JPH0517909B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

米国特許第3714159号において、２，２−ジア
リール−４−（4′−ヒドロキシ−ピペリジノ）−ブ
チルアミド類が記載されており、該化合物は有用
な抗下痢（antidiarrheal）活性及び鎮痛活性を
有することを示唆している。本発明の化合物は、
該化合物が単に１−ピペリジンオキシド部分を含
むこと、そしてその改善された薬理学的特性によ
つて、上記の化合物とは異なる。 本発明は構造式的に式 式中、Ｒは水素またはメチルであり； Ar¹及びAr²は各々独立して、フエニルまたは
ハロフエニルであり； Alkは−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH
（CH₃）−であり； R¹及びR²は各々独立して、水素、C₁〜C₆アル
キル、フエニルメチルまたは２−プロペニルであ
るか、或いはR¹及びR²は該R¹及びR²をもつ窒素
原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、
C₁〜C₆アルキルピペリジニル、４−モルホリニ
ルまたは２，６−ジ（C₁〜C₆アルキル）−４−モ
ルホリニル基を形成することができ； Ar³はC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルキルオキ
シ、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群より
選ばれる３個までの置換基で随時置換されていて
もよいフエニルである、によつて表すことができ
る新規なα，α−ジアリール−４−アリール−４
−ヒドロキシ−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ
−オキシド、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及びその立体化学的異性体型に関する。 上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用
語は一般にフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード
である。「C₁〜C₆アルキル」には炭素原子１〜６
個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素
基、例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、
１，１−ジメチルエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等が含まれることを意味する。 本発明の範囲内で好ましい化合物はR¹及びR²
の双方がメチルであり、そしてAr¹及びAr²の双
方がフエニルである化合物である。 殊に好ましい化合物はAr³がハロ及びトリフル
オロメチルから独立に選ばれる１個または２個の
置換基で随時置換されていてもよいフエニルであ
るこれらの好ましい化合物である。 本発明の範囲内で更に殊に好ましい化合物は４
−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−ピペリ
ジンブタンアミド、Ｎ−オキシド、その製薬学的
に許容し得る酸付加塩及びその立体異性体型から
なる群より選ばれる。 本発明の範囲内で最も好ましい化合物はトラン
ス−４−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−
ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシド及びその
製薬学的に許容し得る酸付加塩からなる群より選
ばれる。 一般に式（）の化合物は式 の出発物質をＮ−酸化して製造することができ
る。該Ｎ−酸化反応は一般に式（）の出発物質
を適当な有機または無機過酸化物と反応させて行
うことができる。適当な無機過酸化物は例えば過
酸化水素アルカリ金属またはアルカリ土類金属過
酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウ
ム、過酸化バリウム等からなり；適当な有機過酸
化物はパーオキシ酸、例えばベンゼンカルボパー
オキシ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボパ
ーオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボパ
ーオキシ酸等、パーオキソアルカン酸、例えばパ
ーオキソ酢酸等、アルキルヒドロパーオキシド、
例えばｔ、ブチルヒドロパーオキシド等からな
る。適当な溶媒は例えば水、低級アルカノール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等、炭化水素、例えばベンゼン、メチ
ルベンゼン、ジメチルベンゼン等、ケトン、例え
ば２−プロパノン、２−ブタノン等、ハロゲン化
された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリク
ロロメタン等、及びかかる溶媒の混合物である。
反応速度を高めるために、反応混合物を加熱する
ことが適当である。 上記及び以下の製造の全てにおいて、反応生成
物を反応混合物から単離することができ、そして
必要に応じて、一般に当該分野において公知の方
法に従つて更に精製することができる。 式（）の化合物は塩基特製を有し、従つて該
化合物を適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、
及び硫酸、硝酸、リン酸等；或いは有機酸、例え
ば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒ
ドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン
酸、シユウ酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン
酸、(Z)−２−ブテンジオン酸、(E)−２−ブテンジ
オン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３
−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ
−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルフアミン酸、安息香酸、２−ヒドロキ
シ安息香酸、３−フエニル−２−プロペン酸、α
−ヒドロキシベンゼン酢酸、４−アミノ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸等で処理して、その治療的に活
性な無毒性の酸付加塩に転化することができる。
逆に、塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転
化することができる。 式（）の中間体は公知の化合物であり、米国
特許第3714159号に記載された方法に従つて製造
することができる。 式（）により、本発明の化合物はその構造式
中に数個の不斉炭素原子を有し得ることが明白で
ある。各々これらのキラル（chiral）中心はＲ−
及びＳ−立体配置で存在することができ、このＲ
−及びＳ−表示はジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem）、35、2849−
2867（1970）に記載された規則と一致する。 式（）の化合物の純粋な立体化学的異性体型
は当該分野において公知の方法を適用し得ること
ができる。ジアステレオ異性体は物理的分離方
法、例えば分別結晶及びクロマトグラフ法、例え
ば向流分配によつて分離することができ、そして
エナンチオマーは光学的活性酸を用いてそのジア
ステレオマー塩の分別結晶によつて相互に分離す
ることができる。 また純粋な立体化学的異性体型を、反応が立体
特異的に起こるならば、適当な出発物質の対応す
る純粋な立体化学的異性体型から誘導することも
できる。 更にシス及びトランスジアステレオマーラセミ
体を、当該分野に精通せる者にとつては公知の方
法を適用して、その光学的異性体、シス（＋）、
シス（−）、トランス（＋）及びトランス（−）
に分割し得ることは明白である。 式（）の化合物の立体化学的異性体型は当然
本発明の範囲内に含まれるものとする。 或る化合物及び出発物質において、立体化学的
配置を実験的に決定しなかつた。これらの場合
に、更に実際の立体化学的配置を示さずに、立体
化学的異性体型を最初に単離されたものを「Ａ」
とし、そして第二に単離されたものを「Ｂ」とし
て表示することが通常認められている。 式（）の化合物、その製薬学的に許容し得る
酸付加塩及び立体異性体型は有用な薬理学的特性
を有している。これらの化合物は抗下痢活性を示
し、その活性は例えば「ラツトにおけるヒマシ油
試験」（“Castor Oil Test in Rats”）において
得られた実験データによつて明白である。 式（）の化合物、その製薬学的に許容し得る
酸付加塩及び立体異性体型は、米国特許第
3714159号の当該分野において公知の化合物と比
較して、強く感じられた中枢作用のために殊に魅
力のあるものである。これは例えば「ラツトにお
ける尾の引つ込め試験」（“Tail Withdrawal
Test in Rats”）の結果によつて立証することが
でき、これは中枢作用の発生に対する指示とみな
すことができる。また本発明の化合物は、殊に米
国特許第3714159号の当該分野において公知の化
合物の毒性と比較した場合、その有利な毒性のた
めに魅力がある。 その有用な薬理学的特性のために、式（）の
化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及び
立体異性体型を下痢の処置に用いることができ
る。 望ましくない中枢作用がないために、該望まし
くない中枢作用を有する薬剤が例えば子供及び乳
児の処置に有害である患者における下痢の処置に
殊に有用である。 その有用な抗下痢特性にかんがみて、本化合物
を投与目的のために種々な製薬学的形態に調製物
化することができる。 本発明の製薬学的組成物を製造するために、活
性成分として塩基または酸付加塩型における特定
の化合物の有効量を製剤上許容し得る担体との十
分な混合物として配合し、この担体は投与に望ま
しい調製物の形態に応じて、広く種々な形態をと
ることができる。製薬学的組成物は好ましくは経
口、肛門部投与または非経腸注射に適する一体と
なつた投与形態が望ましい。例えば経口投与形態
における組成物を製造する際に、普通の製薬学的
媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸濁液、
シロツプ、エリキシル及び溶液の場合には、水、
グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸
剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体の担
体、例えば澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、バイン
ダー、崩壊剤等を用いることができる。投与の容
易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な
経口投与単位形態であり、この場合に固体の製薬
学的担体を用いることは明白である。非経腸用組
成物に対しては、担体は通常少なくとも大部分が
無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために
他の成分を含ませることができる。例えば注射溶
液は塩水溶液、グリコール溶液または塩水及びグ
リコース溶液の混合物からなる担体によつて製造
することができる。また注射可能な懸濁液を製造
することができ、この場合、適当な液体担体、懸
濁剤等を用いることができる。式（）の酸付加
塩は、対応する塩基型よりもその水に対する溶解
度が増加するために、水性組成物の製造において
明らかにより適している。 投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与
単位形態において上記の製薬学的組成物を調製物
化することが特に有利である。本明細書に用いた
如き投与単位形態とは一体となつた投薬量として
適する物理的に分離した単位を示し、各単位は必
要な製薬学的担体との配合物として所望の治療効
果を生ずるために計算された活性成分のあらかじ
め決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含
む）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエハース、
注射溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、多さじ一
杯分等、及びその分けた倍量である。 下痢の処置において本化合物の有用性にかんが
みて、本発明は下痢にかかつた定温動物を処置す
る方法を提供することが明白であり、該方法は式
（）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
加塩またはその立体異性体型の製薬学的に有効量
を全身的に投与することからなる。 下痢にかかつた定温動物の処置に精通せる者に
は本明細書に示した試験結果から有効量を容易に
決定することができる。一般に、この有効量は
0.001mg／Kg体重乃至20mg／Kg体重、好ましくは
0.005mg／Kg体重乃至５mg／Kg体重、更に好まし
くは0.01〜0.1mg／Kg体重であろうと考えられる。 以下の実施例は本発明を説明するためのもので
あり、本発明の範囲を限定するものではない。実
施例中、特記せぬ限り、全ての部は重量部であ
る。 実施例 Ａ 目的化合物の製造 実施例 １ ４−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−ピ
ペリジンブタンアミド26.5部、30％過酸化水素溶
液17.1部、メタノール200部及びメチルベンゼン
315部の混合物をまず60℃で20時間、次に70℃で
96時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン、メタノール及びアンモニアで飽和したメタノ
ールの混合物（90：９：１容量比）を用いて、カ
ラム−クロマトグラフイー（HPLC）によつて精
製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２，2′−オキシビスプロパン
及び少量のメタノールの混合物から結晶させた。
生成物を濾別し、乾燥ピストル中でメチルベンゼ
ンを用いて還流温度で30分間乾燥し、トランス−
４−（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−ピ
ペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシド2.0部（７
％）を得た；融点149.7℃(1)。 実施例 ２ ４−［クロロ−３−（トリフルオロメチル）フエ
ニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，
α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド
21.5部、30％過酸化水素溶液8.6部及び４−メチ
ル−２−ペンタノン260部の混合物を80℃で24時
間撹拌した。氷浴中で冷却した後、沈澱した生成
物を濾別し、乾燥し、(A)−４−［４−クロロ−３
−（トリフルオロメチル）フエニル］−４−ヒドロ
キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフエニル−
１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシド10.4
部（46％）を得た；融点185.3℃(2)。 実施例 ３ ４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）
フエニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンア
ミド20部、30％過酸化水素溶液８部及び４−メチ
ル−２−ペンタノン240部の混合物を80℃で24時
間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却した。沈
澱した生成物を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（90：10容量比）をも
ちいて、カラム−クロマトグラフイーによつて精
製した。第二フランクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てヘキサン、トリクロロメタン、メタノール及び
水酸化アンモニウムの混合物（45：50：５：0.05
容量比）を用いてカラム−クロマトグラフイー
（HPLC）によつて更に精製した。純粋なフラク
シヨンをを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
２，2′−オキシビスプロパン中で撹拌した。精製
物を濾別し、乾燥し、(B)−４−［４−クロロ−３
−（トリフルオロメチル）フエニル］−４−ヒドロ
キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイ−α，α−ジフエニル
−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシドセ
スキヒドレート1.2部を得た；融点152.9℃(3)。 実施例 ４ ４−メチル−２−ペンタノン2000部中の４−
（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジ
ンブタンアミド133.0部の撹拌された溶液に30％
過酸化水素溶液57.0部を加えた。全体を80℃で20
時間撹拌した。一夜冷却した後、沈澱物を濾別し
（濾液は別にしておく）、４−メチル−２−ペン
タノン中で沸騰させた。未溶解部分を濾別し、濾
液を濾液と共に蒸発させた。残渣をシリカゲル
上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（90：10容量比）を用いて、カラム
−クロマトグラフイーによつて精製した。第二フ
ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を第一に、シリカゲル上で溶離剤としてトリクロ
ロメタン、メタノール及び水酸化アンモニウムの
混合物（90：９：１容量比）を用いて、カラム−
クロマトグラフイーによつて、第二に、シリカゲ
ル上で溶離剤としてトリクロロメタン、ヘキサ
ン、メタノール及びアンモニアで飽和したメタノ
ールの混合物（45：45：９：１容量比）を用い
て、カラム−クロマトグラフイー（HPLC）によ
つ２回精製した。純粋なフラクシヨンを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣を２，2′−オキシビス
プロパン中で撹拌した。生成物を濾別し、乾燥
し、シス−４−（４−クロロフエニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフエニル
−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシド
2.3部を得た；融点146.6℃(4)。 同様の方法において、また次のものを製造し
た：

【表】

【表】 Ｂ 薬理学的実施例 実施例 ５ ラツトにおけるヒマシ油試験 雌のウイスター（Wister）ラツトを一夜断食
させた。各動物を試験化合物の所望の投薬量で静
脈内処置した。その１時間後、動物にヒマシ油１
mlを経口的に与えた各動物を個々のかごに保持
し、ヒマシ油処置して２時間後、下痢の有無を調
べた。ED₅₀値を、試験した動物の50％に下痢が
存在しないmg／Kg体重における投薬量として決定
した。本発明の化合物及びロパーアミド
（loperamide）と一般に称し且つ米国特許第
3714159号に記載された４−（４−クロロフエニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，
α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミドに
対する該ED₅₀値を第表に見出だすことができ
る。 実施例 ６ ラツトにおける尾の引つ込め試験 雌のウイスターラツトを一夜断食させた。各動
物を試験化合物の所望の投薬量で静脈内処置し
た。かくして処置したラツトを個々の拘束かごに
入れた。試験化合物の投与後、55℃の一定温度で
水を満たしたコツプの中に尾の底部の５cm部分を
浸漬した。典型的な尾の引つ込め反応を浸漬後10
秒間評価した。mg／Kg体重におけるED₅₀値を、
試験した動物の50％において10秒間を越えて典型
的な尾の引つ込め反応を抑制し得る試験化合物の
投薬量として決定した。本発明の化合物及び４−
（４−クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジ
ンブタンアミド（即ち、ロパーアミド）に対して
得られた該ED₅₀値をまた第表に集約した。こ
れらのED₅₀値から、従来の化合物は典型的な尾
の引つ込め反射を拮抗するが、一方化合物１はか
かる活性を示さぬと結論することができる。 実施例 ７ 無毒の測定 雌ウイスターラツトを種々な投薬レベルの試験
化合物で処置した。LD₅₀値を、試験した動物の
50％に死をもたらすmg／Kg体重における投薬量と
して測定した。また本発明の化合物及び４−（４
−クロロフエニル）ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブタン
アミド（即ち、ロパーアミド）に対して得られた
該LD₅₀値を第表に示した。これらの値から、
本発明の化合物は減少した毒性を示すことを結論
することができる。 実施例 ８ 安全限界及び抗下痢特異性の決定 抗下痢作用に対する安全限界をLD₅₀値対ヒマ
シ油試験で得られたED₅₀値の比として決定した。
抗下痢特異性を、尾の引つ込め試験で得られた
ED₅₀値対ヒマシ油試験で得られたED₅₀値の比と
して決定した。これらの値をまた第表に示し
た。抗下痢作用に対する安全限界及び本発明の化
合物の抗下痢特異性の双方が従来の化合物よりも
すぐれていた。

【表】 ＊ ロパーアミド
Ｃ 組成物実施例 次の調製物は本発明に従つて動物及び人間の患
者に全身的に投与するために適する投与単位形態
における代表的な製薬学的組成物を例示するもの
である。 これらの実施例に用いた如き「活性成分」（A.
I.）は式（）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩に関する。 実施例 ９ 経口用ドロツプ A.I.500ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸0.5
及びポリエチレングリコール1.5に60〜80℃で
溶解した。30〜40℃に冷却後、ポリエチレングリ
コール35を加え、この混合物を十分に撹拌し
た。次に精製水2.5中のナトリウムサツカリン
1750ｇの溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味
剤2.5及び容量50にするために十分な量のポ
リエチレングリコールを加え、１ml当たりA.I.10
mgからなる経口用ドロツプ溶液を製造した。生じ
た溶液を適当な容器に充填した。 実施例 10 経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル１ｇを沸騰している精
製水４に溶解した。この溶液３中にまず２，
３−ヒドロキシブタンジオイツク酸10ｇ、その
後、A.I.20ｇを溶解した。後者の溶液を前者の溶
液の残りの部分と合液し、これに１，２，３−プ
ロパントリオール12及び70％ソルビトール溶液
３を加えた。ナトリウムサツカリン40ｇを水
0.5に溶解し、きいちごエツセンス２ml及びグ
ーズベリーエツセンス２mlを加えた。後者の溶液
を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量20
にし、茶さじ一杯（５ml）当たり活性成分20mgか
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当
な容器に充填した。 実施例 11 カプセル剤 A.I.20ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、澱粉
56ｇ、ラクトース56ｇ、コロイド状二酸化ケイ素
0.8ｇ及びステアリン酸マグネシウム1.2ｇを共に
はげしく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分
各20mgからなる1000個の適当な硬質ゼラチンカプ
セルに充填した。 実施例 12 フイルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 A.I.100ｇ、ラクトース570ｇ及び澱粉200ｇの
混合物を十分に混合し、その後、水約200ml中の
ドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロ
リドン［コリドン−Ｋ（Kollidon−ｋ）90 ］10
ｇの溶液で湿らせた。湿つた粉末混合物をふるい
にかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結
晶性セルロース［アピセル（Avicel ）］100ｇ
及び水素添化した植物油［ステロテツクス
（Sterotex ）］15ｇを加えた。全体を十分に混合
し、錠剤に圧縮し、各々活性成分10mgを含有する
10000個の錠剤を得た。 被 覆 変性エタノール75ml中のメチルセルロース［メ
トセル（Methocel）60HG ］10ｇの溶液に、ジ
クロロメタン150ml中のエチルセルロース［エト
セル（Ethocel）22cps ５ｇの溶液を加えた。次
にジクロロメタン75ml及び１，２，３−プロパン
トリオール2.5mlを加えた。ポリエチレングリコ
ール10ｇを溶融し、そしてジクロロメタン75mlに
溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタ
デカン酸マグネシウム2.5ｇ、ポリビニルピロリ
ドン５ｇ及び濃色素懸濁液［オパスプレイ
（Opaspray）Ｋ−１−2109 30mlを加え、全体を
均質化した。 被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤
芯を被覆した。 実施例 13 注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8ｇ及び４−
ヒドロキシ安息香酸プロピル0.2ｇを注射用の沸
騰水約0.5に溶解した。約50℃に冷却後、撹拌
しながら乳酸４ｇ、プロピレングリコール0.05ｇ
及びA.I.4ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、
十分な量の注射用水を補足して容量１にし、１
ml当たりA.I.4mgの溶液を得た。この溶液を濾過
によつて滅菌し（U.S.P.Xp.811）、無菌の容器
に充填した。 実施例 14 坐 薬 A.I.3ｇをポリエチレングリコール400 25ml中
の２，３−ジヒドロキシブタンジオイツク酸３ｇ
の溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（SPAN
）］12ｇ及び300ｇにするために十分な量のトリ
グリセリド［ワイテプゾル（Witepsol）555 ］
を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十
分に混合した。かくして得られた混合物を37〜38
℃の温度で型に注ぎ、各々活性成分30mgを含有す
る100個の坐薬を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは水素またはメチルであり； Ar¹及びAr²は各々独立して、フエニルまたは
   ハロフエニルであり； Alkは−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH
   （CH₃）−であり； R¹及びR²は各々独立して、水素、C₁〜C₆アル
   キル、フエニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはR¹及びR²は該R¹及びR²をもつ窒素
   原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、
   C₁〜C₆アルキルピペロジニル、４−モルホリニ
   ルまたは２，６−ジ（C₁〜C₆アルキル）−４−モ
   ルホリニル基を形成することができ； Ar³はC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルキルオキ
   シ、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群より
   選ばれる３個までの置換基で随時置換されていて
   もよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
   加塩及び立体化学的異性体。 ２ R¹及びR²が双方メチルであり、そしてAr¹及
   びAr²が双方フエニルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ Ar₃がハロ及びトリフルオロメチルから独立
   に選ばれる１個または２個の置換基で随時置換さ
   れていてもよいフエニルである特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４ 化合物が４−（４−クロロフエニル）−４−ヒ
   ドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフエニ
   ル−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 化合物がトランス−４−（４−クロロフエニ
   ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，
   α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド、
   Ｎ−オキシドである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６ 適当な製薬学的担体及び活性成分として有効
   量の式 式中、Ｒは水素またはメチルであり； Ar¹及びAr²は各々独立して、フエニルまたは
   ハロフエニルであり； Alkは−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH
   （CH₃）−であり； R¹及びR²は各々独立して、水素、C₁〜C₆アル
   キル、フエニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはR¹及びR²は該R¹及びR²をもつ窒素
   原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、
   C₁〜C₆アルキルピペリジニル、４−モルホリニ
   ルまたは２，６−ジ（C₁〜C₆アルキル）−４−モ
   ルホリニル基を形成することができ； Ar³はC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルキルオキ
   シ、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群より
   選ばれる３個までの置換基で随時置換されていて
   もよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
   加塩又は立体化学的異性体からなる抗下痢剤組成
   物。 ７ R¹及びR²が双方メチルであり、そしてAr¹及
   びAr²が双方フエニルである特許請求の範囲第６
   項記載の組成物。 ８ Ar³がハロ及びトリフルオロメチルから独立
   に選ばれる１個または２個の置換基で随時置換さ
   れていてもよいフエニルである特許請求の範囲第
   ７項記載の組成物。 ９ 化合物が４−（４−クロロフエニル）−４−ヒ
   ドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフエニ
   ル−１−ピペリジンブタンアミド、Ｎ−オキシド
   である特許請求の範囲第６項記載の組成物。 １０ 化合物がトランス−４−（４−クロロフエ
   ニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，
   α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミド、
   Ｎ−オキシドである特許請求の範囲第６項記載の
   組成物。 １１ 式 式中、Ｒは水素またはメチルであり； Ar¹及びAr²は各々独立して、フエニルまたは
   ハロフエニルであり； Alkは−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH
   （CH₃）−であり； R¹及びR²は各々独立して、水素、C₁〜C₆アル
   キル、フエニルメチルまたは２−プロペニルであ
   るか、或いはR¹及びR²は該R¹及びR²をもつ窒素
   原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、
   C₁〜C₆アルキルピペリジニル、４−モルホリニ
   ルまたは２，６−ジ（C₁〜C₆アルキル）−４−モ
   ルホリニル基を形成することができ； Ar³はC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルキルオキ
   シ、ハロ及びトリフルオロメチルからなる群より
   選ばれる３個までの置換基で随時置換されていて
   もよいフエニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
   加塩及び立体化学的異性体型を製造するにあた
   り、 式 のピペリジンを反応に不活性な溶媒中にて有機ま
   たは無機過酸化物でＮ−酸化し、必要に応じて、
   式（）の化合物を適当な酸で処理して治療的に
   活性な無毒性の酸付加塩型に転化するか、または
   逆に、酸付加塩をアルカリによつて遊離塩基型に
   転化し；そして／またはその立体化学的異性体型
   を製造することを特徴とする 上記式（）を有する化合物、その製薬学的に許
   容し得る酸付加塩及び立体化学的異性体型の製造
   方法。 １２ 式（）の化合物が４−（４−クロロフエ
   ニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，
   α−ジフエニル−１−ピペリジンブタンアミドで
   あり、対応して式（）の化合物が４−（４−ク
   ロロフエニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメ
   チル−α，α−ジフエニル−１−ピペリジンブタ
   ンアミド、Ｎ−オキシドである特許請求の範囲第
   １１項記載の方法。