JPH0459728A - 肝障害抑制剤 - Google Patents
肝障害抑制剤Info
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- JPH0459728A JPH0459728A JP16848390A JP16848390A JPH0459728A JP H0459728 A JPH0459728 A JP H0459728A JP 16848390 A JP16848390 A JP 16848390A JP 16848390 A JP16848390 A JP 16848390A JP H0459728 A JPH0459728 A JP H0459728A
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- liver damage
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、オキサゾピロロキノリン類を有効成分とする
新規な肝障害抑制剤に関する。
新規な肝障害抑制剤に関する。
［従来の技術および問題点］
肝臓は、生体における物質代謝とその調節の大部分を担
う重要な臓器であり、糖質、タンパク質、脂質、核酸、
ビタミン、ホルモンなどの代謝、ビリルビンの産生、胆
汁の分泌および内因性・外因性物質の酸化、還元、抱合
などによる解毒と胆汁内への排泄、あるいは水溶化して
尿中への排泄を助けている。これらの機能は、毒物、薬
物、アルコール、放射線、ウィルスなどの原因により障
害を受け、薬物性肝疾患、アルコール性肝障害、ウィル
ス性肝炎、脂肪肝、黄痕などの病気として現れ、障害が
長期にわたると肝硬変、肝癌に至る場合もある。
う重要な臓器であり、糖質、タンパク質、脂質、核酸、
ビタミン、ホルモンなどの代謝、ビリルビンの産生、胆
汁の分泌および内因性・外因性物質の酸化、還元、抱合
などによる解毒と胆汁内への排泄、あるいは水溶化して
尿中への排泄を助けている。これらの機能は、毒物、薬
物、アルコール、放射線、ウィルスなどの原因により障
害を受け、薬物性肝疾患、アルコール性肝障害、ウィル
ス性肝炎、脂肪肝、黄痕などの病気として現れ、障害が
長期にわたると肝硬変、肝癌に至る場合もある。
しかしながら、これら肝障害に対する有効な薬剤は開発
されておらず、現在では食事療法および安静療法に頼ら
ざる得ない状態である一方、近年、酸化還元酵素の新し
い補酵素として見出されたピロロキノリンキノンあるい
はピロロキノリンキノン塩（これらを総称して以下ＰＱ
Ｑ類と記す）が肝障害を抑制する作用を示すことが報告
されている（特開昭６３−１９２７１７）が、このＰＱ
Ｑは、腎毒性を有することが近年明らかにされている（
渡辺ら、Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｓｃｉ
、 、第３８巻、第１号、第４９〜５１頁（１９８９年
））。
されておらず、現在では食事療法および安静療法に頼ら
ざる得ない状態である一方、近年、酸化還元酵素の新し
い補酵素として見出されたピロロキノリンキノンあるい
はピロロキノリンキノン塩（これらを総称して以下ＰＱ
Ｑ類と記す）が肝障害を抑制する作用を示すことが報告
されている（特開昭６３−１９２７１７）が、このＰＱ
Ｑは、腎毒性を有することが近年明らかにされている（
渡辺ら、Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｓｃｉ
、 、第３８巻、第１号、第４９〜５１頁（１９８９年
））。
そこで毒性および腎毒性が低く、かつ、肝障害抑制作用
を示す薬剤の開発が望まれている。
を示す薬剤の開発が望まれている。
［問題点を解決するための手段、作用］肝障害になると
、血液中のクルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナ
ーセ（以下ＧＯＴと略す）、グルタミン酸−ピルビン酸
トランスアミナ〜ゼ（以下ＧＰＴと略す）などの肝臓の
酵素の増加、血清のビリルビンの上昇、肝細胞の壊死な
ど生化学的および組織学的に特徴ある変化が現れる。
、血液中のクルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナ
ーセ（以下ＧＯＴと略す）、グルタミン酸−ピルビン酸
トランスアミナ〜ゼ（以下ＧＰＴと略す）などの肝臓の
酵素の増加、血清のビリルビンの上昇、肝細胞の壊死な
ど生化学的および組織学的に特徴ある変化が現れる。
肝障害の研究のために、実験的な肝炎のモデルが開発さ
れている。その中で、ラットを用いる四塩化炭素あるい
はＤ−ガラクトサミンによる肝障害モデルがよく利用さ
れている。四塩化炭素による肝障害は、四塩化炭素がチ
トクロ−ムＰ−４５０によりフリーラジカル（・ＣＣト
）に変換し、このフリーラジカルが肝細胞膜蛋白に結合
し、細胞活性を抑制するため、および、膜脂質の過酸化
反応を促進し、膜構造を変化させることにより引き起こ
されると考えられている。一方、Ｄ−ガラクトサミンに
よる肝障害の発生機序はまだ明らかではないが、ＵＤＰ
−へキサミンの形成およびＵＴＰの欠乏により引き起こ
されるとの報告もある。
れている。その中で、ラットを用いる四塩化炭素あるい
はＤ−ガラクトサミンによる肝障害モデルがよく利用さ
れている。四塩化炭素による肝障害は、四塩化炭素がチ
トクロ−ムＰ−４５０によりフリーラジカル（・ＣＣト
）に変換し、このフリーラジカルが肝細胞膜蛋白に結合
し、細胞活性を抑制するため、および、膜脂質の過酸化
反応を促進し、膜構造を変化させることにより引き起こ
されると考えられている。一方、Ｄ−ガラクトサミンに
よる肝障害の発生機序はまだ明らかではないが、ＵＤＰ
−へキサミンの形成およびＵＴＰの欠乏により引き起こ
されるとの報告もある。
本発明者らは、ラットを用いる四塩化炭素あるいはＤ−
ガラクトサミンによる肝障害モデルを用いて、毒性が低
く、かつ肝障害抑制作用を有する薬剤を開発すべく鋭意
研究を進めたところ、オキサゾピロロキノリン類および
その塩が毒性が低く、かつ肝障害によるＧＯＴ、ＧＰＴ
および総ビリルビンの上昇を著しく抑制することを見い
出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
ガラクトサミンによる肝障害モデルを用いて、毒性が低
く、かつ肝障害抑制作用を有する薬剤を開発すべく鋭意
研究を進めたところ、オキサゾピロロキノリン類および
その塩が毒性が低く、かつ肝障害によるＧＯＴ、ＧＰＴ
および総ビリルビンの上昇を著しく抑制することを見い
出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
オキサゾピロロキノリン類とは、別名５位置換２．８．
１０−）リカルボキシ−１［（−オキサゾ［５，４−ｈ
コーピロロ［２，３−ｆ ］キノリン（以下総称してＯ
ＰＱ類と記す）であり、化学構造式は以下のごとくであ
る。
１０−）リカルボキシ−１［（−オキサゾ［５，４−ｈ
コーピロロ［２，３−ｆ ］キノリン（以下総称してＯ
ＰＱ類と記す）であり、化学構造式は以下のごとくであ
る。
〔Ｒは一般伐Ｒ’ −ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨで示さ
れるα−アミノ酸のＲ゛と同じ。〕すなわち、本発明は
、オキサゾピロロキノリン類を有効成分として含有する
肝障害抑制剤である。
れるα−アミノ酸のＲ゛と同じ。〕すなわち、本発明は
、オキサゾピロロキノリン類を有効成分として含有する
肝障害抑制剤である。
本発明において使用されるＯＰＱ類は、ピロロキノリン
キノンまたは、ピロロキノリンキノン塩と各種のα−ア
ミノ酸、メチルアミンなどとを酸素存在下で反応させる
ことにより、容易に製造することが可能である。
キノンまたは、ピロロキノリンキノン塩と各種のα−ア
ミノ酸、メチルアミンなどとを酸素存在下で反応させる
ことにより、容易に製造することが可能である。
本発明におけるＯＰＱ類としては、ＰＱＱ類とグリシン
、スレオニン、プロリン、トリプトファンおよびモノメ
チルアミンのいずれか１種とから得られるＯＰＱ （Ｒ
＝Ｈ） （特願平１−２９２４５９号）、ＰＱＱ類と
セリンから得られるヒドロキシメチルＯＰＱ （Ｒ＝Ｃ
Ｈ２０Ｈン （特願平１−２５８７９１号）、ＰＱＱ類
とバリンから得られる１−メチルエチルＯＰＱ （Ｒ＝
ＣＨ（ＣＨ３Ｌ ）（特願平１−３０９４７９号）、Ｐ
ＱＱ類とイソロイシンから得られる１メチルプロピルＯ
ＰＱ （Ｒ，＝ＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２ＣＨ３）（特願
平１−３０９４８０号）、ＰＱＱ類とロイシンから得ら
れる２−メチルプロピルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ，）２ ）（特願平１−３０９４８１号）、ＰＱＱ類
とアラニンから得られるメチル０ＰＱ（Ｒ＝ＣＨ３）（
特願平１−３２７３４７号）、ＰＱＱ類とグルタミン酸
から得られる２−カルホキジエチルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ
２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）（特願平１３２７３５１号）、ＰＱ
Ｑ類とクルクミンから得られる２−カルバモイルエチル
ＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）（特願平１−
３２７３４８号）、ＰＱＱ類とメチオニンから得られる
２−メチルチオエチルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ
Ｈ３）（特願平１−３２７３４９号）、ＰＱＱ類とフェ
ニルアラニンから得られるペンシルＯＰ Ｑ （Ｒ＝
ＣＨ２Ａ） ）（特願平１３２７３５０号）、ＰＱＱ類
とチロシンから得られる４−ヒドロキシフェニルメチル
ＯＰＱ （Ｒ＝ ＣＨ２−Ｑ−ＯＨ）（特願平２−１
０７３５７号）、ＰＱＱ類とアスパラギン酸から得られ
るｌ−カルホキジメチルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
） 、ＰＱＱとアスパラキンから得られる１−カルバモ
イルメチルＯＰ Ｑ （Ｒ＝ ＣＨ２ＣＯＮ Ｈ２）お
よびＰＱＱ類とヒスチジンから得られる１−（４−イミ
ダリール）メチルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２−〔＝１ ）
などがある。また、゛それぞれのＯＰＱの塩、すなわち
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
および置換アンモニウム塩なども有効であり、その代表
例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモ
ニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノール
アンモニウム塩などがある。
、スレオニン、プロリン、トリプトファンおよびモノメ
チルアミンのいずれか１種とから得られるＯＰＱ （Ｒ
＝Ｈ） （特願平１−２９２４５９号）、ＰＱＱ類と
セリンから得られるヒドロキシメチルＯＰＱ （Ｒ＝Ｃ
Ｈ２０Ｈン （特願平１−２５８７９１号）、ＰＱＱ類
とバリンから得られる１−メチルエチルＯＰＱ （Ｒ＝
ＣＨ（ＣＨ３Ｌ ）（特願平１−３０９４７９号）、Ｐ
ＱＱ類とイソロイシンから得られる１メチルプロピルＯ
ＰＱ （Ｒ，＝ＣＨ（ＣＨ３） ＣＨ２ＣＨ３）（特願
平１−３０９４８０号）、ＰＱＱ類とロイシンから得ら
れる２−メチルプロピルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ，）２ ）（特願平１−３０９４８１号）、ＰＱＱ類
とアラニンから得られるメチル０ＰＱ（Ｒ＝ＣＨ３）（
特願平１−３２７３４７号）、ＰＱＱ類とグルタミン酸
から得られる２−カルホキジエチルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ
２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）（特願平１３２７３５１号）、ＰＱ
Ｑ類とクルクミンから得られる２−カルバモイルエチル
ＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）（特願平１−
３２７３４８号）、ＰＱＱ類とメチオニンから得られる
２−メチルチオエチルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ
Ｈ３）（特願平１−３２７３４９号）、ＰＱＱ類とフェ
ニルアラニンから得られるペンシルＯＰ Ｑ （Ｒ＝
ＣＨ２Ａ） ）（特願平１３２７３５０号）、ＰＱＱ類
とチロシンから得られる４−ヒドロキシフェニルメチル
ＯＰＱ （Ｒ＝ ＣＨ２−Ｑ−ＯＨ）（特願平２−１
０７３５７号）、ＰＱＱ類とアスパラギン酸から得られ
るｌ−カルホキジメチルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
） 、ＰＱＱとアスパラキンから得られる１−カルバモ
イルメチルＯＰ Ｑ （Ｒ＝ ＣＨ２ＣＯＮ Ｈ２）お
よびＰＱＱ類とヒスチジンから得られる１−（４−イミ
ダリール）メチルＯＰＱ （Ｒ＝ＣＨ２−〔＝１ ）
などがある。また、゛それぞれのＯＰＱの塩、すなわち
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩
および置換アンモニウム塩なども有効であり、その代表
例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモ
ニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノール
アンモニウム塩などがある。
本発明のＯＰＱ類とその塩は、経口および非経口のいず
れの投与形態も可能である。経口投与の場合は、カプセ
ル剤、錠剤、粉剤などの通常の方法で投与することがで
きる。また非経口投与の場合には、注射剤、液剤などで
投与される。さらに徐放剤も効果的である。本発明の一
有効成分を製剤化するには、界面活性剤、賦形剤、着色
料、保存料、コーティング助剤などを適宜使用される。
れの投与形態も可能である。経口投与の場合は、カプセ
ル剤、錠剤、粉剤などの通常の方法で投与することがで
きる。また非経口投与の場合には、注射剤、液剤などで
投与される。さらに徐放剤も効果的である。本発明の一
有効成分を製剤化するには、界面活性剤、賦形剤、着色
料、保存料、コーティング助剤などを適宜使用される。
また、他の薬剤との併用も行うことが出来る。
［ＰＱＱおよびＯＰＱの急性毒性および腎毒性試験］
（１）急性毒性試験
５ＰＦ−ＩＣＲマウス 雄 ５週齢（日本チャールズリ
バー（株）より購入）に、ＰＱＱ・２ＮａおよびＯＰＱ
類をマウス１ｋｇ当り２０，４０゜８０．１６０．およ
び２００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５
℃で飼育した。ＯＰＱ類としては、ＯＰＱ、１−メチル
プロピル０ＰＱ２−メチルチオエチルＯＰＱおよびベン
ジルＯＰＱを用いた。なお、−群は８匹とした。その結
果、ＰＱＱ２Ｎａ ２０ｍｇ／ｋｇ投与および４０ｍ
ｇ／ｋｇ投与ではマウスは死亡しなかったか、８０ｍｇ
投与で５匹、１６０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８
匹全部死亡した。一方ＯＰＱ類では全てのマウスが死亡
しなかった。
バー（株）より購入）に、ＰＱＱ・２ＮａおよびＯＰＱ
類をマウス１ｋｇ当り２０，４０゜８０．１６０．およ
び２００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５
℃で飼育した。ＯＰＱ類としては、ＯＰＱ、１−メチル
プロピル０ＰＱ２−メチルチオエチルＯＰＱおよびベン
ジルＯＰＱを用いた。なお、−群は８匹とした。その結
果、ＰＱＱ２Ｎａ ２０ｍｇ／ｋｇ投与および４０ｍ
ｇ／ｋｇ投与ではマウスは死亡しなかったか、８０ｍｇ
投与で５匹、１６０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８
匹全部死亡した。一方ＯＰＱ類では全てのマウスが死亡
しなかった。
これにより、ＯＰＱはＰＱＱに比べて毒性が著しく低下
していることが判る。
していることが判る。
（２）尿検査による腎毒性
急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・２ＮａおよびＯＰ
Ｑ類を投与し、マウスを飼育した。毎日、マウスの尿を
採取し、臨床検査試薬（商品名；ウリステックス■、マ
イルス・三共製）を用いてグルコース濃度を調べた。第
１表に示すように、ＰＱＱ・２Ｎａを投与したマウスの
尿からは糖が検出されたが、ＯＰＱ類を投与したマウス
の尿からは糖が検出されなかった。すなわち、ＰＱＱは
腎毒性が認められたが、ＯＰＱでは腎毒性が認められな
かった。
Ｑ類を投与し、マウスを飼育した。毎日、マウスの尿を
採取し、臨床検査試薬（商品名；ウリステックス■、マ
イルス・三共製）を用いてグルコース濃度を調べた。第
１表に示すように、ＰＱＱ・２Ｎａを投与したマウスの
尿からは糖が検出されたが、ＯＰＱ類を投与したマウス
の尿からは糖が検出されなかった。すなわち、ＰＱＱは
腎毒性が認められたが、ＯＰＱでは腎毒性が認められな
かった。
第１表（そのｌ）
（以下余白）
第１表（その２）
第２表
（３）血液検査による腎毒性
急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・２ＮａおよびＯＰ
Ｑ類を投与し、マウスを飼育した。
Ｑ類を投与し、マウスを飼育した。
投与１日後に絶食（水は与える）し、さらに１８時間後
に採血して血清を得た。血清中のグルコース、尿素態窒
素およびクレアチニン（Ｃｒｅａ−ｔｉｎｉｎｅ）を臨
床検査試薬（商品名；富±トライケムスライド、富士写
真フィルム製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹
の平均値で示した。結果を第２表に示す。ＰＱＱ・２Ｎ
ａ投与では、グルコースの大幅な減少、尿素およびクレ
アチニンの大幅な増加がみられ、腎毒性が認められた。
に採血して血清を得た。血清中のグルコース、尿素態窒
素およびクレアチニン（Ｃｒｅａ−ｔｉｎｉｎｅ）を臨
床検査試薬（商品名；富±トライケムスライド、富士写
真フィルム製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹
の平均値で示した。結果を第２表に示す。ＰＱＱ・２Ｎ
ａ投与では、グルコースの大幅な減少、尿素およびクレ
アチニンの大幅な増加がみられ、腎毒性が認められた。
これに対してＯＰＱ類投与では、グルコース。
尿素およびクレアチニンのそれぞれの含有量は、「無投
与」の場合と大差はなく、腎毒性は認められなかった。
与」の場合と大差はなく、腎毒性は認められなかった。
（以下余白）
［実施例］
以下に、本発明に係わるＯＰＱ類の肝障害抑制効果を示
した実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
した実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
実施例１
四塩化炭素（ＣＣＬ）誘発肝障害に対するＯＰＱ類の薬
理効果（１） ＳＤラット（雄、 ７週令１体重約２２０ｇ、 日本
チャールズリバー（株）より購入）を２５匹用意し、５
匹づつ５群（Ａ−Ｅ）に分けた。
理効果（１） ＳＤラット（雄、 ７週令１体重約２２０ｇ、 日本
チャールズリバー（株）より購入）を２５匹用意し、５
匹づつ５群（Ａ−Ｅ）に分けた。
全てのラットを１６時間絶食させ、０群にＯＰＱを０．
４ｍｇ／ｍｌ含む液を１．１ｍｌ 、Ｄ群にＯＰＱを１
．０ｍｇ／ｍｌ含む液を１．１ｍｌおよびＥ群にＯＰＱ
を２．０ｍｇ／ｍｌ含む液を１．１ｍｌ、それぞれのラ
ットの腹腔内投与し、さらに４０分後にそれぞれ同量の
ＯＰＱを腹腔内へ投与した。ＯＰＱは生理食塩水に溶解
して用いた。なお、Ｂ群には生理食塩水を１．１ｍｌ、
ＯＰＱ液の代わりに腹腔内投与した。
４ｍｇ／ｍｌ含む液を１．１ｍｌ 、Ｄ群にＯＰＱを１
．０ｍｇ／ｍｌ含む液を１．１ｍｌおよびＥ群にＯＰＱ
を２．０ｍｇ／ｍｌ含む液を１．１ｍｌ、それぞれのラ
ットの腹腔内投与し、さらに４０分後にそれぞれ同量の
ＯＰＱを腹腔内へ投与した。ＯＰＱは生理食塩水に溶解
して用いた。なお、Ｂ群には生理食塩水を１．１ｍｌ、
ＯＰＱ液の代わりに腹腔内投与した。
さらに２０分後に、Ｂ−Ｅ群のラットに１０％四塩化炭
素溶液（オリーブ油に溶解）を胃内へ２．２ｍｌづつ投
与した。Ａ群のラットは、ＯＰＱおよび四塩化炭素を投
与しなかった。
素溶液（オリーブ油に溶解）を胃内へ２．２ｍｌづつ投
与した。Ａ群のラットは、ＯＰＱおよび四塩化炭素を投
与しなかった。
四塩化炭素を投与してから２４時間後に、全てのラット
について腹大動脈から採血を行い、遠心分離により血清
を得た。
について腹大動脈から採血を行い、遠心分離により血清
を得た。
血清中のＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検
査試薬（商品名；富士ドライケムスライド、富士写真フ
ィルム製）を用いて測定した。その結果を第３表に示す
。なお、それぞれの値は５匹のラットの平均値である。
査試薬（商品名；富士ドライケムスライド、富士写真フ
ィルム製）を用いて測定した。その結果を第３表に示す
。なお、それぞれの値は５匹のラットの平均値である。
四塩化炭素投与により、増加したＧＰＴ、ＧＯＴおよび
総ビリルビン量がＯＰＱ投与によりいずれも大幅に減少
しており、ＯＰＱは肝障害抑制効果があることがわかる
。
総ビリルビン量がＯＰＱ投与によりいずれも大幅に減少
しており、ＯＰＱは肝障害抑制効果があることがわかる
。
（以下余白）
実施例２
四塩化炭素（ＣＣ１４）誘発肝障害に対するＯＰＱ類の
薬理効果（２） ＯＰＱの代わりに、１−メチルプロピル０ＰＱ２−メチ
ルチオエチルＯＰＱあるいはベンジルＯＰＱを５ｍｇ／
ｋｇ ラフ）の投与量で２回投与した以外は実施例１と
同様にして、ＯＰＱ類の四塩化炭素誘発肝障害に対する
薬理効果を調べた。その結果を第４表に示す。
薬理効果（２） ＯＰＱの代わりに、１−メチルプロピル０ＰＱ２−メチ
ルチオエチルＯＰＱあるいはベンジルＯＰＱを５ｍｇ／
ｋｇ ラフ）の投与量で２回投与した以外は実施例１と
同様にして、ＯＰＱ類の四塩化炭素誘発肝障害に対する
薬理効果を調べた。その結果を第４表に示す。
四塩化炭素投与により増加したＧＰＴ、ＧＯＴおよび総
ビリルビン量が、ｌ−メチルプロピルＯＰＱ、２−メチ
ルチオエチルＯＰＱあるいはベンジルＯＰＱの投与によ
り、いずれも大幅に減少しており、ＯＰＱ類は肝障害抑
制効果があることがわかる。
ビリルビン量が、ｌ−メチルプロピルＯＰＱ、２−メチ
ルチオエチルＯＰＱあるいはベンジルＯＰＱの投与によ
り、いずれも大幅に減少しており、ＯＰＱ類は肝障害抑
制効果があることがわかる。
（以下余白）
第３表
第４表
実施例３
Ｄ−カラクトサミン誘発肝障害に対するＯＰＱ類の薬理
効果 ＳＤクラット雄、７退会１体重約２４０ｇ、 日本チ
ャールズリバー（株）より購入）を３０匹用意し、５匹
づつ６群（Ａ−Ｆ）に分けた。全てのラットを１８時間
絶食させ、０群にＯＰＱを０．４ｍｇ／ｍｌ含む液を１
．２ｍｌ、Ｄ群にＯＰＱを１．０ｍｇ／ｍｌ含む液を１
．２ｍｌ 、 Ｅ群にＯＰＱを２．０ｍｇ／ｍｌ含む液
を１．２ｍｌおよびＦ群にＯＰＱを３．０ｍｇ／ｍｌ含
む液を１．２ｍｌ、それぞれのラットの腹腔内へ投与し
、さらに４０分後にそれぞれ同量のＯＰＱを腹腔内へ投
与した。
効果 ＳＤクラット雄、７退会１体重約２４０ｇ、 日本チ
ャールズリバー（株）より購入）を３０匹用意し、５匹
づつ６群（Ａ−Ｆ）に分けた。全てのラットを１８時間
絶食させ、０群にＯＰＱを０．４ｍｇ／ｍｌ含む液を１
．２ｍｌ、Ｄ群にＯＰＱを１．０ｍｇ／ｍｌ含む液を１
．２ｍｌ 、 Ｅ群にＯＰＱを２．０ｍｇ／ｍｌ含む液
を１．２ｍｌおよびＦ群にＯＰＱを３．０ｍｇ／ｍｌ含
む液を１．２ｍｌ、それぞれのラットの腹腔内へ投与し
、さらに４０分後にそれぞれ同量のＯＰＱを腹腔内へ投
与した。
ＯＰＱは生理食塩に溶解して用いた。なお、Ｂ群には生
理食塩水１．２ｍｌをＯＰＱ液の代わりに腹腔内投与し
た。
理食塩水１．２ｍｌをＯＰＱ液の代わりに腹腔内投与し
た。
さらに２０分後に、Ｂ−Ｆ群のラットにＤ−ガラクトサ
ミンを０．２ｍｇ／ｍｌ含む液を１．２ｍｌづつ皮下投
与した。Ａ群のラットは、ＯＰＱおよびＤ−ガラクトサ
ミンを投与しなかった。
ミンを０．２ｍｇ／ｍｌ含む液を１．２ｍｌづつ皮下投
与した。Ａ群のラットは、ＯＰＱおよびＤ−ガラクトサ
ミンを投与しなかった。
Ｄ−ガラクトサミンを投与してから２３時間後に全ての
ラットについて、腹大動脈から採血を行い、遠心分離に
より血清を得た。
ラットについて、腹大動脈から採血を行い、遠心分離に
より血清を得た。
血清中のＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検
査試薬（商品名；富士ドライケムスライド、富士写真フ
ィルム製）を用いて測定した。その結果を第５表に示す
。なお、それぞれの値は５匹のラットの平均値である。
査試薬（商品名；富士ドライケムスライド、富士写真フ
ィルム製）を用いて測定した。その結果を第５表に示す
。なお、それぞれの値は５匹のラットの平均値である。
Ｄ−ガラクトサミンの投与により増加したＧＰＴ、ＧＯ
Ｔおよび総ビリルビン量がいずれもＯＰＱ投与により減
少しており、ＯＰＱは肝障害抑制効果があることがわか
る。
Ｔおよび総ビリルビン量がいずれもＯＰＱ投与により減
少しており、ＯＰＱは肝障害抑制効果があることがわか
る。
（以下余白）
第５表
［発明の効果］
ＯＰＱ類およびその塩が肝障害抑制作用を有することか
ら、肝障害の予防および治療薬として利用される。
ら、肝障害の予防および治療薬として利用される。
特許出願人 三菱瓦斯化学株式会社
代表者 画用 禮二
代 理 人 弁理士 小板 貞文
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 I で示されるオキサゾピロロキノリン類および
／またはその塩を有効成分とする肝障害抑制剤 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔Ｒは一般式Ｒ′−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨで示さ
れるα−アミノ酸のＲ′と同じ。〕
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16848390A JPH0459728A (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 肝障害抑制剤 |
| JP2251945A JPH03294281A (ja) | 1989-11-13 | 1990-09-25 | オキサゾピロロキノリン類の製造法 |
| EP90403176A EP0429333B1 (en) | 1989-11-13 | 1990-11-08 | Process for producing oxazopyrroloquinolines, novel oxazopyrroloquinolines, and use of oxazopyrroloquinolines |
| DE69029315T DE69029315T2 (de) | 1989-11-13 | 1990-11-08 | Verfahren zur Herstellung von Oxazopyrrolochinolinen, die sie enthaltenden Produkte und deren Verwendung |
| US07/826,220 US5236930A (en) | 1989-11-13 | 1992-01-23 | Oxazopyrroloquinolines and use of oxazopyrroloquinolines |
| US08/060,240 US5429940A (en) | 1989-11-13 | 1993-07-12 | Process for producing oxazopyrroloquinolines, novel oxazopyrroloquinolines, and use of oxazopyrroloquinolines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16848390A JPH0459728A (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 肝障害抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0459728A true JPH0459728A (ja) | 1992-02-26 |
Family
ID=15868933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16848390A Pending JPH0459728A (ja) | 1989-11-13 | 1990-06-28 | 肝障害抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0459728A (ja) |
-
1990
- 1990-06-28 JP JP16848390A patent/JPH0459728A/ja active Pending
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