
収率36％得られる化合物のIR、NMRスペクトルは実施
例４で得られる化合物のデーター値と一致。参考例１１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）−２−
メチルプロピル 7β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［［［１
−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラ
ゾール−５−イル］チオ］メチル］セフ−３−
エム−４−カルボキシラート・２塩酸塩の製造 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸カ
リウム塩6.0ｇをジメチルアセトアミド120mlに溶
解し、−５℃に冷却する。撹拌下１−ヨード−２
−メチルプロピルシクロヘキサンカルボキシラ
ート12.4ｇを一気に加え、10分間撹拌を続ける。
反応液に2N−塩酸エーテル70mlを加え、さらに
エーテル300mlを加える。エーテル層を除去し、
残留物を1N−塩酸50mlに溶解したのち、XAD−
樹脂（ローム・アンド・ハース社製、米国）を
用いるカラムクロマトグフイーに付し、水−アセ
トニトリル（３：１）で溶出する。目的化合物を
含む溶出液を集め減圧溶媒を留去後、凍結乾燥す
ると無色粉末の標記化合物6.0ｇが得られる。 IRνKBr maxcm^-1：1780、1750、1680. NMR（d₆−DMSO）δ：0.90（ｄ、Ｊ＝８Hz、
6H）、1.0−2.0（、11H）、2.20−2.40（ｍ、1H）、
2.80（ｓ、6H）、3.60（ｓ、2H）、3.60−3.70（ｍ、
2H）、4.26（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、5.10（ｄ、Ｊ
＝4.5Hz、1H）、5.70（dd、Ｊ＝4.5Hzと６Hz、
1H）、6.60（ｓ、1H）、6.63（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、
1H）、9.0、9.6（ｂ、ｓ、1H）、9.20（ｄ、Ｊ＝
６Hz、1H）元素分析値： C₂₀H₄₁N₉O₆S₃・2HCl・2H₂Oとして計算値（％）Ｃ 42.64；Ｈ 5.81；Ｎ 15.44 実測値（％）Ｃ 42.80；Ｈ 5.92：Ｎ 15.59 参考例２１−（３−エチルペンタノイルオキシ）エチル
7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］
チオ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボキ
シラート・２塩酸塩の製造 7β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オ］メチル］セフ−３−エム−４−カルボン酸カ
リウム塩と１−ヨードエチル３−エチルペンタ
ネートより参考例１と同様の操作により標記化合
物が得られる。 IRνNujol maxcm^-1：1785、1755、1685 NMR（D₂O）δ；1.17（ｔ、Ｊ＝７Hz、6H）、1.45
−2.17（ｍ、11H）、2.60（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、
3.30（４、6H）、3.8−4.8（ｍ、5H）、4.65（ｂ、
ｓ、2H）、5.20（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、5.45（ｄ、
Ｊ＝4.5Hz、1H）、5.92（ｄ、Ｊ＝4.5Hz、1H）、
7.00（ｓ、1H）、7.20（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）元素分析値： C₂₇H₃₉N₉O₆S₃・2HCl・2H₂Oとして計算値（％）Ｃ 41.01；Ｈ 5.74；Ｎ 15.94 実測値（％）Ｃ 40.69；Ｈ 5.92；Ｎ 15，
78 参考例３１−（３−メチルブチリルオキシ）−２−メチル
プロピル 7β−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−［［［１−（２
−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール
−５−イル］チオ］メチル］セフ−３−エム−
４−カルボキシラート・２塩酸塩の製造参考例１と同様にして標記化合物が得られる。 IRνKBr maxcm^-1：1780、1750、1780. MNR（d₆−DMSO）δ：0.90（ｄ、Ｊ＝５Hz、
6H）、0.93（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、6H）、1.90−2.20
（ｍ、4H）、2.85（ｓ、6H）、3.60（ｓ、2H）、
3.65−3.90（ｍ、2H）、4.30（ｓ、2H）、4.76（ｔ、
Ｊ＝６Hz、2H）、5.10（ｄ、Ｊ＝４、５Hz、
1H）、5.60−5.80（ｍ、1H）、6.63（ｓ、1H）、
6.63−6.76（ｍ、1H）、8.90−9.50（ｂ、ｓ、
1H）、9.20（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）元素分析値： C₂₇H₃₉NO₆₉S₃・2HC1・９／2H₂Oとして計算値（％）Ｃ 38.80；Ｈ 6.03；Ｎ 15.09 実測値（％）Ｃ 38.72；Ｈ 5.62；Ｎ 15.08

Claims

【特許請求の範囲】１式 R₂COI 〔式中、R₂は（）C_3-7シクロアルキル基また
は（）フエニル基またはC_3-7シクロアルキル基
を含有していてもよい直鎖または分枝状C_1-10ア
ルキル基を示す〕で表されるカルボン酸ヨージド
と式 R₁CHO 〔式中、R₁は直鎖または分枝状C_1-6アルキル基
またはC_3-7シクロアルキル基を示す〕で表される
アルデヒドとを反応させることを特徴とする式〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される
１−ヨードアルキルアシラートの製造方法。２式 R₂COCl 〔式中、R₂は（）C_3-7シクロアルキル基また
は（）フエニル基もしくはC_3-7シクロアルキル
基を有していてもよい直鎖または分枝状C_1-10ア
ルキル基を示す〕で表されるカルボン酸クロリド
とヨウ化水素酸塩とを反応させて、式 R₂COI 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される
カルボン酸ヨージドを生成させ、さらに式 R₁CHO 〔式中、R₁は直鎖または分枝状C_1-6アルキル基
またはC_3-7シクロアルキル基を示す〕で表される
アルデヒドを反応させることを特徴とする式〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される
１−ヨードアルキルアシラートの製造方法。３式 R₂COCl 〔式中、R₂は（）C_3-7シクロアルキル基また
は（）フエニル基もしくはC_3-7シクロアルキル
基を有していてもよい直鎖または分枝状C_1-10ア
ルキル基を示す〕で表されるカルボン酸クロリド
とヨウ化水素酸塩と式 R₁CHO 〔式中、R₁は直鎖または分枝状C_1-6アルキル基
またはC_3-7シクロアルキル基を示す〕で表される
アルデヒドとを同時に反応させることを特徴とす
る特許請求の範囲第２項記載の式〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される
１−ヨードアルキルアシラートの製造方法。