JPH0481579B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

「発明の目的」 産業上の利用分野 本発明は分子中にカルボキシル基、スルホ基な
どを有する医薬品、たとえばペニシリン、セフア
ロスポリン、シングルβ−ラクタムなどをエステ
ル化する原料として極めて有用な１−ヨウ化アル
キル炭酸エステルの製造におけるヨウ素化反応の
改良法に関する。１−ヨウ化アルキル炭酸エステ
ルを用いてエステル化されたピニシリン、セフア
ロスポリン、シングルβ−ラクタムなどの医薬品
は特に経口剤として重要な化合物である。 従来の技術 ヨウ素化反応としては古くからフインケルシユ
タイン反応が知られていた〔H.Finkelstein、
Ber.431528（1910）．〕。この反応は反応式 RBr＋NaI→RI＋NaBr で表わされ、アセトンなどの溶媒中で臭化アルキ
ルをヨウ化ナトリウムと反応させてヨウ化アルキ
ルを合成するものであつた。その後の研究からこ
の反応はＲが置換基を有するアルキル基の場合に
も応用でき、また溶媒を選択することなどにより
塩化物（RCl）を原料にしても目的のヨウ化物
（RI）が得られることがわかつてきて、広い適用
範囲をもつ一般的な反応と認識された。ところが
この反応を１−ヨウ化アルキル炭酸エステルの合
成に用いた場合は溶媒の選択、温度条件・反応時
間の検討などによつても満足すべき結果は得られ
なかつた〔たとえば特開昭59−20287、第14頁〕。
事実、たとえば１−クロロジエチルカーボネート
を通常のフインケルシユタイン反応もしくはその
変法を用いてヨウ素化すると副生成物が多量に生
成して収率は低く、とうてい工業的製法とはなり
えない。 一般にエステル化にはハロゲン化物が繁用され
るがなかでもヨウ化物は対応する塩化物、臭化物
よりも反応性が高いため好んで用いられる。特に
ペニシリンの３位カルボキシル基、セフアロスポ
リンの４位カルボキシル基、シングルβ−ラクタ
ムの１位スルホ基などを１−ハロゲン化アルキル
炭酸エステルでエステル化する場合は原料の化学
結合の変化（二重結合の移動やラクタム環の開裂
など）を抑えるため、短い反応時間、低い反応温
度といつた緩和な反応条件で行なえる１−ヨウ化
アルキル炭酸エステルが塩化物、臭化物よりも好
んで用いられる。したがつて工業的規模で１−ヨ
ウ化アルキル炭酸エステルを収率よく得る方法の
開発が望まれていた。 発明が解決しようとする問題点 本発明は前記したようにペニシリン、セフアロ
スポリン、シングルβ−ラクタムなどのエステル
誘導体を合成化する原料として極めて有用な１−
ヨウ化アルキル炭酸エステルを従来よりも高収率
でしかも簡便に合成する改良された製造方法を提
供するものである。すなわち本発明者らは１−ハ
ロゲン化アルキル炭酸エステルを用いて１−ヨウ
化アルキル炭酸エステルを製造する方法につき鋭
意検討を行なつた結果、パーハロゲノ炭化水素
または二硫化炭素およびルイス産の存在下にヨ
ウ素化反応を実施すると副生成物の生成が非常に
少なく、高収率、高純度で１−ヨウ化アルキル炭
酸エステルが得られることを見出し本発明を完成
した。 「発明の構成」 問題点を解決するための手段 本発明の反応は一般式 で表わされ、原料〔〕は１−ハロゲン化アルキ
ル炭酸エステルを、生成物〔〕は１−ヨウ化ア
ルキル炭酸エステルをそれぞれ表わす。原料
〔〕においてはＸは原子量100以下のハロゲン原
子、具体的にはフツ素、塩素、臭素を表わすが、
好ましくは塩素、臭素である。また原料〔〕お
よび生成物〔〕においてR₁、R₂はともに置換
されていてもよい炭化水素基を表わす。炭化水素
基としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
アリール基などがあげられる。ここでアルキル
基、アルケニル基、アルキニル基はシクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、アリール基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基はアルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、アリール基で、ア
リール基はアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基で
それぞれ置換されていてもよい。アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基は炭素数１〜10からな
るものが好ましく、それらは直鎖状でも分枝状で
もよい。アルキル基を具体的にあげるとメチル、
エチル、プロピル（ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、
ｉ−ペンチル、２−メチルブチル、sec−ペンチ
ル、１，２−ジメチルプロピル、neo−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロ
ピル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシルなどである。アルケニル基を具体的にあげ
るとエテニル、プロペニル（１−プロペニル、２
−プロペニル、２−メチルエステル）、ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル
などである。アルキニル基を具体的にあげるとエ
チニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニル、デ
シニルなどである。シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基は炭素数３〜７からなるものが好まし
い。シクロアルキル基を具体的にあげるとシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルである。シクロアル
ケニル基を具体的にあげるとシクロペンテニル、
シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどで
ある。アリール基は炭素数６〜10からなるものが
好ましく、具体的にはフエニル、ナフチルなどで
ある。R₁、R₂で表わされる上記の炭化水素基お
よびそれらが他の炭化水素基で置換されたもの
は、さらにニトロ基、シアノ基、オキソ基、チオ
キソ基、C_1〜6アルコキシ基、カルボキシル基、
C_1〜6アルコキシカルボニル基などの置換基を有し
ていてもよい。 本発明の原料〔〕をパーハロゲノ炭化水素
または二硫化炭素およびルイス酸の存在下にヨ
ウ素化剤と反応させることにより生成物〔〕を
高収率で得るものである。ここでパーハロゲノ炭
化水素原子全部を同じ種類の、または二種以上の
異なるハロゲン原子で置換した炭化水素を表わ
す。パーハロゲノ炭化水素を構成するハロゲン原
子は具体的にはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素であ
る。本発明におけるパーハロゲノ炭化水素を形成
する炭化水素としては脂肪族炭化水素および芳香
族炭化水素があげられ、脂肪族炭化水素は芳香族
炭化水素基で、芳香族炭化水素は脂肪族炭化水素
基でそれぞれ置換されていてもよい。脂肪族炭化
水素は非環式炭化水素および脂環式炭化水素を意
味し、好ましくはそれぞれ炭素数１〜６の直鎖状
または分枝状の非環式炭化水素もしくは炭素数３
〜７の脂環式炭化水素である。非環式炭化水素は
アルカン、アルケン、アルキンを、脂環式炭化水
素はシクロアルカン、シクロアルケンをそれぞれ
意味する。したがつて本発明におけるパーハロゲ
ノ炭化水素として好ましいものはたとえばパーハ
ロゲノC_1〜6アルカン、パーハロゲノC_1〜6アルケ
ン、パーハロゲノC_1〜6アルキン、パーハロゲノ
C_3〜7シクロアルカン、パーハロゲノC_3〜7シクロア
ルケン、パーハロゲノベンゼン、パーハロゲノナ
フタレン、パーハロゲノ（C_3〜7シクロアルキル
C_1〜6アルカン）、パーハロゲノ（フエニルC_1〜6）
アルカン）、パーハロゲノ（C_1〜6アルキルC_3〜7シ
クロアルカン）、パーハロゲノ（C_1〜6アルキルベ
ンゼン）などである。好ましいパーハロゲノ炭化
水素をさらに具体的にあげると、四塩化炭素、四
臭化炭素、四ヨウ化炭素、フルオロトリクロロメ
タン（フレオン11）、ブロモトリクロロメタン、
ジフルオロジクロロメタン（フレオン12）、ジク
ロロジブロモメタン、ヘキサクロロエタン、ヘキ
サブロモエタン、１，１，２−トリクロロ−１，
２，２−トリフルオロエタン（フレオン113）、
１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフル
オロエタン（フレオン114）、１，２−ジブロモ−
１，１，２，２−テトラフルオロエタン、オクタ
フルオロプロパン、１−ヨード−１，１，２，
２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、テト
ラクロロエチレン、パークロロ−１，３−ブタジ
エン、パーフルオロシクロブタン、ヘキサクロロ
シクロペンタジエン、ヘキサクロロベンゼン、ヘ
キサブロモベンゼンなどである。本発明の構成要
件のひとつであるとしては上記したパーハロゲ
ノ炭化水素と二硫化炭素からなる群のうちの一種
類を用いてもよいし、また二種類以上の混合物を
用いてもよい。パーハロゲノ炭化水素と二硫化炭
素からなる群の化合物または混合物を以下、“化
合物〔〕”と略称する。化合物〔〕が液体の
場合は溶媒をかねてもよいし、あるいは後記する
ような溶媒に溶解して使用してもよい。一方、化
合物〔〕が固定の場合は溶媒に溶解して使用す
る。化合物〔〕の使用量は原料〔〕に対して
通常２〜20倍量（液体ではｖ／ｗ、固体ではｗ／
ｗ）、好ましくは３〜７倍量（液体ではｖ／ｗ、
固体ではｗ／ｗ）である。 本発明において使用されるのルイス酸として
はたとえばフリーデルクラフツ反応に使用される
ルイス酸があげられ、具体的には塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩
化銅、臭化銅、塩化スズ、塩化第二鉄、塩化第二
水銀、塩化チタン、三フツ化ホウ素などである。
これらのルイス酸のうち、経済性、取扱いの容易
さ、収率の高さなどを総合して塩化亜鉛、塩化第
二鉄が好ましい。ルイス酸の使用量は原料〔〕
１モルに対して0.2〜1.5モル、好ましくは0.2〜
0.8モルである。 本発明において使用されるヨウ素化剤としては
無機ヨウ化物があげられ、具体的にはヨウ化リチ
ウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの
アルカリ金属ヨウ化物、ヨウ化カルシウム、ヨウ
化マグネシウムなどのアルカリ土類金属ヨウ化物
などが用いられる。最も好ましいものはヨウ化ナ
トリウムである。ヨウ素化剤の使用量は通常原料
〔〕１モルに対して１〜４モル、好ましくは１
〜２モルである。 本発明の反応は原料〔〕を化合物〔〕およ
びルイス酸の存在下にヨウ素化物を用いて、通常
溶液の状態で行なわれるので、溶媒を用いる場合
もある。すなわち化合物〔〕が液体の場合は化
合物〔〕が溶媒をかねてもよいし、あるいはさ
らに別の溶媒を使用してもよい。また化合物
〔〕が固体の場合は溶媒を使用する。ここで使
用される溶媒は反応に関与しないものであればど
んな溶媒でもよい。そのような溶媒としてはたと
えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、たと
えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、
たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類などがあげられる。
上記の溶媒を使用する場合の溶媒量は反応が溶液
状態で進行しうる程度の適当量がよく、通常化合
物〔〕に対して10倍量（〔〕が液体の場合は
ｖ／ｖ、〔〕が固体の場合はｖ／ｗ）以下、好
ましくは５倍量（〔〕が液体の場合ｖ／ｖ、
〔〕が固体の場合はｖ／ｗ）以下である。 つぎに本発明の反応の反応条件について述べ
る。反応温度は通常−30〜50℃、好ましくは10〜
30℃である。ただし化合物〔〕が低沸点の液体
または常温で気体の場合は−30〜10℃の方がよい
結果を与える傾向にある。反応時間は反応温度、
溶媒の種類および量などによつて変るが、通常は
30分〜５時間、好ましくは30分〜３時間である。
反応は通常かくはん下に行なわれ、反応終了後は
生成物〔〕を単離・精製してもよいし、また精
製せずにそのままエステル化に使用してもよい。
たとえば反応後反応液を水で分解して水層を除去
したのち、生成物〔〕を含む有機層をただちに
後記するようなエステル化反応に使用することも
できる。また、生成物〔〕を含む有機層を濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー、減圧
蒸留などの通常の精製手段を用いて〔〕を単
離・精製することもできる。このようにして得ら
れた１−ヨウ化アルキル炭酸エステルはたとえば
分子中にカルボキシル基やスルホ基を有するペニ
シリン、セフアロスボリン、シングルβ−８ラク
タムなどをエステル化するための原料として用い
られる。これらのエステル化反応については“作
用”の項で詳しく述べる。 本発明で使用される一般式〔〕であらわされ
る１−ハロゲン化アルキル炭酸エステルは、つぎ
の反応式で示される方法で製造する事ができる。 上記式中Ｘ、R₁、R₂は前記と同意義を示す。
化合物〔〕と化合物〔〕との反応は通常溶媒
中で実施される。適当な溶媒としてシクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリ
ル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミノ類などの反
応に不活性な溶媒が用いられる。本反応は塩酸が
生成するので脱酸剤としてたとえば、ピリジン、
トリエチルアミンなどの有機三級アミンなどの塩
基を用いると反応はより速く進行する。反応温度
は−20〜100℃好ましくは−10〜40℃である。反
応は１〜５時間程度で完結する。 得られる１−ハロゲン化アルキル炭酸エステル
は通常の単離精製法たとえば蒸留、カラム処理な
どで精製することもできる。なお、１−ハロゲン
化アルキル炭酸エステル〔〕の原料とのなる上
記の化合物〔〕は公知の方法または自体公知の
方法で容易に製造できる。 作 用 セフアロスポリンおよびペニシリン化合物のエ
ステル化反応は自体公知の方法（たとえば特開昭
51−56487、特開昭53−21192、特開昭57−77690
などに記載の方法）に従つて行われる。 たとえばセフアロスポリン化合物である7β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（特公昭55
−12913に記載、以下化合物〔〕と略記）の４
位のカルボキシル基のエステル化合物〔〕と１
−ヨウ化アルキル炭酸エステルすなわち一般式
〔〕であらわされる化合物とを反応に不活性な
溶媒中で反応させることにより行われ、対応する
エステル体〔〕を与える。この反応を式示すれ
ばつぎのとおりである。 エステル化反応に適する溶媒としてはたとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ドなどのアミド類、たとえばジクロロメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、たとえ
ばジメチルスルホキシド、スルホランなどのスル
ホキシド類、たとえばジオキサン、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類、たとえばアセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、たとえばアセ
トニトリルなどのニトリル類などのほか液化無水
亜硫酸などがあげられる。 このうち特に好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミド、アセトン、ア
セトニトリル、液化無水亜硫酸などである。この
エステル化反応は一般には−20℃〜20℃の温度で
実施され触媒はなくても良いが、たとえば18−ク
ラウン−６、テトラブチルアンモニウム塩（クロ
ライド、ブロマイド、アイオダイドなど）などの
相間移動触媒などの触媒を用いてもよい。 液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、
この溶媒の沸点（−10℃）近くすなわち−10〜−
20℃で実施するのが好ましい。 この反応に要する時間は反応剤、溶媒の種類な
どによつて変動するが一般に５分〜１時間であ
る。このようにして得られるセフアロスポリンエ
ステル化合物（たとえば〔〕）およびペニシリ
ンエステル化合物またはこれらの塩（たとえば塩
酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、たとえば
マレイン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石
酸、リンゴ酸、アルコルビン酸などの有機酸との
塩）は公知の単離精製手段（たとえば結晶化、再
結晶、クロマトグラフイーなど）により精製でき
る。 セフアロスポリンエステル化合物（たとえば
〔〕）およびペニシリンエステル化合物は経口投
与によつて消化管から速やかに吸収され、吸収後
速やかに生体内酵素により４位のエステル部分が
加水分解されてその非エステル体（たとえば上記
〔〕を経口投与した場合、その非エステル体は
〔〕もしくはその塩を意味する）の高い血中濃
度をもたらす。したがつて経口投与により人およ
び哺乳動物の細菌（たとえばグラム陽性菌、たと
えばスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）、グラム陰性菌たとえ
ばエシエリヒア・コリ（Esherichiacoli）、クレ
ーブジーラ・ニユーモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）、プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgaris）、プロテウム・ミラビリス
（Proteus mirabilis）、プロテウス・モルガニ
（Proteus morganii））感染症の治療に有効であ
る。 セフアロスポリエステル化合物およびペニシリ
ンエステル化合物またはこれらの塩は公知の薬学
的に許容される賦形剤（たとえばデンプン、乳
糖、炭酸カルシウムなど）、結合剤（たとえばデ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
ーズ、結晶セルロースなど）滑沢剤（たとえばス
テアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤
（たとえばカルボキシメチルカルシウム、タルク
など）と混合して常法によりカプセル剤、散剤、
細粒剤、顆粒剤、錠剤とする事ができる。 投与量は成人１人に対してセフアロスポリンエ
ステル化合物およびペニシリンエステル化合物ま
たはこれらの塩を１日量0.3〜５ｇ好ましくは0.5
〜３ｇを３〜４回に分けて与える事ができる。 以下具体例をあげて本発明をさらに詳細に説明
するが、これの具体例によつて本発明が限定され
るものではない。なお参考例、実施例、比較例、
実験例などで用いる記号は次のような意義を有す
る。 Ｓ：シングレツト、ｄ：ダブレツト、ｄ−ｄ：
ダブルダブレツト、ｔ：トリプレツト、ｑ：クア
ルテト、ABq：AB型のクアルテツト、ｍ：マル
チプレツト、quin：クウインテツト、Ｊ：結合定
数、ｂ：幅広い、bp：沸点、％：パーセント 実施例 実施例 １ １−ヨードジエチルカーボネートの製造 １−クロロジエチルカーボネート５ｇを二硫化
炭素25mlに溶かし、これにヨウ化ナトリウム6.8
ｇ（1.4倍モル）、無水塩化亜鉛0.25ｇ（0.56倍モ
ル）を加え20℃で２時間かきまぜた。反応後氷水
100mlに加え有機層を分取した。水層を四塩化炭
素各25mlで２回抽出した。有機層を合わせ５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液50ml、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液50ml、水50mlで順次洗浄したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し標記化合物7.5ｇ（油状）を得た。 収率94％ 1Rν液膜 maxcm^-1：1760. NMR（CDCl₃）δ：1.37（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、
2.25（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、4.30（ｑ、Ｊ＝７Hz、
2H）、6.82（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）． 本品のガスクロマトグラフイーを行つたとこ
ろ、１−クロロジエチルカーボネートは認められ
ず、目的物である１−ヨードジエチルカーボネー
トのみの１ピークであつた。 実施例 ２〜14 １−ハロゲン化ジエチルカーボネート（Ｘ＝
Cl、Br）を原料として、化合物〔〕、溶媒ルイ
ス酸、ヨウ素化剤を適宜変え、実施例１の方法に
準じてヨウ素化反応を行なつた。結果を、えられ
た１−ヨードジエチルカーボネートの収率ととも
に表１にまとめて示した。（実施例１を結果もあ
わせて掲げた）

【表】 実施例 15 １−ヨードエチル シクロヘキシルカーボネー
トの製造 １−クロロエチル シクロヘキシルカーボネー
ト５ｇを四塩化炭素25mlに溶かし、これにヨウ化
ナトリウム５ｇ（1.4倍モル）、無水塩化亜鉛0.25
ｇ（0.76倍モル）を加え20℃で２時間かきまぜ
た。反応後氷水100mlに加え有機層を分取した。
水層を四塩化炭素各25mlで２回抽出した。有機層
を合わせ５％チオ硫酸ナトリウム水溶液50ml、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、水50ml順次洗
浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し標記化合物6.6ｇ（油状）を
得た。収率92％ 本品についてガスクロマトグラフイーによる測
定を行つたが標記化合物以外のピークは認められ
なかつた。 1Rν液膜 maxcm^-1：1760. NMR（CDCl₃）δ：0.90〜2.10（ｍ、10H）、2.23
（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、4.30〜5.00（ｍ、1H）、
6.76（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）． 使用した１−クロロエチル シクロヘキシルカ
ーボネートはつぎの方法に従つて製造した。シク
ロヘキサノール17.6ｇとクロルギ酸１−クロルエ
チルエステル16.7ｇをジクロロメタン50mlに溶解
し０℃に冷却した。撹拌下ジクロロメタン20mlに
溶解したピリジン9.2ｇを滴下し30分間撹拌した。
析出した沈殿を濾去し瀘液を水各200mlで２回洗
浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去したのち減圧常留し１−クロロエ
チル シクロヘキシルカーボネート19ｇを得た。 b.p.107〜111℃／10mmHg 1Rν液膜 maxcm^-1：1755. NMR（CDCl₃）δ：0.80〜2.40（ｍ、14H）、4.40
〜4.94（ｍ、1H）、6.45（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）． 実施例 16 実施例15に示した１−クロロエチル シクロヘ
キシルカーボネートのヨウ素化において、化合物
〔〕として用いた四塩化炭素の代りに二硫化炭
素を用いて同様に反応を行ない、１−ヨードエチ
ル シクロヘキシルカーボネート6.3ｇを得た。
収率87％ 本品は1R、NMRで標記化合物であることがわ
かつた。 比較例 １ １−クロロエチル シクロヘキシルカーボネー
ト１ｇを四塩化炭素５mlに溶かしこれにヨウ化ナ
トリウム１ｇ（1.4倍モル）を加え20℃で４時間
かきまぜた。氷水20mlに加え有機層を分取した。
この有機層のガスクロマトグラフイーを行つたと
ころ、１−ヨードエチル シクロヘキシルカーボ
ネートの生成は５％以下であつた。 比較例 ２ 比較例１で使用した四塩化炭素のかわりに二硫
化炭素を使用して比較例１と同様に反応を行なつ
た。１−ヨードエチル シクロヘキシルカーボネ
ートの生成は５％以下であつた。 比較例 ３ １−クロロエチル シクロヘキシルカーボネー
ト１ｇをアセトニトリル５mlに溶かしこれにヨウ
化ナトリウム１ｇ（1.4倍モル）、無水塩化亜鉛
0.05ｇ（0.76倍モル）を加え20℃で２時間かきま
ぜた。氷水20mlとｎ−ヘキサン５mlに加え有機層
を分取した。この有機層のガスクロマトグラフイ
ーを行つたところ、１−ヨードエチル シクロヘ
キシルカーボネートの生成は10％以下であつた。 比較例 ４〜16 比較例３に準ずる反応を、溶媒をアセトニトリ
ルから他の溶媒にかえて比較例３と同様に行なつ
た。各種溶媒中での結果を表２にまとめて示し
た。（実施例15、16、比較例１〜３の結果もあわ
せて掲げた。）

【表】

【表】 実施例 17 １−ヨードエチル３−メチルブチルカーボネー
トの製造 １−クロロエチル３−メチルブチルカーボネー
ト５ｇを四塩化炭素25mlに溶かし、これにヨウ化
ナトリウム5.3ｇ（1.4倍モル）、無水塩化亜鉛0.25
ｇ（0.72倍モル）を加え20℃で２時間かきまぜ
た。反応後氷水100mlに加え有機層を分取した。
水層を四塩化炭素各25mlで２回抽出した。有機層
を合わせ５％チオ硫酸ナトリウム水溶液50ml、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、水50mlで順次
洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し標記化合物6.5ｇ（油状）
を得た。収率88％ 1Rν液膜 maxcm^-1：1760. NMR（CDCl₃）δ：0.94（ｄ、Ｊ＝６Hz、6H）、
1.25〜1.90（ｍ、3H）、2.20（ｄ、Ｊ＝６Hz、
3H）、4.23（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）、6.75（ｑ、Ｊ
＝６Hz、1H）． 使用した１−クロロエチル３−メチルブチルカ
ーボネートは次の方法に従つて製造した。３−メ
チル−１−ブタノール13mlとクロルギ酸１−クロ
ロエチルエステル17ｇをジクロロメタン70mlに溶
解し０℃に冷却した。撹拌下ジクロロメタン30ml
に溶解したピリジン9.6ｇを滴下し30分間撹拌し
た。析出した沈殿を濾去し瀘液を水各200mlで２
回洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去したのち減圧蒸留し１−クロ
ロエチル３−メチルブチルカーボネート12.5ｇを
得た。 b.p 120〜122℃／30mmHg 1Rν液膜 maxcm^-1：1760. NMR（CDCl₃）δ：0.94（ｄ、Ｊ＝Hz、6H）、1.25
〜1.90（ｍ、3H）、1.84（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、
4.23（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）、6.44（ｑ、Ｊ＝６Hz、
1H）． 実施例 18 実施例17の反応を、化合物〔〕として用いた
四塩化炭素のかわりに二硫化炭素を用いて実施例
17と同様に行ない、１−ヨードエチル−３−メチ
ルブチルカーボネート6.4ｇを得た。 収率87％ 実施例 19〜37 実施例17と同様の方法で、原料化合物〔〕を
１−クロロエチル３−メチルブチルカーボネート
から他の化合物に変えてヨウ素化反応を行なつ
た。各種原料〔〕についての結果を表３および
表４にまとめて示した。（実施例17、18の結果も
あわせて掲げた。）

【表】

【表】 参考例 １ １−エトキシカルボニルオキシエチル7β−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−メチルセフ
−３−エム−４−カルボキシレートの製造 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸カリウム12ｇ
をジメチルアセトアミド120mlに溶解し０℃に冷
却した。撹拌下１−ヨードジエチルカーボネート
9.7ｇを加えて20分間反応した。反応液を氷水250
mlと酢酸エチル200mlの混液に加え有機層を分取
した。さらに水層を酢酸エチル100mlで抽出した。
有機層を合わせて氷水各100mlで３回、ついで飽
和食塩水100mlで洗浄したのち無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し残留物にジ
イソプロピルエーテルを加え得られた白色粉末を
濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し標
記化合物6.9ｇを得た。 1R（KBr）cm^-1：1775、1760、1680 NMR（CDCl₃）δ：1.28（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、
1.53（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、2.13（ｓ、3H）、
3.24と3.48（ABq、Ｊ＝18Hz、2H）、4.00（ｓ、
3H）、４，25（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）5.05（ｄ、
Ｊ＝５Hz、1H）、5.60〜6.30（ｍ、3H）、6.68
（ｓ、1H）6.87（ｑ、Ｊ＝６Hz、1H）、8.22（ｄ、
Ｊ＝９Hz、1H）． 元素分析値C₁₉H₂₃N₅O₈S₂として 計算値（％） Ｃ：44.44、Ｈ：4.51、 Ｎ：13.68 実測値（％） Ｃ：44.27、Ｈ：4.57、 Ｎ：13.44 参考例 ２ １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５イ
ル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート・２塩酸塩〔ａ〕の製造 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
〔〕カリウム塩6.8ｇをジメチルアセトアミド
110mlに溶解し−10℃に冷却した。撹拌下に１−
ヨードエチル シクロヘキシルカーボネート5.4
ｇを加え10分間反応した。反応液に3N−塩酸の
ジイソプロピルエーテル溶液24ml、さらにジイソ
プロピルエーテル220mlを加えた。残留物を
0.01N塩酸に溶かしついでこれにジクロロメタン
150mlを加えた。５℃に保ちながら10％アンモニ
ア水でPH７にしたのち有機層を分取した。さらに
水層をジクロロメタン100mlで抽出した。有機層
を合わせ氷水各150mlで２回洗浄したのち無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し
残留物にジイソプロピルエーテルを加え抽出した
白色沈殿を濾取した。濾取した沈殿をアセトン
150mlに溶解しこれに3N塩酸のジイソプロピルエ
ーテル溶液10mlを加えた。析出物を濾取し、アセ
トンで洗浄したのち乾燥した標記化合物〔ａ〕
7.9ｇを得た。 1R（KBr）cm^-1：1780、1760、1680 NMR（d₆−DMSO）δ：1.1〜2.1（ｍ、10H）、
1.54と1.60（ｄ、Ｊ＝６Hz、3H）、2.84（ｓ、
6H）、3.64（ｓ、2H）、3.65（ｔ、Ｊ＝６Hz、
2H）、3.72と3.94（ABq、Ｊ＝18Hz、2H）、4.26
−4.56（ｍ、2H）、４，２−4.9（ｍ、1H）、4.82
（ｔ、Ｊ＝６Hz、2H）、5.13と5.18（ｄ，Ｊ＝５
Hz、1H）、5.70と5.75（ｄ−ｄ、Ｊ＝５Hzと８
Hz、1H）6.68（ｓ、1H）、6.84と6.90（ｄ、Ｊ＝
８Hz、1H）、9.12と9.2（ｄ、Ｊ＝10Hz、2H）． 元素分析値C₂₇H₃₇N₉O₇S₃・2HCl・2H₂Oとして 計算値（％） Ｃ：40.30、Ｈ：5.39、 Ｎ：15.66 実測値（％） Ｃ：40.91、Ｈ：5.35、 Ｎ：15.44. 実験例 参考例２のエステル化合物〔ａ〕をマウス１
匹に対して100mg／Kg（非エステル体として）経
口投与し、投与後、0.25、0.5、1.0、および2.0時
間後のマウスの血漿中の非エステル体〔〕の濃
度をカツプ法（試験菌としてプロテウス・ミラビ
リスEb313を使用）により測定し、０〜２時間の
血中濃度曲線下面積（AUC）を計算する。生物
学的利用率（bioavailability）は下式により求め
られる。 生物学的利用率（％）＝AUC（経
口投与）／AUC（皮下投与）×100 結果は次の通りである。

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ １−ハロゲン化アルキル炭酸エステルをパ
   ーハロゲノ炭化水素または二硫化炭素およびル
   イス酸の存在下にヨウ素化剤と反応させることを
   特徴とする１−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製
   造方法。