JPH0460988B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

炭素原子の１つに低級アルコキシカルボニル基
またはヒドロキシメチル基を有するピペラジン誘
導体は、Helv.Chim.Acta、45、2383−2402
（1962）に記載されている。これらのピペラジン
誘導体は、駆虫剤、抗ヒスタミン剤および向精神
薬として有用であると教示されている。 ピペラジン炭素原子においてメチル基で置換さ
れていてもよい、Ｎ−アリール−４−（４，４−
ジアリールブチル）−１−ピペラジンアルカンア
ミド類は、米国特許第3267104号に記載されてい
る。前記ピペラジンアルカンアミド類は、冠血管
拡張剤、局所麻酔剤、中枢神経系刺激剤および抗
カラゲエニン剤として有用であると教示されてい
る。 ピペラジン部分においてメチルまたはフエニル
基で置換されていてもよいＮ−アリール−ピペラ
ジンアセトアミド類は、無痛覚剤の製造における
有用な中間体として、C.A.90、168、547に記載
されている。 本発明の化合物は、前述の既知の化合物と、ピ
ペラジン部分における置換基の性質および製薬学
的性質によつて、区別される。 本発明によれば、式 式中 R¹は水素および低級アルキルから成る群より
選ばれた一員であり； Ｘはヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオ
キシ低級アルキル、アミノカルボニル、モノ（低
級アルキル）アミノカルボニル、ジ（低級アルキ
ル）アミノカルボニル、カルボキシル、低級アル
コキシカルボニル、（アミノカルボニル）低級ア
ルキル、および（ヒドロキシ低級アルキル）アミ
ノカルボニルから成る群より選ばれた一員であ
り； ｍは１または２の整数であり； R²は水素および低級アルキルから成る群より
選ばれた一員であり； R³、R⁴およびR⁵は各々独立に水素、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、
トリフルオロメチル、低級アルキルカルボニル、
アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボニ
ル、シアノ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミ
ノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルキル
カルボニル）アミノおよび（アミノカルボニル）
アミノから成る群より独立に選ばれる、但し、
R³および／またはR⁴はニトロであることもでき
る、そして Ｒは式 （式中Ar₁およびAr₂は各々アリール基である）
の基および式 −Alk−Ｑ ……(b) （式中Alkはアルカンジイル基または低級アルケ
ンジイル基である、ただし前記低級アルカンジイ
ル基はヒドロキシまたは低級アルキル基で置換さ
れていてもよい；そして Ｑはアリール、アリールオキシ、ジアリールメ
トキシ、２，２−ジアリールエテニル、ジアリー
ルメチルカルボニル、アリールカルボニル、モノ
アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカ
ルボニル、ジアリールメチル（このジアリールメ
チル基中のメチル部分はシアノ、モノ低級アルキ
ルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカル
ボニルまたは低級アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよい）、アリールアミノ（このアミ
ノ部分はアリール、アリールカルボニル、低級ア
ルキルカルボニルまたはアリールスルホニル基で
置換されていてもよい）、２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−1H−ベンズイミダゾール−１−イル
（この基は５または６−位置においてハロで置換
されていてもよい）、10H−フエノチアジン−10
−イルカルボニル（この基はハロ原子で置換され
ていてもよい）、１，２，３，６−テトラヒドロ
−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−7H−
プリン−７−イル、１−アリール−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−１−イル、および２，２
−ジアリール−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）の基から成る群より選ばれた一員であり； ここでアリールはフエニル、置換フエニル、ナ
フタレニル、チエニルおよびピリジニルから成る
群より選ばれた一員であり、前記置換フエニルは
ハロおよび（ハロ−置換フエニル）カルボニルか
ら成る群より各々独立に選ばれる１〜２個の置換
基を有する、 で表わすことができる新規なピペラジン誘導体、
その立体異性体および製薬学的に許容しうる酸付
加塩が提供される。 上の定義において、“ハロ”という語は包括的
にフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであ
り、“低級アルキル”という語は１〜６個の炭素
原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素
基、たとえば、メチル、エチル、１−メチルエチ
ル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどであり、Alkの定義
において使用する“低級アルカンジイル”は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアル
カンジイル鎖を包含し、そしてAlkの定義におい
て使用する“低級アルケンジイル”は２〜６個の
炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルケンジ
イル鎖を包含する。 本発明の範囲内の好ましい化合物は、Ｒが式(b)
の基であり、ここでＱはジアリールメチルであ
り、そしてAlkは１，３−プロパンジイル基であ
る化合物である。 本発明の範囲内のことに好ましい化合物は、Ｒ
が式(b)の基であり、ここでＱはジアリールメチル
であり、そしてAlkはｌ，３−プロパンジイルで
あり、Ｘはアミノカルボニルであり、ｍは１であ
り、そしてR¹およびR²は両方とも水素である化
合物である。 本発明の範囲内の最も好ましい化合物は、３−
（アミノカルボニル）−４−〔４，４−ビス（４−
フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジク
ロロフエニル）−１−ピペラジンアセトアミド、
その立体異性体およびその製薬学的に許容しうる
酸付加塩から成る群より選ばれた化合物である。 式（）の化合物は、一般に、式（）の適当
に置換されたピペラジンを式（）を試薬でＮ−
アルキル化することにより、あるいは式（）の
適当に置換されたピペラジンを式（）の試薬で
Ｎ−アルキル化することによつて、製造できる。 上の反応図において、Ｒ、R¹、R²、R³、R⁴、
R⁵、ｍおよびＸは上に定義したとおりであり、
そしてＷは反応性離脱基、たとえば、ハロ、例、
クロロ、ブロモおよびヨード、またはスルホニル
オキシ基、たとえば、メチルスルホニルオキシ、
４−メチルフエニルスルホニルオキシなどを表わ
す。 （）の（）によるＮ−アルキル化および
（）の（）によるＮ−アルキル化の反応は、
一般に、適当な反応に不活性な溶媒、たとえば、
低級アルカノール、例、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノールなどのアルカノー
ル；芳香族炭化水素、例、ベンゼン、メチルベン
ゼン、ジメチルベンゼンなど；エーテル、例、
１，４−ジオキサン、１，1′−オキシビスプロパ
ンなど；ケトン、例、４−メチル−２−ペンタノ
ン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ニトロベン
ゼン；などまたはこのような溶媒の混合物中で実
施できる。適当な塩基、たとえば、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水素炭酸
塩、例、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど、アミン、例、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
など、ピリジンなどの存在は、反応の途中に遊離
に酸の除去に有利である。 Ｗがヨード以外であるとき、少量の適当なアル
カリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化物、た
とえば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム
は反応促進剤として作用しうる。多少高い温度は
反応速度を増大するために適当であり、そして好
ましくは、反応は反応混合物の還流温度において
実施する。 式（）の化合物は、一般に、式（）のピペ
ラジンまたは式（）のピペラジンを式（）ま
たは（）の試薬の対応するカルボニル−酸化し
た形のものと、既知の還元的アミン化法、たとえ
ば、反応成分を一緒に適当な還元性媒質、例、接
触水素化の環境のもとに、かきまぜ、そして、必
要に応じて加熱することによつて、反応させて製
造することもできる。 式（）の化合物は、式（）のアミドを式
（）の適当に置換したベンゼン誘導体と一緒に、
適当な反応に不活性の溶媒中で、必要に応じて、
適当な触媒、たとえば、塩化第一銅、三フツ化ホ
ウ素などの存在で、かきまぜかつ加熱することに
よつて、製造することもできる。 式（）の化合物は、R⁶がヒドロキシ、低級
アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードである式（）のカルボ
ン酸誘導体を式（）のアミンと、適当な溶媒、
たとえば、アルカノール、例、メタノール、エタ
ノールなど；エーテル、例、１，４−ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなど；Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド；４−メチル−２−ペンタノンなど
中で、反応成分を一緒にかきまぜ、そして必要に
応じて、加熱することによつて、反応させて製造
することもできる。 式（）の化合物は、（）と（）との反応
について前述した同じ手順に従い、式（）のジ
アミンを式（XI）の試薬でＮ−アルキル化する
か、あるいは式（XII）のジアミンを式（）の
試薬でＮ−アルキル化することによつて、製造す
ることさえできる。 以下の反応図において、（）または（XI）お
よび（XII）または（）における１，２−エタ
ンジイル基はR¹の意味を有する基で置換されて
いる。 （XI）および（）において、W′はＷにつ
いて前述したのと同じ意味を有する。 式（）の化合物は、（）と（）との反応
について前述したのと同じ手順に従い、式（
）のアミンを式（）のアミンでアルキル化
するか、あるいは式（）のアミンを式（
）のアミンでアルキル化することによつて製造
することもできる。 Ｘの性質に依存して、式（）の化合物を、既
知の官能基転位法に従い、互いに変えることがで
きる。いくつかの官能基転位は、反応図１に例示
し、ここで基 はＤで表わされている。 カルボン酸官能基は、既知の方法に従い、たと
えば、出発カルボン酸を適当なアルコールまたは
適当なアミンと一緒に、かきまぜ、そして必要に
応じて、加熱することによつて、エステル官能基
またはアミド官能基に変えることができる。カル
ボン酸官能基は、出発カルボン酸を適当なアルキ
ルハライドと、塩基、たとえば、ナトリウムメト
キシドなどの存在下に、反応させることによつて
エステル官能基に変えることもできる。エステル
官能基とアミド官能基は、出発のアミドまたはエ
ステルを酸性またはアルカリ性の水性媒質中にか
きまぜて入れ、そして必要に応じて、加熱するこ
とによつて、カルボン酸官能基に変えることがで
きる。エステル官能基は、出発エステルを適当な
アミンの存在で適当な反応に不活性の溶媒中で、
かきまぜ、そして必要に応じて、加熱することに
よつて、アミド官能基に変えることができる。ア
ミノカルボニル官能基はモノ−またはジ−（低級
アルキル）アミノカルボニル官能基に変えること
ができ、そして低級アルキルアミノカルボニル官
能基は、出発のアミノカルボニル化合物または低
級アルキルアミノカルボニル化合物を適当な低級
アルキルハライドとともに、既知のＮ−アルキル
化法に従い、かきまぜ、そして必要に応じて、加
熱することによつて、ジ（低級アルキル）アミノ
カルボニル官能基に変えることができる。 カルボン酸官能基およびエステル官能基は、既
知の還元手順に従い、たとえば、金属水素化物、
ジボランなどを用いて、アルコール官能基に変え
ることができる。アルコール官能基は、既知のア
ルコールからカルボン酸への酸化法に従い、たと
えば、過マンガン酸カリウム、三酸化クロム、酸
化銀などを用いて、カルボン酸官能基に変えるこ
とができる。 アルコール官能基は、既知の方法に従い、たと
えば、出発アルコールを適当なアルキルハライド
と適当な塩基、たとえば、水素化ナトリウムなど
の存在で適当な反応に不活性な溶媒中で反応させ
ることにより、変えることができる。エステル官
能基は、既知のエーテル−開裂法に従い、たとえ
ば、出発エーテルを強いルイス酸、例、三フツ化
ホウ素などと反応させることにより、アルコール
官能基に変えることができる。 Ｒ、R¹、R²およびR³の性質に依存して、式
（）の化合物は、既知の官能基転移法に従い、
互いに変えることができる。たとえば、R³およ
びR⁴の少なくとも１つがニトロ基である化合物
は、既知のニトロ基のアミン基への還元法に従
い、たとえば、木炭担持白金などのような触媒の
存在下の接触還元により、対応するアミン誘導体
に変えることができる。 式（）の化合物は、適当な酸、たとえば、無
機酸、たとえば、ハロゲン化水素酸、例、塩素、
臭化水素酸など、および硫酸、硝酸、リン酸な
ど；または有機酸、たとえば、酢酸、プロパン
酸、２−ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパ
ン酸、２−オキソプロパン酸、プロパンジオン
酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン
酸、(E)−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブ
タンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオ
ン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパント
リカルボン酸、安息香酸、３−フエニル−２−プ
ロパン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息香
酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの
酸で処理することによつて、治療学的に活性な非
毒性の酸付加塩に変えることができる。 逆に、塩の形をアルカリの処理により、遊離塩
基の形に変えることができる。 式（）から明らかなように、本発明の化合物
は、構造中に少なくとも１個の非対称炭素原子を
有する。すなわち、ピペラジン炭素原子はＸ基を
有する。この不整中心はＲ−およびＳ−立体配置
で表わすことができ、このＲ−およびＳ−表示
は、R.S.Cahn.C.IngoldおよびV.Prelog、
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.、５ 385、511（1966）
に記載される規則に相当する。結局、式（）の
化合物は２つの異なる対掌体の形で存在すること
ができ、それらは、たとえば、対掌体の混合物を
光学的に活性な酸でそれらの酸付加塩に変え、ジ
アステレオマーの塩を、たとえば、選択的結晶化
により、分離し、そして純粋な対掌体をアルカリ
の処理により遊離することによつて、互いに分離
できる。 R¹が水素以外であるとき、および／または基
ＲおよびCmH₂mが１またはそれ以上の不整中心
をもつとき、これらの不整中心の各々はＲ−およ
びＳ−立体配置で存在し、そして式（）の化合
物は、異なるジアステレオ化学の形を有すること
ができ、これらは物理的分離法、たとえば、選択
的結晶化およびクロマトグラフ技術、例、向流分
配、カラムクロマトグラフイーなどの技術によ
り、互いに分離することができる。 R¹が水素以外であるとき、置換基ＸおよびR¹
はピペラジン環に互いにシス関係であるいはトラ
ンス関係で係合し、そのとき式（）の化合物は
“シス”または“トランス”と表わす。 Ｒが基(b)であり、ここでAlkが低級アルケンジ
イル基である式（）の化合物は、表示“Ｅ”お
よび“Ｚ”で特徴づけることができ、前記Ｅ−お
よびＺ−立体配置はJ.Org.Chem.、35、2849−
2868（1970）に記載される意味を有する。 純粋な立体化学の異性体は、反応が立体特異的
にもしくは高度に立体選択的に起こるとき、対応
する純粋な立体化学的に異性体の適当な出発物質
から誘導することもできる。 ほとんどの化合物および出発物質において、立
体化学の立体配置は実験的に決定しない。それら
場合において、実際の立体化学的立体配置をそれ
以上参照しないで、立体化学の異性体は、最初に
単離されたものを”Ａ”と表示し、そして第２番
目に単離されたものを“Ｂ”と表示する。 式（）の化合物の立体化学の異性体は、本発
明の範囲内に当然包含される。 上の製造において使用する中間物質および出発
物質のあるものは既知であり、他のものは同様な
化合物を製造する既知の方法に従つて製造するこ
とができ、それらのいくつかについて、合成法を
以後説明する。 ピペラジン環の２−位置にＸ基を有する式
（）の中間体（−ａ）、ピペラジン環の３−位
置にＸ基を有する式（）の中間体（ｂ）、第
二アミン官能基のα−位置にＸ基を有する式
（）の中間体（−ａ）、および第二アミン官能
基のβ−位置にＸ基を有する式（）の中間体
（−ｂ）は、反応図２に表わされているように
式（）の適当に置換されたピペラジンから誘
導することができ、ここでP¹およびP²は各々保
護基を表わす。 式（−ａ）および（−ｂ）の中間体は、
（）から、（）を式LW（ここでＬはＲま
たは反応図２に定義するL₁である）と、（）お
よび（）から出発する（）の製造について前
述したように既知のＮ−アルキル化法に従い、反
応させ、引き続いて、このようにして得られた
（）中の保護基を、既知の方法に従い、除去
することによつて、誘導することができる。 式（−ｂ）および（−ａ）の中間体は、
（）から、 () 第二アミン官能基をP²基で保護し、 () このようにして得られた（）の保護基
P¹を除去し、 () そのように形成された（XI）を式LW（こ
こでＬはL₁またはＲである）と、（）と
（）との反応について前述したように、既知
のＮ−アルキル化法に従い、反応させ、そして () このようにして得られた（XII）の保護基
P²を、既知の方法に従い、除去する、 ことによつて誘導することができる。 適当な保護基は、たとえば、置換されていても
よいフエニルメチル基、置換されていてもよい低
級アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル
基などである。反応工程（）→（XI）にお
いて見ることができるように、保護基P¹および
P²は、P²に影響を及ぼさないでP¹を排除できる
ように、選ぶべきである。適当な保護基は、たと
えば、P²基として水添分解可能な基、例、フエ
ニルメチル基など、およびP¹基として加水分解
可能な基、例、トリフルオロアセチル基などであ
る。 反応図２において出発物質として使用するピペ
ラジン（）は、既知の方法に従い製造するこ
とができる。たとえば、P¹がフエニルメチル基
である（−ａ）ピペラジン（）は、反応
図３に示すように、前述の既知のＮ−アルキル化
法に従い、適当に置換されたピペラジン（
）を試薬（）と反応させることにより、
あるいは既知の還元的アミン化反応に従い、適当
に置換されたピペラジン（）をベンズアル
デヒドと反応させることにより、すなわち、反応
成分を一緒に適当な触媒、たとえば、木炭担持白
金の存在で、適当な反応に不活性な溶媒中で水素
雰囲気のもとに、かきまぜかつ加熱することによ
つて、製造できる。出発ピペラジン（）
は、対応するピペラジン（）から、既知の
接触水素化反応法に従い、あるいは（）および
（XI）または（XII）および（）から出発する
（）の製造について前述したのと同じ方法に従
い、対応するジ（フエニルメチル）ピペラジン
（）（これは（）を（）または
（）と反応させることにより製造できる）
を（）と水添分解反応することによつて、
誘導できる。 反応図３において、（）または（）
および（）または（）における１，
２−エチレンジイル基はR¹の意味を有する基で
置換される。 Ｘが式−（CH₂）_p−（CO）_q−ZHの基であり、こ
こでＺがＯまたはNR⁷であり、前記R⁷は水素ま
たは低級アルキルであり、ｐが０または１であ
り、そしてｑが０または１であり、ただしｐおよ
びｑが１でありかつＺがNR⁷であるとき、ｑが
１である、式（−ｂ）および（−ａ）の中間
体、前記中間体は式（−ｂ−１）または（−
ａ−１）で表わされる、はピペラジン（XI）
から、 () （XI）およびカルボニル誘導体（
XII）、ここでR⁸およびR⁹は各々、互いに独立
に、水素または低級アルキルである、を適当な
反応に不活性な溶媒、たとえば、メトキシエタ
ノールなど中で、必要に応じて、適当な塩基の
存在で、かきまぜ、そして必要に応じて、加熱
し、 () このようにして得られた（）を式
LW、ここでＬはL₁またはＲである、の試薬
と、（）および（）から出発する（）の
製造について前述した既知のＮ−アルキル化法
に従い、反応させ、そして () このようにして得られた（）を酸
性水性媒質中で加水分解する、ことによつて製
造することもできる。 式（）の中間体は、米国特許第3714159号に
記載されるのと同じ方法に従つて製造できる。 式（）から出発する式（）、（）、（）、
（XII）、（）および（）の中間体の製造を、
反応図４に示す。 式（）、（）、（）および（）の中間
体は、（）および（）から出発する（）の
製造について前述した既知のＮ−アルキル化法に
従い、（）をアミン（）、（）、
（）およびNH₃と反応させることによ
り、（）から誘導できる。 式（）および（）の中間体は、（）を
式（）または（）のアミンでＮ
−アルキル化することにより、製造することもで
きる。 式（）および（XII）の中間体およびまた式
（）および（）の中間体は、（）を（
Ｌ）、（Ｌ）、（Ｌ）および（Ｌ）でア
ルキル化することにより製造できる。 反応図４において、（Ｌ）、（）、（Ｌ）
および／または（XII）における１，２−エタンジ
イル基はR¹の意味を有する基で置換できる。 式（）の中間体は、適当な酸ハライド（Ｌ
）をアニリン（）でＮ−アルキル化すること
によつて製造できる。 式（）および（）の中間体は、（）
をアンモニアまたはアミン（Ｌ）と、既知の
Ｎ−アルキル化法に従い、反応させることによつ
て（）から誘導できる。 反応図１に記載するような、官能基の転位は、
構造中に基Ｘを有するすべての中間体について実
施することもできる。 式（）の化合物、それらの製薬学的に許容し
うる酸付加塩および立体異性体は、脊椎動物に静
脈内投与または経口投与すると、冠状静脈洞血液
の酸素張力（pO₂）を増加する。前記pO₂の増加
は、麻酔したイヌにおける冠状静脈洞pO₂試験に
おいて得られた実験データによつて証明される。
前記試験は、The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics、152、(2)、
265−274（1966）に記載されている。 麻酔したイヌにおける冠状動脈洞pO₂ 心臓カテーテルを麻酔したイヌの冠状静脈洞に
進入させ、そして一定血流のクヴエツト内に収容
したクラーク（Clark）電極のグレイヒマンーリ
ユバース（Gleichmann−Lubbers）を用いて、
冠状静脈洞血液の酸素張力（pO₂、mmHg）を測
定した。 pO₂値を光点検流計の目盛定めした目盛で読み
取つた。大動脈の血圧、呼吸速度および心電図を
実験中に記録した。動物は自発的に吸収した。30
分のコントロール期間後、通常通定常態が得られ
た。この時点において、活性化合物の投与量を遅
い静脈注射により与えた。引き続いて、他の活性
化合物を、10分以上の各新らしい定常状態の期間
の終りに、注射した。 表１および２は、冠状静脈洞におけるpO₂が対
照値に比べて100％増加した最近の有効静脈内投
与量（mg／Kg体重）（欄１）および前記最低有効
投与量における作用期間（欄２）を示す。 表１および２に示すデータは、例示を目的と
し、本発明の範囲を限定するものではない。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 式（）の化合物、それらの製薬学的に許容し
うる酸付加塩および立体異性体は、静脈内または
経口的に投与すると、イヌの心臓における完全な
適温虚血の結果に対して保護作用を示す。前記保
護を明らかにする試験は、“Myocardial
Protection and Exercise Tolerance：the Role
of Lidoflazine、ａ New Antianginal
Agent.”、Royal Society of Medcine
International Congress and Symposium
Series No.29、p.89−95（1980）に記載されてい
る。 イヌにおける適用の心筋虚血に対する保護 実験は、体重が９〜15Kgの範囲である成体の麻
酔したビーグルについて実施した。 JFミラー（Millar）チツプ（tip）マノメータ
ーを用いて、左の大腿動脈を経て、全身の血圧を
測定した。スワン−ガンズ（Swann−Ganz）熱
希釈（thermodilution）カテーテルを右の大腿静
脈を経て導入し、肺動脈内に配置して心臓摶出量
を熱希釈および隣接管腔を経る中枢神経の圧力に
より測定した。他方の大腿静脈にカニユーレをそ
う入して、室温の塩類溶液の注入を促進した。右
の大腿動脈にカニユーレをそう入して、心肺バイ
パスの動脈ラインへ大腿動脈を接続した。心臓を
右の胸腔切開により露出し、心臓周囲のクレード
ル（crddle）内に懸垂した。右心房を心肺機の静
脈ラインへ、カニユーレそう入により、接続し
た。JFミラーのチツプマノメーターを肺静脈に
そう入した後、左心室の圧力を測定した。 心肺バイパスのため、２本のかみ合うローラー
のポンプ、泡酸素供給器および熱交換器を使用し
た。供給体のイヌから得た新鮮なヘパリン添加し
た血液の2000mlを、心肺機に注入した。実験の
間、pO₂、pCO₂およびPHを監視するため、連続
の血液試料を取つた。冠状バイパスの開始時に、
虚血の停止の間、および引き続く30分の再かん流
の期間を通じて、左心室に尖カニユーレを経て口
をあけた。 実験計画： (a) 静脈内ルートの投与 活性化合物の静脈内投与後ほぼ25分におい
て、上行大動脈を60分間しつかりとおさえるこ
とによつて、動物を37℃において完全に心肺バ
イパスした。完全な虚血の開始において、ある
量の活性化合物を全血含量に加えた。完全な虚
血の全期間の間、心筋温度を37℃に一定に保持
した。心臓が空でありかつ停止している間、冠
状動脈を30分間再かん流した。10分間のかん流
後、心臓を細動除去した。再かん流の終りに、
イヌを心肺バイパスから引き離し、実験の終り
まで関数のパラメーターを記録した。 表３の欄１は、イヌの心臓が60分間の完全虚
血後正常の機能に回復した、化合物の最低有効
静脈内投与量（mg／Kg体重）を示し、一方欄２
は全血含量へ加えた化合物の全量を示す。 (b) 経口ルートの投与 実験手順は静脈内ルートの投与について説明
した手順と同一であるが、ただし活性化合物は
経口的に投与し、静脈内投与したりあるいは全
血含量に加えたりすることはしなかつた。表３
欄３は、60分間の完全虚血後、イヌの心臓が正
常の機能に回復した、化合物の最低の有効経口
投与量（mg／Kg体重）を示す。 表３に示すデータは、例示を目的とし、本発明
の範囲を限定するものではない。

【表】 それらの薬理学的活性を見て、式（）の化合
物は心臓の筋肉組織の血液のかん流を改善し、そ
してまた、虚血症、無酸素症または低酸素症の多
少短時間のエピソード（episode）により起こさ
れる心筋の疾患から、心臓を、部分的または完全
に、保護するために有用であり、そして、そのま
ま、主題化合物は、たとえば、前記化合物を静脈
内にまたは経口的に投与することにより、狭心症
に悩む患者および心筋梗塞の前または後の段階に
おける患者の治療および予防に、使用することが
できる。 主題化合物は、投与の目的に種々の製薬学的形
態に配合することができる。本発明の製薬学的組
成物を調製するために、活性成分として、塩基ま
たは酸付加塩の形の特定の化合物の有効量を、製
薬学的に許容しうる担体と均質に混合する。担体
は、投与に望む製剤の形に依存して広範な種類の
形を取ることができる。これらの製薬学的組成物
は、好ましくは、経口的、経直腸的投与あるいは
非経口的注射に、適当な１回投与の形であること
が望ましい。たとえば、経口投与の形の組成物の
調製において、通常の製薬学的媒体のいずれをも
使用できる。このような媒体の例は、経口的液状
製剤、たとえば、懸濁液、シロツプ、エリキシル
および溶液の場合において、水、グリコール、
油、アルコールなど；または粉剤、ピル、カプセ
ル剤および錠剤の場合において、固体の担体、た
とえば、でんぷん、糖類、カオリン、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤などである。錠剤およびカプセル剤
は、投与容易であるので、最も有利な経口投与単
位形態であり、この場合において、固体の製薬学
的担体を明らかに用いる。非経口的組成物につい
て、担体は通常少なくとも大部分が滅菌水からな
るが、他の成分、たとえば、溶解を促進するため
に、含めることができる。たとえば、注射可能な
溶液を調製することができ、ここで担体は塩類溶
液、グルコース溶液または塩類溶液とグルコース
溶液との混合物からなる。また、注射可能な溶液
を調製することができ、この場合において、適当
な液状担体、懸濁液などを使用できる。（）の
酸付加塩は、対応する塩基の形よりも水溶液がす
ぐれるため、水性組成物の調製において明らかに
より適する。 投与が容易でありかつ投与が均一であるため、
投与単位形態の前述の製薬学的組成物を配合する
ことがことに有利である。この明細書において使
用する投与単位形態は、単一の投与に適する物理
的に離散した単位を意味し、各単位は所望の治療
学的効果を生成するように計算した前もつて決定
した量の活性成分を要求する製薬学的担体と一緒
に含有する。このような投与単位形態の例は、錠
剤（刻目を付した錠剤または被覆した錠剤を含
む）、カプセル剤、ピル、粉末の小包（packet）、
ウエーフアー、注射可能な溶液または懸濁液、茶
さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらの分離
した倍量である。 次の配合物は、本発明に従う患者の全身的投与
に適すつ投与単位形態の典型的な製薬学的組成物
の例である。 経口的点滴剤 次の配合物は、活性成分（A.I.）として５mg／
mlの３−（アミノカルボニル）−４−〔４，４−ビ
ス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，
６−ジクロロフエニル）−１−ピペラジンアセト
アミドを含む経口的点滴溶液の10を提供する。 A.I. ……50ｇ ２−ヒドロキシプロパン酸 ……2.5ml ４−ヒドロキシ安息香酸メチル ……18ｇ ４−ヒドロキシ安息香酸プロピル ……２ｇ ピロゲン不含水 ……10となすのに十分な量 ４−ヒドロキシ安息香酸メチルと４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルを、約５の沸とうするピロ
ゲン不含水中に溶かす。約50℃に冷却した後、か
きまぜながら２−ヒドロキシプロパン酸を加え、
次いでA.I.を加えた。溶液を室温に冷却し、ピロ
ゲン不含水を要求する体積に補充した。この溶液
を過により滅菌し（U.S.P. p.811）、無菌
容器に入れた。 注射可能な溶液 上に記載する経口的点滴溶液を、注射可能な溶
液として使用できる。 カプセル剤 各々が活性成分（A.I.）として20mgの３−（ア
ミノカルボニル）−４−〔４，４−ビス（４−フル
オロフエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジクロロ
フエニル）−１−ピペラジンアセトアミドを含有
する、10000個の硬質ゼラチンカプセルを、次の
組成物から製造した。 A.I. ……200ｇ ラクトース ……1000ｇ でんぷん ……300ｇ タルク ……300ｇ ステアリン酸カルシウム ……10ｇ 活性成分と補助成分との均一な混合物を調製
し、２片の硬質ゼラチンカプセル中に充填した。 錠 剤 各々が活性成分（A.I.）として25mgの３−（ア
ミノカルボニル）−４−〔４，４−ビス（４−フル
オロフエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジクロロ
フエニル）−１−ピペラジンアセトアミドを含有
する、5000個の圧縮した錠剤を、次の配合物から
製造した。 A.I. ……125ｇ でんぷん ……150ｇ 二塩基性リン酸カルシウム 水和物 ……650ｇ ステアリン酸カルシウム ……35ｇ 微粉砕した成分をよく混合し、10％のでんぷん
糊で造粒した。粒体を乾燥し、錠剤に圧縮した。 経口的懸濁液 次の配合物は、活性成分（A.I.）として茶さじ
一杯（５ml）当り15mgの３−（アミノカルボニル）
−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−１
−ピペラジンアセトアミドを含む経口的懸濁液の
５を提供する。 A.I. ……15.0ｇ スクロース ……300.0ｇ スルホコハク酸ジオクチルナトリウム ……0.5ｇ ベントナイト ……22.5ｇ メチルパラペン ……7.5ｇ プロピルパラベン ……1.5ｇ 消泡A.F.エマルジヨン ……0.15ｇ プロピレングリコール ……52.0ｇ FD＆Ｃイエロー＃５ ……0.1ｇ ジクラミン酸ナトリウム ……50.0ｇ サツカリンナトリウム ……5.0ｇ オレンジ風味剤 ……7.5ｇ 過精製水 ……５とする量 パラベン類をプロピレングリコール中に溶か
し、この溶液を半分量の水中のシクラミン酸ナト
リウム、サツカリンナトリウムおよびスクロース
の溶液に加えた。ベントナイトを熱（約85℃）水
中に懸濁し、60分間かきまぜた。ベントナイト溶
液を前者の溶液に加えた。スルホスクシネートを
一部分の水中に溶かし、A.I.を生じた溶液中に懸
濁した。消泡A.F.エマルジヨンを最小量の水で
ローシヨンのコンシステンシーに希釈し、加え、
よく混合する。A.I.の後者の懸濁液を前者の混合
物に加え、よく混合する。次いで少量の水中に溶
かしたFD＆Ｃイエロー＃５を加え、オレンジ風
味剤を添加し、水で要求する体積にした。全体を
かきまぜて均質な混合物にした。混合物をコロイ
ドミルに通し、適当な容器に充填した。 主題化合物の製薬学的活性を見て、本発明によ
れば、有効量の式（）の化合物、その製薬学的
に許容しうる酸付加塩または立体異性体を、製薬
学的担体と混合して、全身的に投与することによ
つて、心臓の筋肉組織の血液のかん流を改善する
方法、および虚血症、無酸素症または低酸素症の
多少短時間のエピソードにより生ずる心筋の疾患
から心臓を保護する方法が提供されることは、明
らかである。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。
特記しないかぎり、すべての部は重量による。 実施例 Ａ 中間体の製造 実施例 20部の２−クロロエタノール、３部の硫酸およ
び16部のベンゼンの混合物を水浴上で加熱した。
次いで、32部のベンゼン中に溶かした35部の４−
フルオロ−α−（４−フルオロフエニル）ベンゼ
ンメタノールを滴下した。添加を完了した後、全
体をかきまぜ、４時間還流した。冷却後、反応混
合物を水に注入した。ベンゼン層を分離し、塩化
カルシウムで乾燥し、蒸発した。残留物を真空蒸
留し、35部の１，1′−〔（２−クロロエトキシ）メ
チレン〕ビス〔４−フルオロベンゼン〕が得られ
た；沸点164〜166℃／1.5mmHg；n²⁰ _D：1.5462；
d²⁰ ₂₀：1.2290（中間体１）。 実施例 11.7部の（５−フルオロ−２−ヒドロキシフエ
ニル）（４−フルオロフエニル）メタノンと45部
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとのかきまぜだ
混合物に、約５℃に冷却（氷浴）しながら、窒素
を泡立てて通入した。次いで2.4部の水素化ナト
リウムの50％懸濁液を少しづつ加え、高度の発泡
が起こつた。完結すると、23.6部の１−ブロモ−
３−クロロプロパンを５℃になお冷却しながら加
えた。全体を40℃に加熱し、この温度を１時間か
きまぜた。５℃に冷却した後、反応混合物を400
部の水上に注ぎ、生成物を180部のベンゼンで２
回抽出した。抽出物を乾燥し、過し、蒸発し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イーにより精製し、溶離剤としてトリクロロメタ
ンを使用した。純粋なフラクシヨンを集め、溶離
剤を蒸発した。残留物は、石油エーテル中で粉砕
すると、固化した。０℃に冷却した後、生成物を
過し、乾燥すると、10.7部（69％）の〔２−
（３−クロロプロポキシ）−５−フルオロフエニ
ル〕（４−フルオロフエニル）メタノン、融点60
℃（中間体２）が得られた。 実施例 16部の１−シクロプロピル−２，２−ジフエニ
ルエタノンと300部の塩酸との混合物を、４時間
かきまぜかつ還流した。この反応混合物を冷却
し、２，2′−オキシビスプロパンで抽出した。抽
出液を水および希炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
乾燥し、過し、そして蒸発すると、17部の５−
クロロ−１，１−ジフエニル−２−ペンタノン
（中間体３）が残留物として得られた。 実施例 160部の２−プロパノン中の21.9部の４−フル
オロ−α−（４−フルオロフエニル）ベンゼンメ
タンアミンのかきまぜた溶液に、11.66部の炭酸
ナトリウムを加えた。次いで、12.43部の２−ク
ロロアセチルクロライドを30℃以下の温度におい
て滴下した（氷浴中の冷却が必要であつた）。完
了したとき、かきまぜをまず室温で１時間続け、
さらに還流下に２時間続けた。室温に冷却した
後、炭酸ナトリウムを過し、２−プロパノンで
洗浄した。液を蒸発し、残留物を２，2′−オキ
シビスプロパンから再結晶すると、20.6部のＮ−
〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−２−ク
ロロアセトアミド、融点127.6℃（中間体４）が
得られた。 実施例 68部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の10.6
部のＮ−（４−フルオロフエニル）−４−メチルベ
ンゼンスルホンアミドのかきまぜた溶液に、2.1
部の水素化ナトリウムの50％分散液を滴下した。
温度は35℃に上昇する。20分間かきまぜた後、全
体を氷浴中で冷却し（約15℃）そして12.6部の１
−ブロモ−３−クロロプロパンを急速に加えた。
かきまぜをまず室温で20分間続け、次いで75℃で
３時間続け、さらに室温で一夜続けた。反応混合
物を氷水上へ注ぎ、生成物をメチルベンゼンで抽
出した。抽出液を水で３回洗浄し、乾燥し、蒸発
した。残留物を石油エーテルから結晶した。生成
物を過し、２，2′−オキシビスプロパンから再
結晶すると、11.37部（83.2％）のＮ−（３−クロ
ロプロピル）−Ｎ−（４−フルオロフエニル）−４
−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体５）が
得られた。 同じ手順に従い、４−フルオロ−Ｎ−（４−フ
ルオロフエニル）ベンズアミドから出発すると、
次の化合物が同様に得られた： 残留物としてＮ−（３−クロロプロピル）−４−
フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフエニル）ベンズ
アミド。 実施例 25部の１，３−イソベンゾフランジオンと
108.5部のフルオロベンゼンとのかきまぜ混合物
に、50部の塩化アルミニウムを少しずつ加えた。
完結したとき、全体をゆつくり還流まで加熱し、
そしてかきまぜを1.50時間還流温度で続けた。反
応混合物を冷却し、砕氷と60部の濃塩酸との混合
物上へ注いだ。生成物をジクロロメタンで２回抽
出した。合わせた抽出液を水酸化ナトリウム溶液
10％で洗浄した。水相を分離し、２，2′−オキシ
ビスプロパンで洗浄し、濃塩酸で冷却しながら酸
性にした。全体を１時間室温でかきまぜた。沈殿
した生成物を過し、ベンゼン中に溶解した。溶
液を共沸蒸留乾固した。固体残留物をヘキサン中
でかきまぜた。生成物を過し、約50℃で真空乾
燥すると、33.5部（80.7％）の２−（４−フルオ
ロベンゾイル）安息香酸、融点129.2℃（中間体
７）が得られた。 1190部の１，1′−オキシビスエタンに、50部の
水素化リチウムアルミニウムを一度に加えた。次
いで、875部の１，1′−オキシビスエタン中の
213.7部の２−（４−フルオロベンゾイル）安息香
酸の溶液を、混合物が還旅温度に保持されるよう
にして、滴下した。完結すると、かきまぜをまず
30分間室温において続け、次いで２時間還流下に
続け、さらに一夜に室温において続けた。反応混
合物を０℃に冷却し、連続的に50部の水、50部の
15％水酸化ナトリウム溶液および150部の水をす
べて０℃において滴下した。反応混合物をヒフロ
（Hyflo）で過し、１，1′−オキシビスエタンで
よく洗浄した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾
燥し、過し、蒸発した。残留物をベンゼンとヘ
キサンとの混合物から結晶化すると、170.4部の
α−（４−フルオロフエニル）−１，２−ベンゼン
ジメタノール、融点±7.5℃（中間体８）、が得ら
れた。 200部のα−（４−フルオロフエニル）−１，２
−ベンゼンジメタノールと2.295部のリン酸60％
との混合物を、100℃で３時間かきまぜた。かき
まぜを室温で一夜続けた。反応混合物を水上に注
ぎ、そして生成物を１，1′−オキシビスエタンで
２回抽出した。合わせた抽出液を水、10％の炭酸
ナトリウムおよび再び水で洗浄し、乾燥し、過
し、蒸発した。残留物を残留すると、57部の１−
（４−フルオロフエニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン、沸点108℃／0.2mmHg（中間体９）
が得られた。 実施例 かきまぜかつ冷却した（２−プロパン／CO₂−
浴）1080部のアンモニアに１部の塩化鉄（）を
加え、次いで7.7部のナトリウムを窒素雰囲気の
もとに少しずつ加えた。20分間かきまぜた後、
105部の１，1′−オキシビスエタン中の64.5部の
１−（４−フルオロフエニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフランの溶液を、なお冷却しながら、
加えた。次いで、37部の１，１−オキシビスエタ
ン中の75部の２−（３−ブロモプロポキシ）テト
ラヒドロ−2H−ピランの溶液を滴下した。完結
したとき、かきまぜを窒素雰囲気のもとに２−プ
ロパン／CO₂−浴中で２時間続けた。冷却せずか
つ窒素の不存在下に、490部の１，1′−オキシビ
スエタンをゆつくり滴下し、かきまぜを一夜室温
で続けた。225部の飽和塩化アンモニウム溶液を
滴下し、次いで200部の水を加えた。層を分離し、
そして水相を１，1′−オキシビスエタンで２回抽
出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、
過し、蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーにより、溶離剤としてトリ
クロロメタンとメタノールとの（99.5：0.5容量）
混合物を用いて、精製した。第２フラクシヨンを
集め、残留物を蒸発して、39.6部の１−（４−フ
ルオロフエニル）−１，３−ジヒドロ−１−〔３−
（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）
プロピル〕イソベンゾフラン（中間体10）が残留
物として得られた。 39.6部の１−（４−フルオロフエニル）−１，３
−ジヒドロ−１−〔３−（テトラヒドロ−2H−ピ
ラン−２−イルオキシ）プロピル〕イソベンゾフ
ランを、9.8部の塩酸溶液0.1モルおよび788部の
エタノール中に溶かし、そして全体を１時間かき
まぜかつ還流した。溶媒を蒸発し、そして残留物
をメチルベンゼンおよび水中に取つた。有機相を
分離し、水で洗浄し、過し、そして蒸発した。
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーにより、溶離剤としてトリクロロメタンとメタ
ノールとの（99：１容量）混合物を用いて、精製
した。純粋なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸発
すると、24.2部の１−（４−フルオロフエニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−プロパ
ノール（中間体11）が残留物として得られた。 ８部のピリジンおよび90部のトリクロロメタン
の24.2部のかきまぜた溶液に、12.1部の塩化チオ
ニルを加えた。完結したとき、全体を50℃にゆつ
くり加熱し、この温度においてかきまぜを３時間
続けた。この反応混合物を氷水上に注いだ。有機
相を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（10％）で
洗浄し、乾燥し、蒸発すると、20部の１−（３−
クロロプロピル）−１−（４−フルオロフエニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（中間体
12）が残留物として得られた。 実施例 70部の４−フルオロベンゼンアセトニトリルを
120℃に加熱し、83部の臭素を滴下し、かきまぜ
を30分間続けた。生ずる反応混合物を、85部の塩
化アルミニウムと200部のフルオロベンゼンとの
かきまぜた混合物（室温）に滴下した（発熱反
応：温度は50℃に上昇する）。50℃で30分間かき
まぜた後、反応混合物を砕氷と75部の塩酸溶液と
の混合物上に注いだ。生成物をメチルベンゼンで
抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発した。残留物を
２−プロパノールから２回結晶すると、51部の４
−フルオロ−α−（４−フルオロフエニル）ベン
ゼンアセトニトリル、融点63.5℃（中間体13）が
得られた。 22.9部の４−フルオロ−α−（４−フルオロフ
エニル）ベンゼンアセトニトリル、23.6部の１−
ブロモ−３−クロロプロパンおよび0.4部のＮ，
Ｎ，Ｎ−トリエチルベンゼンアルミニウムクロラ
イドのかきまぜかつ冷却した（氷浴）混合物に、
600部の水酸化ナトリウム溶液50％を30℃以下の
温度において加えた。完結したとき、かきまぜを
50〜60℃で３時間続けた。メチルベンゼンと水を
加え、層を分離した。有機相を乾燥し、過し、
蒸発した。残留物を100℃で30分間もう一度蒸発
して、微量の１−ブロモ−３−クロロプロパンを
除去すると、29部（95％）のα−（３−クロロプ
ロピル）−４−フルオロ−α−（４−フルオロフエ
ニル）ベンゼンアセトニトリル（中間体14）が残
留物として得られた。 ３部のα−（３−クロロプロピル）−４−フルオ
ロ−α−（４−フルオロフエニル）ベンゼンアセ
トニトリル、92部の濃硫酸、50部の水および50部
の酢酸の混合物を24時間かきまぜかつ還流した。
反応混合物を約100部に濃縮し、生成物をメチル
ベンゼンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、過
し、蒸発した。残留物を石油エーテル中に懸濁し
た。生成物を過し、２，2′−オキシビスプロパ
ンから結晶すると、1.41部の３，３−ビス（４−
フルオロフエニル）テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン、融点122.4℃（中間体15）が得られ
た。 5.8部の３，３−ビス（４−フルオロフエニル）
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンと30部の
氷酢酸中の臭化水素酸の溶液との混合物を、室温
で１週間かきまぜた。反応混合物を水上に注い
だ。沈殿した生成物を過し、２，2′−オキシビ
スプロパン中に溶かした。有機相を水で洗浄し、
乾燥し、過し、蒸発した。残留物を、42部の
２，2′−オキシビスプロパンと42部の石油エーテ
ルとの混合物中で沸とうさせた。生成物を過
し、２，2′−オキシビスプロパンから結晶化する
と、1.27部のα−（３−ブロモプロピル）−４−フ
ルオロ−α−（４−フルオロフエニル）ベンゼン
酢酸、融点161℃（中間体16）が得られた。 300部のトリクロロメタン中の29.5部のα−（３
−ブロモプロピル）−４−フルオロ−α−（４−フ
ルオロフエニル）ベンゼン酢酸のかきまぜた溶液
に、28.8部の塩化チオニルを加え、全体をかきま
ぜ、３時間還流した。反応混合物を蒸発させる
と、30部のα−（３−ブロモプロピル）−４−フル
オロ−α−（４−フルオロフエニル）ベンゼンア
セチルクロライド（中間体17）が残留物として得
られた。 30部のα−（３−ブロモプロピル）−４−フルオ
ロ−α−（４−フルオロフエニル）ベンゼンアセ
チルクロライド、9.3部のエタノールおよび90部
のメチルベンゼンの混合物を、室温で一夜かきま
ぜた。反応混合物を蒸発し、残留物をエタノール
中に取り、そしてエタノールを再び蒸発した。残
留物を２，2′−オキシビスプロパン中に取つた。
全体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄
し、乾燥し、過し、蒸発した。残留物を、シリ
カゲルのカラムクロマトグラフイーにより、溶離
剤としてトリクロロメタンとヘキサンとの（50：
50容量）混合物を用いて、精製した。純粋なフラ
クシヨンを集め、溶離剤を蒸発すると、19.6部の
エチルα−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロ
−α−（４−フルオロフエニル）ベンゼンアセテ
ート（中間体18）が残留物として得られた。 実施例 50部のフルオロベンゼンと4.1部の４−（４−フ
ルオロフエニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサ
ノンとのかきまぜかつ冷却した（氷浴）混合物
に、11部の塩化アルミニウムを少しずつ加えた。
完結すると、かきまぜをなお冷却しながら２時間
続けた。反応混合物を砕氷と塩酸溶液との混合物
上へ注ぐことにより分解した。生成物をメチルベ
ンゼンで抽出した。抽出液を、中性になるまで、
水で洗浄し、乾燥し、過し、蒸発した。残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより
溶離剤としてトリクロロメタンを用いて精製し
た。純粋なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸発す
ると、4.3部（75.9％）の４，４−ビス（４−フ
ルオロフエニル）−１−シクロヘキサン（中間体
19）が残留物として得られた。 実施例 10部のビス（フルオロフエニル）メタノン、
22.1部の３−クロロ−１，２−プロパンジオー
ル、0.2部の４−メチルベンゼンスルホン酸水和
物および90部のメチルベンゼンの混合物を、水分
離器を用いて23時間かきまぜかつ還流した。反応
混合物をアルカリ性の水上へ注いだ。かきまぜる
と、層が分離した。有機相をアルカリ性の水で洗
浄し、乾燥し、蒸発すると、14部（100％）の２，
２−ビス（４−フルオロフエニル）−４−（クロロ
メチル）−１，３−ジオキソラン（中間体20）が
残留物として得られた。 実施例 XI 880部のアセトニトリル中の112部の２，３−ジ
ブロモブタンアミドのかきまぜた懸濁液に、91部
のＮ，Ｎ−ジエチルエナミンを加え、全体を室温
で４時間かきまぜた。形成した沈殿を過した。
液に112部のＮ，N′−ビス（フエニルメチル）
−１，２−エタンジアミンと45.5部のＮ，Ｎ−ジ
エチルエタンアミンを加え、かきまぜを2.50時間
続けた。全体をさらに還流温度において36時間か
きまぜた。反応混合物を冷却し、過した。液
を真空蒸発した。残留物を675部のメチルベンゼ
ン中で加熱した。この混合物を過し、液を蒸
発した。油状残留物をシリカゲルのラムクロマト
グラフイーにより溶離剤としてトリクロロメタン
とメタノールとの（95：５容量）混合物を用いて
精製した。純粋なフラクシヨンを集め、溶離剤を
蒸発した。残留物を２−プロパノールから結晶す
ると、11部の１，４−ビス（フエニルメチル）−
２−ピペラジンアセトアミド、融点113.8℃（中
間体21）が得られた。 実施例 XII 55.2部のメチル２−ピラジンカルボキシレー
ト、48.9部の２−アミノエタノールおよび360部
の酢酸エチルの混合物を、室温で一夜静置した。
沈殿した生成物を過し、酢酸エチルで洗浄し、
乾燥すると、54.5部（80％）のＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−ピラジンカルボキシアミド、
融点125℃（中間体22）が得られた。 実施例 53.7部のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピ
ラジンカルボキシアミド、20部の酸化カルシウム
および500部の２−メトキシエタノールの混合物
を、常圧および室温において、５部の木炭担持パ
ラジウム触媒10％を用いて水素化した。計算量の
水素が吸収された後、触媒を過し、液を蒸発
すると、55.4部（100％）のＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−ピペラジンカルボキシアミド（中
間体23）が残留物として得られた。 同じ水素化手順に従うと、次の生成物が同様に
得られた： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジンカルボキシ
アミド、油状残留物として（中間体24）、 Ｎ−メチル−２−ピペラジンカルボキシアミ
ド、残留物として（中間体25）、 Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピペラジンカル
ボキシアミド、残留物として（中間体26）、 および トランス−３−メチル−２−ピペラジンカルボ
キシアミド、融点165℃（中間体27）。 実施例 60.5部のα−メチル−１，４−ビス（フエニル
メチル）−２−ピペラジノメタノールと180部の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとのかきまぜた混
合物に、29.8部の水素化ナトリウムの分散液50％
を、35℃以下において窒素雰囲気中で、少しずつ
加えた。この混合物を冷却し、室温で３時間かき
まぜた。10℃に冷却後、9.4部のヨードメタンを
約20℃で滴下した。反応混合物を水上に注ぎ、生
成物を１，1′−オキシビスエタンで２回抽出し
た。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
し、45.2部（71.5％）の２−（１−メトキシエチ
ル）−１，４−ビス（フエニルメチル）ピペラジ
ン（中間体28）が残留物として得られた。 同じ手順に従い、ヨウドメタンまたはブロモメ
タンをアルキル化剤として用いると、次の生成物
が得られた： ２−（メトキシメチル）−１，４−ビス（フエニ
ルメチル）ピペラジン、残留物として（中間体
29）、および ２−（エトキシメチル）−１，４−ビス（フエニ
ルメチル）ピペラジン、残留物として（中間体
30）。 実施例 117部の２−（メトキシメチル）−１，４−ビス
（フエニルメチル）ピペラジンと400部のメタノー
ルとの混合物を、常圧および常温において、５部
の木炭担持パラジウム触媒10％を用いて水素化し
た。計算量の水素が吸収された後、触媒を過
し、液を蒸発した。残留物を蒸発すると、38.6
部（78.8％）の２−（メトキシメチル）ピペラジ
ン、沸点75〜80℃（中間体31）が得られた。 同じ水素化手順に従い、次の生成物が同様に得
られた： ２−（エトキシメチル）ピペラジン、残留物と
して（中間体32）、 α−メチル−２−ピペラジンメタノール（中間
体33）、 ２−ピペラジンアセトアミド、融点152℃（中
間体34）、および ２−（１−メトキシエチル）ピペラジン、残留
物（中間体35）。 実施例 40部のエタノール中の２部のチオフエンの溶液
の１部に、2.2部のベンズアルデヒド、2.6部の２
−ピペラジンカルボキシアミドおよび120部のメ
タノールを加えた。全体を常圧および室温におい
て２部の木炭担持触媒５％を用いて水素化した。
計算量の水素が吸収された後、触媒を過し、
液を蒸発した。固体残留物を64部のアセトニトリ
ル中で沸とうさせた。この混合物を過し、液
を室温で結晶化した。生成物を過し、乾燥する
と、2.4部（55％）の４−（フエニルメチル）−２
−ピペラジンカルボキシアミド、融点168.3℃
（中間体36）が得られた。 同じ還元アミン化手順に従い、次の生成物が同
様に得られた： ４−（フエニルメチル）−２−ピペラジンメタノ
ール(E)−２−ブテンジオエート（１：２）、融点
189.8℃（中間体37）、 ３−（メトキシメチル）−１−（フエニルメチル）
ピペラジン、残留物として（中間体38）、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フエニルメチル）−２
−ピペラジンカルボキシアミド、残留物として
（中間体39）、 ３−（エトキシメチル）−１−（フエニルメチル）
ピペラジン、残留物として（中間体40）、 α−メチル−４−（フエニルメチル）−２−ピペ
ラジンメタノール、融点100.3℃（中間体41）、 ４−（フエニルメチル）−２−ピペラジンアセト
アミド、融点110.1℃（中間体42）、 (A)−３−（１−メトキシエチル）−１−（フエニ
ルメチル）ピペラジン、残留物として（中間体
43）、 (B)−３−（１−メトキシエチル）−１−（フエニ
ルメチル）ピペラジン、残留物として（中間体
44）、および エチル４−（フエニルメチル）−２−ピペラジン
カルボキシレート、残留物として（中間体45）。 実施例 13.2部の４−（フエニルメチル）−２−ピペラジ
ンカルボキシアミド、18.5部の１，1′−（４−ク
ロロブチリデン）ビス〔４−フルオロベンゼン〕、
14.8部の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カリウ
ムおよび４−メチル−２−ペンタノンの混合物
を、水分離器を用いて72時間かきまぜかつ還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、過し、液を
蒸発した。油状残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより溶離剤としてトリクロロ
メタンとメタノールとの（97：３容量）混合物を
用いて、精製した。純粋なフラクシヨンを集め、
溶離剤を蒸発した。残留物を２，2′−オキシビス
プロパンから結晶化した。生成物を過し、乾燥
すると、17.7部（63.6％）の１−〔４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）ブチル〕−４−（フエニ
ルメチル）−２−ピペラジンカルボキシアミド、
融点79.2℃（中間体46）が得られた。 同じＮ−アルキル化手順に従い、次の生成物が
同様にして得られた： １−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−４−（フエニルメチル）−２−ピペラジ
ンメタノールエタンジオエート（１：２）、融点
158.4℃（中間体47）、 エチル４−（ジフエニルメチル）−２−ピペラジ
ンカルボキシレート、融点95.1℃（中間体48）、 ４−（３−フエニル−２−プロペニル）−２−ピ
ペラジンカルボキシアミド、融点149.6℃（中間
体49）、 １−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フエニルメチ
ル）−２−ピペラジンカルボキシアミド、残留物
（中間体50）、および エチル１−〔４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）ブチル〕−４−（フエニルメチル）−２−ピ
ペラジンカルボキシレート、残留物として（中間
体52）。 実施例 14.8部の１−〔４，４−ビス（４−フルオロフ
エニル）ブチル〕−４−（フエニルメチル）−２−
ピペラジンカルボキシアミドと200部のメタノー
ルとの混合物を、常圧および室温において２部の
木炭担持パラジウム触媒10％を用いて、水素化し
た。計算量の水素が吸収された後、触媒を過
し、液を蒸発した。残留物を、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイーにより溶離剤としてトリ
クロロメタンとメタノールとの（85：15容量）混
合物を用いて、精製した。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離剤を蒸発した。残留物を２，2′−オキ
シビスプロパンから結晶化すると、7.9部（66.4
％）の１−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ブチル〕−２−ピペラジンカルボキシアミド、
融点113.6℃（中間体53）が得られた。 同じ水素化手順に従い、次の生成物が同様にし
て得られた： １−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−２−ピペラジンメタノール（中間体
54）、 １−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジンカ
ルボキシアミド、油状残留物として（中間体55）、 １−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−２−（メトキシメチル）ピペラジン、残
留物として（中間体56）、および エチル１−〔４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）ブチル〕−２−ピペラジンカルボキシレー
ト、残留物として（中間体57）。 実施例 150部のトリクロロメタン中の7.8部の３−（メ
トキシメチル）−１−（フエニルメチル）ピペラジ
ンのかきまぜたかつ冷却した（10℃）溶液に、10
分間にわたり8.4部のトリフルオロ酢酸無水物を
滴下した。発熱反応が起こり、温度は25℃に上昇
する（氷水で冷却）。完結したとき、かきまぜを
室温で３時間続けた。反応混合物を蒸発した。残
留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイー
により溶離剤としてトリクロロメタンとメタノー
ルとの、アンモニアで飽和した（95：５容量）混
合物を用いて、精製した。第１フラクシヨンを集
め、溶離剤を蒸発すると、9.2部（83％）の２−
（メトキシメチル）−４−（フエニルメチル）−１−
（トリフルオロアセチル）ピペラジン（中間体58）
が残留物として得られた。 9.2部の２−（メトキシメチル）−４−（フエニル
メチル）−１−（トリフルオロアセチル）ピペラジ
ンと120部のメタノールとの混合物を、常圧およ
び室温におおいて２部の木炭担持触媒10％を用い
て、水素化した。計算量の水素が吸収された後、
触媒を過し、液を蒸発すると、6.05部（92
％）の２−（メトキシメチル）−１−（トリフルオ
ロアセチル）ピペラジン（中間体59）が残留物と
して得られた。 6.05部の２−（メトキシメチル）−１−（トリフ
ルオロアセチル）ピペラジン、5.25部のＮ，Ｎ−
ジエチルエタンアミンおよび36部のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのかきまぜた混合物に、11部の
１，1′−（４−ヨードブチリデン）ビス〔４−フ
ルオロベンゼン〕を加えた。かきまぜを75℃で４
時間続けた。反応混合物を冷却し、400部の水上
に注いだ。生成物を140部の１，1′−オキシビス
エタンで２回抽出した。合わせた抽出液を乾燥
し、過し、蒸発すると、11.5部（94％）の４−
〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕
−２−（メトキシメチル）−１−（トリフルオロア
セチル）ピペラジン（中間体60）が残留物として
得られた。 11.5部の４−〔４，４−ビス（４−フルオロフ
エニル）ブチル〕−２−（メトキシメチル）−１−
（トリフルオロアセチル）ピペラジンと60部の塩
酸溶液6Nとの混合物を、一夜かきまぜかつ還流
した。反応混合物を冷却し、70部の１，1′−オキ
シビスエタンで洗浄した。酸性水性を水酸化アン
モニウムでアルキル化した。生成物を70部の１，
1′−オキシビスエタンで２回抽出した。合わせた
抽出液を乾燥し、液を蒸発すると、6.7部（72
％）の１−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ブチル〕−２−（メトキシメチル）ピペラジン
（中間体61）が残留物として得られた。 実施例 50部の酢酸中の11.7部の２−メトキシ−５−
（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンのかきま
ぜかつ冷却した約10℃）溶液に7.7部の塩化アセ
チルを20℃以下の温度において滴下した。30分間
かきまぜた後、62部の水中の24.8部の酢酸ナトリ
ウムの溶液を滴下した（発熱反応）。完結したと
き、かきまぜを室温で30分間続けた。沈殿した生
成物を過し、少量の水で洗浄し、乾燥すると、
15.5部（93.3％）の２−クロロ−Ｎ−〔２−メト
キシ−５−（トリフルオロメチル）フエニル〕ア
セトアミド、融点94.7℃（中間体62）が得られ
た。 同様な方法により、次の生成物がまた得られ
た：３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフエニ
ル）プロパンアミド、融点143℃（中間体63）、 ２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル
フエニル）アセトアミド、融点110.1℃（中間体
64）、および ２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフ
エニル）アセトアミド、融点138.5℃（中間体
65）。 実施例 XI 49.2部の２−メトキシ−５−メチルベンゼンア
ミンと270部のメチルベンゼンとのかきまぜた溶
液に、22.5部の塩化２−クロロアセチルを冷却し
ながら（氷浴）10〜20℃において、滴下した。完
結したとき、かきまぜを室温で1.50時間続けた。
200部の水を加えた。有機相を分離し、水で洗浄
し、過し、蒸発した。油状残留物を２，2′−オ
キシビスプロパンから結晶化した。生成物を過
し、乾燥すると、28.2部（66％）の２−クロロ−
Ｎ−（２−メトキシ−２−メチルフエニル）アセ
トアミド、融点83.9℃（中間体66）が得られた。 同様な方法で、次の生成物がまた得られた： ２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シ
アノフエニル）アセトアミド（中間体67）、 Ｎ−（４−アセチル−２，６−ジクロロフエニ
ル）−２−クロロアセトアミド（中間体68）、 および ２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ
−４−ニトロフエニル）アセトアミド、融点
130.9℃（中間体69）。 実施例 XII 40部のエタノール中の２部のチオフエンの溶液
の１部に、15部の２−クロロ−Ｎ−（２−メチル
−４−ニトロフエニル）アセトアミドと400部の
メタノールを加えた。全体を、常圧および室温に
おいて、２部の木炭担持パラジウム５％を用い
て、水素化した。計算量の水素が吸収された後、
触媒を過し、液を蒸発した。固体残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより溶
離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの
（95：５容量）混合物を用いて、精製した。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸発した。生成
物を過し、乾燥すると、12部（92％）のＮ−
（４−アミノ−２−メチルフエニル）−２−クロロ
アセトアミド（中間体70）が得られた。 実施例 36.8部の濃硫酸をかきまぜ、そして０℃に冷却
し、4.2部の２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ
−４−シアノフエニル）アセトアミドを少しずつ
加えた。完結したとき、かきまぜを氷浴中で３時
間続けた。反応混合物を室温で一夜静置し、氷水
上へ注いだ。沈殿した生成物を過し、水で洗浄
し、乾燥し、アセトニトリル中で沸とうさせた。
生成物を過し、乾燥すると、2.7部の３，５−
ジクロロ−４−〔（２−クロロアセチル）アミド〕
ベンズアミド、融点＋260℃（中間体71）が得ら
れた。 実施例 12.8部のN¹−（２，６−ジメチルフエニル）−
４−（フエニルメチル）−１，２−ピペラジンジア
セトアミドと120部のメタノールとの混合物を、
常圧および室温において２部の木炭担持パラジウ
ム触媒10％を用いて、水素化した。計算量の水素
が吸収された後、触媒を過し、液を蒸発し
た。油状残留物をアセトニトリルから結晶化する
と、7.7部（97.5％）のN¹−（２，６−ジメチルフ
エニル）−１，２−ピペラジンジアセトアミド、
融点（中間体72）が得られた。 同じ水素化手順に従い、対応するフエニルメチ
ル誘導体から出発すると、次の生成物がまた得ら
れた： Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（ヒド
ロキシメチル）−１−ピペラジンアセトアミド、
融点134.1℃（中間体73）、 ２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（２，６−ジメ
チルフエニル）−１−ピペラジンアセトアミド、
固体残留物として（中間体74）、 エチル１−〔２−〔（２，６−ジメチルフエニル〕
アミノ〕−２−オキソエチル〕−２−ピペラジンカ
ルボキシレート、残留物として（中間体75）、 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（メト
キシメチル）−１−ピペラジンアセトアミド、残
留物として（中間体76）、 ２−（ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ−（２，
６−ジメチルフエニル）−１−ピペラジンアセト
アミド、残留物として（中間体77）、 （Ａ＋Ｂ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）
−２−（エトキシメチル）−α−メチル−１−ピペ
ラジンアセトアミド、残留物として（中間体78）、 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（エト
キシメチル）−１−ピペラジンアセトアミド、残
留物として（中間体79）、 Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（１−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンアセトアミ
ド、融点151.9℃（中間体80）、 (B)−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−
（１−メトキシエチル）−１−ピペラジンアセトア
ミド、残留物として（中間体81）、および (A)−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−
（１−メトキシエチル）−１−ピペラジンアセトア
ミド、残留物として（中間体82）。 実施例 16部の２−メトキシエタノール中の３部の２−
ピペラジンカルボキシアミドのかきまぜた温かい
溶液に、51.2部の２−プロパノンを加えた。全体
を20時間かきまぜかつ還流した。反応混合物を蒸
発した。固体残留物をアセトニトリルから結晶化
すると、2.5部（64％）のヘキサヒドロ−３，３
−ジメチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−１
（5H）−オン、融点174.2℃（中間体83）が得られ
た。 同様な方法で、次の生成物も製造された： ヘキサヒドロ−２，２，３−トリメチルイミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−１（5H）−オン、残
留物として（中間体84）、 ヘキサヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−
３，３−ジメチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジ
ン−１（5H）−オン、融点95℃（中間体85）、 ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−２−（１−
メチルエチル）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン
−１（5H）−オン（中間体86）、 ヘキサヒドロ−３，３，８−トリメチルイミダ
ゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−１（2H）−オン（中
間体87）、および Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）ヘキサヒド
ロ−３−メチル（２−メチルプロピル）−１−オ
キソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（8H）
−アセトアミド、融点227.3℃（中間体88）。 実施例 211部中のあたたかい２−メトキシエタノール
中の45部の２−ピペラジンメタノールのかきまぜ
た溶液に675部の２−プロパノンを加え、かきま
ぜを27時間還流温度で続けた。反応混合物を週末
にわたつて室温に冷却した。溶媒を蒸発し、残留
物をメチルベンゼン中に取つた。この混合物を
過すると、41.4部のヘキサヒドロ−３，３−ジメ
チル−3H−オキサゾロ〔３，４−ａ〕ピラジン
（中間体89）が得られた。 実施例 169.8部の１，1′−（４−クロロブチリデン）ビ
ス〔４−フルオロベンゼン〕、93.5部のヘキサヒ
ドロ−３，３−ジメチルイミダゾ〔１，５−ａ〕
ピラジン−１（5H）−オン、128.3部の炭酸ナトリ
ウム、0.1部のヨウ化カリウムおよび1200部の４
−メチル−２−ペンタノンの混合物を、水分離器
を用いて、８時間かきまぜかつ還流した。室温で
一夜冷却したのち、反応混合物を過した。液
を蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイーにより溶離剤としてトリクロロメ
タンとメタノールとの（95：５容量）混合物を用
いて、精製した。純粋なフラクシヨンを集め、溶
離剤を蒸発した。残留物を２，2′−オキシビスプ
ロパン中で粉砕した。生成物を過し、乾燥する
と、108部の７−〔４，４−ビス（４−フルオロフ
エニル）ブチル〕ヘキサヒドロ−３，３−ジメチ
ルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−１（5H）−
オン、融点148.4℃（中間体90）が得られた。 同じＮ−アルキル化手順に従い、等量の適当な
出発物質を使用すると、次の生成物も製造され
た： ７−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕ヘキサヒドロ−２，３，３−トリメチル
イミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−１（5H）−オ
ンモノ塩酸塩（中間体91）、 ７−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕ヘキサヒドロ−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−３，３−ジメチルイミダゾ〔１，５−ａ〕
ピラジン−１（5H）−オン、残留物として（中間
体92）、および ７−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−２−
（１−メチルエチル）イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
ラジン−１（5H）−オン、残留物として（中間体
93）。 実施例 30.7部の１，1′−（４−ヨードブチリデン）ビ
ス〔４−フルオロベンゼン〕、11.5部のヘキサヒ
ドロ−３，３−ジメチル−1H−オキサゾロ〔３，
４−ａ〕ピラジン、14.8部の炭酸ナトリウムおよ
び270部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物を約70℃において５時間かきまぜた。反応混合
物を一夜室温に冷却し、溶媒を蒸発した。残留物
をトリクロロメタン中に溶かした。有機相を水で
洗浄し、乾燥し、過し、蒸発すると、34部の７
−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチ
ル〕ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−1H−オ
キサゾロ〔３，４−ａ〕ピラジン（中間体94）が
残留物として得られた。 実施例 40部の７−〔４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）ブチル〕ヘキサヒドロ−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−３，３−ジメチルイミダゾ〔１，
５−ａ〕ピラジン−１（5H）−オン、19部の塩酸
溶液10.5Nおよび400部の水の混合物を、ロータ
ベイパー（Rotavapor）上の沸とうする水浴中で
１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を140部
の１，1′−オキシビスエタンで２回洗浄した。水
相を水酸化アンモニウムで２回抽出した。合わせ
た抽出液を乾燥し、過し、蒸発した。残留物
を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイーによ
り溶離剤としてまずトリクロロメタンとメタノー
ルとの（90：10容量）混合物、次いでトリクロロ
メタンとアンモニアで飽和したメタノールとの
（90：10容量）混合物を用いて、精製した。 同様な方法で、次の生成物がまた得られた： ４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−Ｎ−メチル−２−ピペラジンカルボキ
シアミド、残留物として（中間体96）、 ４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−２−ピペラジンカルボキシアミド、油
状残留物として（中間体97）、 ４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピペラ
ジンカルボキシアミト（中間体98）、および トランス−３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（２，
６−ジクロロフエニル）−２−メチル−１−ピペ
ラジンアセトアミド、融点254.6℃（中間体99）。 実施例 34部の７−〔４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）ブチル〕ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル
−1H−オキサゾロ〔３，４−ａ〕ピラジンと272
部の塩酸水溶液0.5Nとの混合物を、２時間かき
まぜかつ還流した。反応混合物を室温に冷却し、
生成物を１，1′−オキシビスエタンで２回抽出し
た。水相を分離し、アルカリ性とし、炭酸ナトリ
ウムで塩析した。生成物をトリクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、過し、蒸発した。残
留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイー
により溶離剤としてトリクロロメタンとアンモニ
アで飽和したメタノールとの（85：15容量）混合
物を用いて、精製した。純粋なフラクシヨンを集
め、溶離剤を蒸発すると、17.0部の４−〔４，４
−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−２−
ピペラジンメタノール（中間体100）が油状物残
留物として得られた。 実施例 XI 8.2部の２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
エニル）アセトアミド、7.2部のヘキサヒドロ−
３，３−ジメチル−２−（１−メチルエチル）−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−１（5H）−オン、
７部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび54部
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、75
℃で３時間かきまぜかつ加熱した。０℃に冷却
後、沈殿を過し、液を蒸発した。残留物を
300部のトリクロロメタン中に溶かした。この溶
液を50部の水で洗浄し、乾燥し、過し、蒸発し
た。残留物を２，2′−オキシビスプロパン中で粉
砕した。０℃に冷却後、生成物を過し、乾燥す
ると、9.2部（72.7％）のＮ−（２，６−ジメチル
フエニル）ヘキサヒドロ−３，３−ジメチル−２
−（１−メチルエチル）−１−オキソイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピラジン−７（8H）−アセトアミ
ド、融点155℃（中間体101）が得られた。 同じＮ−アルキル化手順に従い、等量の適当な
出発物質を用いると、次の生成物がまた得られ
た。

【表】 実施例 XII 6.6部の２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−
メチルフエニル）アセトアミド、５部のヘキサヒ
ドロ−３，３−ジメチル−3H−オキサゾロ〔３，
４−ａ〕ピラジン、6.1部のＮ，Ｎ−ジエチルエ
タンアミドおよび67.5部のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの混合物を、約70℃で８時間かきまぜか
つ加熱した。室温に一夜冷却した後、反応混合物
を蒸発した。残留物をトリクロロメタン中に溶か
し。溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、
8.5部のＮ−（５−フルオロ−２−メチルフエニ
ル）−テトラヒドロ−３，３−ジメチル−3H−オ
キサゾロ〔３，４−ａ〕ピラジン−７（8H）−ア
セトアミド（中間体121）が油状残留物として得
られた。 同じＮ−アルキル化手順に従い、等量の適当な
出発物質を用いると、次の生成物も得られた： Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ニトロフエニル）
テトラヒドロ−３，３−ジメチル−3H−オキサ
ゾロ〔３，４−ａ〕ピラジン−７（8H）−アセト
アミド、油状残留物として（中間体122）、 Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）テトラヒド
ロ−３，３−ジメチル−3H−オキサゾロ〔３，
４−ａ〕ピラジン−７（8H）−アセトアミド、油
状残留物として（中間体123）、および Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）テト
ラヒドロ−３，３−ジメチル−3H−オキサゾロ
〔３，４−ａ〕ピラジン−７（8H）−アセトアミ
ド、油状残留物として（中間体124）。 実施例 23.8部のＮ−（２，６−ジクロロフエニル）ヘ
キサヒドロ−３，３−ジメチル−１−オキソイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（8H）−アセト
アミドと256部の塩酸溶液0.5Nとの混合物を、２
時間かきまぜかつ還流した。反応混合物を一夜室
温に冷却し、アルカリ性とし、炭酸ナトリウムで
塩析した。生成物をトリクロロメタンで抽出し
た。抽出液を過し、液を乾燥し、過し、蒸
発した。残留物をアセトニトリルから結晶化する
と、13.6部（64％）の３−（アミノカルボニル）−
Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−１−ピペラジ
ンアセトアミド、融点180.4−182.8℃（中間体
125）が得られた。 同じ加水分解手順に従い、対応するイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピラジンから出発すると、次の生
成物がまた得られた。

【表】

【表】 実施例 8.5部のＮ−（５−フルオロ−２−メチルフエニ
ル）テトラヒドロ−３，３−ジメチル−3H−オ
キサゾロ〔３，４−ａ〕ピラジン−７（8H）−ア
セトアミドと105.6部の塩酸溶液0.5Nとの混合物
を、２時間かきまぜかつ還流した。反応混合物を
室温に冷却した。全体を炭酸ナトリウムでアルカ
リ性とし、塩析した。生成物をトリクロロメタン
で抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、過
し、蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより溶離剤としてトリクロロ
メタンとアンモニアで飽和したメタノールとの
（85：15容量）混合物を用いて、精製した。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸発した。残留
物を２，2′−オキシビスプロパン中で粉砕した。
生成物を過し、乾燥すると、4.4部（59.4％）
のＮ−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）−３
−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンアセトア
ミド、融点127.7℃（中間体145）が得られた。 同じ加水分解手順に従い、対応するオキサゾロ
〔３，４−ａ〕ピラジンから出発して、次の生成
物がまた得られた： Ｎ−（２，６−ジメチル−４−ニトロフエニル）
−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンアセ
トアミド、融点161.8℃（中間体146）、 Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−３−ヒドロ
キシメチル）−１−ピペラジンアセトアミド、融
点117.2℃（中間体147）、および Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−３−
（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンアセトアミ
ド、融点116.3℃（中間体148）。 Ｂ 最終化合物の製造 実施例 4.56部のＮ−（２，６−ジメチルフエニル）−３
−（メチルアミノカルボニル）−１−ピペラジンア
セトアミド、3.2部の炭酸ナトリウムおよび36部
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのかきまぜた混
合物に、6.7部の１，1′−（４−ヨードブチリデ
ン）ビス〔４−フルオロベンゼン〕を加えた。か
きまぜを75℃で１時間続けた。この反応混合物を
冷却し、400部の水上に注いだ。沈殿した生成物
を過し、360部のジクロロメタン中に溶かした。
溶液を100部の水で洗浄し、乾燥し、過し、蒸
発した。残留物を２−プロパノール中で塩酸塩に
変えた。全体を蒸発し、油状残留物を１，1′−オ
キシビスエタン中に３回懸濁した。１，1′−オキ
シビスエタンをデカントし、残留物をアセトニト
リルとともに１時間静置した。固体の沈殿を過
し、あたたかいアセトニトリルで洗浄し、乾燥す
ると、7.44部（79.8％）の４−〔４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６
−ジメチルフエニル）−３−（メチルアミノカルボ
ニル）−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩、
融点228.2℃（化合物１）が得られた。 同じアルキル化手順に従い、等量の適当な出発
物質を用いると、次の化合物が同様にして得られ
た。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 ５部の１，1′−（５−クロロペンチリデン）ビ
ス（４−フルオロベンゼン）、５部の３−（アミノ
カルボニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）
−１−ピペラジンアセトアミド、2.2部の炭酸ナ
トリウム、0.1部のヨウ化カリウムおよび120部の
４−メチル−２−ペンタノンの混合物を、24時間
かきまぜかつ還流した。反応混合物を冷却し、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（2X）に
より、溶離剤として、まずトリクロロメタンとメ
タノールとの（95：５容量）混合物、次いでトリ
クロロメタンとメタノールとの（97：３容量）混
合物を用いて、精製した。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離液を蒸発した。残留物をアセトニトリ
ルおよび２−プロパノール中で塩酸塩に変えた。
室温で１時間かきまぜた後、塩を過し、乾燥す
ると、1.53部の３−（アミノカルボニル）４−
〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ペンチ
ル〕−Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−１−ピ
ペラジンアセトアミド二塩酸塩−水和物、融点
206.2℃（化合物49）が得られた。 同様な方法で、次の化合物も製造された： ３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（２，６−ジク
ロロフエニル）−４−〔２−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メトキシ〕エチル〕−１−ピペラジン
アセトアミド、融点185.8℃（化合物50）が得ら
れた。 実施例 7.4部の１，1′−（４−ヨードブチリデン）ビス
〔４−フルオロベンゼン〕、5.5部のＮ−（２−クロ
ロ−６−メチルフエニル）−（３−ヒドロキシメチ
ル）−１−ピペラジンアセトアミド、4.0部のＮ，
Ｎ−ジエチルエタンアミンおよび68部のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドの混合物を、約70℃で４時
間かきまぜた。反応混合物を一夜室温に冷却し、
溶媒を蒸発した。残留物をトリクロロエタン中に
取つた。有機相を水で洗浄し、乾燥し、過し、
蒸発した。油状残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより、溶離剤とトリクロロメ
タンとメタノールとの（95：５容量）混合物を用
いて、精製した。純粋なフラクシヨンを集め、溶
離剤を蒸発した。油状残留物は、２，2′−オキシ
ビスプロパン中で粉砕すると、固化した。生成物
を過し、乾燥すると、3.21部（33.1％）の４−
〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕
−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−３−
（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンアセトアミ
ド、融点149.8℃（化合物51）が得られた。 同じＮ−アルキル化手順に従い、等量の適当な
出発物質を用いると、次の化合物がまた製造され
る。

【表】 実施例 2.5部の〔（２−ナフタレニルオキシ）メチル〕
オキシラン、3.31部の３−（アミノカルボニル）−
Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−１−ピペラジ
ンアセトアミド、45部のベンゼンおよび20部のメ
タノールの混合物を、まず室温で３時間、そして
さらに還流温度で30分間かきまぜた。反応混合物
を冷却し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーにより溶離剤としてトリクロロメタンと
メタノールとの（90：10容量）を用いて、精製し
た。純粋なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸発し
た。残留物を２−プロパノールおよびアセトニト
リル中で塩酸塩に変えた。一夜かきまぜた後、塩
を過し、週末にわたつて乾燥すると、1.39部
（23％）の３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（２，６
−ジクロロフエニル）−４−〔２−ヒドロキシ−３
−（２−ナフタレンオキシ）プロピル〕−１−ピペ
ラジンアセトアミド二塩酸塩−水和物、融点
155.3℃（化合物69）が得られた。 同様な方法で、次の化合物がまた製造された： ３−（アミノカルボニル）−４−〔４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシブチ
ル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−１−ピ
ペラジンアセトアミド、融点110.2℃（化合物
70）。 実施例 4.3部の４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
シクロヘキサノン、4.35部の３−（アミノカルボ
ニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−１−
ピペラジンアセトアミド、１部のチオフエンのエ
タノール溶液４％および150部の２−メトキシエ
タノールの混合物を、常圧および室温において、
２部の木炭担持パラジウム10％を用いて、水素化
した。計算書の水素が吸収された後、触媒を過
し、液を蒸発した。残留物を、シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイーにより溶離剤としてトリ
クロロメタンとメタノールとの（97：３容量）混
合物を用いて、精製した。純粋なフラクシヨンを
集め、溶離剤を蒸発した。残留物から、異性体
を、HPLSにより溶離剤としてメチルベンゼンと
エタノールとの混合物を用いて、分離した。Ｂ異
性体を含有するフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸
発した。残留物を石油エーテル中に懸濁した。生
成物を過し、乾燥し、145℃で減圧乾燥すると、
1.73部の(B)−３−（アミノカルボニル）−４−〔４，
４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロヘキシ
ル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−１−ピ
ペラジンアセトアミド、融点212.1℃（化合物71）
が得られた。 実施例 Ｌ 4.05部の２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ
フエニル）−アセトアミド、5.6部の１−〔４，４
−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−２−
ピペラジンカルボキシアミド、2.94部のＮ，Ｎ−
ジエチルエタンアミンおよび63部のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混合物を、70℃で５時間かき
まぜた。反応混合物を氷水上に注いだ。沈殿した
生成物を過し、ジクロロメタン中に溶かした。
溶液を水で洗浄し、乾燥し、過し、蒸発した。
残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーにより溶離剤としてトリクロロメタンとメタノ
ールとの（95：５容量）混合物を用いて、精製し
た。純粋なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸発し
た。残留物を２−プロパノンおよび２−プロパノ
ール中で塩酸塩に変えた。塩を過し、１，1′−
オキシビスエタン中で30分間かきまぜると、4.54
部の３−（アミノカルボニル）−４−〔４，４−ビ
ス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，
６−ジクロロフエニル）−１−ピペラジンアセト
アミド二塩酸塩−水和物、融点182.7℃（化合物
72）が得られた。 同じＮ−アルキル変手順に従い、等量の適当な
出発物質を用いて、次の化合物がまた製造され
た：

【表】

【表】 同様な方法で、次の化合物も製造された：

【表】 実施例 24.0部のα−メチル−４−（フエニルメチル）−
２−ピペラジンメタノール、27.3部の２−クロロ
−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）アセトアミ
ド、25.4部の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化カ
リウムおよび180部のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの混合物を、60℃で18時間かきまぜた。反応
混合物を水上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、過
し、蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーにより溶離剤としてトリクロロ
メタンとメタノールとの（90：10容量）混合物を
用いて、精製した。純粋なフラクシヨンを集め、
溶離剤を蒸発した。残留物を１，1′−オキシブス
エタンから結晶化すると、35.19部（84.8％）の
Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−フエニルメチル）−１−ピ
ペラジンアセトアミド、融点148.8℃（化合物
113）が得られた。 同じＮ−アルキル化手順に従い、等量の適当な
出発物を用いて、次の化合物がまた製造された：

【表】 実施例 Ｌ 3.7部の１−〔４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）ブチル〕−２−ピペラジンカルボキシアミ
ド、2.3部の３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル
フエニル）プロパンアミド、2.3部の３−クロロ
−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）プロパンア
ミド、2.1部の炭酸ナトリウム、0.1部のヨウ化ナ
トリウムおよび200部の４−メチル−２−ペンタ
ノンの混合物を、水分離器を用いて20時間かきま
ぜかつ還流した。反応混合物を室温に冷却し、
過した。液を蒸発した。油状残留物を、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーにより溶離剤と
してトリクロロメタンとメタノールとの（95：５
容量）混合物を用いて、精製した。純粋なフラク
シヨンを集め、溶離剤を蒸発した。残留物は、
２，2′−オキシビスプロパン中で粉砕すると、固
化した。生成物を過し、乾燥すると、3.87部
（70.8％）の３−（アミノカルボニル）−４−〔４，
４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ
−（２，６−ジメチルフエニル）−１−ピペラジン
プロパンアミド、融点120.9℃（化合物122）が得
られた。 同じＮ−アルキル化手順に従い、等量の適当な
出発物質を用い、次の化合物がまた製造された：

【表】

【表】 実施例 Ｌ ５部の１−〔４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）ブチル〕−４−〔２−〔（２，６−ジメチルフ
エニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−２−ピペ
ラジンカルボン酸および200部の無水アルコール
のかきまぜかつ還流した混合物に、塩化水素ガス
を５時間かけて通入した。室温で一夜静置後、反
応混合物を蒸発した。残留物を200部の水中に取
り、水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。生成
物を80部の４−メチル−２−プロパノンで２回抽
出した。合わせた抽出液を乾燥し、過し、蒸発
した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーにより溶離剤としてトリクロロメタンと
メタノールとの（90：10容量）混合物を用いて、
精製した。純粋なフラクシヨンを集め、溶離剤を
蒸発した。残留物をエタノールおよび２−プロパ
ノール中で塩酸塩に変えた。溶媒を蒸発し、半固
体の残留物を16部の２−プロパノンと２部の水と
の混合物中に溶かした。全体を蒸発した。固体残
留物を粉砕し、乾燥すると、2.37部（40％）のエ
チル１−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−４−〔２−〔（２，６−ジメチルフエニ
ル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−２−ピペラジ
ンカルボキシレート二塩酸塩半水和物、融点
118.8℃（化合物154）が得られた。 実施例 Ｌ 52部のエチル１−〔４，４−ビス（４−フルオ
ロフエニル）ブチル〕−４−〔２−〔（２，６−ジメ
チルフエニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−２
−ピペラジンカルボキシレートと600部の濃塩酸
との混合物を、沸とうする水浴中で８時間かきま
ぜた。反応混合物で約200部の体積に濃縮した。
上澄水相をデカントし、油状残留物を400部の２
−プロパノンと500部の水の中に溶かした。全体
を、炭酸水素ナトリウムを少しずつ添加すること
により、中和した。２−プロパノンをロータベイ
パー（Rotavapor）上で蒸発した。水相をデカン
トし、残留物を温かい４−メチル−２−ペンタノ
ン中で粉砕した。冷却後、生成物を過し、200
部のメタノール中に加熱しながら溶解した。固体
の生成物を過し、アセトニトリルから結晶化す
ると、110℃で３時間真空乾燥後、16.32部の１−
〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕
−４−〔２−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミ
ノ〕−２−オキソエチル〕−２−ピペラジンカルボ
ン酸、融点186.5℃（化合物155）が得られた。 実施例 Ｌ 40部のエタノール中の２部のチオフエンの溶液
の１部に、3.4部の４−〔４，４−ビス（４−フル
オロフエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチル
−４−ニトロフエニル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−１−ピペラジンアセトアミドおよび120部の
メタノールを加えた。全体を、常圧および室温に
おいて２部の木炭担持パラジウム触媒５％を用い
て、水素化した。計算量の水素が吸収された後、
触媒を過し、液を蒸発した。油状残留物を、
シリカゲルのカラムクロマトグラフイーにより溶
離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの
（90：10容量）混合物を用いて、精製した。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸発した。油状
残留物は、２−プロパノン／CO₂浴中で冷却する
と、固化した。生成物を乾燥すると、1.73部（54
％）のＮ−（４−アミノ−２，６−ジメチルフエ
ニル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ブチル〕−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピ
ペラジンアセトアミド、融点85.2℃（化合物156）
が得られた。 同様な方法で、次の化合物がまた製造された： ３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノ−
２，６−ジメチルフエニル）−４−〔４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）ブチル〕−１−ピペラジ
ンアセトアミド、融点114.4℃（化合物157）、 Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジメチルフエニル）
−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラ
ジンアセトアミド、融点81.3℃（化合物158）、 Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフエニル）−４−
〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕
−３−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−１−ピペ
ラジンアセトアミド、融点86.2℃（化合物159）、 ３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノ−
２，６−ジクロロフエニル）−４−〔４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）ブチル〕−１−ピペラジ
ンアセトアミド二塩酸塩二水和物、融点196.3℃
（化合物160）、および ２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノ−
５−クロロ−２−メトキシフエニル）−４−〔４，
４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−１
−ピペラジンアセトアミド、融点189.3℃（化合
物161）。 実施例 Ｌ 40部のエタノール中の２部のチオフエンの溶媒
の一部に、３部の４−〔４，４−ビス（４−フル
オロフエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチル
−４−ニトロフエニル）−２−〔（メチルアミノ）
カルボニル〕−１−ピペラジンアセトアミドおよ
び120部のメタノールを加えた。全体を、常圧お
よび室温において２部の木炭担持触媒10％を用い
て、水素化した。計算量の水素が吸収された後、
触媒を過し、液を蒸発した。残留物を、シリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフイーにより
溶離剤としてトリクロロメタンとメタノールとの
（95：５容量）混合物を用いて、精製した。純粋
なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸発した。残留
物を２，2′−オキシビスプロパン中に懸濁する
と、2.14部のＮ−（４−アミノ−２，６−ジメチ
ルフエニル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロ
フエニル）ブチル〕−２−〔（メチルアミノ）カル
ボニル〕−１−ピペラジンアセトアミド、融点
111.7℃（化合物162）が得られた。 同様な方法において、次の化合物がまた製造さ
れた： Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジメチルフエニル）
−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
ブチル〕−３−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−１
−ピペラジンアセトアミド、融点88.7℃（化合物
163）、および ３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノフ
エニル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）ブチル〕−１−ピペラジンアセトアミド−
水和物、融点90.1℃（化合物164）。 実施例 Ｌ 5.5部の３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−ア
ミノ−２，６−ジメチルフエニル）−４−〔４，４
−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−１−
ピペラジンアセトアミド、８部の２−プロパノ
ン、１部のチオフエンのエタノール溶液４％の混
合物を、常圧および室温において２部の木炭担持
パラジウム触媒を用いて、水素化した。計算量の
水素が吸収された後、触媒を過し、液を蒸発
した。残留物を２，2′−オキシビスプロパン中に
懸濁した。生成物を過し、乾燥すると、4.5部
の３−（アミノカルボニル）−４−〔４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ−〔２，６
−ジメチル−４〔（１−メチルエチル）アミノ〕フ
エニル〕−１−ピペラジンアセトアミド−水和物、
融点100.7℃（化合物165）が得られた。 実施例 Ｌ 5.5部の３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−ア
ミノ−２，６−ジメチルフエニル）−４−〔４，４
−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−１−
ピペラジンアセトアミド、１部のチオフエンのエ
タノール溶液５％、３部のポリ（オキシメチレ
ン）および120部のメタノールの混合物を、常圧
および室温において２部の木炭担持パラジウム触
媒10％を用いて、水素化した。計算量の水素が吸
収された後、触媒を過し、液を蒸発した。残
留物を希塩酸溶液中に取り、全体を２，2′−オキ
シビスプロパンで洗浄した。水相をアルカリ性に
し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相
を水で洗浄し、乾燥し、過し、蒸発した。残留
物をアセトニトリルおよび２−プロパノール中で
塩酸塩に変えた。この塩を過し、２−プロパノ
ールから結晶化すると、2.86部の３−（アミノカ
ルボニル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフ
エニル）ブチル〕−Ｎ−〔４−（ジメチルアミノ）−
２，６−ジメチルフエニル〕−１−ピペラジンア
セトアミド三塩酸塩−水和物、融点194.5℃（化
合物166）が得られた。 同様な方法で、次の化合物が製造された： ３−（アミノカルボニル）−４−〔４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）ブチル〕−Ｎ−〔４−（ジ
メチルアミノ）フエニル〕−１−ピペラジンアセ
トアミド−水和物、融点96.3℃（化合物167）。 実施例 Ｌ 70部の酢酸中の5.5部の３−（アミノカルボニ
ル）−Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジメチルフエニ
ル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ブチル〕−１−ピペラジンアセトアミドのか
きまぜた溶液に、20部の水中の1.62部のイソシア
ン酸カリウムの溶液を滴下した。完結したとき、
室温においてかきまぜを30分間続けた。室温で一
夜静置した後、反応混合物を蒸発した。水を残留
物に加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。
抽出液を水で洗浄し、乾燥し、過し、蒸発し
た。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フイーにより溶離剤としてトリクロロメタンとメ
タノールとの（90：10容量）混合物を用いて、精
製した。純粋なフラクシヨンを集め、溶離剤を蒸
発した。残留物をアセトニトリルから結晶する
と、2.55部の３−（アミノカルボニル）−Ｎ−〔４
−〔（アミノカルボニル）アミノ〕−２，６−ジメ
チルフエニル〕−４−〔４，４−ビス（４−フルオ
ロフエニル）ブチル〕−１−ピペラジンアセトア
ミド、融点142.5℃（化合物168）が得られた。 実施例 Ｌ 5.5部の３−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−ア
ミノ−２，６−ジメチルフエニル）−４−〔４，４
−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−１−
ピペラジンアセトアミド、1.82部のプロパン酸無
水物および90部のメチルベンゼンの混合物を、20
時間かきまぜかつ還流した。水を反応混合物に加
え、層を分離した。有機相を炭酸ナトリウム溶液
と水で洗浄し、乾燥し、過し、蒸発した。残留
物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
より溶離液としてトリクロロメタンとメタノール
との（95：５容量）混合物を用いて、精製した。
第１フラクシヨンを集め、溶離液を蒸留した。残
留物を２，2′−オキシビスプロパン中に懸濁し
た。生成物を過し、アセトニトリルから結晶化
すると、1.38部のＮ−〔４−〔〔２−〔３−アミノカ
ルボニル）−４−４，４−ビス（４−フルオロフ
エニル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕アセチル〕
アミノ〕−３，５−ジメチルフエニル〕プロパン
アミド−水和物、融点136℃（化合物169）が得ら
れた。 実施例 Ｌ ４部の３−（アミノカルボニル）−４−〔３，３
−ビス（４−フルオロフエニル）−２−プロペニ
ル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−１−ピ
ペラジンアセトアミドと120部のメタノールとの
混合物を、常圧および室温において２部の木炭担
持パラジウム触媒10％を用いて、水素化した。計
算量の水素が吸収された後、触媒を過し、液
を蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフイーにより溶離液としてトリクロロメ
タンとメタノールとの（90：10容量）混合物を用
いて、精製した。純粋なフラクシヨンを集め、溶
離剤を蒸発した。残留物を２，2′−オキシビスプ
ロパン中に懸濁した。生成物を過し、アセトニ
トリル中に溶かした。溶液を過し、液を蒸発
した。残留物を２，2′−オキソビスプロパン中で
結晶化した。生成物を過し、乾燥すると、2.21
部の３−（アミノカルボニル）−４−〔３，３−ビ
ス（４−フルオロフエニル）プロピル〕−Ｎ−
（２，６−ジメチルフエニル）−１−ピペラジンア
セトアミド、融点143.2℃（化合物170）が得られ
た。 実施例 Ｌ 4.45部の５−クロロ−１，１−ジフエニル−２
−ペンタノン、9.94部の３−（アミノカルボニル）
−Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−１−ピペラ
ジンアセトアミドおよび90部のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドの混合物を、60℃で48時間かきま
ぜ、蒸発した。残留物を水中に取り、アンモニア
でアルカリ性にした。生成物をジクロロメタンで
２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾
燥し、過し、蒸発した。残留物を、シリカゲル
のカラムクロマトグラフイーにより溶離剤として
トリクロロメタンとメタノールとの（95：５容
量）混合物を用いて、２回精製した。純粋なフラ
クシヨンを集め、残留物を蒸発した。残留物を
２，2′−オキシビスプロパン中に取り、10日間静
置した。生成物を過し、空気乾燥すると、0.32
部（3.7％）の３−（アミノカルボニル）−Ｎ−
（２，６−ジクロロフエニル）−４−（４−オキソ
−５，５−ジフエニルペンチル）−１−ピペラジ
ンアセトアミド−水和物、融点91.6℃（化合物
171）が得られた。 実施例 Ｌ 3.3部のエチル１−〔４，４−ビス（４−フルオ
ロフエニル）ブチル〕−４−〔２−〔（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノ〕−２−オキソエチル〕−２
−ピペラジンカルボキシレートおよび60部の塩酸
溶液12Nの混合物を、油浴中で100℃で８時間か
きまぜた。２−プロパノンを加えると、溶液が得
られた。PHを炭酸水素ナトリウムで５に調整し、
２−プロパノンを蒸留した。粘稠な油が水中に維
持された。水相をデカントし、粘稠油を24部の４
−メチル−２−ペンタノン中に加温しながら取つ
た。固体生成物を過し、120部のアセトニトリ
ル中で沸とうした。しばらく冷却した後、純度に
劣る生成物を過し、液を冷却した。生成物を
過し、乾燥すると、0.31部の１−〔４，４−ビ
ス（４−フルオロフエニル）ブチル〕−４−〔２−
〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕−２−オ
キソエチル〕−２−ピペラジンカルボン酸、融点
204.3℃（化合物172）が得られた。 実施例 Ｌ 24部のエタノール中の３部の３−（アミノカル
ボニル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニ
ル）−１−ピペラジンアセトアミドのかきまぜた
溶液に、24部のエタノール中の0.94部の（＋）−
２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸の溶液を加
えた。全体を蒸発し、油状残留物を温かい４−メ
チル−２−ペンタノン中に溶かした。０℃に冷却
後、生成物を過し、２−プロパノン中に溶かし
た。0.2部の２，３−ジヒドロキシブタンジオン
酸を加え、４−メチル−２−ペンタノンを加える
と、生成物は沈殿した。それを過し、乾燥する
と、0.8部の（＋）−３−（アミノカルボニル）−４
−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチ
ル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−１−ピ
ペラジンアセトアミド〔Ｒ−（R^*、R^*）〕−２，
３−ジヒドロキシブタンジオエート（２：３）−
水和物、融点78.1℃（化合物173）が得られた。 実施例 Ｌ 80部の２−プロパノン中の３部の３−（アミノ
カルボニル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロ
フエニル）ブチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフエ
ニル）−１−ピペラジンアセトアミドの溶液を、
40部の２−プロパノン中の1.9部の（Ｚ）−２−ブ
テンジオエートの溶液に加えた。ゆつくり結晶化
が起こつた。生成物を過し、２−プロパノール
から２回、２−プロパノンから１回再結晶化する
と、1.56部（39％）の３−（アミノカルボニル）−
４−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ブ
チル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−１−
ピペラジンアセトアミド（Ｚ）−２−ブテンジオ
エート（１：２）−水和物、融点119.6℃（化合物
174）が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中 R¹は水素および低級アルキルから成る群より
   選ばれた一員であり； Ｘはヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオ
   キシ低級アルキル、アミノカルボニル、モノ（低
   級アルキル）アミノカルボニル、ジ（低級アルキ
   ル）アミノカルボニル、カルボキシル、低級アル
   コキシカルボニル、（アミノカルボニル）低級ア
   ルキル、および（ヒドロキシ低級アルキル）アミ
   ノカルボニルから成る群より選ばれた一員であ
   り； ｍは１または２の整数であり； R²は水素および低級アルキルから成る群より
   選ばれた一員であり； R³、R⁴およびR⁵は各々独立に水素、ヒドロキ
   シ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、
   トリフルオロメチル、低級アルキルカルボニル、
   アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボニ
   ル、シアノ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミ
   ノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルキル
   カルボニル）アミノおよび（アミノカルボニル）
   アミノから成る群より独立に選ばれる、但しR³
   および／またはR⁴はその他にニトロであること
   もできる；そして Ｒは式 （式中Ar₁およびAr₂は各々アリール基である）
   の基および式 −Alk−Ｑ ……(b) ［式中Alkはアルカンジイル基または低級アルケ
   ンジイル基である、ただし前記低級アルカンジイ
   ル基はヒドロキシまたは低級アルキル基で置換さ
   れていてもよい；そして Ｑはアリール、アリールオキシ、ジアリールメ
   トキシ、２，２−ジアリールエテニル、ジアリー
   ルメチルカルボニル、アリールカルボニル、モノ
   アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカ
   ルボニル、ジアリールメチル（このジアリールメ
   チル基中のメチル部分はシアノ、モノ低級アルキ
   ルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカル
   ボニルまたは低級アルコキシカルボニル基で置換
   されていてもよい）、アリールアミノ（このアミ
   ノ部分はアリール、アリールカルボニル、低級ア
   ルキルカルボニルまたはアリールスルホニル基で
   置換されていてもよい）、２，３−ジヒドロ−２
   −オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イル
   （この基は５または６−位置においてハロで置換
   されていてもよい）、10H−フエノチアジン−10
   −イルカルボニル（この基はハロ原子で置換され
   ていてもよい）、１，２，３，６−テトラヒドロ
   −１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−7H−
   プリン−７−イル、１−アリール−１，３−ジヒ
   ドロイソベンゾフラン−１−イルおよび２，２−
   ジアリール−１，３−ジオキソラン−４−イル］
   の基から成る群より選ばれた一員であり； ここでアリールはフエニル、置換フエニル、ナ
   フタレニル、チエニルおよびピリジニルから成る
   群より選ばれた一員であり、前記置換フエニルは
   ハロおよび（ハロ−置換フエニル）カルボニルか
   ら成る群より各々独立に選ばれる１〜２個の置換
   基を有する、 を有する化合物、その立体異性体およびその製薬
   学的に許容しうる酸付加塩。 ２ Ｒは式(b)の基であり、ここでＱはジアリール
   メチルであり、そしてAlkは１，３−プロパンジ
   イル基である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ Ｒは式(b)の基であり、ここでＱはジアリール
   メチルであり、そしてAlkは１，３−プロパンジ
   イルであり、Ｘはアミノカルボニルであり、ｍは
   １であり、そしてR¹およびR²は両方とも水素で
   ある。特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ３−（アミノカルボニル）−４−［４，４−ビ
   ス（４−フルオロフエニル）ブチル］−Ｎ−（２，
   ６−ジクロロフエニル）−１−ピペラジンアセト
   アミド、その立体異性体およびその製薬学的に許
   容しうる酸付加塩から成る群より選ばれた特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 有効な量の、式 式中 R¹は水素および低級アルキルから成る群より
   選ばれた一員であり； Ｘはヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオ
   キシ低級アルキル、アミノカルボニル、モノ（低
   級アルキル）アミノカルボニル、ジ（低級アルキ
   ル）アミノカルボニル、カルボキシル、低級アル
   コキシカルボニル、（アミノカルボニル）低級ア
   ルキルおよび（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ
   カルボニルから成る群より選ばれた一員であり； ｍは１または２の整数であり； R²は水素および低級アルキルから成る群より
   選ばれた一員であり； R³、R⁴およびR⁵は各々独立に水素、ヒドロキ
   シ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、
   トリフルオロメチル、低級アルキルカルボニル、
   アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボニ
   ル、シアノ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミ
   ノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルキル
   カルボニル）アミノおよび（アミノカルボニル）
   アミノから成る群より独立に選ばれる、但しR³
   および／またはR⁴はその他にニトロであること
   もできる；そして Ｒは式 （式中Ar₁およびAr₂は各々アリール基である）
   の基および式 −Alk−Ｑ ……(b) ［式中Alkはアルカンジイル基または低級アルケ
   ンジイル基である、ただし前記低級アルカンジイ
   ル基はヒドロキシまたは低級アルキル基で置換さ
   れていてもよい；そして Ｑはアリール、アリールオキシ、ジアリールメ
   トキシ、２，２−ジアリールエテニル、ジアリー
   ルメチルカルボニル、アリールカルボニル、モノ
   アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカ
   ルボニル、ジアリールメチル（このジアリールメ
   チル基中のメチル部分はシアノ、モノ低級アルキ
   ルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカル
   ボニルまたは低級アルコキシカルボニル基で置換
   されていてもよい）、アリールアミノ（このアミ
   ノ部分はアリール、アリールカルボニル、低級ア
   ルキルカルボニルまたはアリールスルホニル基で
   置換されていてもよい）、２，３−ジヒドロ−２
   −オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イル
   （この基は５または６−位置においてハロで置換
   されていてもよい）、10H−フエノチアジン−10
   −イルカルボニル（この基はハロ原子で置換され
   ていてもよい）、１，２，３，６−テトラヒドロ
   −１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−7H−
   プリン−７−イル、１−アリール−１，３−ジヒ
   ドロイソベンゾフラン−１−イルおよび２，２−
   ジアリール−１，３−ジオキソラン−４−イル］
   の基から成る群より選ばれた一員であり； ここでアリールはフエニル、置換フエニル、ナ
   フタレニル、チエニルおよびピリジニルから成る
   群より選ばれた一員であり、前記置換フエニルは
   ハロおよび（ハロ−置換フエニル）カルボニルか
   ら成る群より各々独立に選ばれる１〜２個の置換
   基を有する、 を有する化合物、その立体異性体およびその製薬
   学的に許容しうる酸付加塩を、投与単位当りに含
   むことを特徴とする、投与単位の形の、心臓の筋
   肉組織の血液のかん流の改善および／または虚血
   症、無酸素症または低酸素症の多少短時間のエピ
   ソードによつて生ずる心筋の疾患から心臓を、部
   分的または完全に、保護するための薬剤組成物。 ６ Ｒは式(b)の基であり、ここでＱはジアリール
   メチルであり、そしてAlkは１，３−プロパンジ
   イル基である、特許請求の範囲第５項記載の薬剤
   組成物。 ７ Ｒは式(b)の基であり、ここでＱはジアリール
   メチルであり、そしてAlkは１，３−プロパンジ
   イルであり、Ｘはアミノカルボニルであり、ｍは
   １であり、そしてR¹およびR²は両方とも水素で
   ある、特許請求の範囲第５項記載の薬剤組成物。 ８ 式（）の化合物が３−（アミノカルボニル）
   −４−［４，４−ビス（４−フルオロフエニル）
   ブチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−１
   −ピペラジンアセトアミド、その立体異性体およ
   びその製薬学的に許容しうる酸付加塩から成る群
   より選ばれた化合物である特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ９ 式 式中 R¹は水素および低級アルキルから成る群より
   選ばれた一員であり； Ｘはヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルオ
   キシ低級アルキル、アミノカルボニル、モノ（低
   級アルキル）アミノカルボニル、ジ（低級アルキ
   ル）アミノカルボニル、カルボキシル、低級アル
   コキシカルボニル、（アミノカルボニル）低級ア
   ルキル、および（ヒドロキシ低級アルキル）アミ
   ノカルボニルから成る群より選ばれた一員であ
   り； ｍは１または２の整数であり； R²は水素および低級アルキルから成る群より
   選ばれた一員であり； R³、R⁴およびR⁵は各々独立に水素、ヒドロキ
   シ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、
   トリフルオロメチル、低級アルキルカルボニル、
   アミノカルボニル、低級アルキルオキシカルボニ
   ル、シアノ、アミノ、モノ（低級アルキル）アミ
   ノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルキル
   カルボニル）アミノおよび（アミノカルボニル）
   アミノから成る群より独立に選ばれる、但しR³
   および／またはR⁴はその他にニトロであること
   もできる；そして Ｒは式 （式中Ar₁およびAr₂は各々アリール基である）
   の基および式 −Alk−Ｑ ……(b) ［式中Alkはアルカンジイル基または低級アルケ
   ンジイル基である、ただし前記低級アルカンジイ
   ル基はヒドロキシまたは低級アルキル基で置換さ
   れていてもよい；そして Ｑはアリール、アリールオキシ、ジアリールメ
   トキシ、２，２−ジアリールエテニル、ジアリー
   ルメチルカルボニル、アリールカルボニル、モノ
   アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカ
   ルボニル、ジアリールメチル（このジアリールメ
   チル基中のメチル部分はシアノ、モノ低級アルキ
   ルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカル
   ボニルまたは低級アルコキシカルボニル基で置換
   されていてもよい）、アリールアミノ（このアミ
   ノ部分はアリール、アリールカルボニル、低級ア
   ルキルカルボニルまたはアリールスルホニル基で
   置換されていてもよい）、２，３−ジヒドロ−２
   −オキソ−1H−ベンズイミダゾル−１−イル
   （この基は５または６−位置においてハロで置換
   されていてもよい）、10H−フエノチアジン−10
   −イルカルボニル（この基はハロ原子で置換され
   ていてもよい）、１，２，３，６−テトラヒドロ
   −１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−7H−
   プリン−７−イル、１−アリール−１，３−ジヒ
   ドロイソベンゾフラン−１−イルおよび２，２−
   ジアリール−１，３−ジオキソラン−４−イル］
   の基から成る群より選ばれた一員であり； ここでアリールはフエニル、置換フエニル、ナ
   フタレニル、チエニルおよびピリジニルから成る
   群より選ばれた一員であり、前記置換フエニルは
   ハロおよび（ハロ−置換フエニル）カルボニルか
   ら成る群より各々独立に選ばれる１〜２個の置換
   基を有している、 を有する化合物、その立体異性体およびその製薬
   学的に許容しうる酸付加塩を製造する方法であつ
   て、 式 Ｒ−Ｗまたは （） 式中Ｗは反応性離脱基である、 の試薬またはその対応するカルボニル−酸化した
   形のものを、それぞれ式 または のピペラジンと、適当な反応に不活性な溶媒中
   で、但し式（）または（）の試薬のカルボニ
   ル−酸化した形のものを試薬として使用する場合
   には適当な還元性媒質中で、反応させ、必要に応
   じて、得られた式（）の化合物を、官能基転換
   法によつて、式（）の他の化合物に変え、前記
   転換法は、 (a) Ｘがカルボキシル官能基である式（）の化
   合物を、適当なアルコール、アンモニア、モノ
   （低級アルキル）アミンまたはジ（低級アルキ
   ル）アミンと、適当な酸性またはアルカリ性媒
   体中で、あるいは適当な低級アルキルハライド
   と、アルカリ性媒体中で、反応させる、 (b) Ｘが低級アルキルオキシカルボニル、アミノ
   カルボニル、モノ（低級アルキル）アミノカル
   ボニルまたはジ（低級アルキル）アミノカルボ
   ニル基である式（）の化合物を、酸性または
   アルカリ性の水性媒体中で、加水分解する、 (c) Ｘが低級アルキルオキシカルボニル基である
   式（）の化合物を、適当なアミンと、反応に
   不活性な適当な溶媒中で、反応させる、 (d) Ｘがアミノカルボニルまたは低級アルキルア
   ミノカルボニル基である式（）の化合物を、
   適当なアルキルハライドと、反応させる、 (e) Ｘがカルボキシルまたは低級アルコキシカル
   ボニル基である式（）の化合物を、適当な金
   属水素化物またはジボランで還元する、 (f) Ｘがヒドロキシル基である式（）の化合物
   を、適当な酸化性媒体中でかきまぜる、 (g) Ｘがヒドロキシルメチル基である式（）の
   化合物を、適当なアルキルハライドと、適当な
   塩基の存在で反応させる、 (h) Ｘが低級アルキルオキシメチル基である式
   （）の化合物を、適当なルイス酸を含有する
   媒体中でかきまぜる、および (i) R³およびR⁴の一方のニトロ基である式（）
   の化合物を、適当な溶媒中で、接触的に水素化
   する、 から成る群より選ばれ、そして、必要に応じて、
   式（）の化合物を、適当な酸で処理することに
   より、治療学的に活性な非毒性の酸付加塩の形に
   変えるか、あるいは逆に、前記酸付加塩を、アル
   カリで、遊離塩基の形に変え、および／またはそ
   の立体異性体を製造する、ことを特徴とする方
   法。 １０ １−［４，４−ビス（４−フルオロフエニ
   ル）ブチル］−２−ピペラジンカルボキシアミド
   を２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）
   アセトアミドと反応させ、そして、必要に応じ
   て、その製薬学的に許容しうる酸付加塩に変える
   ことにより、３−（アミノカルボニル）−４−［４，
   ４−ビス（４−フルオロフエニル）ブチル］＝Ｎ
   −（２，６−ジクロロフエニル）−１−ピペラジン
   アセトアミド、その立体異性体およびその製薬学
   的に許容しうる酸付加塩から成る群より選ばれた
   化合物を製造する、特許請求の範囲第９項記載の
   方法。