JPH0466558A - ２―アミノインダンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は薬理学上、と（に不整脈症などの各種心臓病・
高血圧症および喘息などの予防・治療剤の原料として有
用な、２−アミノインダンの製造方法に関する。

〈従来の技術〉 ２−アミノインダンの誘導体は一般にすぐれた生理活性
作用を示し、各種医薬に利用されるという例が多数報告
されている（たとえば、特公昭５４−６５５　１号、特
公昭６２−１２２１４号、特公昭６２−１２８００号、
Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖｏｌ．９。

Ｐ．　３８０−３９１，　（１９４４）など）。　これ
らの報告によれば、当該化合物を成分とした医薬は効能
が高いわりに従来品と比べて副作用が少ないという特徴
を持っている。　一方、その構造の核となる２−アミノ
インダンの製造方法も種々検討されているが、現在工業
的に有効な方法は見出されていない。

２−アミノインダンは、インデンの誘導体である２−イ
ンダノンオキシムを還元することにより合成する方法が
従来から一般的に行われている（Ｊｕｓｔｕｓ、　Ａｎ
ｎ、、　Ｖｏｌ、２７５．Ｐ、３５１゜（１８９３））
。　しかしこの方法では同時に第２級アミンであるジイ
ンダニルアミンが副生ずるという問題があった。

Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、９゜Ｐ、　３８０−３９１
．　（１９４４）では、ジインダニルアミンの副生を抑
制するために、パラジウムカーボン触媒を用いて塩酸お
よび塩化パラジウムの存在下で２−インダノンオキシム
の還元を行っている。　しかしこの場合の反応生成物は
２−アミノインダンの塩酸塩であることから、さらに水
酸化ナトリウムなどアルカリ類で遊離したのちに溶剤抽
出・濃縮などの操作で２−アミノインダンを分離精製す
る必要がある。　また、この分離工程における収率は６
０％程度と低い。

Ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　Ｖｏ１２ｇ、　Ｐ、２７
９７−２８０４．（１９６３）では、ラネーニッケル触
媒を用いて水酸化すトリウムまたはナトリウムメチラー
トなどアルカリの存在下で２−インダノンオキシムの還
元を行うことによりジインダニルアミンの副生を抑制し
ている。　　しかし、この場合の反応生成物は多量のア
ルカリを含有しているため、まず濃塩酸をほぼ当量加え
て中和したのち濃縮して、析出した塩を濾過などにより
回収・洗浄し、重質分を除去する。

さらに、水酸化ナトリウム水溶液で２−アミノインダン
のみを遊離したのち塩化メチレンなど疎水性の有機溶媒
で抽出して無機塩と分離し、最後に溶媒を留出させると
いう複雑な工程を必要とする。　また、この方法におい
ても収率は６０％程度と低い。

一方、Ａｎｎ、Ｃｈｉｍ、、　Ｖｏｌ、１．　Ｎｏ、５
．　Ｐ、２６９−２７６（１９７Ｂ）では、２−インダ
ノンオキシムの還元によらずインデンと塩化ニトロシル
から誘導した１−クロロ−２−ニトロソインダンの還元
による合成方法を報告している。　しかし、塩化ニトロ
シルの毒性・腐食性が激しいことや、２アミノインダン
塩酸塩の収率がインデン基準で４５％ときわめて低いな
どの問題があり、有効な方法とは言えない。

〈発明が解決しようとする課題〉 上述したように、従来法では２−アミノインダンを合成
または分離する過程で２−アミノインダン塩酸塩を経由
するため、分離操作が複雑となるうえ収率も低かった。

本発明は、２−アミノインダン塩酸塩を経由することな
く、２−インダノンオキシムの還元および蒸留分離のみ
で２−アミノインダンを製造することにより、従来より
工程を大幅に短縮し、かつ収率を向上することのできる
２−アミノインダンの製造方法を捉供することを目的と
する。

〈課題を解決するための手段〉 本発明者らは、２−アミノインダンの製造方法としては
２−インダノンオキシムの還元によるのが最も有利であ
るという結論に至り、還元方法についての検討を行った
。　その結果、本反応においては生成するアミンおよび
水がニッケル触媒の活性ならびに選択性を低下せしめ、
そのために２−アミノインダンの収率が低下するという
ことを見出した。　従来法では水酸化ナトリウムなどを
添加することにより収率低下を抑制していたものと考え
られるが、そのために分離が複雑、かつ低収率となった
。　そこで触媒の活性を維持して反応収率の低下を抑え
、かつ分離を容易に行える方法について鋭意検討を行っ
た。　その結果、２−インダノンオキシムを還元する際
、ニッケル触媒を用いアルカリ土類金属の酸化物の存在
下において高圧水素化することにより、ジインダニルア
ミンがほとんど副生せず、２−アミノインダンを選択的
に合成できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、上記目的を達成するために本発明によれば、
下記式［Ｉ］に示す２−アミノインダンを製造するに際
し、下記式［ｎｌに示す２−インダノンオキシムを極性
溶媒中、アルカリ土類金属の酸化物の存在下においてニ
ッケル触媒を用いて高圧水素化することを特徴とする２
−アミノインダンの製造方法が提供される。

（上記式中Ｒは、水素、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、またはハロゲンを示す。　ｎは０〜４までの整数
を示す。） 以下に本発明をさらに詳細に説明する。

本発明の出発原料である２−インダノンオキシムは、下
記式［ＩＩ］で示される。

置換基Ｒは、水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基
またはハロゲンを表す。

低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基等が挙げられる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。

また、置換基Ｒは、特に存在していなくてもよく置換基
の数ｎはＯ〜４までの整数を示す。

前記２−インダノンオキシムは、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏ
ｌ、９．　Ｐ、３８０−３９１．　（１９４４）または
特開昭６０−２１８３６８号などに記述の方法により合
成することができるが、合成方法としてとくに規制はな
い。

２−インダノンオキシムは固体結晶であり還元反応は適
切な溶媒中で行う。　溶媒は２−インダノンオキシムを
溶解するものであればと（に制限はないが、好ましくは
オキシムに対して高い溶解性を示す極性の有機溶媒を用
いる。

たとえばメタノール、エタノールなどの低級アルコール
類、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテルなどの低
級エーテル類、テトラヒドロフランまたはジオキサンな
どが挙げられる。

あるいはこれらの任意の組合せによる混合溶媒でもよい
。　溶媒量は２−インダノンオキシムを溶解する範囲内
で選ばれるが、通常はオキシムに対して２〜１０容量倍
が適当である。

触媒として用いるニッケルにはさまざまな種類のものが
あるが、ケイソウ土、シリカ、アルミナ、シリカ・アル
ミナなどを担体とした還元ニッケル触媒または該触媒を
還元後安定化したものが一般的に用いられる。　あるい
はラネーニッケル触媒も用いることができる。　触媒の
形状は粉末状、ベレット状、フレーク状のいずれでもよ
い。　また、銅、クロム、マンガンなどの酸化物を助触
媒として少量添加したものでもよい。　触媒量はニッケ
ル基準で２−インダノンオキシムに対して１〜５０重量
％、より好ましくは２〜２５重量％用いるのが適当であ
る。　５０重量％を越えてもよいが、特に実質的な効果
は向上しない。　すなわち、５０重量％担持のニッケル
・ケイソウ土触媒であれば２〜１００重量％、より好ま
しくは５〜５０重量％が適当量であるといえる。　アル
カリ土類金属の酸化物としては酸化カルシウム、酸化マ
グネシウムなどが用いられる。

アルカリ土類金属の酸化物の作用は、反応で副生ずる水
を除去することにより触媒の活性および選択性の低下を
抑えることにある。　　２−インダノンオキシムの還元
では反応の過程で副生ずる水が触媒の活性を低下せしめ
、２−アミノインダンの収率低下の原因となる。　反応
系にアルカリ土類金属の酸化物を、より好ましくは仕込
みの直前に粉末状としたものを添加すると、脱水作用に
より触媒活性が反応終了まで維持されるため２−アミノ
インダンが高収率で得られる。　アルカリ土類金属の酸
化物の添加量は２−インダノンオキシムに対して０１〜
２．０モル％の範囲内で選ばれるが、より好ましくは０
．８〜・１．２モル％が適当である。

水素圧力も２−アミノインダンの収率に大きな影響を与
える因子である。　たとえば水素圧力が低すぎると触媒
表面に水素が十分な速度で供給されず、主反応の水素化
が進行しにくくなる。　また圧力が高すぎると芳香核水
素化などの副反応が進行するようになる。　水素圧力は
３０〜２００　ｋｇｆ／ｃｍ２Ｇ、より好ましくは５０
〜１５０　ｋｇｆ／ｃｍ２Ｇが適当である。

反応温度は触媒が活性を示す温度範囲で選ばれ、担持ニ
ッケル触媒では８０℃以上、ラネーニッケルでは３０℃
以上であればよいが、１６０℃になると２−インダノン
オキシムが分解することがあるので好ましくない。　本
反応では、担持ニッケル触媒を用いた場合１２０〜１４
０℃、ラネーニッケルを用いた場合５０〜１００℃が適
当な反応温度である。

以上の条件で１０分〜３時間、より好ましくは３０分〜
２時間還元反応を行うと水素消費が停止しその時点で反
応工程を終了することができる。

この反応によって生成される２〜アミノインダンは、下
記式［Ｉ］で示される。

置換基Ｒは、水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基
またはハロゲンを表し、これら置換基の詳細については
２−インダノンオキシム式［ｎｌ　と同様である。

また、これら置換基の数ｎはＯ〜４までの整数であれば
よい。

なお、反応装置はステンレス製、耐圧ガラス製、または
ステンレスにガラスやテフロンなどのライニングを施し
たオートクレーブなどを用いるのが一般的であるが、構
造・様式などでとくに規制はない。

反応終了後は、触媒およびアルカリ土類金属の酸化物を
濾過あるいは沈降などの方法で分離したのちに濾液ある
いは上澄み液を蒸留する。

この際、触媒およびアルカリ土類金属の酸化物の分離工
程を省略して、直接蒸留する方法も可能である。　ただ
しこれらは分離・回収して再利用に供されるのが一般的
である。　蒸留の際は直接精留操作を行う方法でも、あ
るいは半熱留塔により溶媒を除いたのちに精留操作を行
う方法でもよい。　いずれの場合も高純度（９９ｗｔ％
以上）の２−アミノインダンが高収率で得られる。

〈実施例〉 以下に本発明を実施例に基づいてさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの条件によって限定されるもので
はない。

（実施例１） ２−インダノンオキシム１４７ｇ　（１，００ｍｏｌ）
、ニッケル・ケイソウ土（Ｎｉ担持Ｉ’＋５０ｗｔ％）
１２．０ｇ、エタノール５００ｇ、酸化カルシウム５０
．ｏｇを内容積１．５℃のステンレス（ＳＵＳ３１６）
製オートクレーブに仕込み、オートクレーブ内を窒素ガ
スで置換したのち、水素を８０　ｋｇｆ／ｃｍ”Ｇの圧
力で充填した。　攪拌状態で１３０℃に昇温後、１時間
反応を行った。

オートクレーブを冷却して水素の残ガスを放出した後、
反応生成液を抜き比した。　この反応液中に存在する２
−アミノインダンは、ガスクロマトグラフィーによる定
量の結果、１２０ｇ　（０，９０ｍｏｌ）であった。

反応液を濾過してニッケル・ケイソウ土、酸化カルシウ
ムを除去し５たのち、蒸留によりエタノールを除去した
。　次に、精留装置を用いて減圧蒸留を行い、２−アミ
ノインダンを留出させ分離した。　純度９９％の２−ア
ミノインダンが１１５ｇ　（０，８６ｍｏ　１）得られ
た。

（実施例２） 溶媒としてエタノールのがわりにメタノール５００ｇ用
いたほかは実施例１と同様の操作を行った。　純度９９
％の２−アミノインダンが１１２ｇ　（０，８４ｍｏｌ
）得られた。

（実施例３） 溶媒としてエタノールのかわりにテトラヒドロフランを
５００ｇ用いたほかは実施例１と同様の操作を行った。

　純度９９％の２−アミノインダンが１０７ｇ　（０，
８０ｍｏｌ）得られた。

（実施例４） 触媒としてニッケル・ケイソウ士のかわりにニッケル・
シリカ・アルミナを用いたほかは実施例１と同様の操作
を行った。　純度９９％の２−アミノインダンが１０９
ｇ（０，８２ｍｏｌ）得られた。

（比較例１） 酸化カルシウムのかわりにナトリウムメチラート５４．
０ｇを用いたほかは実施例１と同様の操作を反応工程ま
で行った。　反応液中の２−アミノインダン含有量はガ
スクロマトグラフィーによる定量の結果９３．０ｇ　（
０，７０ｍ０１）であった。

（比較例２） 触媒としてニッケル・ケイソウ士のかわりに５％−パラ
ジウムカーボン１２、Ｏｇを用いたほかは、実施例１と
同様の操作を反応工程まで行った。　反応液中の２−ア
ミノインダン含有量はガスクロマトゲフィーによる定量
の結果２０．０ｇ　（０，１５ｍｏｌ）であった。

〈発明の効果〉 本発明は、以上説明したように構成されているので、本
発明の方法によれば、還元時に用いる触媒・溶媒・添加
物が遊離の２−アミノインゲンと容易に分離することが
でき、従来より高い収率で、かつ経済的に２−アミノイ
ンダンを製造することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］に示す２−アミノインダンを製造
   するに際し、下記式［II］に示す２−インダノンオキシ
   ムを極性溶媒中、アルカリ土類金属の酸化物の存在下に
   おいてニッケル触媒を用いて高圧水素化することを特徴
   とする２−アミノインダンの製造方法。 式［ I ］▲数式、化学式、表等があります▼ 式［II］▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中Ｒは、水素、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、またはハロゲンを示す。ｎは０〜４までの整数を
   示す。）