JPH0460479B2 - - Google Patents

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JPH0460479B2
JPH0460479B2 JP59120899A JP12089984A JPH0460479B2 JP H0460479 B2 JPH0460479 B2 JP H0460479B2 JP 59120899 A JP59120899 A JP 59120899A JP 12089984 A JP12089984 A JP 12089984A JP H0460479 B2 JPH0460479 B2 JP H0460479B2
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carbon atoms
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tritium
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Juke Aran
Fuiribeeru Danieru
Mogyuusuki Maruteinu
Noeru Berutsu Jan
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Publication of JPH0460479B2 publication Critical patent/JPH0460479B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、新規な放射性ステロイド、そ
の製造法、このステロイドを糖性コルチコイド受
容体の検出及び固定個所の数の決定に使用する方
法にある。
詳しくは、本発明の主題は、次の一般式（） （ここで3Hはトリチウムを表わし、Ｒ及びR1
は、同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原
子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は
１〜10個の炭素原子を有するアシル基を表わす）
の放射性ステロイドにある。
Ｒ及びR1の意味のうちでも、特に、 ａ メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、sec−ペンチル、ｔ−ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、sec
−ヘキシル、ｔ−ヘキシル基、 ｂ ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、カプロイル、ベ
ンゾイル、カプリロイル、メトキシカルボニル
又はエトキシカルボニル基があげられる。
一般式（）の化合物のうちでは、特に、
11β，17β−ジヒドロキシ−６−メチル−3H3−
17α−（１−プロピニル）アンドロスタ−１，４，
６−トリエン−３−オンがあげられる。
また、本発明の主題は、前記の一般式（）に
相当する化合物の製造法にある。この製造法は、
次の一般式（） （ここでＲは既に述べた意味を有し、R2は１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基若しくは
２〜12個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表
わし、又はR2は環状第二アミンの残基を表わす）
の化合物にハロゲノメチル化剤を反応させ、次の
一般式（） （ここでＸはハロゲンを表わす） の化合物を得、この化合物を触媒の存在下にトリ
チウムを作用させて還元し、得られた次の一般式
（） の化合物の３位のケトン官能基を式Ｈ−Ｃ
（OR3）3（ここでR3は１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）のＯ−アルキル化剤によつ
てブロツクし、次の一般式（） （ここでＲ及びR3は既に述べた意味を有する）
の化合物を得、この化合物にプロピニル化剤を作
用させ、得られた次の一般式（） の化合物に脱水素剤を作用させて、R1が水素原
子を表わす一般式（）の化合物を得、必要なら
ば、(i)Ｒが水素原子を表わさないときは17位のヒ
ドロキシル基をエーテル化又はエステル化し、或
いは(ii)Ｒが水素原子を表わすときは11β及び17β
位のヒドロキシル基の一方又は他方を選択的にエ
ーテル化若しくはエステル化し、又は11β及び
17β位の２個のヒドロキシル基をエーテル化若し
くはエステル化することを特徴とする。
上記の一般式（）におけるR2の意味のうち
でも、環状第二アミンの残基とは、例えばピロリ
ジノ、モルホリノ又はピペリジノ基と理解された
い。
好ましい実施方法において、上記の製造法は、
次の点により特徴づけられる。
ハロゲノメチル化剤は四臭化炭素であり、そし
て操作は不活性雰囲気中でピリジンの存在下に周
囲温度で、次いで反応混合物の還流温度で行われ
る。
トリチウムを作用させる際の触媒は水酸化パラ
ジウムであり、そして操作はジオキサン中でトロ
エチルアミンの存在下に行われる。
式（）の化合物の３位のケトン官能基に対す
るＯ−アルキル化剤はオルトぎ酸エチルであり、
そして操作は不活性雰囲気下に酸性媒体中で行わ
れる。
一般式（）の化合物に作用させるプロピニル
化剤は臭化１−プロピニルマグネシウムであり、
そして操作は不活性雰囲気下にテトラヒドロフラ
ン中で行われる。
一般式（）の化合物に作用させる脱水素剤は
ジクロルジシアノキノンであり、そして操作は不
活性雰囲気下にベンゼン又は塩化メチレンのよう
な芳香族又は塩素化溶媒中で行われる。
一般式（）の化合物のエーテル化及び（又
は）エステル化は、通常の方法に従つて行うこと
ができる。
エーテル化は、例えば、ハロゲン化アルキル若
しくはアリール又は硫酸ジアルキルのようなエー
テル化剤によつて行うことができる。
エステル化は、例えば、酸クロリド又は無水物
のような酸の官能性誘導体の如きエステル化剤に
より行うことができる。
本発明の方法の実施態様は、式（）の化合物
に対するハロゲン−メチル化剤の作用中に周囲温
度での該ハロゲン−メチル化剤とステロイドとの
縮合、次いで加熱下にその場で生成した分子の脱
ハロゲン化水素が続けて生じるということにより
さらに特徴づけることができる。
また、本発明の主題は、人及び動物の器官の組
織中の糖性コルチコイド受容体の検出及び該組織
中の糖性コルチコイドの固定個所数の定量に一般
式（）の化合物、特に、11β，17β−ジヒドロ
キシ−６−メチル−3H3−17α−（１−プロピニ
ル）アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３−
オンを使用する方法にある。
また、本発明の主題は、一般式（）により規
定されるような化合物、特に11β，17β−ジヒド
ロキシ−６−メチル−3H3−17α−（１−プロピニ
ル）アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３−
オンからなる、糖性コルチコイド受容体を検出
し、糖性コルチコイドの固定個所数を定量するた
めの手段にある。
また、本発明の主題は、新規な工業用化合物、
特に本法を実施するのに必要な中間体化合物とし
ての、 11β−ヒドロキシ−６−ジブロムメチレンアン
ドロスタ−４−エン−３，17−ジオン、 11β−ヒドロキシ−６−メチル−3H3−アンド
ロスタ−４−エン−３，17−ジオン、 ３−エトキシ−11β−ヒドロキシ−６−メチル
−3H3−アンドロスタ−３，５−ジエン−17−オ
ン、 ３−エトキシ−11β，17β−ジヒドロキシ−６
−メチル−3H3−17α−（１−プロピニル）アンド
ロスタ−３，５−ジエン。
にある。
一般式（）の化合物、特に11β，17β−ジヒ
ドロキシ−６−メチル−3H3−17α−（１−プロピ
ニル）アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３
−オンは、既に述べたように、糖性コルチコイド
受容体を検出し、糖性コルチコイドの固定個所数
を定量するのを可能にする。
非放射性の11β，17β−ジヒドロキシ−６−メ
チル−17α−（１−プロピニル）アンドロスタ−
１，４，６−トリエン−３−オンが糖性コルチコ
イド受容体上に固定することは既に知られている
（G.Teutsch氏他、「Steroids」Vol.38、No.６、
p651−665（1981）を参照）。
他方、この種の実験に用いられる他の天然又は
合成コルチコイドも他のステロイド受容体、特に
ミネラロコルチコイド上に固定する。
しかしながら、11β，17β−ジヒドロキシ−６
−メチル−17α−（１−プロピニル）アンドロス
タ−１，４，６−トリエン−３−オンを用いる上
記のような実験中においては、特に被験器官の組
織が糖性コルチコイド及びミネラロコルルチコイ
ドを同時に含んでいるときは、一連の長く且つ複
雑な方法を採用することが必要であつた。
しかし、ここに、本発明の主題である一般式
（）の放射性化合物、特に11β，17β−ジヒドロ
キシ−６−メチル−3H3−17α−（１−プロピニ
ル）アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３−
オンが、糖性コルチコイド受容体の点で、類似の
非放射性化合物と同一の選択的反応性を与えるこ
とが実証された。
一般式（）の化合物が放射能を有するがため
に、放射性化合物を用いる通常の連結測定法を使
用することによつて、ミネラルコルチコイドが共
存するときも器官の組織中の糖性コルチコイドの
存在を検出することがもつと容易である。
さらに、例えば糖性コルチコイド受容体の固定
個所数の定量のような非放射性化合物でできなか
つたことが、一般式（）の化合物の使用によつ
て実現可能となる。
また、一般式（）の化合物、特に11β，17β
−ジヒドロキシ−６−メチル−3H3−17α−（１−
プロピニル）アンドロスタ−１，４，６−トリエ
ン−３−オンがインピボで用いられるときにはそ
の放射能のために糖性コルチコイドの固定個所の
正確な位置を容易に決定できることが予見でき
た。
したがつて、一般式（）の化合物は、例えば
糖性コルチコイド受容体及びミネラロコルチコイ
ド受容体を含む器官、例えば脳の海馬及び他の構
造体、腎蔵、結腸、下垂体及び他の末梢組織のよ
うな組織中の糖性コルチコイド受容体を検出し、
固定個所数を定量するのに特に有益な手段として
用いることができる。
インヒドロ及びある種の組織中で作用する条件
下での一般式（）の化合物は、例えばコルチコ
ステロン又はコルチゾールがある種の組織内で代
謝されるようなインキユベーシヨン条件では代謝
を受けない。
ステロイド受容体を検出し、固定個所数を定量
するのに用いられる技術は、この領域で最も広く
用いられているもので、例えば下記の文献に記載
のものがあげられる。
J.P.Raynaud氏他、「J.of Steroid Biochem.」
６（1975）、p615−622、 Moguilewsky氏他、「J.of Steroid Biochem.」
12（1980）、p309−314。
11β，17β−ジヒドロキシ−６−メチル−3H3−
17α−（１−プロピニル）アンドロスタ−１，４，
６−トリエン−３−オン（化合物Ａ）による実験
中にそれが糖性コルチコイド受容体を検出し且つ
固定個所数を定量するのに必要な要件の全てを容
易に満足することが見出された。また、下記の事
実も証明された。
ａ 化合物Ａは動物又は人の血漿たん白質上に特
異的な固定を行わない（これらのたん白質は一
般に組織受容体のいかなる調製も汚染させるも
のである）。
ｂ ０℃では、炭素−デキストランによる吸着の
読み値により得られるラツトの胸腺のシトゾル
の糖性コルチコイド受容体と化合物Ａとの含合
定数（Ka109M-1）は、デキサメタゾンの定
数よりも約２倍高い。
ｃ 化合物Ａは、高い会合速度（K+1
106M-1min-1）と、胸腺の糖性コルチコイド受
容体に対する低い解離速度（ｔ1/216hr）及
び海馬の糖性コルチコイド受容体に対する遅い
解離速度（ｔ1/224hr）とを付与されている。
これらの二つの組織においては、化合物Ａは一
つのスロープを持つ曲線に従つて解離するが、
海馬のシトゾル中の3H−デキサメタゾン及び
3H−コルチコステロンは二つのスロープを持
つ解離曲線を与える。これは糖性コルチコイド
及びミネラルコルチコイドの少なくとも２個の
連結個所に対する固定化をよく表わしている。
ｄ ０℃及び15℃では、化合物Ａは、少なくとも
24時間安定である、胸腺糖性コルチコイド受容
体と複合体を形成する。
これらの条件下では、化合物Ａはトリチウム
の損失を何ら示さない。また、化合物Ａは代謝
を受けず、弱い非特異的固定化を示すにすぎな
い。
ｅ 15℃で24時間インキユベーシヨンを受けたと
きは、化合物Ａは糖性コルチコイド受容体上に
固定された非放射性コルチコステロン及び非放
射性コルチゾールに取つて代る。このために、
化合物Ａは糖性コルチコイド固定個所の総数を
各種の生理学的条件で定量するのを可能にさせ
る。
下記の実施例は本発明を例示するもので、これ
を何ら制約しない。
例：11β，17β−ジヒドロキシ−６−メチル−3H3
−17α−（１−プロピニル）アンドロスタ−１，
４，６−トリエン−３−オン 工程Ａ：11β−ヒドロキシ−６−ジブロムメチレ
ンアンドロスタ−４−エン−３，17−ジオン 3.7ｇの３−エトキシ−11β−ヒドロキシアンド
ロスタ−３，５−ジエン−17−オン、20mlのジオ
キサン、１mlのピリジン及び４ｇの四臭化炭素か
らなる反応混合物を調製し、不活性雰囲気中で周
囲温度で約24時間撹拌させる。沈殿を分離し、ジ
オキサンでで数回洗う。有機液を一緒にし、約
４時間還流させる。溶液を冷却した後、50mlの
2N塩酸を加え、約10分間かきまぜる。酢酸エチ
ルで抽出した後、有機相を水、塩化ナトリウム飽
和水で順次洗浄し、次いで乾燥し、乾固させる。
残留物を酢酸エチルで溶解し、所期生成物を−20
℃で結晶化させる。生成物を酢酸エチルより再結
晶し、0.6ｇの所期生成物を得た。
mp＝256℃ UVスペクトル（EtOH） max 252nm inflex 284nm 純度は、シクロヘキサン−酢酸エチル１−１混合
物を溶離剤とするシリカでの薄層クロマトグラフ
イーにより向上できた。Rf＝0.2。
一般式（）の出発物質のうちでも、11β−ヒ
ドロキシ−３−エトキシアンドロスタ−３，５−
ジエン−17−オンは、特願昭46−9577号に記載さ
れている。この式に相当する他の化合物は、それ
自体知られた方法によつて製造することができ
る。
工程Ｂ：11β−ヒドロキシ−６−メチル−3H3−
アンドロスタ−４−エン−３，17−ジオン 80mgの上記工程で製造した二臭素化化合物、２
mlのジオキサン、20mgの２％タルク担持パラジウ
ム炭及び120μのトリエチルアミンよりなる反
応混合物を液体窒素により冷却する。真空下に
58Ci／ミリモルの比放射能を持つ15.5mlのトリチ
ウムを導入し、この反応混合物を周囲温度に戻
す。次いでこれを40℃に加熱し、吸収が止むまで
トリチウム下でかきまぜる。過剰のトリチウムを
回収し、過し、１mlの2NHClを加え、周囲温
度で約１時間放置し、酢酸エチルで抽出し、水洗
し、乾燥し、蒸発乾固した後、60mgの粗生成物を
得、これは次の工程にそのまま使用する。
UVスペクトル（EtOH） max 240nm この生成物の純度は、シクロヘキサンと酢酸エ
チルとの１−１混合物を溶離剤とするシリカでの
薄層クロマトグラフイーにより向上させることが
できた。Rf＝0.17。
工程Ｃ：３−エトキシ−11β−ヒドロキシ−６−
メチル−3H3−アンドロスタ−３，５−ジエン
−17−オン 120μのオルトぎ酸エチルに不活性雰囲気中
でかきまぜながら上記工程で得たトリチウム化生
成物を導入し、１％の塩化アセチルを含む20μ
のオルトぎ酸エチル、次いで400μのエタノー
ルを加える。
周囲温度で約10分間かきまぜ続け、次いで100μ
のトリエチルアミンを加え、その後反応混合物
を減圧下に濃縮乾固し、58mgの粗製の所期生成物
を得、これはそのまま次の工程に用いる。
この生成物の純度は、シクロヘキサンと酢酸エ
チルとの１−１混合物を溶離剤とするシリカでの
薄層クロマトグラフイーにより向上させることが
できた。Rf＝0.5。
工程Ｂ：３−エトキシ−11β，17β−ジヒドロキ
シ−６−メチル−3H3−17α−（１−プロピニ
ル）アンドロスタ−３，５−ジエン 上記工程で得た生成物を不活性雰囲気中でかき
まぜながら100μのテトラヒドロフランに導入
し、２mlの1M臭化１−プロピニルマグネシウム
テトラヒドロフラン溶液を加え、反応混合物を周
囲温度で約半時間かきまぜ続ける。次いで５mlの
10％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出を行う。抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮乾
固する。7Ciの放射能を有する60mgの生成物を得
た。これはそのまま次の工程に用いる。
この生成物の純度は、シクロヘキサンと酢酸エ
チルとの１−１混合物を溶離剤とするシリカでの
薄層クロマトグラフイーにより向上させることが
できた。Rf＝0.40。
工程Ｅ：11β，17β−ジヒドロキシ−６−メチル
−3H3−17α−（１−プロピニル）アンドロスタ
−１，４，６−トリエン−３−オン 上記工程で得た生成物を0.5mlのベンゼンに溶
解してなるものに90mgのジクロルジシアノキノン
の溶液を不活性雰囲気下にかきまぜながら15分間
で加える。約半時間かきまぜ続け、0.5mlのアセ
トン、100μの重亜硫酸ナトリウム（ｄ＝1.32の
水溶液）及び１mlの10％重炭酸ナトリウム水溶液
を加える。酢酸エチルで抽出した後、抽出物を10
％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで５％
の水を含む99−１クロロホルム−メタノール混合
物を溶離剤とするシリカでの高圧液体クロマトグ
ラフイーにより精製した後、50.3mgの所期生成物
を得た。その比放射能は37Ci／ミリモルであつ
た。
シクロヘキサンと酢酸エチルとの１−１混合物
を溶離剤としてシリカで薄層クロマトグラフイー
を行うとRf＝0.15の生成物が得られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （ここで3Hはトリチウムを表わし、Ｒ及びR1
    は、同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原
    子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は
    １〜10個の炭素原子を有するアシル基を表わす） の放射性ステロイド。 ２ 11β，17β−ジヒドロキシ−６−メチル−3H3
    −17α−（１−プロピニル）アンドロスタ−１，
    ４，６−トリエン−３−オンである特許請求の範
    囲第１項記載の放射性ステロイド。 ３ 次の一般式（） （ここで3Hはトリチウムを表わし、Ｒ及びR1
    は、同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原
    子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は
    １〜10個の炭素原子を有するアシル基を表わす） の放射性ステロイドを製造するにあたり、次の一
    般式（） （ここでＲは前記の意味を有し、R2は１〜６
    個の炭素原子を有するアルコキシ基若しくは２〜
    12個の炭素原子を有するアシルオキシ基を表わ
    し、又はR2は環状第二アミンの残基を表わす）
    の化合物にハロゲノメチル化剤を反応させ、次の
    一般式（） （ここでＸはハロゲンを表わす） の化合物を得、この化合物を触媒の存在下にトリ
    チウムを作用させて還元し、得られた次の一般式
    （） の化合物の３位のケトン官能基を式 Ｈ−Ｃ（OR3）3（ここでR3は１〜６個の炭素原子
    を有するアルキル基を表わす）のＯ−アルキル化
    剤によつてブロツクし、次の一般式（） （ここでＲ及びR3は既に述べた意味を有する）
    の化合物を得、この化合物にプロピニル化剤を作
    用させ、得られた次の一般式（） の化合物に脱水素剤を作用させて、R1が水素原
    子を表わす一般式（）の化合物を得、必要なら
    ば、(i)Ｒが水素原子を表わさないときは17位のヒ
    ドロキシル基をエーテル化又はエステル化し、或
    いは(ii)Ｒが水素原子を表わすときは11β及び17β
    位のヒドロキシル基の一方又は他方を選択的にエ
    ーテル化若しくはエステル化し、又は11β及び
    17β位の２個のヒドロキシル基をエーテル化若し
    くはエステル化することを特徴とする一般式
    （）の放射性ステロイドの製造法。 ４ ハロゲノメチル化剤が四臭化炭素であり、そ
    して操作が不活性雰囲気中でピリジンの存在下に
    周囲温度で、次いで反応混合物の還流温度で行な
    われることを特徴とする特許請求の範囲第３項記
    載の方法。 ５ トリチウムを作用させる際の触媒が水酸化パ
    ラジウムであり、そして操作がジオキサン中でト
    リエチルアミンの存在下に行なわれることを特徴
    とする特許請求の範囲第３又は４項記載の方法。 ６ 式（）の化合物の３位のケトン官能基に対
    するＯ−アルキル化剤がオルトぎ酸エチルであ
    り、そして操作が不活性雰囲気下に酸性媒体中で
    行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第３
    〜５項のいずれかに記載の方法。 ７ 一般式（）の化合物に作用させるプロピニ
    ル化剤が臭化１−プロピニルマグネシウムであ
    り、そして操作が不活性雰囲気下にテトラヒドロ
    フラン中で行なわれることを特徴とする特許請求
    の範囲第３〜６項のいずれかに記載の方法。 ８ 一般式（）の化合物に作用させる脱水素剤
    がジクロルジシアノキノンであり、そして操作が
    不活性雰囲気下にベンゼン又は塩化メチレンのよ
    うな芳香族又は塩素化溶媒中で行なわれることを
    特徴とする特許請求の範囲第３〜７項のいずれか
    に記載の方法。 ９ 次の一般式（） （ここで3Hはトリチウムを表わし、Ｒ及びR1
    は、同一又は異なつていてよく、それぞれ水素原
    子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は
    １〜10個の炭素原子を有するアシル基を表わす） の放射性ステロイド、特に11β，17β−ジヒドロ
    キシ−６−メチル−3H3−17α−（１−プロピニ
    ル）アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３−
    オンからなる、糖性コルチコステロイド受容体の
    検出及び糖性コルチコステロイドの固定個所数の
    定量に使用するための薬剤。
JP59120899A 1983-06-14 1984-06-14 放射性ステロイド、その製造法並びに糖性コルチコイド受容体の検出及び固定箇所数の定量に使用するための薬剤 Granted JPS6034987A (ja)

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