JPH0460985B2

JPH0460985B2 -

Info

Publication number: JPH0460985B2
Application number: JP2280551A
Authority: JP
Inventors: Emu Goodon Eritsuku; Ei Ondetsutei Migeeru
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1990-10-17
Publication date: 1992-09-29
Also published as: JPH0368021B2; DK146392D0; AU7637181A; ATE11531T1; EP0051381A1; AU554480B2; JPS57106657A; IE52187B1; DK481081A; DK146392A; IE812509L; ZA817196B; JPH03141254A; DE3168667D1; EP0051381B1; US4337197A; CA1179339A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は抗菌剤として有用な新規β−ラクタム
抗生物質であるＯ−スルフエート化β−ラクタム
ヒドロキサム酸類（以下、目的化合物と称する）
の中間体に関する。発明の構成と効果かかる目的化合物のβ−ラクタム核は、該核の
窒素原子に結合するスルフエート（−Ｏ−SO₃
Ｍ）置換基により生物学的に活性化される事実
が見出された。１位にスルフエート置換基および３位にアシル
アミノ置換基を有するβ−ラクタム類は、一定範
囲のグラム陰性菌やグラム陽性菌に対し活性を示
す。上記新規β−ラクタム抗生物質である好ましい
目的化合物は、下式で包含されるものである：１位にスルフエート置換基および３位にアシル
アミノ置換基を有する目的化合物［］に加え
て、１位にスルフエート置換基および３位にアミ
ノ（NH₂）置換基（保護アミノを含む）を有す
るβ−ラクタム化合物も包含される。このタイプの好ましいβ−ラクタム化合物は、
下式を有する。これらの化合物［ａ］は、対応する３−アシ
ルアミノ化合物類の製造に有用な中間体である。式［］および［ａ］において、並びに本明
細書を通じて用いられる記号の定義は、以下の通
りである。 R₁はアシル、R′₁は水素、アミノ保護基または
アシル、 R₂は水素または炭素数１〜４のアルコキシ、 R₃およびR₄は同一もしくは異なつてそれぞれ
水素またはアルキル、およびＭは水素またはカチオンである。本発明で用いる各種語句の定義を以下に挙げ
る。これらの定義は、それらの語句が本明細書で
使用されている限り、個別的に用いられている場
合であろうとより大なる基の一部として用いられ
ている場合であろうと等しく適用されるものであ
る。但し、特に他の定義を行つた場合を除く。語句“アルキル”および“アルコキシ”とは、
直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。それらの
基として、炭素原子１〜10を有するものが好まし
い。語句“シクロアルキル”および“シクロアルケ
ニル”とは、３、４、５、６または７の炭素原子
を有するシクロアルキルおよびシクロアルケニル
基を指称する。語句“アルケニル”とは、直鎖および分枝鎖基
の両方を指称する。それらの基として、炭素原子
２〜10を有するものが好ましい。語句“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素およ
びヨウ素を指称する。語句“保護カルボキシル”とは、常套のエステ
ル保護基でエステル化されたカルボキシル基を指
称する。これらの基は、当該分野で周知である
（例えば1979年３月13日発行の米国特許第4144333
号参照）。好ましい保護カルボキシル基の例は、
ベンジル、ベンズヒドリル、ｔ−ブチルエステル
である。語句“アシル”としては、就中、有機酸（即
ち、カルボン酸）からヒドロキシル基を除去して
誘導される有機ラジカルの全てが包含される。勿
論、特定のアシル基が好ましいが、この選択が本
発明の技術的範囲を制限すると考えるべきではな
い。アシル基の具体例としては、β−ラクタム抗
生物質（６−アミノペニシラン酸およびその誘導
体並びに７−アミノセロフアロスポラン酸および
その誘導体を含む。）をアシル化するのに従来よ
り用いられているアシル基が挙げられる（例え
ば、フライン編「Cephalosporins and
Penicillins」（アカデミツク・プレス、1972年）、
1978年10月10日発行の西独公開公報第2716677号、
1978年12月11日発行のベルギー特許第867994号、
1979年５月１日発行の米国特許第4152432号、
1976年７月27日発行の米国特許第3971778号、
1979年10月23日発行の米国特許第4172199号およ
び1974年３月27日発行の英国特許第1348894号参
照）。かかる参照文献の各種アシル基の記載部分
をここに、参考までに具体化する。語句“アシ
ル”を更に詳しく例示するため、下記アシル基の
リストを列挙するが、これは上記語句を制限する
とみなすべきでない。アシル基の具体例として
は、 (a) 式：

【式】（ここで、R₅はアルキル、シクロアルキル、
アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、
シクロヘキサジエニル、またはハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチ
オあるいはシアノメチルチオ基の１つまたはそ
れ以上で置換されたアルキルもしくはアルケニ
ルである。）を有する脂肪族基、 (b) 式：

【式】または

【式】（ここで、ｎは０、１、２または３、R₆，R₇
およびR₈はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素原子１〜４のアルキル、
炭素原子１〜４のアルコキシまたはアミノメチ
ル、およびR₉はアミノ、ヒドロキシル、カル
ボキシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキ
シ、スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロ
ゲン、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フエ
ニルヒドラジノまたは［（アルキルチオ）チオ
キソメチル］チオである。）を有する炭素環式
芳香族基（好ましい炭素環式芳香族アシル基と
して、式：

【式】（R₉は好ましくはカルボキシル塩またはスル
ホ塩である。）、および

【式】（R₉は好ましくはカルボキシル塩またはスル
ホ塩である。）を有するものが包含される。）、 (c) 式、または

【式】（ここで、ｎは０、１、２または３、R₉は前
記と同意義、およびR₁₀は１、２、３もしくは
４つ（好ましくは１もしくは２つ）の窒素、酸
素および硫黄原子を含有する置換もしくは非置
換５、６または７員複素環である。）を有する
複素芳香族基（上記複素環の具体例はチエニ
ル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニ
ル、チアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル
およびテトラゾリルである。上記置換基の具体
例はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１
〜４のアルキルまたは炭素原子１〜４のアルコ
キシである。好ましい複素芳香族アシル基とし
ては、R₁₀が２−アミノ−４−チアゾリル、２
−アミノ−５−ハロ−４−チアゾリル、４−ア
ミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾル−５−イル、２−チエニ
ルまたは２−フラニルである上記式の基が包含
される。）、 (d) 式：（ここで、R₁₁は芳香族基（式：

【式】の基などの炭素環式芳香族炭化水素およびR₁₀の定義中に含まれるような
複素芳香族炭化水素を含む）、およびR₁₂はア
ルキル、置換アルキル（該アルキル基はハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノあるいはメルカプ
ト基の１つまたはそれ以上で置換されてい
る。）、アリールメチレンアミノ（即ち、−Ｎ＝
CH−R₁₁（R₁₁は前記と同意義。））、アリールカ
ルボニルアミノ（即ち、

【式】（R₁₁は前記と同意義。））またはアルキルカル
ボニルアミノである。）を有する［［（４−置換
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カル
ボニル］アミノ］アリールアセチル基（好まし
い［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセ
チル基としては、R₁₂がエチル、フエニルメチ
レンアミノまたは２−フリルメチレンアミノで
ある基が包含される。）、 (e) 式：（ここで、R₁₁は前記と同意義、およびR₁₃は
水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル
（即ち、

【式】（R₁₁は前記と同意義。）または置換アルキル（該アルキル基はハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプ
ト、アルキルチオ、芳香族基（R₁₁で定義付）、
カルボキシル（その塩類を含む）、アミド、ア
ルコキシカルボニル、フエニルメトキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、ヒドロ
キシアルコキシホスフイニル、ジヒドロキシホ
スフイニル、ヒドロキシ（フエニルメトキシ）
ホスフイニルあるいはジアルコキシホスフイニ
ル置換基の１つまたはそれ以上で置換されてい
る。）である。）を有する（置換オキシイミノ）
アリールアセチル基（好ましい（置換オキシイ
ミノ）アリールアセチル基としては、R₁₁が２
−アミノ−４−チアゾリルである基が包含さ
れ、またR₁₃がメチル、エチル、カルボキシメ
チルまたは２−カルボキシイソプロピルである
基も好ましい。）、 (f) 式：（ここで、R₁₁は前記と同意義、およびR₁₄は

【式】アミノ、アルキルアミノ（シアノアルキル）アミノ、アミ
ド、アルキルアミド、（シアノアルキル）アミ
ド、

【式】

【式】またはである。）を有する（アシルアミノ）アリール
アセチル基（上記式の好ましい（アシルアミ
ノ）アリールアセチル基としては、R₁₄がアミ
ノまたはアミドである基が包含され、またR₁₁
がフエニルまたは２−チエニルである基も好ま
しい。）、並びに (g) 式：（ここで、R₁₁は前記と同意義、およびR₁₅は
水素、アルキルスルホニル、アリールメチレン
アミノ（即ち、−Ｎ＝CH−R₁₁（R₁₁は前記と同
意義。））、

【式】（R¹⁶は水素、アルキルまたはハロゲン置換アルキルである。）、芳香族
基（上記R₁₁で定義付）、アルキルまたは置換
アルキル（該アルキル基はハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノあるいはメルカプト基の１つ以
上で置換されている。）である。）を有する
［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル
基（上記式の好ましい［［［３−置換−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル］カルボニル］アミ
ノ］アリールアセチル基としては、R₁₁がフエ
ニルまたは２−チエニルである基が包含され、
またR₁₅が水素、メチルスルホニル、フエニル
メチレンアミノまたは２−フリルメチレンアミ
ノである基も好ましい。）。本明細書を通じて使用される語句“カチオン”
とは、正荷電原子または原子群を指称する。目的
化合物［］の窒素原子の“−Ｏ−SO₃ Ｍ ”
置換基は、全てのスルフエート塩類を包含し、勿
論医薬的に許容しうる塩類が好ましいが、他の塩
類も目的化合物［］を精製する場合にまたは医
薬的にも許容しうる塩類の製造の中間体として有
用である。目的化合物［］のカチオン性部分
は、有機もしくは無機塩基のいずれかから得るこ
とができる。かかるカチオン性部分としては、以
下に示すイオンが包含されるが、これに限定され
るものではない。かかるイオンとして、アンモニ
ウム、アルキルアンモニウム（例えばテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、以下テトラブチルアンモ
ニウムと称す。）などの置換アンモニウム、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ
金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアル
カリ土類金属、ピリジニウム、ジシクロヘキシル
アンモニウム、ハイドラバミニウム
（hydrabaminium）、ベンザチニウム、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミニウムなどが挙げられる。式［］に、および該式［］に続く定義にお
いて示される如く、特にR₁基が塩基性機能を有
する場合Ｍは水素であつてよい。かかる化合物
類は当該分野において、分子中の正電荷および負
電荷の故に“内部塩”と称されることもある。目的化合物［］は、溶剤／水から晶出また再
結晶されてよい。この場合、水和の水を形成して
もよい。本発明は、化学量論的水和物並びに凍結
乾燥などのプロセスで生成しうる変動量の水を含
む化合物をも包含する。１位にスルフエート置換基および３位にアミノ
またはアシルアミノ置換基を有するβ−ラクタム
類は、少なくとも１個の偏光中心（Chiral
Center）、すなわち、アミノまたはアシルアミノ
置換基が結合する炭素原子（β−ラクタム核の３
位の）を含有する。本発明は上述したβ−ラクタ
ム類に向けられたものであり、ここでβ−ラクタ
ム核の３位の偏光中心の立体化学は、天然産出ペ
ニシリン類（例えばペニシリンＧ）の６位の炭素
原子の立体配置や天然産出セフアマイシン類（例
えばセフアマイシンＣ）の７位の炭素原子の立体
配置と同様である。式［］および［ａ］の好ましいβ−ラクタ
ム類に関して、３位の偏光中心の立体化学を表わ
すような構造式を示したが、命令上の便宜によ
り、R₂が水素である式［］および［ａ］の
化合物類はＳ−立体配置を有し、R₂がアルコキ
シである式［］および［ａ］の化合物類はＲ
−立体配置を有するものとする。また本発明にあつて、上述のβ−ラクタム類を
有するラセミ混合物が包含される。１位にスルフエート（−Ｏ−SO₃ Ｍ）置換
基および３位にアシルアミノ置換基を有するβ−
ラクタム類は、一定範囲のグラム陰性菌およびグ
ラム陽性菌に対して活性を有する。目的化合物［］は、家庭飼育動物類（例えば
犬、猫、牛、馬、その他）や人間などの哺乳動物
種における細菌感染（尿路感染および呼吸感染を
含む）に対抗する薬剤として用いることができ
る。細菌感染に対抗するため、目的化合物［］を
それを必要とする哺乳動物に、約1.4mg／Kg／日
〜約350mg／Kg／日、好ましくは約14mg／Kg／日
〜約100mg／Kg／日の量で投与することができる。
また、ペニシリン類やセフアロスポリン類を感染
部位に付与する（deliver）のに従来より用いら
れているすべての投与型式が採用されてよい。か
かる投与方法としては、経口法、静脈内法、筋肉
内法が包含され、また坐剤なども包含される。本発明は、上記目的化合物［］の中間体とし
て用いられる下式［］のβ−ラクタムを提供す
るものである。［式中、R₃およびR₄は前記と同意義、およびＹ
はベンジルである。］かかる本発明のβ−ラクタム［］は、式、を有するアミノ酸から、以下の手順に従つて製造
することができる。上記アミノ酸［］のアミノ基を先ず、通常の
保護基（例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフ
エニル等）で保護して、式、を有する化合物を収得する。式［］において、および本明細書を通じて記
号“Ａ”とは、窒素保護基を指称する。次に、式［］の保護アミノ酸のカルボキシル
基を、式：Ｙ−Ｏ−NH₃ Cl ［］を有する
アミン塩と反応させる。反応は、カツプリング
剤、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドまたはジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在中で進行し、式、を有する化合物を生成する。別法として、上記式［］のアミン塩の代わり
にα−ベンジルオキシカルボニル−β−アミノキ
シ−Ｄ−アラニン・メチルエステル・塩酸塩また
は“NH−Ｏ−”基を有する他の化合物類を使用
することができる。式［］の化合物のヒドロキシル基は、例えば
メタンスルホニルクロリド（以下、メタンスルホ
ニルを“Ms”と称す。）などの通常の試薬を用い
て、除去しうる基（leaving group）に変換され
ている。このようにして得らえる、式、を有する完全保護化合物を、塩基（例えば炭酸カ
リウム）で処理して閉環する。かかる反応は有機
溶媒（例えばアセトン）中、還流条件下で実施す
ることが好ましく、これによつて式、を有する化合物が収得される。これに代え、式［］の化合物の閉環は、最初
にヒドロキシル基を除去しうる基に変換すること
なく遂行することができる。即ち、式［］の化
合物をトリフエニルホスフインおよびジエチルア
ゾジカルボキシレートで処理して、式［］の化
合物を収得する。式［］の化合物の閉環のための上述した両方
法は、置換基R₃およびR₄の立体化学の逆転をも
たらす。次に、式［］の化合物の３−アミノ置換基を
脱保護する。この脱保護は、当該分野の公認技術
を用いて遂行することができる。例えば、保護基
がｔ−ブトキシカルボニルである場合、アミノ基
を脱保護するのにトリフルオロ酢酸が使用でき
る。保護基がベンジルオキシカルボニルの場合、
接触水素添加（例えばパラジウム／活性炭）を用
いることができる。保護基がｏ−ニトロフエニル
スルフエニルの場合、ｐ−トルエンスルホン酸を
ｐ−チオクレゾールと組合せて使用できる。この
ようにして本発明のβ−ラクタム［］が得られ
る。以下、当該β−ラクタム［］を用いて目的化
合物［］等を製造する方法について説明する。先ず、β−ラクタム［］を周知のアシル化技
術で、式、を有する化合物に変換する。具体的なアシル化技
術としては、カルボン酸（R₁−OH）または対応
するカルボン酸ハライドもしくは無水カルボン酸
との反応が包含される。カルボン酸との反応は、
カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド）および現場で反応性中間体を形成しう
る物質（例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルまたは４−ジメチルアミノピリジン）の存在中
で、最も容易に進行する。アシル基（R₁）が反
応性官能価を有する場合、先ず、これらの官能基
を保護し、次いでアシル化反応を実施し、最後に
得られる生成物を脱保護することが必要かもしれ
ない。次に、式［］の化合物の対応する３−アルコ
キシ置換基を有する化合物への変換は、先ずアミ
ド窒素をハロゲン化して式、を有する化合物を得ることにより遂行することが
できる。アミド類をＮ−クロル化する試薬および
手順は、当該分野で公知である。具体的な試薬
は、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウ
ムおよび塩素である。反応は有機溶媒（例えばメ
タノールなどの低級アルカノール）中または二相
溶媒システム（例えば水／塩化メチレン）中、塩
基（例えば硼酸ナトリウム・10水和物）の存在下
で行なうことができる。反応は低温で行なうこと
が好ましい。式［XI］の化合物とアルコキシル化剤（例えば
アルカリ金属アルコキシド）の反応によつて、
式、を有する化合物（その鏡像体と組合せて）が収得
される。反応は有機溶媒（例えばテトラヒドロフ
ランなどの極性有機溶媒）中、低温で行なうこと
ができる。R₁がアミノ保護基として機能する場
合、それを慣用手順で除去してアミノ誘導体を得
ることができる。これに代え、式［］の化合物を単一工程手順
を用いて式［XII］の化合物に変換することができ
る。先ずアルコキシル化剤を式［］の化合物と
混合し、次いで反応混合物にＮ−クロル化試薬を
添加する。次に、式［］の化合物を還元して対応する
式、の化合物を得る。この還元には、接触水素添加ま
たはＹがピバロイルの場合塩基（例えば硫化ナト
リウムまたは水酸化ナトリウム）による処理によ
つて遂行することができる。かかる化合物［］をピリジンおよび三酸化硫
黄の錯体と反応させてＯ−スルフエート化するこ
とにより、目的化合物［］を製造することがで
きる。かかる反応は、有機溶媒、好ましくはピリ
ジン中で行なうことができる。この反応は、Ｍ
がピリジニウムイオンである目的化合物［］を
生成する。ピリジンおよび三酸化硫黄の予め調製
した錯体を用いる代わりに、例えば試薬としてク
ロロスルホニルトリメチルシリルエステルおよび
ピリジンを用い、反応系で錯体を形成せしめても
よい。またこれに代えて、ジメチルホルムアミド
−三酸化硫黄または２，６−ルチジン−三酸化硫
黄の錯体を使用することができる。上記手順によ
り形成されるピリジニウム塩は、慣用技術（例え
ばイオン交換樹脂、結晶化、またはイオン対抽
出）を用いて、他の塩類に変換することができ
る。これらの技術は、式［］の目的化合物また
はここで述べた中間体を他の塩類に変換する場合
にも有用である。 R₂が水素である目的化合物［］の他の合成
は、式［］の化合物を製造後、その１−ヒドロ
キシ基を脱保護して式、を有する化合物を収得することを包含する。上記
脱保護は、当該分野で公認の手順（例えばＹがピ
バロイルの場合は過酸化水素および塩基による処
理もしくは硫化ナトリウムによる処理、またＹが
ベンジルの場合は水添分解）を用いて遂行するこ
とができる。先に述べた手順（即ち、先駆体化合物と、ピリ
ジンおよび三酸化硫黄、ジメチルホルムアミドお
よび三酸化硫黄または２，６−ルチジンおよび三
酸化硫黄との反応）を用いて、式［′］または
［XII］の化合物をスルフエート化すれば、式、を有する化合物が収得される。式［］の化合物から保護基“Ａ”を除去す
れば、式、を有する基本中間体が収得される。保護基の除去
に用いられる技術は、特定の保護基に左右され
る。例えば、Ａがベンジルオキシカルボニルの場
合接触水素添加が使用しうる。上記技術のいずれ
かを用いて式［］の中間体をアシル化すれ
ば、対する式［］の目的化合物が収得される。次に示す実施例は、本発明の特別な具体例であ
る。実施例１（3S−トランス）−４−メチル−２−オキソ−
３−［（フエニルアセチル）アミノ］−１−アゼ
チジニルスルフエート・ピリジン塩の製造：− (A) Ｎ−（フエニルアセチル）−Ｌ−トレオニンの
製造：− Ｌ−トレオニン（35.7ｇ）を1N−水酸化ナ
トリウム（１）に溶解し、−5°〜−10℃に冷
却する。機械的撹拌した冷溶液に、塩化フエニ
ルアセチル（46.3ｇ）を滴下する。温度を26℃
に上昇させ、反応混合物を約16時間撹拌する。
混合物をエーテルで洗い、塩酸でPH２に酸性化
し、酢酸エチルで抽出（２回）する。集めた抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、結晶団体が
形成するまで減圧濃縮する。混合物にエーテル
を加え、結晶を収集する（34.8ｇ）。融点161〜
163℃。 (B) N²−（フエニルアセチル）−Ｎ−（フエニルメ
トキシ）−Ｌ−トレオニンアミドの製造：− Ｎ−（フエニルアセチル）−Ｌ−トレオニン
（9.5ｇ）を水（約50ml）に懸濁し、これに水
（50ml）中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン
塩酸塩（7.04ｇ）の溶液を加える。撹拌混合物
のPHを、1N−水酸化カリウムで4.2に調整し、
これに水（50ml）中の8.43ｇの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩の溶液を加える。1N−塩酸でPHを
4.2に維持する。30分後、油状沈殿物が反応容
器に生成する。生成物を酢酸エチルと塩水間に
分配し、次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、固体に濃縮する（8.7ｇ）。 (C) （3S−トランス）−４−メチル−３−［（フエ
ニルアセチル）アミノ］−１−（フエニルメトキ
シ）−２−アゼチジノンの製造：− 乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中のN²−
（フエニルアセチル）−Ｎ−（フエニルメトキシ）
−Ｌ−トレオニンアミド（7.5ｇ）の冷（０℃）
溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート
（4.2ｇ）を加え、次いでトリフエニルホスフイ
ン（6.34ｇ）を加える。反応混合物を窒素下、
26℃で約16時間撹拌する。次いで溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフイー
（エーテル／ヘキサン）し、白色固体の表記化
合物（2.0ｇ）を得る。クロロホルム／ヘキサ
ンより再結晶して、精製試料（融点97〜99℃）
を得る。 (D) （3S−トランス）−１−ヒドロキシ−４−メ
チル−３−［（フエニルアセチル）アミノ］−２
−アゼチジノンの製造：− エタノール（15ml）中の（3S−トランス）−
４−メチル−３−［（フエニルアセチル）アミ
ノ］−１−（フエニルメトキシ）−２−アゼチジ
ノン（0.5ｇ）の溶液（0.250ｇの10％パラジウ
ム／活性炭を含有）を、26℃で１時間水素添加
する。反応混合物を濾過し、触媒をエタノール
で洗い、次いで集めた濾液を蒸発させて油状残
渣とする。エーテル（約10ml）を加え、得られ
る固体を固化および集め、0.34ｇの表記化合物
を収得する。融点118〜135℃（分解）。元素分析（C₁₂H₁₄N₂O₃として）計算値：C61.52、H6.02、N11.96。実測値：C61.06、H6.03、N11.80。 (E) （3S−トランス）−４−メチル−２−オキ
ソ−３−［（フエニルアセチル）アミノ］−１
−アゼチジニルスルフエート・ピリジン塩の
製造：− 乾燥ピリジン（９ml）中の（3S−トラン
ス）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−
［（フエニルアセチル）アミノ］−２−アゼチ
ジノン（0.225ｇ）の溶液に、分子篩４Å
（１ml）を加え、次いでピリジン−三酸化硫
黄（0.61ｇ）を加える。反応混合物を窒素
下、26℃で５時間撹拌し、濾過し、減圧濃縮
する。HP−20樹脂にて精製（水／アセト
ン）し、0.13ｇの生成物を吸湿性固体で得
る。元素分析（C₁₇H₁₉N₃O₆S・H₂Oとして）計算値：C49.62、H5.14、N10.21、S7.79。実測値：C50.37、H5.07、N10.32、S7.73。実施例２［3S−［3α（R^*），4β］］−３−［［［［（４−エチ
ル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カル
ボニル］アミノ］フエニルアセチル］アミノ］
−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル
スルフエート・ピリジン塩（１：１）の製造：
− (A) ２−ニトロフエニルチオ−Ｌ−トレオニンの
製造：− ジオキサン（125ml）および2N−水酸化ナト
リウム（50ml）に、Ｌ−トレオニン（11.9ｇ）
を加える。溶液を激しく撹拌し、これにＯ−ニ
トロフエニルスルフエニルクロリド（20.9ｇ）
を10等分で15分にわたつて加え、その間2N−
水酸化ナトリウム（60ml）をゆつくりと滴下す
る。更に５分後、反応混合物を水（400ml）で
希釈し、10％重硫酸カリウムでPH2.5に酸性化
する。有機層を直ちに、酢酸エチルで抽出
（200ml×３回）し、集めた抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、次いで油状物に濃縮する。引
掻くと（on scratching）生成物が晶出する
（20.0ｇ）。その内17ｇをアセトン／ヘキサンよ
り再結晶して、9.5ｇの結晶（融点145〜148℃）
を得、これを冷凍機に貯蔵し、敏速に使用す
る。 (B) N²−［（２−ニトロフエニル）チオ］−Ｎ−
（フエニルメトキシ）−Ｌ−トレオニンアミドの
製造：− ２−ニトロフエニルチオ−Ｌ−トレオニン
（39.0ｇ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（22.92ｇ）を、水（500ml）に懸濁
し、激しく撹拌しながらPHを1N−水酸化ナト
リウムで4.2に調整する。水（100ml）中の１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩の溶液を少量づつ加え、
その間10％重硫酸カリウムを加えてPHを4.2に
調節する。添加を５分続け、撹拌およびPH調節
を別途30分間継続すると、大量の粒状沈殿物が
生成する。反応混合物を酢酸エチルで抽出
（300ml×４回）し、集めた抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、油状物に濃縮する（約50ｇ）。
シリツク（Silic）AR CC−７（２Kg、塩化メ
チレン→50％塩化メチレン／酢酸エチル）にて
クロマトグラフイーし、生成物をフオームで得
る（19.5ｇ）。その一部をアセトン／ヘキサン
より晶出および再結晶して、分析試料を付与す
る（融点130〜133℃）。 (C) （3S−トランス）−４−メチル−３−［［（２
−ニトロフエニル）チオ］アミノ］−１−（フエ
ニルメトキシ）−２−アゼチジノンの製造：− ピリジン（34ml）中のN²−［（２−ニトロフ
エニル）チオ］−Ｎ−（フエニルメトキシ）−Ｌ
−トレオニンアミド（9.4ｇ）の冷溶液（０℃）
に、メタンスルホニルクロリド（8.58ｇ）を加
える。０℃で２時間後、混合物を氷水（100ml）
に注入し、酢酸エチルで抽出（100ml×５回）
する。抽出物を氷冷10％重硫酸カリウムで洗い
（100ml×４回）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
加熱せずに減圧濃縮して9.6ｇの残渣を収得す
る。無水炭酸カリウム（10ｇ）およびアセトン
（約600ml）の還流混合物に、アセトン（125ml）
中の上記残渣の溶液を35分にわたつて添加す
る。2.5時間後、混合物を26℃に冷却し、濾過
し、フオームに蒸発させる。シリツクAR CC
−７（塩化メチレン／ヘキサン９：１→塩化メ
チレン）にてクロマトグラフイーし、生成物を
透明油状物で得る（2.15ｇ）。クロロホルム／
ヘキサンより晶出および再結晶して、分析試料
（融点97〜100℃）を生成する。 (D) （3S−トランス）−３−アミノ−４−メチル
−１−（フエニルメトキシ）−２−アゼチジノ
ン・トルエンスルホネートの製造：− 塩化メチレン（20ml）中の（3S−トランス）
−４−メチル−３−［［（２−ニトロフエニル）
チオ］アミノ］−１−（フエニルメトキシ）−２
−アゼチジノン（1.07ｇ）の撹拌溶液に、ｐ−
トルエンスルホン酸（0.57ｇ）およびｐ−チオ
クレゾール（0.74ｇ）を加える。反応混合物を
窒素下で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去
し、残渣をエーテル（25ml×４回）と共に粉砕
して、0.9ｇの表記化合物を得る。 (E) （3S−トランス）−３−［［［［（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニル］アミノ］フエニルアセチル］アミノ］−
４−メチル−１−（フエニルメトキシ）−２−ア
ゼチジノンの製造：− ジメチルホルムアミド（15ml）中の、α−
［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ］ベンゼン酢酸
（0.879ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.42ｇ）およびジシクロヘキシカルボジイミ
ド（0.56ｇ）の懸濁液を26℃で１時間撹拌し、
その時点でジメチルホルムアミド（５ml）中の
（3S−トランス）−３−アミノ−４−メチル−
１−（フエニルメトキシ）−２−アゼチジノン・
トルエンスルホネート（0.95ｇ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（0.44ml）の溶液を加え
る。反応混合物を室温で約16時間撹拌し、次い
でこれを水（100ml）に注入し、酢酸エチルで
抽出（100ml×３回）する。集めた有機抽出物
を水（100ml×３回）および重炭酸ナトリウム
水溶液（100ml×１回）で洗い、次いで硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、半固体残渣に減圧濃縮す
る。液体クロマトグラフイー（酢酸エチル）し
て、所望生成物をフオーム（0.599ｇ）で得る。
クロロホルム／イソプロピルエーテルより再結
晶して、表記化合物（融点100〜105℃）を収得
する。 (F) （3S−トランス）−３−［［［［（４−エチル−
２，３，−ジオキソ−１−ピペラジニル）カル
ボニル］アミノ］フエニルアセチル］アミノ］
−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−アゼチジ
ノンの製造：− （3S−トランス）−３−［［［［（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニル］アミノ］フエニルアセチル］アミノ］−
４−メチル−１−（フエニルメトキシ）−２−ア
ゼチジノン（0.270ｇ）をエタノール（25ml）
に溶解し、10％パラジウム／活性炭触媒（130
mg）上で２時間水素添加する。反応混合物を濾
過し、固体に濃縮する（0.220ｇ）。 (G) ［3S−［3α（R^*），4β］］−３−［［［［（４
−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カ
ルボニル］アミノ］フエニルアセチル］アミ
ノ］−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ニルスルフエート・ピリジン塩（１：１）の製
造：− ピリジン（７ml）中の（3S−トランス）−３
−［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジニル）カルボニル］アミノ］−１−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−アゼチジノン
（0.220ｇ）の溶液に、４Å分子篩（約１ml）お
よびピリジン−三酸化硫黄錯体（0.33ｇ）を加
える。窒素下26℃で4.5時間撹拌後、反応混合
物を濾過し、油状物に濃縮する。HP20AG樹
脂にてクロマトグラフイー（水／アセトン）
後、適当画分を凍結乾燥して所望生成物を粉末
で得る（0.080ｇ）。元素分析（C₁₉H₂₃N₅O₉S・C₅H₅N・2H₂O）とし
て計算値：C47.05、H5.26、N13.72。実測値：C46.36、H4.74、N13.42。実施例３［3S（Ｚ）］−３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−
２−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート・
カリウム塩の製造：− (A) α−［（フエニルメチル）オキシ］−β−アミ
ノキシ−Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩の
製造：− 氷冷メタノール（200ml）に塩化水素ガスを
20分間吹込む。α−［（フエニルメチル）オキ
シ］−Ｄ−シクロセリン（5.0ｇ）を加え、濁溶
液を26℃で12時間撹拌する。反応混合物を濾過
し、半固体残渣に濃縮し、エーテルで滴定
（200ml×２回）して4.6ｇの固体（融点110〜
112℃）を得る。［これに代わる他の定量的手順としては、
100mlの冷撹拌メタノールに塩化アセチル7.1ml
を加えて約0.1N−メタノール性塩化水素溶液
を調製し、30分後これにα−［（フエニルメチ
ル）オキシ］シクロセリン（5.0ｇ）を加え、
混合物を12時間後蒸発させ、残渣をエーテルと
共に粉砕し、得られる結晶性のかたまりを濾過
して集め、次いで減圧乾燥して5.7ｇの表記化
合物を収得することから成る。］ (B) N²−［［（フエニルメチル）オキシ］カルボニ
ル］−Ｎ−［２−［［［（フエニルメチル）オキシ］
カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−３−オ
キソプロポキシ］−Ｌ−セリンアミドの製造：
− 水（15ml）中のＮ−［［（フエニルメチル）オ
キシ］カルボニル］−Ｌ−セリン（3.46ｇ）の
懸濁液に、α−［（フエニルメチル）オキシ］−
β−アミノキシ−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル・塩酸塩（4.49ｇ）の水溶液（15ml）を加え
る。混合物を激しく撹拌（空気撹拌）し、その
間1N−水酸化カリウムでPH4.2に調整する。水（10ml）中の１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−カルボジイミドの溶液
を、５分にわたつて少量づつ加え、その間1N
−塩酸を加えてPHを4.2に維持する。更に20分
間撹拌後、反応混合物を塩化ナトリウムで飽和
し、酢酸エチルで抽出（５回）する。集めた酢
酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
粘稠油状物に減圧濃縮する（5.8ｇ）。 (C) （3S）−１−ヒドロキシ−３−［［［（フエニル
メチル）オキシ］カルボニル］アミノ］−２−
アゼチジノンの製造：− 蒸留テトラヒドロフラン（100ml）中のN²−
［［（フエニルメチル）オキシ］カルボニル］−Ｎ
−［２−［［［（フエニルメチル）オキシ］カルボ
ニル］アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプ
ロポキシ］−Ｌ−セリンアミド（6.08ｇ）の冷
（０〜５℃）溶液に、トリフエニルホスフイン
（3.6ｇ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボ
キシレート（2.15ml、2.38ｇ）を加える。反応
混合物を窒素下で12時間撹拌せしめ、次いで
7.0mlの１，８−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デカン−７−エンを加える。30分後、テトラヒ
ドロフランを蒸発除去し、得られる残渣を酢酸
エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム間に分配す
る。水性層を酢酸エチルで１回洗い、次いで飽
和重硫酸カリウムでPH２に調整し、酢酸エチル
で抽出（５回）する。集めた抽出物を乾燥し、
結晶固体に濃縮する（1.8ｇ）。その一部をアセ
トン／ヘキサンより再結晶（２回）して、分析
試料（融点128〜131℃）を得る。 (D) （3S）−３−［［［（フエニルメチル）オキシ］
カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−アゼ
チジニルスルフエート・テトラブチルアンモニ
ウム塩の製造：− 乾燥ピリジン（45ml）中の（3S）−１−ヒド
ロキシ−３−［［［（フエニルメチル）オキシ］カ
ルボニル］アミノ］−２−アゼチジノン（1.1
ｇ）の溶液（４Å分子篩約１ml含有）に、ピリ
ジン−三酸化硫黄錯体（1.48ｇ）を加える。窒素下、26℃で２時間撹拌後ピリジンを減圧
除去し、残渣をPH4.3の緩衝液（0.5M−塩基性
リン酸カリウム、50ml）および酢酸エチル（50
ml）間に分配する。水性層をもう１回酢酸エチ
ル（50ml）で洗い、次いで硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム（1.57ｇ）で処理し、塩化メチ
レンで抽出（50ml×３回）する。集めた有機抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、粘稠油状物
に濃縮する（1.81ｇ）。かかる物質を、溶離剤
として塩化メチレン／メタノール（１％対８
％）を用いシリツクAR CC−４にて精製し、
0.71ｇの油状物を得る。 (E) ［3S（Ｚ）］−３−［［（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］
−２−オキソ−１−アゼチジニルスルフエー
ト・カリウム塩の製造：− ジメチルホルムアミド中の（3S）−３−
［［［（フエニルメチル）オキシ］カルボニル］ア
ミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニルスルフ
エート・テトラブチルアンモニウム塩（0.70
ｇ）の溶液を、10％パラジウム／活性炭触媒
（0.35ｇ）を用いて6.5時間水素添加する。濾過
して触媒を除去後、混合物に（Ｚ）−２−アミ
ノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢
酸（0.251ｇ）・ジシクロヘキシカルボジイミド
を加え、次いでヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.191ｇ）を加え、26℃で約16時間攪拌する。
反応混合物を高減圧下（40℃）で濃縮し、アセ
トン（25ml）で希釈し、次いで濾過する。固体
を少量のアセトンで洗い、集めた濾液をアセト
ン（２ml）中のパーフルオロブタンスルホン酸
カリウム（0.425ｇ）の溶液で処理する。直ち
に沈殿が起こる。エーテル（20ml）を加え、沈
殿した固体を濾過で収集する（0.25ｇ）。溶離
剤として水−アセトンを用いてHP−20AGク
ロマトグラフイーで精製して、凍結乾燥後生成
物を粉末で得る（0.045ｇ）。元素分析（C₉H₁₀N₅S₂O₇K）として計算値：C26.79、H2.50、N17.36、S15.89、
K9.69。実測値：C29.63、H3.16、N16.95、S17.69、
K1.78。生成物はカリウム塩とツビツタ−イオンの混合
物であり、適切なIRおよびNMRスペクトルを示
している。実施例４（Ｓ）−２−オキソ−３−［（フエニルアセチル）
アミノ］−１−アゼチジニルスルフエート・ピ
リジン塩の製造：− (A) N²−（フエニルアセチル）−Ｎ−［（フエニル
メチル）オキシ］−Ｌ−セリンアミドの製造：
− Ｎ−フエニルアセチル−Ｌ−セリン（8.8
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（6.03ｇ）およびＯ−ベンジルヒドロキシル
アミン（4.84ｇ）を、テトラヒドロフラン
（450ml）に溶解し、０℃に冷却する。テトラヒ
ドロフラン（50ml）中のジシクロヘキシルカル
ボジイミド（8.1ｇ）の溶液を0.5時間にわたつ
て添加する。反応系を26℃に加温せしめ、約16
時間攪拌する。混合物を濾過し、瀘液を減圧下
で半固体残渣に濃縮する。酢酸エチル（50ml）
の添加で晶出せしめる。固体を収集し、これを
乾燥する（6.9ｇ、融点150〜151℃）。濾液を重炭酸ナトリウム、水、重炭酸カリウ
ムおよび水（２回）で洗い、次いで硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮して第２収得結晶を得る
（2.6ｇ、融点131〜135℃）。 (B) （Ｓ）−３−［（フエニルアセチル）アミノ］−
１−［（フエニルメチル）オキシ］−２−アゼチ
ジノンの製造：− 蒸留テトラヒドロフラン（300ml）中のN²−
（フエニルアセチル）−Ｎ−［（フエニルメチル）
オキシ］−Ｌ−セリンアミド（6.88ｇ）の冷溶
液（０℃）に、窒素下でトリフエニルホスフイ
ン（11.20ｇ）を加え、次いでジエチルアゾジ
カルボキシレート（6.60ml）を加える。溶液を
26℃に加温せしめ、12時間攪拌する。減圧下で
溶媒を除去後、得られる残渣をシリカゲルカラ
ム（溶離剤：エーテル／ヘキサン→エーテル）
に適用する。画分を組合せて２バツチ：1.0ｇ
（純粋）および2.5ｇ（約60％純粋）を得る。
（全収量的2.2ｇ）。純物質を酢酸エチル／ヘキ
サンより再結晶して固体（融点130〜131℃）を
得る。 (C) （Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−［（フエニルア
セチル）アミノ］−２−アゼチジノンの製造：
− （Ｓ）−３−［（フエニルアセチル）アミノ］−
１−［（フエニルメチル）オキシ］−２−アゼチ
ジノン（0.8ｇ、トリフエニルホスフイン混入）
のエタノール（100ml）溶液に、10％パラジウ
ム／活性炭触媒（0.4ｇ）を加え、混合物を約
１気圧下で１時間水素添加する。反応混合物を
予備洗浄セライトで濾過し、油状残渣に減圧濃
縮する。生成物を50％重炭酸ナトリウム溶液お
よび酢酸エチル間に分配する。水性層を重硫酸
カリウムで酸性化し、酢酸エチルで抽出（50ml
×３回）する。集めた抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、結晶固体に濃縮する（約200mg）。
メタノール／クロロホルムより再結晶して、分
析試料（融点145〜146℃、分解）を得る。 (D) （Ｓ）−２−オキソ−３−［（フエニルアセチ
ル）アミノ］−１−アゼチジニルスルフエー
ト・ピリジン塩の製造：− （Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−［（フエニルア
セチル）アミノ］−２−アゼチジノン（0.150
ｇ）を、乾燥ピリジン10ml（４Å分子篩含有）
に溶解する。ピリジン−三酸化硫黄錯体
（0.216ｇ）を加え、溶液を窒素下で２時間攪拌
する。減圧下で濃縮後、減圧乾燥し、生成物を
HP−20AG（25ml）にて精製する。水で溶出
し、次いで５％アセトン／水で溶出後所定画分
を凍結乾燥して、生成物（0.110ｇ）を吸湿性
粉末で得る。［α］²⁶ _D＝＋5.9（Ｃ＝0.645、水）。元素分析（C₁₆H₁₇N₃O₆S・0.5H₂Oとして）計算値：C49.15、H4.74、N10.71、S8.34。実測値：C49.47、H4.67、N10.81、S8.25。

Claims

【特許請求の範囲】１式、［式中、R₃およびR₄は同一もしくは異なつてそ
れぞれ水素またはアルキル、およびＹはベンジル
である。］を有するβ−ラクタム。