JPH046190B2

JPH046190B2 -

Info

Publication number: JPH046190B2
Application number: JP58102943A
Authority: JP
Inventors: Deiuitsudo Entoitsusuru Ian; Beemu Piitaa
Original assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Current assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Priority date: 1982-06-14
Filing date: 1983-06-10
Publication date: 1992-02-05
Also published as: JPS5951277A; ZM3983A1; ZA834267B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は凝固防止剤として有効な化合物に関す
る。本発明はまたその製造も包含している。この
ような化合物は殺鼠剤として特に有効な化合物を
包含しており、そして本発明はまた本発明の凝固
防止剤化合物が殺鼠剤成分または主要な殺鼠剤成
分を提供する殺鼠剤組成物（えさ）も包含してい
る。凝固防止剤は血液の凝固作用を妨げ、そのよう
に働く能力はその化学的な性質に依存している。
下記の一般式で表わされる或種の４−ヒドロキシ
クマリン化合物は凝固防止剤の性質を有するもの
として知られ、殺鼠剤の主成分として成功裡に使
用されてきた。その殺鼠剤としての活性はそれの凝固防止剤の
性質に依存している。上記の式においてＲが−
CHPh−CH₂−CO−CH₃である化合物は周知の
殺鼠剤、ワルフアリンである。ワルフアリンに代
わる「第二の世代」として追加の４−ヒドロキシ
クマリン化合物を提供するという目的によつて、
米国特許第3957824号明細書は上記の式における
Ｒが下記の式を意味する、或種の殺鼠剤４−ヒド
ロキシクマリン化合物を開示している。この式においてR¹およびR²は同じかまたは異
つていて、水素またはハロゲン原子、好ましくは
塩素または臭素または、好ましくは６個以下の炭
素原子を有する、アルキル基またはアルコキシ基
であり、R³は同じかまたは異つていて、ハロゲ
ン原子、好ましくは少なくとも２個、より好まし
くは５ないし12個の炭素原子を含む、直鎖または
分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基、シクロ
アルキル基、アラルキル基、好ましくはα−アラ
ルキル基、フエニル基またはフエノキシ基または
ハロゲノ、好ましくはパラハロゲノ、その置換さ
れた誘導基であり、そしてｍは１または２であ
る。米国特許第4035505号明細書は活性成分として
上に丁度定義した化合物と組合せた担体を含む殺
鼠剤組成物（えさ）を開示している。このような４−ヒドロキシクマリン、特にそれ
ぞれジフエナカウム（Difenacoum）およびブロ
ジフアカウム（Brodifacoum）として知られて
いる、ジフエニル構造およびｐ−ブロム−ジフエ
ニル構造を含む４−ヒドロキシクマリンは、ワル
フアリン−抵抗性のけつ歯動物に対して有効な殺
鼠剤組成物の活性成分、すなわち殺鼠剤としてか
なりの間商業的に重要となつてきた。従来技術の中で最も有効な凝固防止剤である殺
鼠剤はブロジフアカウムであつて、これは上記の
一般式のR₃がパラ−ブロム−フエニル基を含む
分子構造を有する。その構造はテトラリン環の遊
離端に本来ハロゲン原子が存在するところに注目
を集めており、そのハロゲン原子はそれ自身フエ
ニレン基を経てテトラリン環に必然的に結合して
いるベンゼン環と連結している。換言すれば末端
にハロゲンを有するビフエニル構造がみられる。ブロジフアカウムはワルフアリン−抵抗性のけ
つ歯動物に対するその有効性からみると、けつ歯
動物の制御には最も重要な商業製品である
（MR.HadlerおよびR.S.Shadbolt著、Nature、
第253巻（5489号）、第275頁、1975年を参照）。凝固防止剤の４−ヒドロキシクマリン化合物の
開発は、上記の一般式においてＲが最初のワルフ
アリンにおけるような限定されたフエニル構造ま
たは後のジフエナカウム型およびブロジフアカウ
ム型の化合物におけるような限定されたビフエニ
ル構造を含む基を表わす、或種の化合物に制限さ
れてきており、今までに凝固防止剤の性質を有す
ることが判明した４−ヒドロキシクマリン化合物
のＲ基が許容される性質の中では、上記の制限が
凝固防止剤の４−ヒドロキシクマリン化合物を見
出すことができる２つの領域−そして僅か２つの
領域−を限定するように、当該技術において受け
入れていることが、従来技術から明らかである。
したがつて、当該技術にたずさわる者はそれらの
領域の外側の調査がやりがいのあるものと考える
理由を持たなかつたことは明らかであり、そして
本出願人はこのような調査に関係するか、または
それがやりがいのあることを示唆している先行の
刊行物を知らない。本発明の基礎となつている、構造と凝固防止剤
活性との間に関する出願人の研究者の基礎的な研
究は、驚くべきことに、従来技術では開示されな
かつたその他の活性化合物を明らかにしており、
その目下の好ましい例は、R³のビフエニル構造
の代りに、後で完全に定義されるような線状の基
によつて、２個のフエニレン基がパラ−パラダツ
シユの様式で互に連結している構造が存在し、か
つ極性化できる性質をR³置換基に付与するが、
その原子または基に関するだけでなく、全体のテ
トラリン環置換基にも関係する容積の制限によつ
て、化合物を凝固防止剤の容量の中で作用させ
る、電子吸引性の末端原子または末端基が存在す
る化合物である。本出願人の研究者が凝固剤防止
活性の達成によつて重要であることを発見した同
様な分子特性が、２個の連結したフエニレン基を
供給するのとは別の方法で達成することができ、
したがつて本発明の化合物の下記の広範な定義
が、テトラリン環置換基が必ずしも２個の連結し
たフエニレン基を含まない化合物を包含している
こともわかつた。この追加の４−ヒドロキシクマリン化合物の予
期しない発見は驚くべきことであつて、殺鼠剤技
術においてあまねく利用できる４−ヒドロキシク
マリン化合物の範囲に貴重な追加を構成させてい
る。本発明の後知恵では、このような化合物の幾
つかは米国特許第3957824号の化合物と構造上若
干類似したところを持つものと考えられるけれど
も、当該技術の昨今の知識または全般的な知識の
中には専門家を本発明の化合物に導くものは何も
存在しない。本発明によれば、ねずみに関して凝固防止剤の
性質を有し、かつ下記の一般的な分子式を有する
化合物が提供される。この式において、Ｚはハロゲン原子好ましくは
塩素原子を表わし、ｎは０、１または２であり、
そしてR⁴は（ここで、Ｘはハロゲン原子好ましくはフツ素、
塩素または臭素原子あるいは基CNまたはCF₃を
表わし、n′は０または１であり、Ｙは塩素原子ま
たはフツ素原子であり、Ｄは酸素あるいは基−
（CH₂）ｍ−、−０−CH₂−または−CH＝CH−で
ｍは２ないし４の範囲にあり、そしてn″は０また
は１であり、但し、n″が０であるときＸはハロゲ
ン原子でなくかつn′は０であり、Ｄが−CH＝CH
−でありかつn″が１でありかつn′が０であるとき
Ｘは更に水素原子であつてもよく、Ｄが酸素であ
りかつn″が１であるときＸはハロゲン原子でなく
かつn′は０である）および（ここで、Ｘは上記に定義したとおりである）および（ここで、Ｘは上記に定義したとおりであるがし
かしハロゲン原子ではない）から選択された基を表わす。上記の式の(a)におけるＤが−（CH₂）ｍ−であ
るとき、このような基は２〜４個好ましくは３個
のメチレン基の連鎖という特別な選択を表わすこ
とが留意される。好ましくは本発明の化合物は置換基Ｒが３−置
換テトラリン環を含み、そのR⁴部分（一般式
を参照）がビタミンＫおよびビタミンK2，３−
エポキシド環元酵素を抑制するような化合物の部
分である、一般式（）で表わされるすべての４
−ヒドロキシクマリン化合物である。最近ブロジ
フアカウム、ジフエナカウムおよびワルフアリン
がこの抑制能力を持つことが報告されており、
（Fasco等著、J.Biol.Chem.第257巻、（19号）、第
11210頁、1982年；Park等著、Biol.Pharmac.、
第31巻、（22号）、3635頁、1982年を参照）、そし
て理論的な考察によつて不当に限定されるのを望
まないが、本出願人は３位を経てR⁴も含めて測
定されたＲ分子の伸びが好都合には、当然血液の
凝固プロセスを抑制するためにビタミンＫのフイ
チル（phytyl）側の連鎖の伸びを実質的に超えな
いような伸びであると考えている。前述のよう
に、本発明の化合物において抑制作用、すなわち
芳香族性を有する構造、すなわちフエニレン環構
造またはそれに相当する複素環構造を含み、かつ
置換基R⁴の中に極性を与えることができる構造
を提供するための穏やかな電子吸引基として作用
する末端の原子または基を含む、テトラリン環の
置換基R⁴を効果的に提供するために或種の分子
特性が要求され、そして上に述べたR⁴の大きさ
の制限（すなわちフエニル基の回転容量を実質的
に超えない回転容量）は化合物が血液の凝固プロ
セスを妨げるようにする上でも重要である。必要な拘束能力は、好ましくは、末端フエニレ
ン基のパラ位に電子吸引性の原子または基を含む
（すでに極性化されたものよりむしろ）極性化で
きる構造を基R⁴の中に供給することによつて達
成され、Ｒの必要な分子の伸びは線状の基および
フエニレン基（後者は直接テトラリン環に結合し
ている）を経てテトラリン環の３−位にその極性
化できる構造を結合させることによつて達成さ
れ、そして必要な寸法の制限は末端フエニレン基
のメタ位に小さなハロゲン原子（フツ素または塩
素）が許容されることを除き、R⁴基の中にメタ
置換基およびオルソ置換基が存在することを避け
ることによつて達成される。それ故本発明による好ましい化合物は、一般式
においてＤが−OCH₂−または−（CH₂）ｍ−
でｍが２ないし４である化合物である。一般式
においてｎが０でありそしてR⁴がまたはまたはである化合物であつて、しかもシス型またはトラ
ンス型またはシス／トランス混合型である化合物
も好ましい。これらの構造はすべて血液の凝固プ
ロセスに関して拘束する作用を働かすことができ
る親油性（lipophilic）の基を４−ヒドロキシク
マリン化合物の分子内に供給する能力を共通に備
えている。R⁴基の伸びは変化することができる
が、テトラリン環の３位を経て測定されたＲの伸
びは当然必要な拘束力を働かせるような伸びとな
る発見に加えて、本出願人の発明者による２つの
重要な要素の発見、すなわち「穏やかな」末端電
子吸引基が存在し、またその基が存在するR⁴置
換基の大きさが制限されるという発見は、先行技
術の調査から予言できない凝固防止剤４−ヒドロ
キシクマリン化合物の思いも寄らない領域を今ま
でに開発してきた。本明細書において先に認めた従来の特許明細書
が、テトラリン環をその分子構造内で具体的に表
現する性質を有する、４−ヒドロキシクマリン化
合物凝固防止剤に関する先行の技術を開示してい
るにすぎないことは出願人による文献調査から明
らかであり、追加の、および或場合には、（殺鼠
剤として）より魅力的な本発明の凝固防止剤を発
見するのが遅れたことは、ブロジフアカウムによ
つて例示される先行技術の化合物が知られるよう
になり、そして当該技術において利用されてきた
範囲を顧慮すると、驚くべきことである。米国特許第4035505号明細書の中の凝固防止剤
の一般的な定義では、フエニレン基および論証で
きるように、ハロ−置換された末端α−アラルキ
ル基を含む３−置換基がテトラリン環の中に存在
する可能性に言及しているけれども、その例は示
されていない（最も近い例はハロゲン化されてい
ない末端ベンジル基が存在する化合物である）こ
とが注目される。従来の研究者は、このような化
合物を製造しないで、テトラリン環の３位を経て
測定されたＲ置換基の伸びがその化合物に血液凝
固プロセスを抑制させる長さを与えている、末端
がハロ置換された化合物の末端α−アラルキル基
において、アルキル基を選択する必要があること
をきつと認識していなかつたものと思われる。本発明者の調査によると、本発明の化合物の種
類の中では個々の化合物の活性の間には多少の差
があることが指摘された。従来技術による最も活
性が高い化合物、すなわちブロジフアカウム、よ
りも活性が低いと思われるものもある。無論この
ような活性の低い化合物も有用であるが、本出願
人は、もちろんジロジフアカウムと同様な、また
はそれよりも高い活性を有する化合物に特に興味
を持つており、そのような性質を有する本発明の
多数の化合物を製造し、試験してきた。一般に、
特定の構造と活性との間には相関関係があるもの
と考えられ、その点に関する重要な要素の間には
テトラリン環の３位におけるR⁴置換基が指摘さ
れ、そこには(a)テトラリン環に連結している芳香
族環およびパラ位に電子吸引基を有する末端フエ
ニレン環が存在し、(b)芳香族環がパラダツシユ位
においてテトラリン環と連結している、これらの
２個の環をパラ／パラダツシユ関係で結合してい
る線状基が存在し、(c)側鎖およびオルソまたはメ
タの環置換基が存在せず、(d)塩素、臭素、CNま
たはCF₃である電子吸引性の原子または基が存在
し、そして(e)テトラリン環の（２位および３位の
炭素原子を含む）３位を経て、かつそのR⁴置換
基を含んで測定したテトラリンの基礎構造の全体
の伸びが存在し、そしてその伸びはそれを越える
と活性が衰える最大の範囲内に存在する。（上に
指摘したように、ビタミンＫ分子のフイチル側鎖
が伸びる距離の最大の水準はこの点に関して実際
的な基準を提供し、そして活性の点からみると、
その最大に至るまでの、好ましくはそれにできる
だけ近い全体の伸びを有する本発明の化合物を合
成するのが望ましいことは明らかであるが、これ
よりも大きな伸びも除外されず、このような化合
物を製造するのに有用な範囲はけつ歯動物種に対
する慣用の毒性試験によつて容易に決定すること
ができる。）本発明はまた活性成分として本発明の化合物の
殺鼠剤として有効な量と組合わせた担体を含む殺
鼠剤組成物（えさ）を包含しており、また本発明
は丁度上に定義したような殺鼠剤組成物を含むえ
さを或地域に供給することによつて上記の地域に
おいてけつ歯動物を絶滅させる方法または上記の
地域におけるけつ歯動物の攻撃による損失または
悪化を阻止または低減させる方法も包含してい
る。このような組成物は当該技術においてそれ自体
周知の処理にしたがい、かつ食べられる担体を構
成する適当なえさのベースを使用することによつ
て処方できる。都合のよいベースは中位の等級の
安定化されたオートミールであり、それに混合さ
れる活性成分の割合は選ばれた化合物の固有の活
性によつて左右され、その割合は試験的に容易に
決められる。本発明の化合物はそれ自体公知の反応段階を使
用する種々の合成ルートにより、および商業的に
入手できる反応剤または自体容易に合成すること
ができる反応剤を使用することによつて製造する
ことができる。以下に示される詳細な実施例は適
当な合成化学の説明を提示している。凝固防止剤の殺鼠剤として特に興味のある化合
物は下記の一般式で表わされる化合物である。別に指示がなければすべての化合物はシス／ト
ランスである。この式においてR⁴は下記の表に示すとおりで
ある。

【表】

【表】下記の記載は本発明の化合物を製造する際に使
用される合成化学の詳細な適例である。下にルー
トＡとして示した一つのルートは適当なアルデヒ
ドから出発している。その後、得られたテトラロンはNaBH₄で還元
して、対応するアルコールにするとができ、こ
れはエタノール溶液中室温において成しとげるこ
とができる。本発明の化合物はアルコールを４−
ヒドロキシクマリンと結合させることによつてア
ルコールから製造することができ、これは160〜
170℃という水準の昇温下で加熱することによつ
て達成できる（これに関する文献はR.S.
Shadbolt、D.Woodward、P.J.Birchwood著、J.
C.S.（Perkins）、1190頁、1976年；J.S.Gillespie、
S.P.Acharga、D.A.Shamblee、R.E.Davis著、
Tetrahedron、第31巻、第３頁、1975年；R.
Sarges著、J.Org.Chem.、第40巻（９号）、第
1216頁、1975年がある）。ルートＡを使用するときには商業的に入手でき
ないベンズアルデヒドを合成しなければならない
が、これは特別な問題を課することはない。例え
ば、適当な場合にはヘキサメチレンテトラミンを
使用するソムレー反応を利用することができ、そ
してフラニル環を含む本発明の化合物のアルデヒ
ド前駆体を製造するには、例えば化合物８は、例
えばｐ−ブロムアニリンをNaNO₂／HClで処理
した後、フランと反応させて得た１−ブロム−４
−フラニルベンゼンのビルスマイヤー
（Vilsmeir）ホルミル化（塩化ホスホニル／ジメ
チルホルムアミド）を使用することができる。 −CN基の感度を考慮に入れた別のルート（下
記のルートＢ）を下に引用する。出発化合物は米
国特許第3957824号のブロジフアカウム合成化学
によつて製造できる。生成化合物はシアノ−オレフインと４−ヒドロ
キシクマリンとの結合によつて製造され、これは
好都合には、英国特許第1518858号明細書に記載
された方法によつて遂行される。出発物質のアル
コールはルートＡによつて製造することができ
る。別法として、改変されたルートＢにおいて出
発物質は対応するケントであつて、これをジメチ
ルホルムアミド（DMF）中例えば160℃において
シアン化第一銅と反応させて対応するシアノ−テ
トラロン、例えばを生成させ、その後これをアルコールに還元し、
このアルコールを４−ヒドロキシクマリンと結合
させて所望の製品化合物を（ルートＣのようにし
て）生成させる。上記の合成は次の化合物の製造によつて例示さ
れる。化合物１および２ルートＢおよびクロマトグラフイーによるシス
およびトランス異性体への分解によつて製造を遂
行し、上記の改変ルートＢも化合物１の製造に利
用した。化合物３ルートＡによつて製造した。化合物７ルートＡとＢとを組合わせてｐ−ブロムベンズ
アルデヒドからこの化合物を製造した。化合物８最初にｐ−ブロムアニリンから出発し、それか
ら合成ルートＡに必要な下記のアルデヒドを製造
し、ルートＡによつてこの化合物８を製造した。化合物10 この化合物は、ルートＡを利用してアニスアル
デヒドから下記のテトラロンを製造し、次いでこれを、HBrとの還流下の加熱によつて
ヒドロキシテトラロンへ脱メチル化した後、

【式】との反応によつて下記の誘導体を生成させることによつて製造した。その後ルートＣに例示したようなルートＡの還
元および（４−ヒドロキシクマリンとの）縮合段
階をつづけて製造を遂行した。化合物11 この化合物もまた化合物10のようにアニスアル
デヒドから製造し、そのヒドロキシテトラロンを

【式】と反応させて下記の誘導体を生成させた。その後ルートＡの還元および縮合段階をつづけ
て製造を遂行した。化合物12ないし16 これらは、テトラロール中間体をルートＡによ
つて生成してから室温でジメチルホルムアミド中
のハロゲン化ベンジルと共にカリウム塩を撹拌す
ることによる適当なハロゲン化ベンジンルによつ
てアルキル化するルートＡの改変方法を経て得ら
れた。粗製生成物を結晶化することによつて所望
のアルキル化生成物を容易に遊離した。化合物12
の場合にはハロゲン化ベンジル反応剤として４−
ブロムベンジルブロマイドを使用し、次いで得ら
れた中間体をジメチルホルムアミド中のシアン化
第一銅と共に加熱することによつてパラ−シアノ
基を導入した。ルートＡのような還元および４−ヒドロキシク
マリンとの縮合によつて（ルートＣに例示したよ
うに）、最後のケトンを必要な４−ヒドロキシク
マリン化合物に転化した。化合物17ないし19 これらの化合物に必要な重要な中間体ケトン
は、米国特許第3957824号に記載されたようなブ
ロジフアカウムの製造のために使用したのと同様
な化学方式を使用して得られた。化合物20 これは出発アルデヒドに対してソムレールート
を利用するルートＡによつて製造した。化合物21および22 これらは出発アルデヒドを製造するためのウイ
ツチヒおよびソムレー反応を使用するルートＡに
よつて得られた。化合物22においては

【式】部分がパラ位の電子吸引基を供給するものと考えられる点が注目され
る。化合物23ないし25 ブロジフアカウム法によつて化合物23を製造す
るための出発炭化水素は下記のように酸クロライ
ドを適当なカドミウム化合物との反応によつて得
られた（K.M.Patel等著、Tett.Letters、第45巻、
第4015頁、1976年）。化合物24と25はルートＡによつて製造し、出発
アルデヒドはジメチルホルムアミド中でｐ−ブロ
ム−p′−トリフルオルメチルビフエニルのリチウ
ム塩を加熱して製造した。生物学的試験本発明の化合物、およびブロジフアカウム、ジ
フエナカウムおよびワルフアリンを包含する、本
発明の範囲内に入らない他の置換された４−ヒド
ロキシクマリン化合物を次の実施例に示したよう
に試験した。プロトロンビン時間ED₅₀値は凝固
防止活性を測定するのに最も信頼性のある方法で
ある。半数致死量LD₅₀値は殺鼠剤としての化合
物の有効性について重要である。得られた結果から、本出願人の発明によつて発
見された化合物の新しい領域はその存在がこれま
でに予測されなかつた凝固防止剤の重要な種類を
表わしており、これはブロジフアカウムよりも活
性の高い化合物およびジフエナカウムよりも遥か
に活性の高い化合物を包含している。試験された本発明の範囲外の化合物によつて提
供された比較データは、それが、本発明の４−ヒ
ドロキシクマリン化合物の範囲を定義する、これ
までに言及した特色を特徴づける本出願人の選択
を提供する基礎となるのに適している。特に下記
の化合物が挙げられる。

【表】

【表】化合物14は、やはりパラの電子吸引基を持たな
い同様な構造のジフエナカウムよりも遥かに低い
活性を生ずるので、試験において予想外の結果を
もたらした。これは多分生物学的な効果である
が、化合物14は本発明の範囲内の化合物ではない
ので、その点に関するこれ以上の調査は学問的な
興味しかないであろう。 (1)「穏やかな」電子吸引性の原子または基であ
る、テトラリン環の３位にあるR⁴置換基におけ
る末端パラ置換基、例えば−CF₃、(2)パラ−パラ
ダツシユ位において連結し、そして有利には線状
の脂肪族連鎖を経て連結している２個のフエニレ
ン基を含むR⁴置換基、および(3)R⁴置換基の容量
がオルソまたはメタ置換基および／またはその脂
肪族連鎖の非線状配列によつて増大するときに生
ずる「容積（bulk）」がR⁴置換基に存在しないこ
と、という利点が明らかに指摘される。（現在で
は、例えば小さな側鎖置換基、例えばメチル基ま
たは、化合物16におけるような小さな末端メタ置
換基によつて生ずる比較的小さな容積の増大のみ
が許されるものとみなすことができると信じられ
ている）。実施例下記の第表は次の方法によつて得られた本発
明の化合物における試験データと、同様に得られ
た比較データを含んでいる。凝固防止剤の効力の等級に潜在的な殺鼠剤を確
実に並べるために予備試験を遂行した。使用した方法は、American Journal of
Medical Science誌、第190巻、第501−511頁、
1935年にQuick.A.J.、Stanley−Brown、M.およ
びbankoft.F.W.が著した「Study of
Coagulation Defect in Haemophilia and in
Jaundice」という表題の論文に記載されている
方法に基いたプロトロンビン時間（血液の凝固性
の尺度）の測定を含んでいる。トリエタノールア
ミンと分子量200のポリエチレングリコールとの
１：９容量／容量混合物に化合物を溶解し、動物
の体重１Kgに対して適当な投薬量を１ml中に与え
るために連続的に希釈した。この投薬量を腹膜内
のルートによつて試験動物に注入した。注入して
から３日後に、試験動物（200−250ｇのウイスタ
ー（Wister）種の雄ねずみ）を「ハロサン
（Halothane）」麻酔の下に保つと同時に、心臓を
刺すことによつて血液を取出した。与えられた化合物の各試験において３匹のねず
みを使用し、各血液試料に対して３回のプロトロ
ンビン時間の測定を行つた。プロトロンビン時間
はクイツク（Quick）の改変した一段階法を使用
して測定した。０％の延長時間を12秒の任意のプ
ロトロンビン静止時間に指定すると共に100％の
延長時間を任意の212秒に上昇したプロトロンビ
ン時間に指定することによつて各プロトロンビン
時間の延長時間百分率を測定した。結果を対数−
確立グラフ用紙にプロツトし、最もよく適合する
線を引き、そしてそのグラフからプロトロンビン
時間ED₅₀を読み取つた。半数致死量LD₅₀のデータはまた化合物のうち
の少なくとも若干のものに関して得られ、これは
第表に含まれている。種々のレベルの口経投薬
量をねずみに与え、そして50％が死に至る投薬量
のレベルを得るためにその結果に回帰分析を適用
する慣用方法によつて雄のウイスターねずみの
LD₅₀の数値が得られた。

【表】従来技術の化合物のうち、ブロジフアカウムだ
けが特に著しい活性を有するものと考えられ、ジ
フエナカウムはその活性の約36％を有するにすぎ
ないことが明らかであろう。本発明者の発見のあ
と知恵では、基

【式】がテトラリン環の３位にあるR⁴置換基として存在す
るときには、この基が特に価値があるという結論
が下される。これは、もちろん、前に指摘したよ
うに、ブロジフアカウム型の凝固防止剤に関する
技術（米国特許第3957824号）はこれを指示して
いないし、また本発明の化合物が同様に凝固防止
剤の性質を有する筈であるという可能性のヒント
も示していないので、あと知恵の憶測にすぎな
い。事実、米国特許第3957824号の化合物と明ら
かに類似性を有する化合物について得られた貧弱
な結果が、本発明の技術なしに、活性化合物を製
造できる付加的な領域を指示し（そしてあと知恵
によれば米国特許第3957824号の先に発表された
限定領域が活性化合物を生じた理由の若干の洞察
力を提供するものということができる）ているこ
とを明らかに示しており、米国特許第3957824号
の平均的な読者が従来特許された領域の明らかに
特定の性質にも拘らずその他の活性化合物が存在
できると考えるものと仮定しても、従来技術から
どの化合物が活性になり、どの化合物が活性にな
らないかを予想することはできない。しかしながら、本発明は活性な４−ヒドロキシ
クマリン化合物の更に新規な領域だけでなく、そ
の領域においてブロジフアカウムよりも高い活性
を有する化合物、例えば上記の化合物11、18、20
および23を提供するものであり、その各々には
R⁴置換基に２個のフエニレン基が存在するだけ
でなく、これらは酸素原子またはメチレン基また
はそれらの連鎖によつて互に結合し、一定の間隔
が保たれている。実施例化合物１および３の適当量をアセトンに溶解
し、連続的に希釈し、ひき伸した燕麦の上にスラ
リー化し、化合物１については5.0、2.0、0.5およ
び0.2ppmそして化合物３については20.0、10.0、
5.0および2.0ppmの濃度の最終的なえさをつくつ
た。各々のえさを５日間選択しない食料として、
別々のかごに入れた５匹のウイスター種の雄のね
ずみに与えた。ねずみをさらに21日間観察し、死
亡数を記録した。

【表】

【表】実施例化合物１、２および３の適当量をアセトンに溶
解し、ひき伸した燕麦の上にスラリー化し、化合
物１および２については20ppm、そして化合物３
については50ppmの濃度の最終的なえさをつくつ
た。各々のえさを24時間無選択の食料として、
別々のかごに入れた５匹の耐同質接合的なウエル
シユ（Welsh）種の雌のねずみの一群に与え、そ
して同様に別々のかごに入れた雄および雌のはつ
かねずみ（ケンブリツジクリーム（Cambridge
Cream）抵抗性種）の一群に与えた。ねずみと
はつかねずみを更に21日間観察して死亡数を記録
した。

【表】下記の記載は本明細書中でとり上げた化合物の
製造を更に詳しく説明しており、化合物１〜３、
７、８、10〜13および15〜25に関する分析および
融点はこの説明の最後の表に示されている。ルートＡ化合物20 １ジクロルメタンに溶解した４−（ｐ−トリフ
ルオルメチルフエノキシ）ベンズアルデヒド
（30ｇ）と第２級ブチルオキシカルボニルメチ
レントリフエニルホスホラン（50ｇ）の混合物
を室温で１時間放置した。溶媒を蒸発させた後
白色の固体を石油エーテルですりつぶして溶液
を生成させ、これを蒸発させて第２級ブチル４
−（ｐ−トリフルオルメチルフエノキシ）シン
ナメート（40ｇ）、沸点15℃／．007mmを得た。 C₂₀H₁₉O₃F₃の計算値：C65.9；H5.2；F15.6 測定値：C66.1；H5.5 ２第２級ブチル４−（ｐ−トリフルオルメチル
フエノキシ）シンナメート（35ｇ）のジエチル
エーテル（200ml）溶液を、100mgの塩化第一銅
を含む（ジエチルエーテル500ml中に30ｇの塩
化ベンジルを加えたものから生成させた）ベン
ジルマグネシウムクロライドの撹拌した溶液に
0.5〜９時間かけて少量ずつ加えた。塩化アン
モニウムの飽和溶液を加え、そのエーテル抽出
物を水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、そして蒸
発させて第２級ブチル３−（４（ｐ−トリフルオ
ルメチルフエノキシ）フエニル）−４−フエニ
ルブチレート（25ｇ）、沸点180℃／．007mmを
得た。 C₂₇H₂₇O₃F₃の計算値：C71.0；H5.9；F12.5 測定値：C70.9；H6.0 ３エタノール中の第２級ブチル３−（４−（ｐ−
トリフルオルメチルフエノキシ）フエニル）−
４−フエニルブチレート（25ｇ）および水性水
酸化カリウム（21ｇ）の混合物を６時間還流さ
せた。容量が小さくなるまで溶液を蒸発させた
後水を加え、その溶液をエーテルで抽出した。
エーテル抽出液を捨て、水溶液を酸性化した。
その後エーテルによる抽出によつて、３−（４
（ｐ−トリフルオルメチルフエノキシ）フエニ
ル）−４−フエニル酪酸（23ｇ）、融点74−75°
が白色の固体の形で生成した。 C₂₃H₁₉O₃F₃の計算値：C69.0；H4.7；F14.2 測定値：C68.6；H4.7 ４３−（４−（ｐ−トリフルオルメチルフエノキ
シ）フエニル）−４−フエニル酪酸（23ｇ）を
ベンゼンの中で塩化チオニル（46ml）と共に１
時間還流させた。次いでその溶液を蒸発乾固
し、その残渣をベンゼン（23ml）に溶かした。
塩化第二錫（23ｇ）のベンゼン（46ml）溶液を
０℃において撹拌しながら加えた。その溶液を
０℃において30分間撹拌した。その後氷、水、
ジエチルエーテルおよび希塩酸を順次加えた。
エーテル抽出液を更に水酸化カリウム水溶液で
洗浄してから蒸発させて３−（４−（ｐ−トリフ
ルオルメチルフエノキシ）フエニル）テトラロ
ン、融点136〜137℃（エタノール）を得た。 C₂₃H₁₇O₂F₃の計算値：C72.2；H4.4；F14.9 測定値：C71.6；H4.5 ルートＢ１３−（4′−ブロム−４−ビフエニル）テトラ
リン−１−オール（20ｇ）をジメチルホルムア
ミド（７ml）中でシアン化第一銅（5.45ｇ）と
共に４時間還流させた。冷却後濃塩酸（５ml）
を含む塩化第二鉄水溶液（水30ml中に塩化第二
鉄21ｇ）を加え、その混合物を30分間60〜70℃
に加熱した。冷却した混合物をジクロルメタン
で抽出して固体（18ｇ）を生成させ、これをシ
リカゲル上のクロマトグラフイーによりジクロ
ルメタンで精製した。その一部（7.1ｇ）は３
−（4′−シアノ−４−（ビフエニル）−３，４−
ジヒドロナフタレン、融点137〜138℃と同定さ
れた。 C₂₃H₁₇Nの計算値：C89.9；H5.6；N4.6 測定値：C90.4；H5.6；N4.6 ２３−（4′−ブロム−４−ビフエニル）テトラ
リン−１−オン（13ｇを同様にシアン化第一銅
と共に加熱して３−（4′−シアノ−４−ビフエ
ニル）−テトラリン−１−オン（9.3ｇ）、融点
197℃を得た。 C₂₃H₁₇ONの計算値：C85.4；H5.3；N4.3 測定値：C84.4；H5.1；N4.5 次いでこれをルートＣにおけるような
NaBH₄による還元および４−ヒドロキシクマ
リンとの縮合を経て化合物(1)と(2)との混合物に
転化した。ルートＣ１３−（4′−トリフルオルメチル−４−ビフエ
ニル）テトラリン−１−オン、融点132℃（メ
タノール）、 C₂₃H₁₇OF₃の計算値：C75.4；H4.7；F15.6 測定値：C75.4；H4.8 （17ｇ）をエタノール（350ml）に溶解した。
この溶液にテトラヒドロほう酸ナトリウム
（2.1ｇ）を少量ずつ加えてからその混合物を30
℃において1.5時間撹拌した。次いで減圧下の
蒸発によつてその溶液の容量を減少させ、水を
加えてからその混合物をジエチルエーテルで抽
出した。抽出液を蒸発させると白色の固体が生
成し、これをアセトニトリルから結晶させて３
−（4′−トリフルオルメチル−４−ビフエニル）
テトラリン−１−オール（10ｇ）、融点171〜
172℃を得た。 C₂₃H₁₉OF₃の計算値：C75.0；H5.2；F15.5 測定値：C74.3；H5.2 ２ジクロルメタンに溶かした三臭化燐（3.69
ｇ）を０〜５℃において３−（4′−トリフルオ
ルメチル−４−ビフエニル）テトラリン−１−
オール（９ｇ）のジクロルメタン（200ml）溶
液に少しづつ加え、この混合物を室温において
２時間撹拌した。水を加えて分離したジクロル
メタン溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。蒸発によつて油が生成し、これ
を氷酢酸（30ml）中で４−ヒドロキシクマリン
（8.1ｇ）と共に３時間還流させた。冷却した混
合物に水を加え、次いでこれをジクロルメタン
で抽出した。ジクロルメタン抽出液を蒸発させ
ると固体が生成し、これをシリカゲルカラム上
でクロマトグラフイーにより分離した。ジクロ
ルメタンによる溶離によつて３〔３−（4′−トリ
フルオルメチル−４−ビフエニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−４ヒ
ドロキシクマリンの異性体を含む留分が得られ
た。最初に溶離した異性体（化合物24トラン
ス）はほぼテトラヒドロナフチルの１，３位
（0.89）、融点207.5℃であつた。 C₂₃H₂₃O₃F₃の計算値：C75.0；H4.5；F11.1 測定値：C74.6；H4.6 化合物25。異性体混合物（4.7ｇ）の次の溶離から２番目
の異性体（シス）0.69ｇ、シス融点212℃が溶
離した。計算値：C75.0；H4.5；F11.1 測定値：C73.8；H4.8 テトラリン−１−オールを等モル量の４−ヒド
ロキシクマリンと加熱したときにも異性体の混合
物が得られる。これらの方法は、R.S.Shadbolt
D.R.WoodwardおよびP.J.BirchwoodによつてJ.
C.S.Perkin 1190頁、1976年に詳しく記載され
ている。化合物８１パラブロムアニリン（500ｇ）の希塩酸（水
3150mlで濃塩酸727mlを希釈したもの）溶液に
亜硝酸ナトリウム溶液（水290mlに亜硝酸ナト
リウム200ｇを溶解）を５℃において加えた。
反応温度が10℃よりも低く保たれるように添加
の速さを制御した。添加が完了した後混合物を
３℃において１時間撹拌した。次に塩化亜鉛の
溶液（水1000mlに塩化亜鉛396ｇを溶解）を室
温において撹拌しながら加えた。更に10分間撹
拌した後固体の沈澱を別し、真空炉の中で乾
燥した。更に特性を表示しないでジアゾニウム
塩化亜鉛塩（688ｇ）を使用した。２上記１の塩の撹拌されているフラン（600ml）
懸濁液に、粉末状の水酸化ナトリウム（49ｇ）
と酢酸ナトリウム（40ｇ）を、25℃において
0.3時間にわたつて加えた。その混合物を24時
間撹拌してから、それを水（200ml）で希釈し、
有機層を分離した。水溶液もジエチルエーテル
で抽出し、フラン溶液と混合した。抽出液を水
洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
抽出液の蒸発によつて暗色の油が生成し、これ
をシリカゲル上のクロマトグラフイーによりジ
クロルメタンで分離した。画分（32ｇ）は核磁
気共鳴によつて２（４−ブロムフエニル）フラ
ンであることが同定された。３（ビルスマイヤー法）クロルベンゼン（100
ml）と混合した２（４−ブロムフエニル）フラ
ン（20.4ｇ）にオキシ塩化燐POCl₃（12.5ｇ）と
ジメチルホルムアミド（７ml）を加え、この混
合物を10℃において１時間撹拌した。次いで更
にPOCl₃（1.5ｇ）とDMF（0.7ｇ）を加え、混合
物を室温において更に１時間撹拌した。混合物
を氷の上に注ぎ、炭酸ナトリウムで中和し、沈
澱した固体をクロロホルム（119ml）から結晶
させた。この固体をクロマトグラフイーにより
シリカゲル上でクロロホルムで分離すると２
（４−ブロムフエニル）フルフラール（11ｇ）、
融点153.5℃が得られた。 C₂₃H₇O₂Brの計算値：C52.6；H2.3；Br31.8 測定値：C52.9；H2.5；Br31.3 化合物10 氷酢酸（200ml）に溶解させた３（４−メトキシ
フエニル）テトラリン−１−オン、融点194〜195
℃（35ｇ）を、 C₁₇H₁₆O₂の計算値：C80.9；H6.3 測定値：C80.9；H6.4 48％のHBr（150ml）と共に４時間還流させた。
冷却後水を加え、沈澱を別し、エタノールで洗
浄して３（４−ヒドロキシフエニル）テトラリン
−１−オン（28ｇ）、融点194〜195℃を得た。 C₁₆H₁₄O₂の計算値：C80.6；H5.8 測定値：C80.6；H6.1 化合物12〜16 １−ブタノール中で３（４−ヒドロキシフエニ
ル）テトラリン−１−オン（７ｇ）とカリウム第
３級ブトキシド（3.3ｇ）を混合し、その溶液を
減圧下70℃において蒸発乾固した。その固体をジ
メチルホルムアミドに溶解し、４−フルオルベン
ジルクロライド（４ｇ）を添加した。この混合物
を室温において一晩中撹拌してから水で希釈し、
ジクロルメタンで抽出した。抽出液の蒸発によつ
て固体が生成し、これをエタノールから結晶させ
て３（ｐ−フルオルベンジルオキシフエニル）テ
トラリン−１−オン（2.3ｇ）、融点155〜156℃が
得られた。 C₂₃H₁₉O₂Fの計算値：C79.8；H5.5；F5.5 測定値：C79.4；H5.7 化合物17および18 出発化合物は公知の化合物であり、そしてテト
ラロンへの転化は（上に引用した米国特許に記載
されているように）「ブロジフアカウム化学」に
よつて遂行されるもので、本発明者によるその実
験室的な製法の更に詳しい説明は不要と考えられ
る。化合物23 １撹拌されたベンゼン中の（38ｇの４−クロル
ブロムベンゼンから誘導された）４−クロルフ
エニルマグネシウムブロマイドと塩化カドミウ
ム（37ｇ）との混合物に塩化フエニルプロピオ
ニル（33.7ｇ）を０℃において少しづつ加え
た。その混合物を室温において６時間撹拌した
後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。エーテ
ルによる抽出によつてｐ−クロルフエニルフエ
ニルエチルケトン（25ｇ）、融点78〜79℃が得
られた。 C₁₅H₁₃OClの計算値：C73.6；H5.3；Cl14.5 測定値：C73.2；H5.1：Cl15.5 ２ジゴール（Digol）（ジエチレングリコール）
の中でｐ−クロルフエニルフエニルエチルケト
ン（25ｇ）をヒドラジン水和物（13ｇ）および
水酸化カリウム（18ｇ）と共に１時間還流させ
た。次に蒸溜器の中の溶液温度が175℃に達す
るまでその混合物を蒸留した。その後混合物を
３時間還流させ、冷却し、水中に注ぎ、そして
石油エーテル（沸点40〜60℃）で抽出した。抽
出液の蒸発によつて１−（４−クロルフエニル）
−３−フエニルプロパン、沸点110℃／10^-3mm
が得られた。 C₁₅H₁₅Clの計算値：C78.1；H6.5 測定値：C78.3；H6.7 化合物24および25 250mlのテトラヒドロフランに溶かした４−ブ
ロム−4′−トリフルオルメチルビフエニル（40
ｇ）に、Ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（95
ml、1.55モル）を窒素の下で−70℃において少し
づつ加えた。添加後その混合物を更に10分間撹拌
してから、乾燥したジメチルホルムアミド（19.4
ｇ）を乾燥したテトラヒドロフラン（100ml）に
溶かした溶液を少しづつ加えた。次いでこの混合
物を冷却剤を存在させないで室温まで温めた。
1.5時間撹拌した後、水を加え、その混合物をエ
ーテルで抽出した。水洗して乾燥した抽出液を蒸
発するとｐ−（４−トリフルオロメチルフエニル）
ベンズアルデヒド（34.5ｇ）、融点70℃が得られ
た。 C₁₁H₉OF₃の計算値：C65.5；H3.8；F23.92 測定値：C66.4：H3.7

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR⁴は（ここで、Ｘはハロゲン原子あるいは基CNまた
はCF₃を表わし、n′は０または１であり、Ｙは塩
素原子またはフツ素原子であり、Ｄは酸素あるい
は基−（CH₂）ｍ−、−Ｏ−CH₂−または−CH＝
CH−でｍは２ないし４の範囲にあり、そして
n″は０または１であり、但し、n″が０であるとき
Ｘはハロゲン原子でなくかつn′は０であり、Ｄが
−CH＝CH−でありかつn″が１でありかつn′が０
であるときＸは更に水素原子であつてもよく、Ｄ
が酸素でありかつn″が１であるときＸはハロゲン
原子でなくかつn′は０である）および（ここで、Ｘは上記に定義したとおりである）および（ここで、Ｘは上記に定義したとおりであるがし
かしハロゲン原子ではない）から選択された基を表わす〕の４−ヒドロキシクマリン化合物。２ R⁴が基（ここで、Ｄは−OCH₂−または−（CH₂）ｍ−
でｍは２ないし４である）である、特許請求の範囲第１項記載の４−ヒドロ
キシクマリン化合物。３ｎが０でありそしてR⁴がまたはまたはであり、しかも本化合物がシス型またはトランス
型またはシス／トランス混合型である、特許請求
の範囲第１項記載の４−ヒドロキシクマリン化合
物。４一般式〔この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR⁴は（ここで、Ｘはハロゲン原子あるいは基CNまた
はCF₃を表わし、n′は０または１であり、Ｙは塩
素原子またはフツ素原子であり、Ｄは酸素あるい
は基−（CH₂）ｍ−、−Ｏ−CH₂−または−CH＝
CH−でｍは２ないし４の範囲にあり、そして
n″は０または１であり、但し、n″が０であるとき
Ｘはハロゲン原子でなくかつn′は０であり、Ｄが
−CH＝CH−でありかつn″が１でありかつn′が０
であるときＸは更に水素原子であつてもよく、Ｄ
が酸素でありかつn″が１であるときＸはハロゲン
原子でなくかつn′は０である）および（ここで、Ｘは上記に定義したとおりである）および（ここで、Ｘは上記に定義したとおりであるがし
かしハロゲン原子ではない）から選択された基を表わす〕の４−ヒドロキシクマリン化合物の製造方法にお
いて、一般式〔この式において、R⁴、Ｚおよびｎは上記に述
べた意味を有する〕の化合物を４−ヒドロキシク
マリンと熱的に縮合させる、ことを特徴とする上
記方法。５一般式〔この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR⁴はである〕の４−ヒドロキシクマリン化合物の製造方法にお
いて、（）式の１−ヒドロキシ−３−（パラ−ハロジフエニル）
−テトラリンをCuCNと反応させて対応するシア
ノ−オレフインを生成させ、そして（）得られ
たオレフインを４−ヒドロキシクマリンと結合さ
せる、ことを特徴とする上記方法。６一般式〔この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR⁴はである〕の４−ヒドロキシクマリン化合物の製造方法にお
いて、（）対応する１−ケト−３−（パラ−ハロ
ジフエニル）−テトラリンをCuCNと反応させ、
（）得られたシアノ−テトラロンを対応する１
−ヒドロキシ化合物に還元し、そして（）その
ヒドロキシ化合物を４−ヒドロキシクマリンと縮
合させる、ことを特徴とする上記方法。７活性成分として一般式［この式において、Ｚはハロゲン原子を表わし、
ｎは０、１または２であり、そしてR⁴は（ここで、Ｘはハロゲン原子あるいは基CNまた
はCF₃を表わし、n′は０または１であり、Ｙは塩
素原子またはフツ素原子であり、Ｄは酸素あるい
は基−（CH₂）ｍ−、−Ｏ−CH₂−または−CH＝
CH−でｍは２ないし４の範囲にあり、そして
n″は０または１であり、但し、n″が０であるとき
Ｘはハロゲン原子でなくかつn′は０であり、Ｄが
−CH＝CH−でありかつn″が１でありかつn′が０
であるときＸは更に水素原子であつてもよく、Ｄ
が酸素でありかつn″が１であるときＸはハロゲン
原子でなくかつn′は０である）および（ここで、Ｘは上記に定義したとおりである）および（ここで、Ｘは上記に定義したとおりであるがし
かしハロゲン原子ではない）から選択された基を表わす〕の４−ヒドロキシクマリン化合物の殺鼠剤として
の有効な量と共に担体を含む殺鼠剤組成物。