JPS611661A

JPS611661A - ピリジン誘導体

Info

Publication number: JPS611661A
Application number: JP12055784A
Authority: JP
Inventors: Soji Kanao; 金尾　宗史
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-06-12
Filing date: 1984-06-12
Publication date: 1986-01-07
Also published as: JPH0466234B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式る化合物およびその塩に関する。　　　　　□（産業上
の利用分野）本発明の一般式（１）め化合物はトｐンポキサンＡ２（
以下ＴＸＡ２）合成阻害作用を有しており。

Ｔ　Ｘ　Ａｘが関与する疾患、たとえば狭心症、心筋、
梗塞のような虚血性、心、疾−および脳血管障害、　　
　　　　゛血栓症の予防および治療に有用である。

（従来の技術）ＴＸＡ２は生体内でアラキドン酸より生合成される生理
活性物質である。さらにくわしく説明すると、アラキド
ン酸はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランディ
ンＧ２（以下ＰＧＧ２）。

さらにプロスタグランディンＨ２（以下ＰＧ）Ｉ２）と
なる。このＰＣＯ２とＰＣｌ３から種りの酵素によって
プリスタサイクリン（以下Ｐ　Ｇ　Ｉｚ）　ｌプロスタ
グランディン−（以下ｐＧｔ）、プロスタグランディン
Ｆ２ａ　（以″″Ｆ　Ｐ　Ｇ　１＊ａ　）　＊　ＴｘＡ
２等が産生される。Ｔ　Ｘ　ｋ２の生理活性については
強力な血小板凝集促進作用と血管収縮作用が知られてい
る６一部の狭心症患者では狭心発作時にＴ　Ｘ　Ａ、産
生の充逸する例が知られている。

（Ｍ、　Ｔａｄａら、　Ｃ１ｒｃｕ１．ａｔｉｏｎ、　
６４巻、６号、１１０７頁、１９８１年）。

ＴＸＡ２の産生を抑制する薬物としてはアスピリン、イ
ンドメサシンを代表とするシクロオキシゲナーゼ阻害薬
とダシキシベン（４−（２−（１−イミダゾリル）エト
キり安息香酸塩酸塩）を代表とするＴ　Ｘ　Ａ２合成酵
素阻害薬が知られている。

前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はＴ　Ｘ　Ａ２の産
生を抑制すると同時にＰ　Ｇ　Ｉ２やＰ　Ｇ　Ｉ２等の
他のプロスタグランディン類の産生も阻害する。

Ｐ　Ｇ　Ｉ２はＴ　Ｘ　Ａ２と相反する生理活性、すな
わち強力な血小板凝集阻害作用と血管拡張作用を有して
いるので、ＰＧＩｇの生成抑制は狭心症、心筋梗塞等の
虚血性の疾患にとって好ましいとはいえない。一方、Ｔ
ＸＡ２合成酵素阻害薬はＴＸＡ２の産生は抑制するが他
のプロスタグランディン類、すなわちｐＧＩ２．ＰＣ＆
等の産生量をむしろ増加するので虚血性の疾患には後者
がより好ましいといえる。

しかしながら、既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬であるダ
シキシベンもより高濃度ではシクロオキシゲナーゼ阻害
作用を発現する。従って、より選択性の高いＴ　Ｘ　Ａ
２合成阻害作用を有する化合物が望まれる。

本発明者らは、従来のＴＸＡ２合成抑制作用を有する化
合物のかかる欠点を克服すべく一意検討した結果本発明
を完成した。

すなわち１本発明は一般式（Ｉ）の化合物およびその塩
に関するものである。

塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸および７マル
酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸。

シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、又Ｈ１が水
素原子である場合にはカルボキシル基のナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。

次に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法を説明する
。

一般式（１）の化合物の代表的な製造法として。

ピリジルアルキルが１．２．８．４−テトラヒドロナフ
タレンの２位に置換した化合物の製造法を以（コゴ′ン（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
工′）（式中、Ｒ２は低級アルキル基を２ｍは０〜４の
整数を示し、ルは前記に同じである。）すなわち１式（
ｎ）の化合物を式儂）の化合物と酢酸およびピリジンの
混合物中で加熱反応させると式（ｗ）の化合物が生成す
る。これをメタノール。

エタノール等のアルコールもしくは酢酸中でパラジウム
炭もしくは白金を触媒として接触還元することにより式
（Ｉ）においてピリジルアルキル式（ｆ）の化合物を製
造することができる。式（１’）の化合物をエタノール
等のアルコール中水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、
得られる生成物を粗製のままアルコール中濃塩酸と処理
すると式（Ｖ）の化合物が生成する。これをパラジウム
炭または白金を触媒としてエタノール、メタノール等の
アルコールまたは酢酸中で接触還元することにより式（
１）においてピリジルアルキルが１，２゜８．４−テト
ラヒドロナフタレンの２位に置換しＲ１が水素原子でＡ
が一〇Ｈ２−である式＜ｒ＞の化合物を製造することが
できる。

このようにして得られた式（ｒ）または式＜ｎの化合物
を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリまた
は塩酸、硫酸等の無機酸を用いて加水分解することによ
り式（Ｉ）においてピリジルアルキルがｌ、　！、　８
．４−テトラヒドロナフタレンの２位に置換し　Ｒ１が
水素原子でＡが−ｃ）１２−または−Ｘ−である化合物
を製造することができる。

更に９式（りにおいてピリジルアルキル力１．２゜ラジ
ンと反応させることにより式（１）においてピリジルア
ルキルが１．２．８．４−テトラヒドロナフタレンの２
位に置換しＲ１が水素原子でＡが−Ｚ＝゛７あ、化、Ｅ
、、□２オ、ユよッ７．６゜（発明の効果）本発明の式（１）の化合物は強力なＴＸＡ２合成阻害作
用を有する。その活性の強度についてはラット血液より
得られる多血小板血漿（ＰＲＰ）にアラキドン酸を添加
して産生されるＴ　Ｘ　Ａ２の安定代謝物であるトロン
ボキサンＢ２（以下ＴＸＢ２）の産生量を特異的放射免
疫分析法（ラジオイムノアッセイ法（ｎｘＡ法））にて
測定シ。

無投与群と比較してＴＸＡ２合成に対する５０％阻止モ
ル濃度（Ｉ　ｃｓｏ値）を求めた。また、ＴｘＡ２合成
抑制に対する選択性については次に述べる方法により求
めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰＣＩＣ２の
産生量が減少するが、ＴＸ　Ａ２合成酵素を阻害すると
Ｐ　Ｇ　Ｒ２の産生量は増加するので、先のＴＸＢ２産
生量を測定する際にＰ　Ｇ　Ｒ２の産生量を測定し、無
投与群のそれと比較してＰＣＩＣ２産生増加量を求める
。これとＴＸＢＺＪ生抑制量との比を求めてこれをＴＸ
Ａ２合成抑制の選択性指標とした。この指標が大きい程
ＴＸＡ２合成抑制の選択性が高いことを意味する。

本発明の化合物は既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬のダシ
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたＴ　Ｘ　Ａ
２合成阻害作用を有していた。

以下２本発明を実施例および試験例によって説明する。

実施例１　　ｅ−（ａ−ピリジルメチル）−６−オキソ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカル
ボン酸エチル（１）６−（８−ピリジルメチリデン）−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒトｏ−９−す７タレンカルボ
ン酸エチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒトｏ−２−ナフ
タレンカルボン酸エチＡ１５．０９を８−ビリ　゛ジン
アルデヒド２．５ｇ、酢酸１０−およびピペリジン１０
−と混合し、１００℃で４時藺攪拌する。減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチ″ルに溶かし、１０％塩酸にて抽出す
る。塩酸層を分取し炭酸水素ナトリウムにて中和し、り
只ロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、残香をシリカゲルカラムクロマトにテ精製して
淡黄色結晶５．６９を得る。融点１１２〜１１４℃。

（ｚ）ｏ−（ａ−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸
エチル上記で製した化合物６．８９をエタノール５゜−および
酢酸エチル５〇−中で１０％パラジウム炭１ｇを用いて
接触還元する。水素の吸収終了後、触媒を濾去し、濾液
−減圧濃縮する。残香をシリカゲルカラムクロマトにて
精製して表題化合物の油状物４．８９を得る。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（（ＪＣ１３）δ：１．４
０　（８Ｈ，ｔ、−０偽ａＨ２ｃＪ（３＞１．８〜２．
２　（２Ｈ１１１＋１ナシタレン７位水素）２．６〜８
．６　（５Ｈ，ｍ、ナフタレン６．８位水素。

メチレン水素）４．８６　（２Ｈ，Ｑ、　−００ｚｅ）ｈｃＨｓ　）７
．１〜８．５　（７８，ｍ、芳香環水−）実施例２　６
−（８−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，６，，７
，８−テトラ艷ドロートナ７タレンタルボン酸塩酸塩実施例１で製した６−（１−ピリジルメチル）−５−オ
キソ−５，６，フ、８−テトラヒドロー２−ナフタレン
カルボン酸エチル４．５９を水酸化ナトリウム８．５ｇ
、水１００ｇＩＬｔと混合し、１００″Ｃに８時間加熱
攪拌する。冷後、酢酸にて中和し析出する結晶を濾集水
洗する。エタノールにけん濁し、塩化水素−エタノール
溶液を加え減圧乾固し、メタノールより再結晶して表題
化合物の無色結晶２．５９を得る。融点２８９〜２５０
”Ｃ０元素分析値　０１７Ｈ１６ＮＯ３・ＨＣｌとして
計算値　Ｃ６４，２５，Ｈ５，０８，Ｎ　４．４１実験
値　Ｃ６４，４０，Ｈ４，９７，Ｎ　４．０８実施例８
　６−（８−ピリジルメチル）−５−ヒドラゾノー５．
６．７．８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸
塩酸塩実施例２で製した６−（３−ピリジルメチル）−５−オ
キソ−１３，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボン酸塩酸塩１．６９を８０％ヒドラジンヒ）−ｙ　
　）　２　ｇ＋水酸化カリウム１．９９およびエチレン
グリコール２ｏ−と混和し、１２０″Ｃで４時間加熱す
る。冷−後反応液を水に注加い酢酸を加えて中和する。

析出する粉末を濾集し塩化水素−エタノール溶液と混和
し、減圧濃縮する。残香をメタノールおよびエーテルの
混液より再結晶して表題化合物の粉末０．９７を得る。

融点２７５℃（分解）。

元素分析値　（ｌｑ　７Ｈ１ｒＮｓ　Ｏｚ　−２ＨＯＩ
として計算値　Ｃ５５，４４，Ｈ５，２０，Ｎ　１１．
４１実験値　Ｃ５５，８９，Ｈ５，５Ｂ、　　Ｎ　１１
．６１実施例４　６−（３−ピリジルメチル）−５，６
゜７．８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エ
チル（１）６−（８−ピリジルメチル）−７，８−ジヒドロ
−２−ナフタレンカルボン酸エチル実施例１で製した６
−（８−ピリジルメチル）−５−オキソ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−す７タレン力ルポン酸エチル３
ｇをエタノール５０−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウ
ム０．９２を少量づつ加え、室温にて１時間加熱還流す
る。減圧濃縮し残香に水を加えクロロホルムにて抽出す
る。抽出液を水洗し乾燥後減圧濃縮し油状物を得る。こ
の油状物をエタノール８Ｑｉに溶かし、濃塩酸２０−を
加え５時間加熱還流する。炭酸水素ナトリウムにて中和
した後、減圧濃縮し残香をシリカゲルカラムクロマトに
て精製して表題化合物の油状物１．８７を得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ａＤｅ、ｇ３）シ：ＩＪ　６　（８
Ｈ，ｔ、　−００２０Ｈ２０Ｈ３）２．０〜２．４　（
２Ｈ，ｍ、す７タレン７位水素）２．６〜２．９　（２
Ｈ，ｍ、ナフタレン８位水素）ａ、５　（２Ｈ，ｍ、−
■す）４．３２　（２Ｈ，ｑ、−ＣＯｚＣＨｘＣＨ３）６．２
１　（ＩＨ＋　ｍ、ナフタレン５位水素）６．９〜８．
４５　（７Ｈ，ｍ、芳香環水素）（２）６−（３−ピリ
ジルメチル）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボン酸エチル上記で製した化合物１．８ｇをエタノール１００−に溶
かし、１０％パラジウム炭１ｇを用いて接触還元する。

水素の吸収終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し表
題化合物の油状物１．８９を得る。

＋Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ａＤａｔｓ　）δ：１、
ａ　ａ　（８Ｈ，ｔ、　−ＱＯ２ｃＨ２ＣＨ３）１．８
〜２．８　（２Ｈ，ｍ、す７タレン４ｈ位水素）２．４
〜ｓ、ｓ　（７Ｈ，ｍ、す７タレン５．６．８位水素。

メチレン水素）４．３２　（２Ｈ，ｑ、　−００ｚＯ％　ＣＨ３）７．
０〜８．５　（７１（、ｍ、芳香環水素）実施例５　６
−（８−ピリジルメチル）−５，６゜７．８−テトラヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩実施例４で製した６−（８−ピリジルメチル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−２−す７タレンカルボン酸エ
チル１．８ｇを６Ｎ−塩酸５０−と混合し４時間加熱還
流後、減圧乾固する。得られた残香をメタノールより再
結晶して表題化合物の無色結晶１．０４９を得る。融点
２２２〜２２６℃。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ジメチルスルホキシド−
ｄ６）δ　：１．８〜２．２　（２Ｈ，ｍ、ナフタレン７位水素）２
．４〜８Ｊ　（７Ｈ，ｍ、ナフタレン５．６．８位水素
。

メチレン水素）７．１〜８．９　（７Ｈ，ｍ、芳香環水素）元素分析値
　ＧＩｔＨｌｔＮＯｚ・Ｈｏｔとして計算値　０６７．
２１．　　Ｈ５，９７，Ｎ　４．６１実験値　Ｃ６７，
１７，Ｈ６，０２，Ｎ　４．５５試験例体重２８０〜８２０ｇの雄性ウィスター今道系う、トよ
りベンドパルビタール麻酔下に心ＷＡ穿刺にてクエン酸
加血（血液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリウム
１容を添加）を採取し、室温、２８０ｘりで７分間遠心
した。

得られた上清（ＰＲＰ）をｐｐｐ（乏血小板血漿）で希
釈して、抽小板数を５　Ｘ　１０”個／Ｉ＋！／に調整
し、以下の試験に用いた。ｐｐｐとしてはＰＲＰ分離後
の残金を１，５００Ｘりで１０分間遠心し、その上清を
用いた。

ＴＸＡ２およびＰＧＥ２生成反応とその測定検体溶液１
０μｌに上記のＰＲＰ　９０μｌを加え１分間振とうし
たのち、この混合液の９０μｌをとって５ｍＭのアラキ
ドン酸ナトリウム溶液１０μｌと合一し、室温で振とう
した。５分間振とうしたのち、この混液の１０μｔをと
って１００μＭのフルルビブリ７エン溶液９０μ！中に
加え反応を停止した。反応液をｌｏｏＯＸｇで５分間遠
心し、得られた上清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定分解
物）とＰＧＫ２濃度をＭｏｒｒｉｓらのラジオイムノア
ッセイ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２１．７７
１゜１９８１　）に従って測定した。各検体および試薬
は生食液またはメタノールに濃厚溶液となるように溶解
し、生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。

ＴＸＡ２合成抑制率を下記式にて算出し、ＴＸＡ２合成
抑制活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（Ｉ　（
３ｓｏ　）で表わした。

血、小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、Ｔ
ＸＢ２のみならずＰＧＩＣ２およびＰ　Ｇ　Ｆ２ａの生
成が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、　Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔ。

Ａｃａｄ、　８ｃｉ、　ＵＳＡ、　７１．８８２４．１
９７４　）、　　逆に。

Ｔ　Ｘ　Ａｚ合成酵素の欠乏または抑制によりＰ　Ｇ　
＆　＋Ｐ　Ｇ　Ｆ、、およびＰＧＤ２の生成が増加する
こと（Ｄｅｆｒｅｙｎ　ｃ）、　Ｂｒｏｔ、　Ｊ、　Ｈ
ａｅｍａｔｏｌ、　５す、２９，１９８１）が知られて
いる。そこで、下記式にて、ＴＸＡ２合成抑制の選択性
指標を算出し、ＴＸＡ２合成酵素とシフ田オキシゲナー
ゼの両酵素に対する作用の関係を示した。

ＴＸｋ合成抑制の選択性指標この数値が大きいｉｆど、　ＴＸＡ２合成抑制作用が強
く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味す
る。

試験例にて得られた本発明化合物の活性を以下の表に示
す。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または低級アルキル基を、ｎ
は１〜５の整数を、Ａは−ＣＨ＿２、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼で表わされる基を示す。）で表わされる化合物およ
びその塩