JPH0770103A - ４−ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法Info
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 有機溶剤および触媒の存在下において、４−
ヒドロキシクマリンを、下記の式を有する化合物 【化１】 またはそれに対応する１，２−ジヒドロナフタレンで縮
合することからなる、下記の式の４−ヒドロキシクマリ
ン誘導体の製造方法において、 【化２】 前記溶剤が蟻酸、あるいは蟻酸と少なくとも１種のＣ
2-6 脂肪酸との混合物であつて大気圧下で６０℃〜１０
５℃の範囲の沸点を有する該混合物であり、そして６０
℃ないし反応混合物の還流温度の範囲内の温度において
反応を遂行することを特徴とする、前記４−ヒドロキシ
クマリン誘導体の製造方法。
ヒドロキシクマリンを、下記の式を有する化合物 【化１】 またはそれに対応する１，２−ジヒドロナフタレンで縮
合することからなる、下記の式の４−ヒドロキシクマリ
ン誘導体の製造方法において、 【化２】 前記溶剤が蟻酸、あるいは蟻酸と少なくとも１種のＣ
2-6 脂肪酸との混合物であつて大気圧下で６０℃〜１０
５℃の範囲の沸点を有する該混合物であり、そして６０
℃ないし反応混合物の還流温度の範囲内の温度において
反応を遂行することを特徴とする、前記４−ヒドロキシ
クマリン誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は或種の４−ヒドロキシク
マリン誘導体の製造方法に関するものである。
マリン誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第３，９５７，８２４号（並び
にそれに対応する英国特許第１，４５８，６７０号明細
書および特開昭５０−２９７４３号公報）は、殺鼠剤と
して、または人間の薬について有用な抗凝固性を有する
下記の一般式の類の４−ヒドロキシクマリン誘導体を開
示しており、
にそれに対応する英国特許第１，４５８，６７０号明細
書および特開昭５０−２９７４３号公報）は、殺鼠剤と
して、または人間の薬について有用な抗凝固性を有する
下記の一般式の類の４−ヒドロキシクマリン誘導体を開
示しており、
【化１１】 この式において、Ｒ1 およびＲ2 は同じかまたは異つて
いて、水素またはハロゲン原子、好ましくは塩素または
臭素であるか、あるいは好ましくは６個以下の炭素原子
を有するアルキル基またはアルコキシ基であり、Ｒ3 は
次の式を有するアリール基であり、
いて、水素またはハロゲン原子、好ましくは塩素または
臭素であるか、あるいは好ましくは６個以下の炭素原子
を有するアルキル基またはアルコキシ基であり、Ｒ3 は
次の式を有するアリール基であり、
【化１２】 ここでｍは１または２であり、そしてＲは同じかまたは
異つていて、ハロゲン原子、好ましくは少なくとも２
個、さらに好ましくは５〜１２個の炭素原子を含む直鎖
または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基、シクロ
アルキル基、好ましくはシクロヘキシル基、アラルキル
基、好ましくはα−アラルキル基、フエニル基またはフ
エノキシ基、あるいはそれらのハロゲノ置換、好ましく
はパラハロゲノ置換誘導体である。ハロゲン原子は好ま
しくは塩素または臭素である。ｍが１であるとき、Ｒは
好ましくはパラ位にあり、そしてｍが２であるとき、Ｒ
基のうちの１つは好ましくはパラ位にある。好ましくは
Ｒ3 は１〜３個、そして最も望ましくは２個以下のハロ
ゲン原子を含んでいる。
異つていて、ハロゲン原子、好ましくは少なくとも２
個、さらに好ましくは５〜１２個の炭素原子を含む直鎖
または分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基、シクロ
アルキル基、好ましくはシクロヘキシル基、アラルキル
基、好ましくはα−アラルキル基、フエニル基またはフ
エノキシ基、あるいはそれらのハロゲノ置換、好ましく
はパラハロゲノ置換誘導体である。ハロゲン原子は好ま
しくは塩素または臭素である。ｍが１であるとき、Ｒは
好ましくはパラ位にあり、そしてｍが２であるとき、Ｒ
基のうちの１つは好ましくはパラ位にある。好ましくは
Ｒ3 は１〜３個、そして最も望ましくは２個以下のハロ
ゲン原子を含んでいる。
【０００３】上記の式Ｉの化合物は、硫酸のような脱水
剤の存在下において溶剤を使用しないか、あるいは酢酸
のような有機溶剤中で、４−ヒドロキシクマリン（Ｉ
Ｉ）を一般式ＩＩＩの化合物で縮合するか、あるいは溶
剤を使用するかまたは使用しないで４−ヒドロキシクマ
リン（ＩＩ）を一般式ＩＶの化合物で縮合することによ
つて製造される。
剤の存在下において溶剤を使用しないか、あるいは酢酸
のような有機溶剤中で、４−ヒドロキシクマリン（Ｉ
Ｉ）を一般式ＩＩＩの化合物で縮合するか、あるいは溶
剤を使用するかまたは使用しないで４−ヒドロキシクマ
リン（ＩＩ）を一般式ＩＶの化合物で縮合することによ
つて製造される。
【０００４】
【化１３】 これらの式においてＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前に示した
意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは塩素
または臭素である。構造ＩＶを有する化合物は、塩化メ
チレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のような不活性
溶剤中で三臭化燐、三塩化燐または塩化チオニルのよう
な反応剤で処理することによつて、一般構造ＩＩＩの化
合物から製造できる。このような製造において使用され
る最も低い温度は、酢酸中で１１０℃においてこのよう
な式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を縮合する場合に採用さ
れる。溶剤が存在しないとき、式ＩＩおよびＩＩＩの化
合物の縮合は、典型的には１６０〜１７０℃において遂
行され、式ＩＩおよびＩＶの化合物の反応は典型的には
１３０〜１４０℃において遂行される（これらの後者の
温度範囲はシャドボルト（Ｓｈａｄｂｏｌｔ）等のジヤ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ．Ｃ．
Ｓ．）パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）１，（１９７６年），
Ｎｏ．１１、第１１９０頁〜第１１９５頁における論文
を参照）。
意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン、好ましくは塩素
または臭素である。構造ＩＶを有する化合物は、塩化メ
チレン、クロロホルムまたは四塩化炭素のような不活性
溶剤中で三臭化燐、三塩化燐または塩化チオニルのよう
な反応剤で処理することによつて、一般構造ＩＩＩの化
合物から製造できる。このような製造において使用され
る最も低い温度は、酢酸中で１１０℃においてこのよう
な式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を縮合する場合に採用さ
れる。溶剤が存在しないとき、式ＩＩおよびＩＩＩの化
合物の縮合は、典型的には１６０〜１７０℃において遂
行され、式ＩＩおよびＩＶの化合物の反応は典型的には
１３０〜１４０℃において遂行される（これらの後者の
温度範囲はシャドボルト（Ｓｈａｄｂｏｌｔ）等のジヤ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ．Ｃ．
Ｓ．）パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）１，（１９７６年），
Ｎｏ．１１、第１１９０頁〜第１１９５頁における論文
を参照）。
【０００５】上記の式Ｉの２つの特定の化合物は、Ｒ1
とＲ2 の両方が水素であってＲ3 が４−フエニルフエニ
ル基である化合物（ジフエナクム（ｄｉｆｅｎａｃｏｕ
ｍ））およびＲ1 とＲ2 の両方が水素であつてＲ3 が４
−（４−ブロムフエニル）フエニル基である化合物（ブ
ロジフアクム（ｂｒｏｄｉｆａｃｏｕｍ））である。
とＲ2 の両方が水素であってＲ3 が４−フエニルフエニ
ル基である化合物（ジフエナクム（ｄｉｆｅｎａｃｏｕ
ｍ））およびＲ1 とＲ2 の両方が水素であつてＲ3 が４
−（４−ブロムフエニル）フエニル基である化合物（ブ
ロジフアクム（ｂｒｏｄｉｆａｃｏｕｍ））である。
【０００６】英国特許出願公開公報（ＧＢ−Ａ）第２１
２６５７８号およびこれに対応する欧州特許出願公開公
報（ＥＰ−Ａ）第９８６２９号は、特に殺鼠剤のような
抗凝固性を有するさらに別の類の４−ヒドロキシクマリ
ン誘導体を開示している。それの最も広い定義によれ
ば、これらの化合物は次の式を有し、
２６５７８号およびこれに対応する欧州特許出願公開公
報（ＥＰ−Ａ）第９８６２９号は、特に殺鼠剤のような
抗凝固性を有するさらに別の類の４−ヒドロキシクマリ
ン誘導体を開示している。それの最も広い定義によれ
ば、これらの化合物は次の式を有し、
【化１４】 この式において、Ｚはハロゲン原子、好ましくは塩素原
子を表わし、そしてｎは０、１または２であり、そして
Ｒ4 は、（１）テトラリン環に直接または間接的に結合
し、かつ（このような結合に関して）パラ位に電子吸引
性の原子または基を有するフエニレン基（この電子吸引
性の原子または基は、その回転容量がフエニル基の回転
容量を実質的に越えず、かつ当該フエニレン基とともに
分極可能な構造を形成する）からなる基、あるいは
（２）
子を表わし、そしてｎは０、１または２であり、そして
Ｒ4 は、（１）テトラリン環に直接または間接的に結合
し、かつ（このような結合に関して）パラ位に電子吸引
性の原子または基を有するフエニレン基（この電子吸引
性の原子または基は、その回転容量がフエニル基の回転
容量を実質的に越えず、かつ当該フエニレン基とともに
分極可能な構造を形成する）からなる基、あるいは
（２）
【化１５】 から選ばれた基、あるいは（３）テトラリン環に直接結
合し、かつ（このような結合に関して）パラ位に直接ま
たは酸素および／またはメチレン基を通して結合してい
る置換されたフラニル基またはチオフエニル基を有する
フエニレン基からなる基（該フラニル基またはチオフエ
ニル基は、任意の位置でそのフラニル基またはチオフエ
ニル基とともに分極可能な構造を形成する電子吸引性の
原子または基を置換基として有し、かつこの電子吸引性
の原子または基はフエニル基の回転容量を実質的に越え
ない回転容量を有する）のいずれかを表わす。
合し、かつ（このような結合に関して）パラ位に直接ま
たは酸素および／またはメチレン基を通して結合してい
る置換されたフラニル基またはチオフエニル基を有する
フエニレン基からなる基（該フラニル基またはチオフエ
ニル基は、任意の位置でそのフラニル基またはチオフエ
ニル基とともに分極可能な構造を形成する電子吸引性の
原子または基を置換基として有し、かつこの電子吸引性
の原子または基はフエニル基の回転容量を実質的に越え
ない回転容量を有する）のいずれかを表わす。
【０００７】上記の式Ｖにおいて、Ｒ4 は、好ましくは
さらに具体的に言うと、
さらに具体的に言うと、
【化１６】 （ここでＸはハロゲン原子あるいは基ＣＮ，ＮＯ2 ，Ｓ
Ｏ2 Ｒ5 ，ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＯＯＲ5 またはＣＯＲ
5 （ここでＲ5 はＣ1-6 アルキル基である）を表わし、
ｎ′は０、１または２であり、そしてＹはフツ素原子ま
たは塩素原子であり、ただしＸがハロゲンであるとき、
ｎ′は１または２である）；
Ｏ2 Ｒ5 ，ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＯＯＲ5 またはＣＯＲ
5 （ここでＲ5 はＣ1-6 アルキル基である）を表わし、
ｎ′は０、１または２であり、そしてＹはフツ素原子ま
たは塩素原子であり、ただしＸがハロゲンであるとき、
ｎ′は１または２である）；
【化１７】 （ここでＸ，ｎ′およびＹは上に定義したとおりであ
り、ｎ″は０または１であり、そしてＤは酸素原子また
は基−Ｏ−（ＣＨ2 ）m −、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−、−
Ｏ−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＨ
2 ）p −、−（ＣＨ2 ）m −または−ＣＨ＝ＣＨ−ある
いはそれらの硫黄類似体であり（ここでｍは１〜６の範
囲にあり、そしてｐは１〜６の範囲にある）、ただしＤ
が酸素原子であつてＸがハロゲンのときｎ′は１または
２であり、そしてＤが−ＣＨ＝ＣＨ−であるときＸが付
加的に水素原子であり得る）；
り、ｎ″は０または１であり、そしてＤは酸素原子また
は基−Ｏ−（ＣＨ2 ）m −、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−、−
Ｏ−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＨ
2 ）p −、−（ＣＨ2 ）m −または−ＣＨ＝ＣＨ−ある
いはそれらの硫黄類似体であり（ここでｍは１〜６の範
囲にあり、そしてｐは１〜６の範囲にある）、ただしＤ
が酸素原子であつてＸがハロゲンのときｎ′は１または
２であり、そしてＤが−ＣＨ＝ＣＨ−であるときＸが付
加的に水素原子であり得る）；
【化１８】 （ここでＸ，ｎ′およびＹは上に定義したとおりであ
る）；
る）；
【化１９】 から選ばれた基；および
【化２０】 から選ばれた基（ここでＸおよびｎ″は上に定義したと
おりであり、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、そし
てＤ′は酸素原子または−ＣＨ2 −基である）から選ば
れた基として定義される。
おりであり、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、そし
てＤ′は酸素原子または−ＣＨ2 −基である）から選ば
れた基として定義される。
【０００８】上記の式Ｖの化合物は、上記の式Ｉの化合
物について述べた方法と全く類似した方法（例えば、米
国特許第３，９５７，８２４号および前記ジヤーナル・
オブ・ケミカル・ソサイアテイ誌の第１１９０頁〜第１
１９５頁に記載された方法）によつて製造される。
物について述べた方法と全く類似した方法（例えば、米
国特許第３，９５７，８２４号および前記ジヤーナル・
オブ・ケミカル・ソサイアテイ誌の第１１９０頁〜第１
１９５頁に記載された方法）によつて製造される。
【０００９】
【発明の課題と効果】驚くべきことに、前記式Ｉおよび
Ｖの化合物が向上した収率およびこれまでに使用された
温度よりも低い温度において製造できることがここに発
見された。
Ｖの化合物が向上した収率およびこれまでに使用された
温度よりも低い温度において製造できることがここに発
見された。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、有機溶
剤および触媒の存在下において、４−ヒドロキシクマリ
ンを、下記の式を有する化合物
剤および触媒の存在下において、４−ヒドロキシクマリ
ンを、下記の式を有する化合物
【化２１】 またはそれに対応する下記の式を有する１，２−ジヒド
ロナフタレン
ロナフタレン
【化２２】 （ここでＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は下記に定義するとおり
であり、そしてＬはヒドロキシ基またはハロゲン原子で
ある）で縮合することからなる、下記の式の４−ヒドロ
キシクマリン誘導体の製造方法において、
であり、そしてＬはヒドロキシ基またはハロゲン原子で
ある）で縮合することからなる、下記の式の４−ヒドロ
キシクマリン誘導体の製造方法において、
【化２３】 〔この式において、Ｒ1 およびＲ2 は水素、ハロゲン、
６個以下の炭素原子を有するアルキル基および６個以下
の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から独立し
て選ばれ、そしてＲ3 は、
６個以下の炭素原子を有するアルキル基および６個以下
の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から独立し
て選ばれ、そしてＲ3 は、
【化２４】 （ここでＸはハロゲン原子あるいはＣ1-12アルキル基、
Ｃ1-12アルコキシ基、Ｃ3-8 シクロアルキル基、ＣＮ，
ＮＯ2 ，ＳＯ2 Ｒ5 ，ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＯＯＲ5 ま
たはＣＯＲ5 を表わし、ここでＲ5 はＣ1-6 アルキル基
であり、ｎ′は０，１または２であり、そしてＹはフツ
素原子または塩素原子である）；
Ｃ1-12アルコキシ基、Ｃ3-8 シクロアルキル基、ＣＮ，
ＮＯ2 ，ＳＯ2 Ｒ5 ，ＣＦ3 ，ＯＣＦ3 ，ＣＯＯＲ5 ま
たはＣＯＲ5 を表わし、ここでＲ5 はＣ1-6 アルキル基
であり、ｎ′は０，１または２であり、そしてＹはフツ
素原子または塩素原子である）；
【００１１】
【化２５】 （ここでｎ′およびＹは上に定義したとおりであり、Ｘ
は上に定義したとおりであるか、または水素であり、
ｎ″は０または１であり、そしてＤは酸素原子または基
−Ｏ−（ＣＨ2 ）m −、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−、−Ｏ−
（ＣＨ2 ）m −Ｏ−、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＨ2 ）
p −、−（ＣＨ2 ）m −または−ＣＨ＝ＣＨ−、あるい
はそれらの硫黄類似体であり、ここでｍは１〜６の範囲
にあり、そしてｐは１〜６の範囲にある）；
は上に定義したとおりであるか、または水素であり、
ｎ″は０または１であり、そしてＤは酸素原子または基
−Ｏ−（ＣＨ2 ）m −、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−、−Ｏ−
（ＣＨ2 ）m −Ｏ−、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＨ2 ）
p −、−（ＣＨ2 ）m −または−ＣＨ＝ＣＨ−、あるい
はそれらの硫黄類似体であり、ここでｍは１〜６の範囲
にあり、そしてｐは１〜６の範囲にある）；
【化２６】 （ここでＸ，ｎ′およびＹは上記の（ａ）において定義
したとおりである）；
したとおりである）；
【化２７】 から選ばれた基；および
【化２８】 から選ばれた基
【００１２】（ここでＸおよびｎ″は上記の（ｂ）にお
いて定義したとおりであり、Ａは酸素原子または硫黄原
子であり、そしてＤ′は酸素原子または−ＣＨ2 −基で
ある）から選ばれた基を表わす〕 前記溶剤が蟻酸、あるいは蟻酸と少なくとも１種のＣ
2-6 脂肪酸との混合物であつて大気圧下で６０℃〜１０
５℃の範囲の沸点を有する該混合物であり、そして６０
℃ないし反応混合物の還流温度の範囲内の温度において
反応を遂行することを特徴とする、前記４−ヒドロキシ
クマリン誘導体の製造方法が提供される。
いて定義したとおりであり、Ａは酸素原子または硫黄原
子であり、そしてＤ′は酸素原子または−ＣＨ2 −基で
ある）から選ばれた基を表わす〕 前記溶剤が蟻酸、あるいは蟻酸と少なくとも１種のＣ
2-6 脂肪酸との混合物であつて大気圧下で６０℃〜１０
５℃の範囲の沸点を有する該混合物であり、そして６０
℃ないし反応混合物の還流温度の範囲内の温度において
反応を遂行することを特徴とする、前記４−ヒドロキシ
クマリン誘導体の製造方法が提供される。
【００１３】式ＶＩの中のＬは好ましくはＯＨ，Ｂｒ，
またはＣｌである。好ましくは式ＶＩにおいてＲ1 およ
びＲ2 はともに水素である。Ｘが水素でないとき、それ
は好ましくはフツ素原子、塩素原子または臭素原子、あ
るいは基ＣＮ，ＮＯ2 ，ＣＦ3 またはＯＣＦ3 を表わ
し、より好ましくは塩素原子または臭素原子、あるいは
基ＣＮまたはＣＦ3 を表わす。
またはＣｌである。好ましくは式ＶＩにおいてＲ1 およ
びＲ2 はともに水素である。Ｘが水素でないとき、それ
は好ましくはフツ素原子、塩素原子または臭素原子、あ
るいは基ＣＮ，ＮＯ2 ，ＣＦ3 またはＯＣＦ3 を表わ
し、より好ましくは塩素原子または臭素原子、あるいは
基ＣＮまたはＣＦ3 を表わす。
【００１４】Ｒ3 は好ましくは下記の式を有し、
【化２９】 そしてＤが酸素原子、基−Ｏ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −または−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であるのが好ましく、ｎ′が０であり、ｎ″が０ま
たは１であり、Ｄが酸素原子または基−Ｏ−ＣＨ2 −で
あり、そしてＸが基ＣＦ3 ，Ｈ，ＣＮまたはＢｒである
のがさらに好ましい。本発明方法は、ジフエナクム、プ
ロジフアクムまたは３−〔３−（４−（４−トリフルオ
ルメチルベンジルオキシ）フエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−４−ヒドロキシクマ
リン（フロクマフエン（ｆｌｏｃｏｕｍａｆｅｎ））の
製造に適用するとき最も特別な興味がもたれる。有機溶
剤は、蟻酸、あるいは蟻酸と少なくとも１種のＣ2-6 脂
肪族カルボン酸との混合物であつて大気圧下で６０℃〜
１０５℃の範囲の沸点を有する該混合物であり得る。蟻
酸（沸点１００．５℃）と氷酢酸（沸点１１８℃）との
上記範囲の沸点を有する混合物であつて、特に蟻酸：酢
酸の容量比が約３：１である混合物が好ましい。
Ｈ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −または−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であるのが好ましく、ｎ′が０であり、ｎ″が０ま
たは１であり、Ｄが酸素原子または基−Ｏ−ＣＨ2 −で
あり、そしてＸが基ＣＦ3 ，Ｈ，ＣＮまたはＢｒである
のがさらに好ましい。本発明方法は、ジフエナクム、プ
ロジフアクムまたは３−〔３−（４−（４−トリフルオ
ルメチルベンジルオキシ）フエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−４−ヒドロキシクマ
リン（フロクマフエン（ｆｌｏｃｏｕｍａｆｅｎ））の
製造に適用するとき最も特別な興味がもたれる。有機溶
剤は、蟻酸、あるいは蟻酸と少なくとも１種のＣ2-6 脂
肪族カルボン酸との混合物であつて大気圧下で６０℃〜
１０５℃の範囲の沸点を有する該混合物であり得る。蟻
酸（沸点１００．５℃）と氷酢酸（沸点１１８℃）との
上記範囲の沸点を有する混合物であつて、特に蟻酸：酢
酸の容量比が約３：１である混合物が好ましい。
【００１５】このような溶剤とともに、触媒は好都合に
は、硫酸または、好ましくは、オルト燐酸のような鉱
酸；硫酸水素カリウムのような酸塩；塩化第二鉄、塩化
亜鉛または塩化カリウムのようなルイス酸；またはシリ
カゲルであり得る。このような溶剤／触媒系における反
応温度は好ましくは７０℃ないし還流温度、より好まし
くは８０℃ないし還流温度の範囲内である。本発明方法
においては反応剤の相対量は臨界的ではない。しかしそ
の点については、式ＶＩの化合物１モル当り４−ヒドロ
キシクマリン１〜４モル、好ましくは１〜３モルである
のが好ましい。
は、硫酸または、好ましくは、オルト燐酸のような鉱
酸；硫酸水素カリウムのような酸塩；塩化第二鉄、塩化
亜鉛または塩化カリウムのようなルイス酸；またはシリ
カゲルであり得る。このような溶剤／触媒系における反
応温度は好ましくは７０℃ないし還流温度、より好まし
くは８０℃ないし還流温度の範囲内である。本発明方法
においては反応剤の相対量は臨界的ではない。しかしそ
の点については、式ＶＩの化合物１モル当り４−ヒドロ
キシクマリン１〜４モル、好ましくは１〜３モルである
のが好ましい。
【００１６】
【実施例】本発明は以下の実施例によつてさらに理解が
深められる。 実施例１ オルト燐酸（１００ｍｇ）を含む蟻酸と氷酢酸との混合
物（３：１Ｖ／Ｖ；８ｍｌ）に１−クロル−３−（４−
（４−トリフルオルメチルベンジルオキシ）フエニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．０８
ｇ、０．００５Ｍ）および４−ヒドロキシクマリン
（２．４９ｇ、０．０１５Ｍ）を加えた。この混合物を
窒素の下で攪拌しながら３時間還流させた。生成した混
合物を冷却し、ジクロルメタンで希釈すると溶液を生成
し、これを水で洗浄した。ジクロルメタン溶液を蒸発さ
せると固体の残渣を生成し、これを溶離剤としてジクロ
ルメタンを使用するクロマトグラフイーによつてシリカ
ゲル上で精製すると、融点８５〜８６℃の３−〔３−
（４−（４−トリフルオルメチルベンジルオキシ）フエ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル〕−４−ヒドロキシクマリン（１．６ｇ、６０％）が
得られた。
深められる。 実施例１ オルト燐酸（１００ｍｇ）を含む蟻酸と氷酢酸との混合
物（３：１Ｖ／Ｖ；８ｍｌ）に１−クロル−３−（４−
（４−トリフルオルメチルベンジルオキシ）フエニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．０８
ｇ、０．００５Ｍ）および４−ヒドロキシクマリン
（２．４９ｇ、０．０１５Ｍ）を加えた。この混合物を
窒素の下で攪拌しながら３時間還流させた。生成した混
合物を冷却し、ジクロルメタンで希釈すると溶液を生成
し、これを水で洗浄した。ジクロルメタン溶液を蒸発さ
せると固体の残渣を生成し、これを溶離剤としてジクロ
ルメタンを使用するクロマトグラフイーによつてシリカ
ゲル上で精製すると、融点８５〜８６℃の３−〔３−
（４−（４−トリフルオルメチルベンジルオキシ）フエ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル〕−４−ヒドロキシクマリン（１．６ｇ、６０％）が
得られた。
【００１７】比較例Ａ（英国特許出願公開公報第２１２
６５７８号の第１０頁第４４行〜第１１頁第２行および
第７頁第５５行〜第５９行に記載された方法による） ３−（４−（４−トリフルオルメチルベンジルオキシ）
フエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
トール（３．９ｇ、９．８ミリモル）および４−ヒドロ
キシクマリン（１．８ｇ、１１．１ミリモル）を１時間
１６０〜１７０℃に加熱した。室温まで冷却した後、生
成した混合物を、溶離剤としてジクロルメタンを使用す
るクロマトグラフイーによつてシリカゲル上で精製する
と、融点８５〜８６℃を有する３−〔３−（４−（４−
トリフルオルメチルベンジルオキシ）フエニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−４−ヒド
ロキシクマリン（２．３５ｇ、４４％）が得られた。
６５７８号の第１０頁第４４行〜第１１頁第２行および
第７頁第５５行〜第５９行に記載された方法による） ３−（４−（４−トリフルオルメチルベンジルオキシ）
フエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
トール（３．９ｇ、９．８ミリモル）および４−ヒドロ
キシクマリン（１．８ｇ、１１．１ミリモル）を１時間
１６０〜１７０℃に加熱した。室温まで冷却した後、生
成した混合物を、溶離剤としてジクロルメタンを使用す
るクロマトグラフイーによつてシリカゲル上で精製する
と、融点８５〜８６℃を有する３−〔３−（４−（４−
トリフルオルメチルベンジルオキシ）フエニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕−４−ヒド
ロキシクマリン（２．３５ｇ、４４％）が得られた。
【００１８】比較例Ｂ ジクロルメタン中の３−（４−（４−トリフルオルメチ
ルフエノキシ）フエニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフトール（５ｇ，１３ミリモル）の溶液
に、０℃にて三臭化燐（１．８ｇ）を加えた。得られた
溶液を１０℃未満で２時間かくはんした。水で洗浄した
後、ジクロルメタン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そしてジクロルメタンを蒸発させると油（ブロム
化合物）が残り、しかしてこの油を氷酢酸（２０ｍｌ）
中還流下で４−ヒドロキシクマリン（４．２ｇ，２６ミ
リモル）とともに６時間加熱した。周囲温度に冷却後、
水を加えそして得られた混合物をジクロルメタンで抽出
した。ジクロルメタンを蒸発させ、そして残渣を溶離剤
としてジクロルメタンを使用するクロマトグラフイーに
よつてシリカゲル上で精製すると、融点１０７〜１０８
℃の３−〔３−（４−（４−トリフルオルメチルフエノ
キシ）フエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフチル〕−４−ヒドロキシクマリン（３．５ｇ，５
０％）が得られた。
ルフエノキシ）フエニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフトール（５ｇ，１３ミリモル）の溶液
に、０℃にて三臭化燐（１．８ｇ）を加えた。得られた
溶液を１０℃未満で２時間かくはんした。水で洗浄した
後、ジクロルメタン溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そしてジクロルメタンを蒸発させると油（ブロム
化合物）が残り、しかしてこの油を氷酢酸（２０ｍｌ）
中還流下で４−ヒドロキシクマリン（４．２ｇ，２６ミ
リモル）とともに６時間加熱した。周囲温度に冷却後、
水を加えそして得られた混合物をジクロルメタンで抽出
した。ジクロルメタンを蒸発させ、そして残渣を溶離剤
としてジクロルメタンを使用するクロマトグラフイーに
よつてシリカゲル上で精製すると、融点１０７〜１０８
℃の３−〔３−（４−（４−トリフルオルメチルフエノ
キシ）フエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフチル〕−４−ヒドロキシクマリン（３．５ｇ，５
０％）が得られた。
【００１９】本発明内の他の化合物もまた、上記の従来
技術の処理操作により製造し、しかして収率は次の通り
であつた（化合物は、英国特許第２１２６５７８号明細
書の化合物番号により同定される）。 化合物１８：収率１５％ 化合物２０：収率５０％ 化合物２４＋２５：収率３６％
技術の処理操作により製造し、しかして収率は次の通り
であつた（化合物は、英国特許第２１２６５７８号明細
書の化合物番号により同定される）。 化合物１８：収率１５％ 化合物２０：収率５０％ 化合物２４＋２５：収率３６％
【００２０】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピーター・ボエーム イギリス国ケント州メイドストーン、ヴイ ンターズ・パーク、ネトレイ・クローズ ４
Claims (8)
- 【請求項１】 有機溶剤および触媒の存在下において、
４−ヒドロキシクマリンを、下記の式を有する化合物 【化１】 またはそれに対応する下記の式を有する１，２−ジヒド
ロナフタレン 【化２】 （ここでＲ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は下記に定義するとおり
であり、そしてＬはヒドロキシ基またはハロゲン原子で
ある）で縮合することからなる、下記の式の４−ヒドロ
キシクマリン誘導体の製造方法において、 【化３】 〔この式において、Ｒ1 およびＲ2 は水素、ハロゲン、
６個以下の炭素原子を有するアルキル基および６個以下
の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群から独立し
て選ばれ、そしてＲ3 は、 【化４】 （ここでＸはハロゲン原子あるいはＣ1-12アルキル基、
Ｃ1-12アルコキシ基、Ｃ3-8 シクロアルキル基、ＣＮ、
ＮＯ2 、ＳＯ2 Ｒ5 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＯＯＲ5 ま
たはＣＯＲ5 を表わし、ここでＲ5 はＣ1-6 アルキル基
であり、ｎ′は０，１または２であり、そしてＹはフツ
素原子または塩素原子である）； 【化５】 （ここでｎ′およびＹは上に定義したとおりであり、Ｘ
は上に定義したとおりであるか、または水素であり、
ｎ″は０または１であり、そしてＤは酸素原子または基
−Ｏ−（ＣＨ2 ）m −，−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−，−Ｏ−
（ＣＨ2 ）m −Ｏ−，−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＨ2 ）
p −，−（ＣＨ2 ）m −，または−ＣＨ＝ＣＨ−，ある
いはそれらの硫黄類似体であり、ここでｍは１〜６の範
囲にあり、そしてｐは１〜６の範囲にある）； 【化６】 （ここでＸ，ｎ′およびＹは上記の(a) において定義し
たとおりである）； 【化７】 から選ばれた基；および 【化８】 から選ばれた基（ここでＸおよびｎ″は上記の(b) にお
いて定義したとおりであり、Ａは酸素原子または硫黄原
子であり、そしてＤ′は酸素原子または−ＣＨ2 −基で
ある）から選ばれた基を表わす〕 前記溶剤が蟻酸、あるいは蟻酸と少なくとも１種のＣ
2-6 脂肪酸との混合物であつて大気圧下で６０℃〜１０
５℃の範囲の沸点を有する該混合物であり、そして６０
℃ないし反応混合物の還流温度の範囲内の温度において
反応を遂行することを特徴とする、前記４−ヒドロキシ
クマリン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1 およびＲ2 がともに水素である、請
求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 Ｘがフツ素原子、塩素原子または臭素原
子、あるいは基ＣＮ，ＮＯ2 ，ＣＦ3 ，またはＯＣＦ3
である、請求項１または２記載の製造方法。 - 【請求項４】 Ｘが塩素原子または臭素原子、あるいは
基ＣＮまたはＣＦ3である、請求項３記載の製造方法。 - 【請求項５】 Ｒ3 が下記の基を表わす 【化９】 （ここでｎ′，Ｙ，ｎ″，およびＤは請求項１において
定義したとおりであり、そしてＸは水素であるか、ある
いは請求項３または４において定義されたとおりであ
る）、請求項１または２記載の製造方法。 - 【請求項６】 Ｒ3 が下記の基を表わす 【化１０】 （ここでＸ，ｎ′，Ｙおよびｎ″は請求項５において定
義したとおりであり、そしてＤは酸素原子、基−Ｏ−Ｃ
Ｈ2 −，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −ＣＨ2−ＣＨ
2 −または−ＣＨ＝ＣＨ−である）、請求項５記載の製
造方法。 - 【請求項７】 ｎ′が０であり、ｎ″が０または１であ
り、Ｄが酸素原子または基−Ｏ−ＣＨ2 −であり、そし
てＸが基ＣＦ3 ，Ｈ，ＣＮまたはＢr である、請求項６
記載の製造方法。 - 【請求項８】 溶剤が蟻酸：酢酸の容量比が約３：１で
ある蟻酸と氷酢酸との混合物であり、そして６０℃ない
し反応混合物の還流温度の範囲内の温度において反応を
遂行する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8424317 | 1984-09-26 | ||
| GB848424317A GB8424317D0 (en) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | 4-hydroxycourmarin derivatives |
Related Parent Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP60209026A Division JPH0794449B2 (ja) | 1984-09-26 | 1985-09-24 | ４−ヒドロキシクマリン誘導体の製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770103A true JPH0770103A (ja) | 1995-03-14 |
| JP2602783B2 JP2602783B2 (ja) | 1997-04-23 |
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Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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-
1984
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-
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-
1994
- 1994-07-06 JP JP6176207A patent/JP2602783B2/ja not_active Expired - Lifetime
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