JPH0461854B2

JPH0461854B2 -

Info

Publication number: JPH0461854B2
Application number: JP59023580A
Authority: JP
Inventors: Ryoichiro Murashima; Shoichi Shimabara; Mikio Tanaka; Shiro Hatsutori; Yoshio Tsuda; Kazumasa Yokoyama
Original assignee: ARAIANSU PHARM CORP
Current assignee: ARAIANSU PHARM CORP
Priority date: 1984-02-09
Filing date: 1984-02-09
Publication date: 1992-10-02
Also published as: JPS60166626A

Description

【発明の詳細な説明】＜利用分野＞本発明は臭素化パーフルオロカーボンを主成分
とする乳剤状の血管造影剤に係り、その目的は生
体内蓄積性および毒性が少なくかつ乳化粒子の微
細化と安定性に優れた血管造影剤を提供すること
にある。＜従来技術＞現在、血管造影剤として臨床的には有機ヨード
化合物が主に用いられている。血管造影剤は高い
Ｘ線吸収性、化学的な安定性、効率的な排泄性、
大量投与可能性および低粘稠性のものであり、か
つ血管刺激性と肝臓障害性の低いことなどが要求
されるが、このほか血管造影剤による無酸素状態
が原因とされる循環障害などの副作用が大きな問
題となつている。本発明者らは血管造影剤の改良に取り組み、
種々の研究を行つた結果、まず公知の血管造影剤
にパーフルオロカーボン化合物乳剤を添加した組
成物が、酸素補充などによる副作用の軽減および
目的に応じた必要量の注入を可能にすることを見
出した（特開昭55−100312号）。本発明者らはこ
の研究の以前に臭素化パーフルオロカーボン（臭
素化PFCと略記する）に造影効果があり、この
ものが化学的に不溶性、非毒性、低粘度、揮発性
を有することを見出していた（特公昭53−47031
号）。本発明者らはこの臭素化PFCを血管造影剤
として製剤化する研究を行い、好適な乳化補助剤
を見い出したことにより臭素化PFC乳剤の平均
粒子径を人体に投与しても安全な0.4μ以下に抑さ
え、長期間にわたつてこの平均粒子径を保持しう
る血管造影用臭素化PFC乳剤を開発した。（特開
昭58−32829号）。本発明者らはこの臭素化PFC乳剤についてさ
らに研究を進め、α−トコフエロールまたはその
エステルが乳化粒子の微細化と安定性に有効であ
ることを見出し、この知見に基づいて本発明を完
成した。＜発明の開示＞本発明に係る血管造影剤は炭素数８〜12で１分
子中に少なくとも１個または２個の臭素原子を有
する臭素化PFCを主成分とし、これに乳化剤と
乳化補助剤を配合し、乳化粒子の安定剤としてα
−トコフエロールまたはそのエステルを添加し、
これらを媒質と共に撹拌して乳化することにより
得た平均粒子径0.4μ以下の臭素化PFC乳剤であ
る。本発明にて使用する臭素化PFCは、肝臓や脾
臓などの臓器内への蓄積性がなく、また臓器に対
して好ましくない障害を与えない化合物であれば
よく、その具体例をいくつか挙げると次の通りで
ある。 (6) CF₃（CF₂）₆CF₂Br (7) BrCF₂（CF₂）₆CF₂Br (8) CF₃（CF₂）₈CF₂Br ここに臭素化PFC類およびその製法は公知で
あり、これらは本発明とは関係ない。乳化剤としては大豆リン脂質や卵黄リン脂質な
どのリン脂質、および分子量2000〜20000の高分
子非イオン系界面活性剤が用いられ、界面活性剤
にはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
コポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル
などがある。乳化補助剤としてはカプリル酸、カ
プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトレイン
酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸など
の炭素数８〜22の脂肪数が好適である。このほか
各脂肪酸の生理的に受け入れられる塩（ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩など）、および
モノグリセライドのようなエステル体も好適であ
る。これらの乳化補助剤は単独または２種以上の
混合物で用いることができる。乳化粒子の安定剤はビタミンＥとして知られて
いるα−トコフエロール自体のほか、その酢酸エ
ステルおよびコハク酸エステルなどであり、いず
れも日本薬局方の収載品である。これらは本発明
者らの研究により臭素化PFC乳剤の乳化粒子の
微細化と安定性に極めて有効であることが判明し
ており、かつ強力な抗酸化作用を有するため過酸
化物の生成や着色を抑えることもできる。媒質としては生理的に受け入れられる生理食塩
液、乳酸加リンゲル液または等張化リン酸緩衝液
などが用いられる。特に５ｍＭ程度のリン酸緩衝
液（PH7.4）は、卵黄リン脂質の劣化を防止し、
遊離脂肪酸の生成およびα−トコフエロールの分
解を抑えることが判明しており、本発明において
極めて有用である。本発明はさらにグリセリンのような等張化剤、
コロイド浸透圧調整用のハイドロキシエチル澱粉
およびデキストランのような血漿増量剤を添加
し、これらの添加により造影剤との混合に伴う緩
衝液の補正、特に造影剤中に含まれるEDTAに
よる影響を考慮した補正を行う。本発明血管造影剤は所定量の生理的食塩液リン
酸リンゲル液または等張化リン酸緩衝液に乳化剤
を２〜6w／ｖ％、乳化補助剤を0.001〜0.1w／ｖ
％およびα−トコフエロールを0.004〜0.2w／ｖ
％の割合に加えてミキサーで撹拌し、得られた粗
乳化液に臭素化PFCを５〜50w／ｖ％になるよう
に加えてさらにミキサーで強く撹拌し、この粗乳
化液をマントンゴーリン型噴射式乳化機で平均粒
子系0.05〜0.25μとなるように均質に乳化して臭
素化PFC乳剤を調製し、万一を考えて遠心分離
の操作により粒子径0.4μを越える粒子を除去す
る。本発明における好ましい組成は、パーフルオロ
オクチルブロマイド25w／ｖ％、黄卵リン脂質
4w／ｖ％、グリセロール2.21w／ｖ％、α−トコ
フエロール0.08w／ｖ％、第１リン酸ナトリウム
0.012w／ｖ％、第２リン酸ナトリウム0.057w／
ｖ％である。本発明血管造影剤の使用法は次の通りである。
投与方法は造影部位の種類に応じて例えば四肢動
脈や静脈の造影には経皮的に動静脈内へ穿刺注入
し、胸部や腹部の大動脈と分枝動脈の造影には経
皮的に動静脈内へ穿刺注入し又は経股動脈カテー
テルで注入し、心血管や肺血管の造影には肘静脈
内へ穿刺注入し又は心臓カテーテルデ注入する。
使用量は１回５〜100mlで、注入は全量を必要に
応じ急速注入又は持続注入する。本発明に係る血管造影剤は臭素化PFCの酸素
補給が行われるから、無酸素状態（Annoxia）に
よる心停止や重篤なシヨツク状態を防止でき、長
時間にわたつて大量を投与しても障害を生じない
からコンピユーター・トモグラフイーが可能とな
る。本発明に用いた臭素化PFCは生体内に投与
されたとき速かに呼気から排泄されるので、体内
網内系臓器への長期にわたる蓄積は全く認められ
ない。さらに本発明による血管造影剤は粒子径が
0.05〜0.4μの超微粒子であり、しかも長期保存中
に粒子が粗大化しないから被投与動物に対して粒
子の粗大化に伴う障害がなく、高度の安全性が保
証される。＜実施例＞以下、実施例を挙げて本発明の製法を具体的に
説明する。実施例１卵黄リン脂質400ｇとα−トコフエロール8.0ｇ
を乳酸加リンゲル液10に加えてミキサーで撹拌
し、得られた粗乳化液にパーフルオロオクチルブ
ロマイド2.5Kgを加えてさらにミキサーで強く撹
拌し、この粗乳化液をマントンゴーリン型噴射式
乳化機に入れて循環させ、液温を約45℃に保つて
合計圧500Kg／cm²の加圧下で10分間乳化を行つた。
これにより均質に乳化された極めて微細な臭素化
PFC乳剤を得た。遠心沈降法により測定した平
均粒子径は0.12μであり、注射用バイアルに分注
して旋栓し、これを回転滅菌器に収納して加熱滅
菌を行い、４℃で３か月保存しても粒子径の顕著
な増大は認められなかつた。実施例２大豆リン脂質300ｇとα−トコフエロール3.6ｇ
を生理食塩液9.0に加えてミキサーで撹拌し、
得られた粗乳化液にモノブロムパーフルオロデカ
リン2.0Kgを加えてさらに強く撹拌し、この粗乳
化液をマントンゴーリン型乳化機を用いて乳化し
た。得られた臭素化PFC乳剤のモノブロムパー
フルオロデカリンの濃度は21.5w／ｖ％、平均粒
子径0.16μであり、加熱滅菌処理を行つて４℃で
３か月保存しても粒子径0.16μを維持した。実施例３パーフルオロオクチルブロマイド20％、ポリオ
キシエチレン・ポリオキシプロピレンコポリマー
（平均分子量8350、プルロニツクF68）3.4％、卵
黄リン脂質0.6％、酢酸トコフエロール0.12％、
NaCl6％、NaHCO₃2.1％、KCl0.336％、
MgCl₂0.427％、CaCl₂0.356％、Ｄ−グルコース
1.8％からなる臭素化PFC乳剤を調製し、加熱滅
菌する。その平均粒子径は0.11μである。この乳
剤は４℃で３か月保存しても粒子の粗大化は認め
られなかつた。実施例４パーフルオロオクチルブロマイド20％、平均分
子量3500のポリオキシエチレンオクチルエーテル
3.4％、グリセロール2.2％、コハク酸トコフエロ
ールナトリウム塩0.10％、NaH₂PO₄0.012％、
Na₂HPO₄0.057％からなる臭素化PFC乳剤を調製
した。その平均粒子径は0.09である。この乳剤は
４℃で３か月保存しても粒子の粗大化はみられな
かつた。＜比較試験＞各実施例の組成と平均粒子径および安定剤を加
えない場合の平均粒子径を比較した。その結果は
第１表の通りであり、これにより本発明に用いる
α−トコフエロールおよびそのエステル類が乳化
粒子の微細化並びにその安定性に顕著な効果を有
することが判る。【表】

Claims

【特許請求の範囲】

１１分子中に少なくとも１個または２個の臭素
原子を有する臭素化パーフルオロカーボンを主成
分とし、乳化剤及び乳化補助剤を配合し、乳化粒
子の安定剤としてα−トコフエロールまたはその
エステルを添加し、これらを均質に乳化して得た
臭素化パーフルオロカーボン乳剤からなることを
特徴とする血管造影剤。