BE849445R

BE849445R - Derives d'azetidinones et leurs procedes de preparation

Info

Publication number: BE849445R
Application number: BE173295A
Authority: BE
Priority date: 1974-07-04
Filing date: 1976-12-15
Publication date: 1977-06-15

Description


   <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
pour leur préparation.

  
L'invention concerne plus particulièrement de nouvelles

  
 <EMI ID=3.1> 

  
vers microorganismes pathogènes et sont utiles comme antibiotiques pour le traitement d'infections microbiennes chez lesmammitees, y compris l'homme, et les animaux en général.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
citer les composés suivants, avec les références des documents où ils sont décrits
 <EMI ID=5.1> 
 
 <EMI ID=6.1> 
  <EMI ID=7.1> 

  
rer utilement. Les dérivés d'azétidinones, ainsi que les procédés pour Jour obtentions décrits dans ladite demande'. résultant de la mise en oeuvre de diverses modifications chimiques de la substan-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
/ Or, on a maintenant trouvé de nouvelles azétidinones, qui .se. sont révélées posséder une activité antimicrobienne. La présente invention a pour objet de nouvelles azétidino- <EMI ID=9.1> 

  
Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale CI) ci-après 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
un groupe de formule 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
titué par au moins un substituant choisi parmi

  
les groupes hydroxy, aralooxy et acyloxy, substitués ou non substitués (tels que.par exemple, et de préférence, les groupes

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ou alkyle; 

  
est un groupe carboxy ou un dérivé de celui-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
son dérivé, 

  
est un groupe carboxy ou son dérivé,  <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
aryle substitué ou non-substitué;

  
arylthio substitué ou nonsubstitué; ou

  
 <EMI ID=19.1> 

  
méthyle, aryle substitué ou non-substitué, ou aralcényle substitué ou non-substitué*

  
 <EMI ID=20.1> 

  
selon la présente invention, il convient de noter qu'il peut y

  
 <EMI ID=21.1> 

  
isomères optiques et/ou géométriques, du fait de la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou de doubles liaisons dans ladite molécule, et de tels isomères font également partie de la présente invention.

  
Schémas réactionnels des procédés pour la préparation des composas selon l'invention

  
Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon les schémas réactionnels suivants:

  
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 

  
a 
 <EMI ID=25.1> 
  <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
au moins un substituant choisi parmi les groupes

  
 <EMI ID=28.1> 
 <EMI ID=29.1> 
 .-..... 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino protégé, hydroxy protégé et carboxy protégé, 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino, hydroxy et oarboxy, et

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
où est un groupe phényle, qui peut être substitué 

  
par au moins un substituant choisi parmi les  groupes hydroxy, aralcoxy substitué ou non, et  acyloxy (par exemple, et de préférence, aroylo- 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
t  <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
formule

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
(4) Procédé 4 
 <EMI ID=42.1> 
  <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
(5) Procédé 5 :

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
choisi parmi les groupes hydroxy, et aralcoxy substitué ou non,

  
naphtyle,

  
aralkyle substitué ou non hétérocyclique substitué ou non, ou arylthioalkyle substitué ou non,

  
 <EMI ID=50.1> 

  
est tel que défini plus haut. 

  
(6) Procédé 6:

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
groupe alooxy ayant au moins un groupe fonctionnel

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1>  

  
 <EMI ID=55.1> 

  
(7) Procédé 7: 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1>  

  
(8) Procédé 8: 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  
 <EMI ID=64.1> 

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1>  

  
(11) Procédé 11:

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
(12) Procédé 12

  

 <EMI ID=69.1> 


  
où R&#65533; est un groupe acylamino (tel que de préférence phtalimi-

  
 <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 
 

  
 <EMI ID=72.1> 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
Description détaillée des divers substituants

  
On détaille ci-après divers groupes déjà définis plus haut, avec des exemples à l'appui.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
trée ci-après : 

  

 <EMI ID=75.1> 


  
 <EMI ID=76.1> 

  
N-protégé ou non-protégé; alcanoylamino dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un substituant approprié, tel qu'un halogène, etc.; aryluréido, amidinouréido; ou aralkylamino,

  
est un atome d'hydrogène ou d'halogène, et

  
est un groupe oxo; hydroxyimino; alcoxyimino dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un substituant approprié tel qu'un groupe amino, amino proté-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
aroyloxyimino; alcanoyloxyimino; semicarbazano; ou thiosemicarbazano;

  

 <EMI ID=78.1> 


  
 <EMI ID=79.1> 

  
¯7 au moins un hétéro-atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
être substituée par au moins un substituant approprié;

  
tel qu'halogène, nitro, etc.;

  

 <EMI ID=81.1> 


  
 <EMI ID=82.1> 

  
est un groupe amino ou amino protégé, et

  
est un groupe hydroxy; amino; aralcanoylamino;

  
aroylamino dont l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant approprié, tel qu'hydroxy, halogène, etc.; hétérocycle à 5 chaînons-carboxamido dans lequel est présent au moins un hétéro-atome choisi parmi 0, N et S, et qui peut être substitué par au moins un substituant approprié, tel qu'oxo, etc.; ou aryluréido,

  

 <EMI ID=83.1> 


  
 <EMI ID=84.1> 

  
dans lequel l'unité alkyle du radical alkylthio peut être substituée par au moins un substituant approprié tel qu'amino, carboxy, etc.;

  

 <EMI ID=85.1> 


  
 <EMI ID=86.1> 

  
qui contient au moins un atome d'azote, et qui peut être substitué par au moins un substituant approprié, tel qu'un groupe oxo, etc.; N-(hydroxyalkyl)carbamoyle;

  
 <EMI ID=87.1> 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  
et  <EMI ID=90.1> 

  
(viii)

  

 <EMI ID=91.1> 


  
 <EMI ID=92.1> 

  
être substituée par au moins un substituant approprié, tel que: halogène, nitro, etc.,

  

 <EMI ID=93.1> 


  
au moins un hétéro-atome choisi parmi 0, N et S et peut être substitué par au moins un substituant approprié, tel que amino, amino protégé, etc., et

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1> 

  
amino dont !unité aryle peut porter au moins un substituant approprié tel que nitro, etc.

  
On décrit maintenant plus en détail l'unité acyle en donnant plus de précisions sur chacun des radicaux ci-dessus.

  
a) comme exemples préférés d'unité "alkyle" de groupes, par example, alkyle, alcoxy, aralkyle, alcanoyle, etc., on peut citer le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, l'hexyle et autres; b) comme exemples appropriés d'unité "aryle", on peut citer le phényle, le tolyle, le xylyle, le naphtyle et autres; c) comme exemples préférés d'unité "aralkyle", on peut citer les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, diphénylméthyle, trityle, et autres; d) comme exemples préférés de "groupe hétérocyclique à 5 chaînons <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
zolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle" triazolyle, tétrazolyle  <EMI ID=99.1>  e) comme exemples préférés de "groupe hétérocyclique à 6 chaînons <EMI ID=100.1>  bromoéthoxycarbonyle, trichloroéthoxycarbonyle, etc.), aralcoxycarbonyle (tels que benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyla;

  
 <EMI ID=101.1> 

  
bonyle, etc.), alcanoyle halogéné (tel que trifluoroacétyle, etc.), aralkyle (tels que benzyle, diphénylméthyle, trityle,

  
 <EMI ID=102.1> 

  
licylidène, etc.), phtaloyle et autres;

  
g) comma exemples de "groupe protecteur de l'hydroxy" dans le

  
 <EMI ID=103.1> 

  
canoyle halogéné, et aralkyle substitué ou non,, dont des exampies peuvent être les mêmes que ci-dessus, et aussi alcanoyle

  
 <EMI ID=104.1> 

  
le groupe carboxy protégé, on peut citer un ester tel que l'ester de silyle, un ester aliphatique, des esters contenant un groupe aromatique ou hétérocyclique, des esters avec un compo-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
on peut citer le chlore, le brome, le fluor et analogues; 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
carboxamido et analogues.

  
D'autres exemples spécifiques d'unité acyle sont donnés ci-après.

  
 <EMI ID=107.1> 

  
méthoxycarbonylpropoxy)phénylglyoxyloyle, 4-(3-méthoxycarbonylpropoxy)phénylglyoxyloyle, 4-(3-phtalimidopropoxy)phénylglyoxyloy-

  
 <EMI ID=108.1>  

  
 <EMI ID=109.1> 

  
groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino protégé, hydroxy protégé et carboxy protégé" du groupe acylamino (2^), on peut préciser que le groupe acylamino est pratiquement il-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
dant protégé.

  
Et un exemple préféré de cette unité acyle peut être repré-

  
 <EMI ID=111.1>  

  
 <EMI ID=112.1> 

  
(2) Pour les groupes protecteurs de l'amino, de l'hydroxy et du

  
carboxy des unités amino protégé, hydroxy protégé et carboxy

  
 <EMI ID=113.1>  

  
Des exemples convenables de "groupes amino, hydroxy et carboxy protégés" peuvent être ceux indiqués plus haut pour le groupe protecteur dans l'unité acyle comme détaillé dans le $ (1) plus haut.

  
 <EMI ID=114.1> 

  
les .groupes benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyle, phénylpropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, et analogues..

  
 <EMI ID=115.1> 

  
Des exemples appropriés pour ladite "unité aralcanoyle" sont les groupes phénylacétyle, tolylaoétyle, xylylacétyle, naphtylacétyle, biphénylylacétyle, phénylpropionyle, tolylpropionyle, naphtylpropionyle, 2-méthyl-3-phénylpropionyle, 2-méthyl-2-phénylpropionyle, 2-méthyl-3-naphtylpropionyle, phénylbutyryle, naphtylbutyryle, phénylvaléryle, tolylvaléryle, naphtylvaléryle, diphénylacétyle, diphénylpropionyle, et analogues.

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino, 

  
pmino protégé, carboxy, carboxy protégé, halogène, alcanoylamino 
(tels que formamido, acétamido, etc.), hydroxy, hydroxy protégé, 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
Des exemples appropriés de "groupe aralcényle" peuvent  être les groupes styryle, cinnamyle, tolylvinyle, xylylvinyle, naphtylvinyle et analogues, dans lesquels l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant convenable tel que ceux détaillés plus haut dans le $ (5).

  
 <EMI ID=119.1> 

  
comme exemples appropriés d"unité et de groupe aralkyle", on peut citer les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropoxy, tolyméthyle, xylylméthyle, naphtylméthyle et analogues qui peuvent éventuellement être substitués par au moins un substituant approprié, tel qu'un groupe hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy (tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc.) aralcoxy (tel que ben-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
gène (par exemple chlore, brome ou analogue) et autres, et le substituant sur l'unité alcane dudit groupe aralkyle est avançageusement un groupe alcoxy, tandis que l'un des substituants sur l'unité arène est avantageusement un groupe hydroxy ou hydroxy protégé.

  
 <EMI ID=121.1> 

  
du groupe alcanoyle (R9):

  
des exemples appropriés d'unité et de groupe alcanoyle sont notamment les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, lauroyle, palmitoyle et analogues. 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
comme exemples appropriés de "groupe et unité aroyle", on peut citer les groupes benzoyle, toluoyle, xyloyle, naphtoyle et autres, et les groupes aroyloxyimino correspondants peuvent être

  
 <EMI ID=123.1> 

  
naphtoyloxyimino et autres.

  
(11) Pour l'unité haloalcanoyle du groupe N-(haloalcanoyl)carba-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
on peut citer comme exemples d'nunité et groupe haloalcanoyle" les groupes chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacé-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
"7  <EMI ID=126.1> 

  
On peut citer comme exemples de "groupe et unité hétérocycylique" les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi 0, N et S, et de préférence les groupes thiényle, furyle, pyridyle, pyranyle, imidazolyle,

  
 <EMI ID=127.1> 

  
tétrazolyle et analogues, qui peuvent porter au moins un substituant approprié tel qu'un groupe alkyle (par exemple méthyle, éthyle, propyle, etc.), amino, amino protégé, oxo et analogues.

  
 <EMI ID=128.1>  .comme exemples appropriés de "groupe et unité alkyle" on peut citer les groupes méthyle, éthyle, prcpyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle et autres.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
maceutiquement acceptables avec une base et analogues, et par exemple plus précisément:
a) les amides sont notamment les suivants : amide non substitué, N-alkyl amide (tel que N-méthyl amide, N-éthyl amide, etc.)

  
 <EMI ID=130.1> 

  
analogues.

  
b) les esters sont notamment les esters de silyle, les esters aliphatiques, les esters contenant un groupe aromatique oè hétérocyclique, et les esters avec un composé N-hydroxylé.

  
Les esters de silyle convenables sont notamment les suivants

  
 <EMI ID=131.1> 

  
etc.), les esters d'halo-alkyl-silyle (tel que chloro-diméthylsilyle, dichlorométhylsilyle, etc.), les esters de trihalosilyle

  
 <EMI ID=132.1> 

  
(tel que méthylediéthoxysilyle, etc.), les esters de trialcoxysilyle (tel que tris(2-chloroéthoxy-silyle, etc.) et analogues. 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
Des exemples appropriés d'esters aliphatiques sont notamment : 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
olopentyle, oyclohexyle, etc.) et analogues.

  
 <EMI ID=135.1> 

  
matique sont, entre autres, les esters d'aryle, (tel que phényle, tolyle, xylyle, etc.), d'aralkyle (tel que benzyle, phénéthyle, etc.), d'aryloxyalkyle (tel que phénoxyméthyle, phénoxyéthyle,

  
 <EMI ID=136.1> 

  
analogues.

  
Des exemples appropriés d'esters contenant un hétérocycle

  
 <EMI ID=137.1> 

  
eto., dans lesquels l'esters hétérocyclique comprend un groupe hétérocyclique de 3 à 10 chaînons, saturé ou insaturé, monocyclique ou condensé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, tels que 0, N

  
 <EMI ID=138.1> 

  
groupe alkyle (tel que méthyle, éthyle, propyle, etc.) substitué par un hétérocycle tel que ci-dessus.

  
 <EMI ID=139.1> 

  
amine, etc.), et analogues.

  
Dans tous ces esters, l'unité ester peut éventuellement avoir un ou plusieurs substituants appropria tels que des groupes alkyle (par exemple méthyle, éthyle, etc.), cycloalkyle (par exemple cyolopropyle, cyclohexyle, etc.), alcoxy (par exemple

  
 <EMI ID=140.1> 

  
chlore, etc.), cyano, nitro, etc. Des exemples de tels esters substitués sont notamment les esters de mono-, di- ou tri-haloalkyle (par exemple chlorométhyle, bromoéthyle, dichlorométhyle, 2,2,2-trichloroéthyle, 2,2,2-tribromoéthyle, 2,2,2-trifluoroéthy-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
di-, tri-, tétra- ou penta-halophényle (par exemple 4-chlorophényle, 3,5-dibromophényle, 2,4,5-trichlorophényle, 2,4,6-trichloro- <EMI ID=142.1>  avec une base sont notamment un sel avec une base minérale, tel

  
 <EMI ID=143.1> 

  
sium, etc.), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple sel de calcium, de magnésium, etc.), un sel d'ammonium, avec une basa organique, comme un sel de méthylamine, de triméthylamine, de triéthylamine, de dicyclohexylamine, de pyridine, d'éthanolamine,

  
 <EMI ID=144.1> 

  
il faut noter que le groupe alcoxy non-substitué peut être

  
 <EMI ID=145.1> 

  
ants préférés étant les groupes amino, amino protégé, carboxy, carboxy protégé et autres, il s'ensuit que les groupes "alcoxy substitués" préférés sont les groupes 2-aminoéthoxy, 2-phtalimi-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
(17) Pour le reste acide (X);

  
on désigne par ce terme un reste dérivé d'un acide, tel

  
 <EMI ID=147.1> 

  
iodbydrique, sulfurique, etc.)un acide organique tel qu'un acide sulfonique organique (comme les acides méthanesulfonique, benzène-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
nique (comme un acide diméthylcarbamique ou un acide diéthyloarbamique) ou autres.

  
 <EMI ID=149.1> 

  
et analogues, et des exemples particuliers de ces groupes sont ceux mentionnés plus haut. 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
Composés de départ de la présente invention

  
Les composés de départ de l'invention comprennent des composés connus et, pour une certaine partie, des composés nouveaux. On peut préparer les composés nouveaux de départ par les méthodes ci-après, ou par des méthodes semblables à celles-ci:
(A) Pour le procédé 1

  
Préparation de nouveaux acides carboxyliques utilisables comme agent d'acylation.

  

 <EMI ID=151.1> 
 

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  

 <EMI ID=153.1> 


  
(0) Pour le Procédé 5 : 

  
Préparation du composé de départ (X):
 <EMI ID=154.1> 
 
 <EMI ID=155.1> 
(D) Pour le Procédé 6:
.Préparation du composé de départ (XII):
 <EMI ID=156.1> 
 
 <EMI ID=157.1> 
(E) Pour le Procédé 12 :

  
Préparation du composé de départ (XXIV)
 <EMI ID=158.1> 
  <EMI ID=159.1> 
(F) Pour le Procédé 13 t

  
Préparation du composé de départ (XXVI):

  

 <EMI ID=160.1> 


  
 <EMI ID=161.1> 

  
dinones

  
(1) Procédé 1:

  
Ce procédé a trait à une préparation de 3-acylamino-2azétidinones (III) par réaction de 3-amino-2-azétidinones (il) avec un agent d'acylation.

  
Dans cette réaction, on peut utiliser les 3-amino-2-azétidinones (Il) de départ sous forme activée, c'est-à-dire sous forme d'un dérivé activé de la fonction amino en position 3 du composé (II). Un tel dérivé fonctionnel activé peut être un isocyanate ou un isothiocyanate, une base de Schiff, un sel avec un acide
(tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique entre autres), ainsi qu'un dérivé réactif classique formé par réaction avec un composé silylé (tel que du chlorure de triméthylsilyle, du bis(triméthylsilyl)acétamide, etc.), un composé de phosphore
(tel que l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, etc.) et autres.

  
L'agent d'acylation peut être choisi parmi un acide organique, tel qu'un acide carboxylique organique, un acide carbonique organique et autres, ce qui correspond, à ceux comprenant l'unité acyle mentionnée sous (1) plus haut, et un sel ou un dérivé réactif dudit acide. En particulier, ces acides peuvent compren-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
hétérocycliques et hétérocyclique-aliphatiques.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
susdits sont notamment les anhydride d'acide, aster, halogénure d'acide, amide, azide et analogues.

  
 <EMI ID=164.1> 

  
ou oarboxylique aromatique, ou l'anhydride d'acide symétrique,, et de préférence avec un acide choisi parmi les acides diéthyl-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
autres.

  
il) L'ester qui convient peut être un ester activé classique tel

  
qu'un ester d'alkyle substitué (par exemple un ester de cyano-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
iv) Un halogénure d'acide convenable peut être un chlorure d'acide, un bromure d'acide, ou un analogue.

  
Pour la mise en oeuvre de la réaction, en particulier lorsqu'on utilise l'acide libre correspondant comme agent d'acylation, on opère de préférence en présence d'un agent de condensation

  
 <EMI ID=167.1>   <EMI ID=168.1> 

  
alkyle, polyphosphate d'éthyle, polyphosphate d'isopropyle, oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, chlorure de thio-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
agent de condensation mixte, tel que celui constitué de triphénylphosphine et soit de tétrahalogénure de carbone (par exemple de tétrachlorure de carbone, de tétrabromure de carbone, etc.), soit d'un halogène (tel que chlore, brome, etc.) ou analogues.

  
Dans le cas où on utilise l'agent d'acylation sous la forme d'un dérivé réactif comme indiqué plus haut, on peut de préférence réaliser la réaction en présence d'une base,de préférence une base minérale, telle que les carbonates de sodium, potassium, magnésium, ou calcium, les bicarbonates de sodium, potassium, magnésium ou calcium, les hydroxydes de sodium, potassium ou calcium, etc., ou une base organique telle que les trialkylamines

  
 <EMI ID=170.1> 

  
sés basiques hétérocycliques N-substitués ou non substitués (par exemple la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, la pyridine,. la diméthylamino pyridine, la picoline, la lutidine, la quinoléi-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
autres.

  
On conduit en pratique la réaction dans un solvant classique n'ayant pas d'influence fâcheuse sur la réaction, par exemple

  
 <EMI ID=172.1> 

  
diméthylformamide et autres, et on peut aussi utiliser comme solvant un agent de condensation du liquide ou une base.

  
Les agents d'acylation à utiliser, tels qu'un acide libre ou un sel ou dérivé activé dudit acide, sont d'ordinaire choisis en fonction du type d'acide organique comme agent d'acylation et du solvant à utiliser, ainsi que des autres conditions de réac- <EMI ID=173.1> 

  
tuellement se produire, par exemple entre les fonctions amino,

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
tualités font également partie du présent procédé.

  
(2) Procédé 2 :

  
Ce procédé se rapporte à une méthode pour la préparation

  
 <EMI ID=176.1> 

  
au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino, hydroxy et carboxy, par élimination du ou des groupes protecteurs des groupes amino, hydroxy et/ou carboxy du composé (IV).

  
On réalise la réaction d'élimination desdits groupes protecteurs par une méthode classique, telle qu'une hydrolyse, une autre méthode classique telle qu'une réduction, une méthode mettant en oeuvre un sel de métal tel qu'un halogénure métallique, un mercaptide métallique, un cyanure métallique et un thiocyanate

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
Dans chacune de ces méthodes, les réactifs convenables sont ceux dont des exemples sont donnés ci-après :

  
(i) Pour l'hydrolyse, qui recouvre aussi la solvolyse, y compris

  
par exemple l'aoidolyse, l'alcoolyse, l'aminolyse, l'hydrozinolyse, etc., on opère de préférence en présence d'un acide ou d'une base.

  
Un acide approprié est un acide minéral (tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.), un acide organique (comme les acides formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, etc.), une résine acide échangeuse d'ions, et analogues.

  
Une base appropriée est une base minérale, telle qu'un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalinoterreux (comme 1 'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, etc.) l'hydroxyde d'ammonium et autres; une base organique, telle qu'un alcoolate ou un phénolate de ces métaux
(comme l'éthylate de sodium, 'La méthylate de sodium, le phénolate

  
 <EMI ID=179.1> 

  
basique échangeuse d'ions, et analogues.

  
On réalise de préférence l'hydrolyse dans des conditions quelque peu plus douces (en ce qui concerne le refroidissement et le chauffage) et en pratique dans un solvant quelconque qui no perturbe pas la réaction, tel que l'eau, un solvant hydrophile

  
 <EMI ID=180.1> 

  
ou un mélange de ceux-ci et d'autres solvants hydrophiles tels que le benzène, l'éther de diéthyle (ou éther diéthylique, etc.).

  
 <EMI ID=181.1> 

  
liquides mentionnés plus haut.

  
(ii) Pour la réduction, dans laquelle il convient d'inclure la

  
réduction chimique et la réduction catalytique, et qui est réalisée de façon classique, on utilise avantageusement : 
- dans la réduction chimique, comme agents réducteurs, des métaux (comme l'étain, le zinc, le fer, etc.) ou une combinaison d'un composé métallique (comme le chlorure de chrome, l'acétate de chrome, etc.) et d'un acide minéral ou organique (comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc.).
- dans la réduction catalytique, comme catalyseurs, les catalyseurs classiques tels que ceux au platine (comme une plaque de platine, le platine spongieux, le noir de platine, le platine colloïdal, l'oxyde de platine ou la tournure de platine, etc.), ceux au palladium (comme le palladium spongieux, le noir de palladium, l'oxyde de palladium,

   le palladium sur charbon- ou  <EMI ID=182.1> 

  
fate de baryum, le palladium sur carbonate de baryum, etc.) ceux au nickel (comme le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel de Raney, etc.) ceux au cobalt (comme le cobalt réduit, le cobalt de Raney, etc.), ceux au fer (comme le fer réduit, le fer de Raney, etc.), ceux au cuivre (comme le cuivre réduit, le cuivre de Raney, le cuivre de Ullman, etc.) et analogues.

  
On réalise d'ordinaire la réduction dans un solvant, qui peut être par exemple de l'eau, du méthanol, de l'éthanol, du propanol, ou tout autre solvant organique classique ou un mélange de ceux-ci. De plus, on peut aussi utiliser en tant que solvant les acides liquides qui servent dans la réaction de réduction chimique. En outre, on peut aussi utiliser comme solvant dans la réduction catalytique, par exemple, les solvants susdits et d'autres solvants classiques, tels que l'éther de diéthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc. ou leurs mélanges.

  
On conduit de préférence la réaction dans des conditions douces, en ce qui concerne en particulier le refroidissement ou le chauffage.

  
(iii) Pour la méthode à étapes successives, mise en oeuvre lors-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
a

  
un groupe carboxamide organique, il est préférable de cliver la liaison carboxamide par l'hydrolyse modifiée suivante: on soumet tout d'abord le composé (IV) à une iminohalogénation, à une iminoéthérification, et ensuite à une hydrolyse. On réalise la première et la seconde étapes de ce procédé, de préférence, dans des conditions anhydres, à faible température. Un solvant approprié pour la première étape (c'est-à-dire l'iminohalogénation) est

  
un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther de diéthyle, le dioxanne, etc.; pour la seconde étape
(l'iminoéthérification), le solvant est d'ordinaire le même. Ces deux étapes et la dernière étape (l'hydrolyse proprement dite) sont avantageusement réalisées selon un système à charge unique.

  
 <EMI ID=184.1> 

  
mi les composés halogénés tels que les composés du phosphore
(comme les trichlorure, pentachlorure, tribromure, pentabromure et oxychlorure de phosphore, etc.), le chlorure de thionyle, le phosgène, et analogues.

  
L'agent d'iminoéthérification peut être choisi parmi un alcool, tel qu'un alcanol (comme le méthanol, l'éthanol, le pro-

  
 <EMI ID=185.1>   <EMI ID=186.1> 

  
ne thiol, etc.), l'alcoolate ou le thiolate d'un métal tel qu'un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux (comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'éthylate de magnésium, le

  
 <EMI ID=187.1> 

  
analogues.

  
Le produit de réaction ainsi obtenu peut être, si nécessaire, hydrolysé de manière classique.

  
On réalise de préférence l'hydrolyse à température ambiante ou en refroidissant, simplement en mélangeant les produits

  
 <EMI ID=188.1> 

  
difié, tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc) de l'acétone, etc., et si nécessaire on ajoute un acide ou une base, dont des exemples ont été donnés plus haut.

  
Au cours du présent procédé, certains des substituants
(par exemple les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy protégés,

  
 <EMI ID=189.1> 

  
transformés en le groupe amino, hydroxy ou carboxy, etc. correspondant.

  
Tous ces cas possibles font partie du présent procédé.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
amino-2-azétidinones (VII) par coupure de la liaison amido en position 3 sur le composé (VI).

  
On réalise cette coupure de la liaison amido par tout moyen classique, tel qu'une hydrolyse, une réduction, etc. Les réactifs utiles sont les mêmes que ceux indiqués plus haut dans le Procédé 2 et les conditions de la réaction (telles que la température, les solvants, etc.) sont semblables à celles mentionnées dans le Procédé 2, auquel on peut donc se référer utilement.

  
Dans le cas où un groupe amido est un phtalimido, il est préférable d'effectuer la coupure par aminolyse avec une amine

  
 <EMI ID=192.1> 

  
Ce procédé concerne une méthode pour la préparation d'un composé ayant une fonction hydroxy ou amino (IX) par réaction d'un composé (VIII) avec un agent réducteur.

  
 <EMI ID=193.1> 

  
exemple en utilisant un borohydrure alcalin (comme le borohydrure de sodium ou de potassium), un diborane, un composé d'hydrazine (tel la phényl hydrazine ou l'hydrazine elle-même), ou en effectuant une réduction électrolytique; de plus, on peut aussi mettre en oeuvre la réduction chimique ou catalytique décrite à propos du Procédé 2.

  
On peut également se référer au Procédé 2 en ce qui concerne le solvant et les autres conditions de réaction (température, etc.).

  
(5) Procédé 5: 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
amino-2-azétidinone ayant une fonction imino (XI) par réaction d'un composé correspondant ayant une fonction carbonyle (X) avec un composé.amino de formule Re-NH2 ou son sel.

  
Un sel approprié du composé amino (Re-NH2) est notamment un sel d'acide minéral (tel que H01, HBr, H2S04 . etc.) ou un <EMI ID=195.1>  que, l'acide 2,2,2-trifluoroacétique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.). Dans ce cas, il est préférable de conduire la réaction en présence d'une base, qui peut être par exemple une base minérale, telle qu'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux (par exemple un hydroxyde de sodium, potassium ou calcium, etc.), un bicarbonate alcalin (par exemple un bicarbonate de sodium ou de potassium, etc.), un carbonate alcalin ou alcalino-terreux (par exemple un carbonate de sodium ou de calcium, etc.), un phosphate alcalin (par exemple un dihydrogénophosphate de sodium ou de potassium, un hydrogénophosphate disodique ou dipotassique, etc.), ou une base organique telle qu'un alcoolate alcalin (par exemple le méthylate de sodium,

   l'éthylate de potassium, etc.) ou des amines (comme la triéthylamine, la pyridine, la lutidine, etc.);

  
On réalise la réaction, en pratique,de manière classique. Par exemple, on opère de préférence à température ambiante ou à chaud, et dans un solvant classique ne perturbant pas la réaction tel que l'eau, le méthanol, le propanol, l'éthanol, le N,N-diméthylformamide ou leurs mélanges. On effectue la réaction avantageusement dans des conditions pratiquement neutres.

  
Dans cette réaction, on peut obtenir le composé (XI) sous la forme d'un stéréoisomère d'isomère syn, d'isomère anti, ou

  
de leurs mélanges, du fait du groupe imidoyle; chacun de ces  <EMI ID=196.1>  isomères géométriques fait partie de la présente invention.

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
de 3-acylamino-2-azéMdinone ayant un groupe acyloxy (XIII) par réaction d'un composé ayant un groupe hydroxy phénolique (XII) avec un acide de formule R9 - OH ou son dérivé réactif,

  
 <EMI ID=199.1> 

  
un acide organique tel qu'un acide carboxylique organique, un acide carbonique, ou un acide carbamique.

  
A titre d'exemples de dérivé réactif de cet acide, on peut citer ceux décrits plus haut à propos de l'agent d'acylation dans

  
 <EMI ID=200.1> 

  
organique peut être l'isocyanate correspondant.

  
On effectue cette réaction d'acylation de manière classi-

  
 <EMI ID=201.1> 

  
se en oeuvre (température, solvant, etc) sont sensiblement les mêmes que ceux détaillés pour le Procédé 1, et ,dans le cas où on utilise un isocyanate. comme agent d'acylation pour le dérivé réactif de l'acide carbamique correspondant, on opère de préférence dans des conditions anhydres.

  
(7)' Procédé 7:

  
Il s'agit d'une méthode pour la préparation d'un composé ayant un groupe acyle (XV) par réaction d'un composé (XIV) avec un agent d'acylation.

  
L'agent d'acylation peut être notamment un acide haloalcane-carboxylique, une glycine N-protégée, une 2-(aryl substitua ou non-substitué) glycine N-protégée, un acide N-amidinocarbamique ou un dérivé réactif de celui-ci, tel que par exemple l'un

  
de ceux énumérés à propos de l'agent d'acylation du Procédé 1, ainsi qu'un hydrazide dudit acide.

  
Les conditions de réaction (solvant, température, etc.) sont aussi sensiblement les mêmes que celles mises en oeuvre pour l'acylation dans le Procédé 1.

  
(8) Procédé 8:

  
Il s'agit d'une méthode pour la préparation d'un composé

  
 <EMI ID=202.1> 

  
La réaction d'élimination susdite est classique et ce peut, par exemple, être une hydrolyse, une réduction ou autre; les modes opératoires sont en pratique les mêmes que ceux indiqués  <EMI ID=203.1> 

  
à ce Procédé 2 pour plus de détail concernant le modo opératoire
(hydrolyse, réduction, etc.) des exemples de réactifs, les solvants et toutes autres conditions de réaction (température, etc.)

  
(9) Procédé 9:

  
II s'agit d'une méthode pour la préparation d'un composa
(XIX) par réaction d'un composé (XVIII) avec un agent réducteur.

  
 <EMI ID=204.1> 

  
indiqué en détail dans le Procédé 2, on peut réaliser une réduction chimique ou une réduction catalytique. La préférence va à une réduction catalytique avec nickel de Raney, cobalt de Raney, etc.

  
On effectue la réduction, en pratique, dans un solvant, qui peut être notamment l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le dioxanne ou leurs mélanges, et tout autre solvant ne perturbant pas la réaction. On opère en pratique sous pression atmosphérique ou sous une pression moyenne pour la réduction oatalytique.

  
 <EMI ID=205.1> 

  
Ce procédé concerne une méthode pour la préparation d'un

  
 <EMI ID=206.1> 

  
lieu de l'agent d'acylation. Les conditions de réaction (telles que: solvant, température de réaction, etc.) sont semblables à celles indiquées dans le Procédé 1, et, comme dans le Procédé 1, on opère de préférence en présence d'une base.

  
(11) Procédé 11 :

  
 <EMI ID=207.1> 

  
ayant un groupe aralcoxy (XXIII) par réaction d'un composé (XXII)

  
 <EMI ID=208.1> 

  
Pour toutes les conditions opératoires, on peut donc se reporter au Procédé 10 ci-dessus.

  
 <EMI ID=209.1> 

  
Il s'agit d'une méthode pour la préparation d'un composé
(XXV) par désulfuration de 3-acylamino-2-azétidinones thio-substituées en 4 (XXIV) dans des conditions réductrices.

  
On réalise la désulfuration, en pratique, en réduisant le composé de départ (XXT7) de façon classique, et par exemple par  <EMI ID=210.1> 

  
En pratique, on réalise la désulfuration réductrice dans un solvant, tel que l'éther, la dioxanne, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le tétrahydrofur&#65533;nne, l'acétate d'éthyle et autres.

  
Cette réaction n'est pas soumise à des limitations particulières et on peut la réaliser à température ambiante ou à température quelque peu plus élevée.

  
Dans le cours des réactions et/ou de leurs étapes de posttraitement relatives aux Procédés 1 à 12 susdits, il peut se produire aussi occasionnellement (i) quelques transformations entre

  
 <EMI ID=211.1> 

  
asymétrique dans la molécule, cela dépendant des types de compo-  ses mis en oeuvre, des réactifs, des solvants, et des autres con-  ditions de réaction et/ou de post-traitement éventuel. 

  
Toutes ces variantes possibles font également partie de 

  
la présente invention. 

  
L'homme de l'art est à même d'isoler et de purifier de manière classique chacun des produits de réaction obtenus dans les Procédés susdits, et d'utiliser éventuellement ces produits comme produits de départ pour les procédés subséquents,.cette fois

  
sans isolement ni purification.

  
Le composé (I) selon la présente invention constitue un antibiotique utile pour le traitement des infections microbiennes chez les animaux, y compris l'homme, ainsi qu'un intermédiaire

  
utile pour la préparation d'antibiotiques plus élaborés ou voisins. Ainsi, les 3-acylamino-2-azétidinones ont des activités antimicrobiennes contre divers microorganismes pathogènes, tels

  
que Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus

  
aureus, Proteus vulgaris, etc., et sont utiles comme antibiotiques pour le traitement d'infections microbiennes chez l'homme et les animaux. De plus, par exemple les 3-phtalimido-, 3-amino-2azétidinones, et autres, sont des intermédiaires importants pour

  
la préparation des 3-acylamino-2-azétidinones susdites. On peut convertir les 3-phtalimido-2-azétidinones en 3-amino-2-azétidino-

  
^7   <EMI ID=212.1> 

  

 <EMI ID=213.1> 


  
 <EMI ID=214.1> 

  
Ainsi, on peut utiliser la composition de la présente invention sous la forme d'une préparation pharmaceutique, par exemple solide, semi-solide ou liquide, contenant le composé actif

  
 <EMI ID=215.1> 

  
que ou minéral, ou un excipient convenable pour applications externes ou parentérales. On peut combiner le composant actif, par exemple, avec des supports usuels, pour former des comprimés, des pastilles, des capsules, des suppositoires, des solutions, des émulsions, des suspensions aqueuses, ou d'autres formes appropriées pour une administration thérapeutique. Les véhicules ou 'supports qu'on peut utiliser sont le glucose, le lactose, la gom-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
la silice colloïdale, l'amidon de pommes de terre, l'urée, et

  
tous autres véhicules convenant pour réaliser des compositions 

  
et préparations sous forme solide, semi-solide ou liquide, ainsi i que des agents de stabilisation, des adjuvants, des épaississants,  des colorants et/ou des parfums. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de conservation ou dos agents bactériostatiques, syant pour rôle de maintenir stable l'activité du composant actif dans les préparations. On incorpore le composé actif (I) selon l'invention, dans les compositions, en une quantité suffisante pour produire 1'effet thérapeutique souhaité vis-à-vis de l'infection bactérienne. Bien que les doses ou quantités thérapeutiquement actives du composé (I) selon l'invention dépendent de l'âge et de l'état de chaque patient individuel qui doit être traité, on peut préconiser, en règle générale,

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ci-après, qui ne la limitent aucunement.

  
&#65533;1 

  
On a mis 0,944 g d'acide 2-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-

  
 <EMI ID=219.1> 

  
on a agité le mélange à température ambiante pendant 4,5 heures. On a ajouté goutte à goutte à la solution susdite à -10[deg.]C, en 20 minutes et tout en agitant, 0,404 g de triéthylamine et ensuite

  
 <EMI ID=220.1> 

  
dichlorométhane sec, et on a ensuite poursuivi l'agitation à la même température pendant encore 2,5 heures. On a lavé le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau,

  
puis on a séché sur sulfate de magnésium. On a évaporé la solution à siccité, sous pression réduite, et on a ainsi obtenu 1,57 g d'une huile qu'on a soumise à une chromatographie sur colonne de gel de silice (25 g). On a élué avec de l'acétate d'éthyle et on a recueilli les fractions contenant un composé souhaité. On a chassé le solvant par distillation de l'éluat sous pression réduite et on a obtenu une huile d'acide 2-(4-hydroxyphényl)-2-
(2-oxo-3-phénylglyoxyloylamino-1-azétidinyl) acétique. On a cristallisé cette huile dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir un produit pur (404 mg); P.F. 190,5 à 192[deg.]C avec décomposition (abrégé ci-après pour plus de commodité en "déc.").

  
On a obtenu les composés ci-dessous (Exemples 2 à 31) en faisant réagir des 3-amino-2-azétidinones avec l'agent d'acylation correspondant, sensiblement de la même manière que celle  <EMI ID=221.1> 

  
(4-hydroxyphényl)acétate de sodium.

  
Spectre d'absorption infra-rouge (ci-après dénommé IR pour simplifier)

  
 <EMI ID=222.1> 

  
(déc.).

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=223.1> 

  
1680, 1660 EXEMPLE ? 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
xyphényl)acétique. 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
acétate de sodium, P.F. 164 à 171,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=226.1> 

  
acétique.

  
mm

  
 <EMI ID=227.1> 

  
5,14 à 5,32 (1H, m); 5,52 (1H, s);

  
6,82 (2H, d, J=8Hz); 7,22 (2H,d,J=8Hz)

  
 <EMI ID=228.1> 

  
8,44 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=229.1> 

  
à 142[deg.]C.

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=230.1> 

  
175,5[deg.]C (déc.). 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
phénylacétate de méthyle.

EUT

  
 <EMI ID=232.1> 

  
3,02 à 4,12 (4H, m); 3,73 (3H, s);

  
4,39 à 4,70 (1H, m); 5,11 (2H, s); 5,22 à 5,33 (1H, m); 5,67 et 5,70 (1H, chacun s);

  
 <EMI ID=233.1> 

  
chacun, d, J=8Hz)

  
EXEMPLE 18

  
 <EMI ID=234.1> 

  
acétique.

RMN

  
 <EMI ID=235.1>   <EMI ID=236.1> 

  
P.F. 191,5[deg.]C.

  
EXEMPLE 27

  
 <EMI ID=237.1> 

  
acrylate d'éthyle. 

EMET

  
 <EMI ID=238.1> 

  
7,26 à 7,52 (11H, m) EXEMPLE 28

  
 <EMI ID=239.1> 

  
acrylique.

BMN

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
(11H, m) '

  
EXEMPLE 29

  
 <EMI ID=242.1> 

  
1710, 1680 à 1660 EXEMPLE 31

  
 <EMI ID=243.1> 

  
buténoate de méthyle. 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
faisant réagir 1,20 g d'acide 2-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-2-
(4-hydroxyphényl)-acétique avec 2,50 g de chloroformiate de benzyle, sensiblement comae décrit dans l'exemple 1, P.F. 138 à

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
à cette suspension 0,4 ml d'anisole pour la dissoudre. On a ajouté, en refroidissant dans de la glace, 1 ml d'acide 2,2,2-trifluoroacétique à la solution obtenue ci-dessus, puis on a agité le mélange à la même température pendant 5,5 heures. On a ajouté au mélange de réaction environ 55 ml d'éther de diéthyle et on

  
a recueilli par filtration les substances ayant précipité. On a

  
 <EMI ID=249.1> 

  
a agité la suspension à température ambiante pendant 50 minutes.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
(2H, m); 4,98 à 5,08 (1H, m);

  
5,36 et 5,43 (1H, chacun s); 7,00

  
 <EMI ID=252.1>  

  
On a obtenu les composés suivants (amples 34 à 49) en

  
 <EMI ID=253.1> 

  
ple 33.

  
EXEMPLE 34

  
 <EMI ID=254.1> 

  
acétique.

  
mm

  
 <EMI ID=255.1> 

  
6,8 à 7,6 (13H, m)

  
EXEMPLE 36

  
 <EMI ID=256.1>   <EMI ID=257.1> 

  
que.

RMN

  
 <EMI ID=258.1> 

  
(1H, m); 3,64 à 3,76 (1H, m); 3,88 à 4,60 (3H, m);

  
4,71 et 4,72 (1H, chacun s); 6,84 à 7,40 (8H, m) EXEMPLE 48

  
 <EMI ID=259.1> 

  
phényl)acétique.

  
mm

  
 <EMI ID=260.1>  

  
 <EMI ID=261.1> 

  
6,75 à 7,40 (13H, m)

  
EXEMPLE 49

  
 <EMI ID=262.1> 

  
acétique..

  
Hm1

  
 <EMI ID=263.1> 

  
1690, 1660.

  
EXEMPLE 51 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
7  <EMI ID=265.1> 

  
On a séparé par filtration la poudre de zinc n'ayant pas réagi depuis le mélange réactionnel. On a versé 20 ml d'eau glacée dans le résidu obtenu et on a filtré le mélange. On a lavé le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on a évaporé à siccité sous pression réduite, sur un bain d'eau ou bain-marie. On a ; cristallisé le résidu dans l'acétone et obtenu une poudre d'acide

  
 <EMI ID=266.1> 

  
(4-hydroxyphényl)acétique avec 3 ml d'acide acétique à 90 % et 0,45 g de poudre de zinc-} sensiblement comme décrit dans l'exemple 52.

  
 <EMI ID=267.1> 

  
paré par filtration du mélange de réaction les substances insole.bles et on a évaporé le filtrat à siccité, sous pression réduite.

  
 <EMI ID=268.1> 

  
cette poudre) dans un bicarbonate de sodium aqueux et on a ajusté à 3 le pH de la solution au moyen d'HCl à 10 %; on a obtenu 0,14g

  
 <EMI ID=269.1>  

  
 <EMI ID=270.1> 

  
sodium dans 4 ml d'eau, sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 54.

RMN

  
 <EMI ID=271.1> 

  
3,88 (4H, m); 5,02; 5,10 (1H, d,d,J=2,5 Hz);

  
5,32 (1H, s); 6,82 (1H, s); 6,90 (2H, d, J=8Hz);

  
 <EMI ID=272.1> 

  
amino-1,3-propanediamine. On a évaporé à siccité le mélange de  réaction, sous pression réduite, et on a obtenu un résidu auquel on a ajouté 10 ml d'eau. On a ajusté le pH de la solution aqueuse à 4,8 avec du H01 à 10 % et on a soumis la solution à une chromatographie sur colonne sur 100 ml d'une résine d'adsorption

  
 <EMI ID=273.1> 

  
avec de l'eau, puis avec du méthanol, et on a recueilli les fractions contenant un composé souhaité. On a évaporé l'éluat à siccité, sous pression réduite, et on a obtenu un résidu, qu'on a transformé en poudre avec de l'acétone. On a cristallisé avec de  l'eau les 480 mg de poudre obtenus et recueilli ainsi de l'acide 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
acétique avec 200 mg de N,N-diméthylamino-1,3-propanediamine, sensiblement comme décrit dans l'exemple 56.

  
 <EMI ID=275.1> 

  
3,96 (1H, t, J=5Hz); 4,10 (2H, t, J=6Hz);  4,35 à 4,52 (1H, m); 5,01; 5,07  <EMI ID=276.1>  

  
 <EMI ID=277.1> 

  
EXEMPLE 58

  
On a ajouté 2 ml d'hydroxyde de sodium 1N, sous refroidissement à la glace, à une solution méthanolique de 3 ml contenant

  
 <EMI ID=278.1> 

  
rature pendant 1 heure et à la température ambiante pendant encore 4 heures. On a séparé le méthanol par distillation du mélange de réaction, sous pression réduite, et on a obtenu un résidu aqueux qu'on a lavé avec de l'acétate d'éthyle. On a ajusté le

  
 <EMI ID=279.1> 

  
li par filtration la substance qui avait précipité, on l'a lavée à l'eau et à l'acétone, puis on a séché et obtenu 160 mg d'acide

  
 <EMI ID=280.1> 

  
cristallin, P.F. 178 à 180[deg.]C (déc.).

  
On a obtenu les composés suivants (Exemples 59 à 63) en hydrolysant les composés de 3-.acylamino-2-azétidinone correspondants ayant une liaison ester méthylique avec de l'hydroxyde de sodium 1N, pratiquement comme il est décrit dans l'exemple 58. EXEMPLE 59

  
 <EMI ID=281.1> 

  
acétique. 

BMN

  
 <EMI ID=282.1> 

  
acétique, P.F. 123 à 127[deg.]C (déc.).

  
EXEMPLE 61 

  
 <EMI ID=283.1>   <EMI ID=284.1> 

  
EXEMPLE 64

  
On a ajouté 10 ml de solution de dichlorométhane contenant

  
 <EMI ID=285.1> 

  
paré par réaction de 0,96 g de l'acide acétique correspondant avec 0,79 g de pantachlorure de phosphore de manière classique, goutte à goutte à 15 ml d'une solution de dichlorométhane contenant 0,50 g d'acide 2-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-2-phénylacéti-

  
 <EMI ID=286.1> 

  
en 5 minutes. On a agité le mélange à la même température pendant

  
 <EMI ID=287.1> 

  
de réaction avec un bicarbonate de sodium aqueux et on a lavé l'extrait aqueux avec de l'acétate d'éthyle. Après avoir ajusté

  
 <EMI ID=288.1> 

  
trait la solution avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait à l'eau, puis on a séché sur du sulfate de magnésium. On a évaporé à siccité la solution résultante, sous pression réduite, et on a ainsi obtenu un résidu huileux, qu'on a cristallisé avec un mélange d'éther de diéthyle et d'acétate d'éthyle, pour obtenir

  
 <EMI ID=289.1> 

  
faisant réagir des composés de 3-amino-2-azétidinone avec l'agent d'acylation correspondant, et en soumettant ensuite le produit résultant, sans l'isoler, à une élimination de façon connue du groupe protégeant les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy.

  

 <EMI ID=290.1> 
 

  

 <EMI ID=291.1> 
 

  

 <EMI ID=292.1> 
 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
roforme, puis on a agité le mélange à température ambiante pendant 18 heures. On a évaporé à siccité le mélange de réaction,

  
 <EMI ID=294.1> 

  
d'acétate d'éthyle et de l'eau. On a séparé du mélange la couche d'acétate d'éthyle et on a ensuite extrait la couche aqueuse restante avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On a extrait la solution

  
 <EMI ID=295.1> 

  
binés avec un bicarbonate de sodium aqueux. On a extrait la solution aqueuse avec 2 portions de 10 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits combinés avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on a ensuite séché sur du sulfate de magnésium. On a chassé le solvant par distillation de la solution, sous pression

  
 <EMI ID=296.1> 

  
décrit dans l'Exemple 76.

  
 <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
EXEMPLE 78

  
3-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-3-phénylpropionate de méthyle,

  
 <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
On a soumis un mélange de 770 mg de 3-benzyloxycarbonylamino-2-azétidinone, 250 mg d'acide acétique, 350 mg de charbon palladié à 10 % et 70 ml d'éthanol à une réduction catalytique dans un courant d'hydrogène gazeux à température ordinaire et

  
 <EMI ID=301.1> 

  
avait été absorbé dans le mélange réactionnel, on a séparé le catalyseur par filtration du mélange de réaction et on a lavé à l'éthanol. On a combiné les produits de lavage et le filtrat et  <EMI ID=302.1> 

  
sodium, puis on a agité le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On a ajusté à 2,5-3 le pH du mélange de réaction, avec

  
 <EMI ID=303.1> 

  
4,28 à 4,30 (1H, m); 4,97 et 4,99

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
sodium, sensiblement comme décrit dans l'exemple 80. EXEMPLE 82

  
 <EMI ID=306.1> 

  
a agité le mélange à température ambiante-et sous une pression de  <EMI ID=307.1> 

  
gazeux. Après qu'un volume calculé d'hydrogène gazeux avait été absorbé dans le mélange, on a séparé le catalyseur par filtration du mélange de réaction. On a concentré le filtrat à 20 ml sous pression réduite et on a ajusté à 4 le pH du concentrât,

  
 <EMI ID=308.1> 

  
on a ensuite ajouté à cette suspension 75 mg d'hydroxylamino hydrochlorure ou chlorhydrate d'hydroxylamine. On a ajusté le pH du mélange à 7-7,5 avec 170 mg de bicarbonate de sodium, puis on

  
 <EMI ID=309.1> 

  
acétique, P.F. 149,5 à 153[deg.]C (déc.).

  
On a obtenu les composés suivants (Exemples 84 à 110) en faisant réagir un composé ayant un groupe carbonyle (II) avec de

  
 <EMI ID=310.1> 

  
l'Exemple 83.

  
EXEMPLE 84

  
 <EMI ID=311.1> 

  
4,98 à 5,08 (1H, m); 5,34 et 5,43  <EMI ID=312.1> 

  
3,28 à 4,46 (5H, m); 5,10 à 5,24

  
 <EMI ID=313.1> 

  
6,22 (1H, d large, J=8Hz); 6,90 à

  
 <EMI ID=314.1> 

  
acétique, P.F. 179 à 180[deg.]0 (déc.).

  
EXEMPLE 89

  
 <EMI ID=315.1> 

  
154 à 156[deg.]0 (déc.).

  
EXEMPLE 90

  
 <EMI ID=316.1>   <EMI ID=317.1> 

  
1670 à 1650

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
. 

  
7,2 à 7,8 (1H, m); 8,53 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 100

  
 <EMI ID=320.1> 

  
1730 (large), 1670 EXEMPLE 103

  
 <EMI ID=321.1> 

  
dft  <EMI ID=322.1> 

  
(déc.).

  
EXEMPLE 113

  
 <EMI ID=323.1>  

  
 <EMI ID=324.1> 

  
acétique, P.F. 180 à 184[deg.]0 (déc.).

  
EXEMPLE 117

  
 <EMI ID=325.1> 

  
(déc.).

  
EXEMPLE 119

  
 <EMI ID=326.1> 

  
à 4,94 (2H, m); 5,31 (1H, s); 6,76 à 7,36 (8H, m); 8,66 (1H, d, J-8Hz) EXEMPLE 120

  
 <EMI ID=327.1> 

  
phényl)acétique. 

BMN

  
 <EMI ID=328.1> 

  
3,72 à 4,08 (2H, m); 4,19 (2H,

  
"7  <EMI ID=329.1> 

  
10 ml d'eau et on a ajouté à cette suspension, pour la dissoudre,

  
 <EMI ID=330.1> 

  
d'acétone, après quoi on a ajouté goutte à goutte, en refroidissant dans la glace et sous agitation,5 ml d'une solution d'acétone sèche contenant 560 mg de chlorure de benzoyle. On a poursuivi l'agitation à la même température pendant environ 4,2 heures et ensuite à la température ambiante pendant encore 5 heures. On a chassé l'acétone par distillation du mélange de réaction, sous pression réduite, pour obtenir une solution aqueuse qu'on a lavée à l'acétate d'éthyle. On a ajusté à 1-2 le pH de la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle.

  
On a lavé l'extrait avec de l'eau et on a ensuite séché ,sur du sulfate de magnésium. On a évaporé la solution jusqu'à siccité, sous pression réduite, et on a ainsi obtenu un résidu, qu'on a soumis à une chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice. On a réalisé l'élution avec de l'acétate d'éthyle et on a réuni les fractions contenant un composé souhaité. On a chassé le solvant par distillation de la solution sous pression réduite et on a obtenu un résidu, qu'on a cristallisé dans l'acétate d'éthy-

  
 <EMI ID=331.1> 

  
On a obtenu les composés suivants (Exemples 123 à 125) en faisant réagir de l'acide 2-(4-hydroxyphényl)-2-(3-acylamino-2oxo-1-azétidinyl)acétique avec l'agent d'acylation correspondant, sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 122.

  
EXEMPLE 123

  
 <EMI ID=332.1>   <EMI ID=333.1> 

  
acétique.

  
mm

  
 <EMI ID=334.1> 

  
nate, sensiblement Le la manière décrite dans l'exemple 122.

  
mm

  
 <EMI ID=335.1> 

  
(2H, d, J=8Hz); 8,68 (1H, d, J=8Hz)

  
 <EMI ID=336.1> 

  
On a obtenu 0,43 g d'acide 2-/3-(2-benzoyloxyimino-2- <EMI ID=337.1> 

  
avec 0,335 g de chlorure de benzoyle, sensiblement comme décrit dans l'exemple 122; P.F. 119 à 123[deg.]0.

  
 <EMI ID=338.1> 

  
d'anhydride acétique, sensiblement comme décrit dans l'exemple
122.

  
 <EMI ID=339.1> 

  
On a ajouté goutte à goutte 3,36 g de chlorure de 2-chloroacétyle dissous dans 20 ml d'acétone à un mélange de 150 ml d'eau

  
 <EMI ID=340.1> 

  
sodium. On a agité le mélange à température ambiante pendant 4 heures et on a ensuite chassé l'acétone par distillation du mélange de réaction. On a lavé la solution aqueuse restante avec de l'éther de diéthyle. On a ajusté à 2 le pH de la solution aqueuse

  
 <EMI ID=341.1> 

  
ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on a séché sur du sulfate de magnésium. On a évaporé la solution jusqu'à siccité, sous pression réduite, et on a obtenu un résidu qu'on a rendu pulvérulent avec du benzène, formant

  
 <EMI ID=342.1>   <EMI ID=343.1>  xyphényl)acétique avec l'agent d'acylation correspondant, sensi-

  
 <EMI ID=344.1> 

  
3,11; 3,16 (1H, q, J=2,5 Hz); 3,58 (2H, d, J&#65533;Hz); 3,82 (1H, t, J=5Hz); 4,04 (1H, t, J=6Hz); 4,30 à 4,52 (1H, m); 4,92 à 5,C8
(1H, m); 5,32 (1H, s); 6,80 (2H, d, J=8Hs);

  
6,97 (2H, d, J=8Hz); 7,20 (2H, d, J=8Hz);

  
 <EMI ID=345.1> 

P 

  
EXEMPLE 134

  
 <EMI ID=346.1> 

  
 <EMI ID=347.1> 

  
mg de bicarbonate de sodium et 1 ml de méthanol. On a agité le mélange à température ambiante pendant 7 heures. On a ajusté à

  
 <EMI ID=348.1> 

  
li par filtration la substance qui avait précipité. On a lavé celle-ci à l'eau et on a ensuite séché ce qui a donné de l'acide

  
 <EMI ID=349.1> 

  
(4-hydroxyphényl)acétique dans 20 ml d'une solution aqueuse contenant 84mg de bicarbonate de sodium et on a ajouté à la solution 0,8 ml de nickel de Raney. On a soumis le mélange à une réduction catalytique dans un courant d'hydrogène gazeux à température ordinaire et sous une pression de 3 atmosphères. Après qu'un volume calculé d'hydrogène gazeux avait été absorbé dans le mélange, au

  
 <EMI ID=350.1> 

  
du mélange de réaction. On a ajusté à 6,0 le pH du filtrat, au

  
 <EMI ID=351.1> 

  
l'élution avec du méthanol aqueux à 50 % et on a recueilli et réuni les fractions contenant un produit souhaité* On a chassé le solvant par distillation de la solution sous pression réduite et

  
 <EMI ID=352.1> 

  
métbylsilyl)acétamide. On a agité le mélange à température

  
jo  ambiante pendant 1,5 heure et on a chauffé à reflux pendant 5 minutes. On a ajouté 0,6 g de triéthylamine à la solution résultante, en refroidissant dans de la glace, puis on a ajouté goutte à goutte, en 10 minutes, tout en refroidissant dans de la glace et en agitant, 1,68 g de chlorure de trityle. On a poursuivi l'agitation à la même température pendant 10 minutes et ensuite

  
à température ambiante pendant 4 heures de plus. On a évaporé jusqu'à siccité le mélange de réaction, sous pression réduite, et on a ainsi obtenu un résidu, auquel on a ajouté de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Après avoir agité le mélange pendant un moment, on a séparé la couche d'acétate d'éthyle. A la solution d'acétate d'éthyle, on a ajouté du bicarbonate de sodium aqueux, et on a ensuite agité le mélange résultant pendant un moment. On a séparé la couche aqueuse, on a ajusté le pH à 3 avec de l'acide phosphorique à 5 % et on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle, après quoi on a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium. On

  
a chassé le solvant par distillation de la solution sous pression réduite obtenant ainsi un résidu, qu'on a précipité avec un mélan-

  
 <EMI ID=353.1> 

  
ajouté à la solution de l'hydroxyde de sodium aqueux 1N et de plus 680 mg de bromure de benzyle, en refroidissant dans de la glace. On a agité le mélange à la même température pendant 1 heure, et ensuite à 10-15[deg.]0 pendant encore 16 heures. On a ajouté environ 80 ml d'eau au mélange de réaction et on a lavé la solution résultante avec de l'acétate d'éthyle. On a ajusté à 2 le pH

  
 <EMI ID=354.1> 

  
on a ensuite séché sur du sulfate de magnésium. On a chassé le solvant par distillation de la solution sous pression réduite et

  
 <EMI ID=355.1>   <EMI ID=356.1> 

  
ge et le filtrat et on a évaporé jusqu'à siccité, sous pression réduite, pour former un résidu, qu'on a dissous dans du bicarbonate de sodium en solution aqueuse saturée. On a lavé la solution aqueuse formée avec da l'acétate d'éthyle, puis on a ajusté le

  
pH à 2. On a extrait la solution deux fois avec de l'acétate d'éthyle, et on a lavé l'extrait avec du chlorure de sodium en solution aqueuse saturée, puis on a séché sur du sulfate de magnésium. On a chassé le solvant par distillation, pour obtenir 1,1 g d'un résidu qu'on a soumis à une chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice. On a réalisé l'élution avec de l'acétate d' éthyle et on a recueilli et réuni les fractions contenant un compo:'sé souhaité. On a évaporé l'éluat jusqu'à siccité, sous pression réduite, et on a obtenu 240 mg d'acide 2-(3-phtalimido-2-oxo-1-

  
 <EMI ID=357.1> 

  
128[deg.]C. 

  
 <EMI ID=358.1>

Claims

REVENDICATIONS

1. composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : <EMI ID=359.1> <EMI ID=360.1>

<EMI ID=361.1>

mi les groupes hydroxy, aralcoxy substitué ou non-substitué, et acyloxy,

<EMI ID=362.1>

ou un groupe alkyle portant un groupe carboxy ou un dérivé de celui-ci.

<EMI ID=363.1>

<EMI ID=364.1>

<EMI ID=365.1>

titué ou non-substitué,

à condition que

(1) lorsque R<2> est un atome d'hydrogène,

<EMI ID=366.1>

<EMI ID=367.1>

<EMI ID=368.1>

<EMI ID=369.1> <EMI ID=370.1> <EMI ID=371.1> <EMI ID=372.1> <EMI ID=373.1> <EMI ID=374.1>

<EMI ID=375.1>

et

<EMI ID=376.1>

groupe de formule :

<EMI ID=377.1>

<EMI ID=378.1>

protégé,

est un atome d'hydrogène ou un groupe amino,

amino protégé, glyoinamido N-protégé ou non-protégé, arylglycinamido N-protégé ou non-protégé,

<EMI ID=379.1>

tituée par au moins un substituant approprié, aryluréido, amidinouréido. ou aralkylamino,

<EMI ID=380.1>

<EMI ID=381.1>

dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un substituant approprié,

RG est un groupe carboxy ou carboxy protégé,

<EMI ID=382.1>

<EMI ID=383.1>

<EMI ID=384.1>

par au moins un substituant approprié,/hétérocycle à 5 chaînons oarboxamido qui contient au moins

<EMI ID=385.1>

substitué par au moins un substituant approprié, ou aryluréido,, <EMI ID=386.1>

<EMI ID=387.1>

<EMI ID=388.1>

<EMI ID=389.1>

<EMI ID=390.1>

<EMI ID=391.1>

<EMI ID=392.1>

nant au moins un hétéro-atome choisi parmi N, 0 et S,

<EMI ID=393.1>

no, amino protégé, alcanoylamino dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un subs-

<EMI ID=394.1>

l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant approprié,

est un groupe aralcoxy, un groupe hétérocyclique

à 6 chaînons qui contient au moins un atome d'azote et peut être substitué par au moins un substituant approprié, ou un groupe N-(hydroxyalkyl)

<EMI ID=395.1> <EMI ID=396.1>

<EMI ID=397.1>

<EMI ID=398.1>

<EMI ID=399.1>

<EMI ID=400.1>

<EMI ID=401.1>

3. Composa selon la revendication 1, caractérisé en ce que

<EMI ID=402.1>

<EMI ID=403.1>

dans laquelle R5 est un groupe alkyle portant un groupe oarboxy ou un dérivé de celui-ci, et R est tel que défini dans la revendication 1.

<EMI ID=404.1>

<EMI ID=405.1>

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que

<EMI ID=406.1>

<EMI ID=407.1>

oarbonylpropoxy)phénylglyoxyloylamino, orotoylamino,

<EMI ID=408.1>

'7 <EMI ID=409.1> <EMI ID=410.1> <EMI ID=411.1>

<EMI ID=412.1>

<EMI ID=413.1>

<EMI ID=414.1>

6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe amino, un groupe phtalimido, ou un groupe de formule : <EMI ID=415.1>

<EMI ID=416.1>

protégé,

<EMI ID=417.1>

<EMI ID=418.1>

no dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un substituant approprié, ou un groupe aryluréi-

<EMI ID=419.1>

<EMI ID=420.1>

est un groupe oxo, hydroxyimino ou alcoxyimino dont

l'unité alcane peut être substituée par au moins un

<EMI ID=421.1>

<EMI ID=422.1>

amino dont l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant approprié, un groupe hétérocycle à 5 chaînons carboxamido qui contient au moins un hétéro-atome choisi parmi 0, N et S et peut être substitué par au moins un substituant approprié, ou un groupe aryluréido,

<EMI ID=423.1>

xy, et

<EMI ID=424.1>

<EMI ID=425.1> <EMI ID=426.1>

<EMI ID=427.1>

<EMI ID=428.1>

<EMI ID=429.1>

<EMI ID=430.1>

<EMI ID=431.1>

<EMI ID=432.1>

au moins un hétéro-atome choisi parmi N, 0 et S,

<EMI ID=433.1>

amino protégé, alcanoylamino dont l'unité alcanepeut être substituée par au moins un substituant appropriée ou un groupe aryloxyalcanoylamino dont l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant approprié,

<EMI ID=434.1>

-6 chaînons qui contient au moins un atome d'azote et peut être substitué par au moins un substituant approprié, ou un groupe N- <EMI ID=435.1> <EMI ID=436.1> <EMI ID=437.1>

ci

8. Procédé pour l'obtention d'un composé de formule :

<EMI ID=438.1>

<EMI ID=439.1>

UA

substitué, ou/groupe hétérocyolique substitué ou non substitue,

est un groupe hydroxy, amino, alcoxy substitué ou non substitué, aralcoxy substitué

<EMI ID=440.1>

<EMI ID=441.1>

<EMI ID=442.1>

<EMI ID=443.1>

-substituant choisi parmi les groupes hydro- <EMI ID=444.1>

un groupe naphtyle, aralkyle substitué ou non substitué, un groupe hétérooyclique substitué ou non substitue, ou un groupe arylthioalkyle substitué ou non substituée

est un groupe carboxy ou un dérivé de celui-

<EMI ID=445.1>

carboxy ou un dérivé de celui-ci. <EMI ID=446.1>

<EMI ID=447.1>

<EMI ID=448.1>

substitué ou non-substitué, ou un groupe arylthio substitué ou non substitué, et

<EMI ID=449.1>

substitué ou non substitué ou aralcényle substitué ou non substitué,

<EMI ID=450.1>

mule

<EMI ID=451.1>

<EMI ID=452.1>

9. Composition antimicrobienne, caractérisée en ce qu'elle comporte une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1, en mélange avec un support ou véhicule pharmaceutique, organique ou minéral, ou un excipient convenable pour applications externes ou parentérales.