JPH0466580A - ピペリジノプロピオフェノン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、ピペリジノプロピオフェノン誘導体の製造
方法に関するものである。さらに詳しくは、この発明は
、医薬品またはその製造中間体等として有用な、次式 （ＸおよびＹは、各々、ハロゲン原子を示す）で表わさ
れる２−メチル−３−ピベリジノグロビオニルハライド
ハロゲン化水素酸塩とをルイス酸触媒の存在下に塩素化
炭化水素溶媒中で反応させることを特徴とする式 （Ｒは低級アルキル基を、Ｙはハロゲン原子を示す） で表わされるピペリジノプロピオフェノン誘導体に関す
るものである。

（従来の技術とその課題） 従来より、上記式（１）で表わされるピペリジノプロピ
オフェノン誘導体は、鎮痙作用を有し、筋緊張状態の改
善や痙性Ｉｇ痺に対する処方のための医薬として知られ
ており、その副作用も極めて少ないものとして注目され
ている。

このピペリジノプロビオフェノン誘導体（１）の製造に
ついては、これまでにもいくつかの方法が知られている
が、代表的なものとしては、次式（Ｒはアルキル基を示
す） のアルキルベンゼンと の式で表わされるカルボン酸を、たとえばポリリン酸の
存在下に反応させるか、あるいは、（Ｘはハロゲン原子
を示す） の式で表わされるカルボン酸ハライドをルイス酸の存在
下で反応させる方法が知られている（特開昭５４−３０
１７８号）。

しかしながら、実際には、ピペリジノプロビオフェノン
誘導体（１）の製造法としては、上記の方法には欠点が
あった。すなわち、アルキルベンゼンをピペリジノカル
ボン酸とポリリン酸の存在下に反応させる方法において
は、このポリリン酸が極めて粘性の高い物質であること
から、反応操作が難しく、反応原料に対して縮合剤とし
てのその使用量が大過剰であることと、反応温度として
高温を要すること、反応後の処理が煩雑であることなど
のため、工業的製法としては実際的ではない。

一方、カルボン酸ハライドを反応に用いる方法の場合に
は、対応する酸ハライドのハロゲン化水素酸塩からアル
カリで処理することによって酸ハライドを製するために
、高品質の酸ハライドを得ることか困雛で、しかもこの
酸ハライドは塩基性のピペリジン環を有するために、分
子内で脱ハロゲン化水素反応を起こしてゲテン化合物に
変化する危険性を有し、安定な合成中間体とはなり難い
。

さらにまた、これらの従来法によって得られる化合物は
遊離塩基であるために、目的とするピペリジノプロビオ
フェノン誘導体（１）を得るためには、続いて、ハロゲ
ン化水素と反応させる工程を実施しなければならない。

このため、反応操作は煩雑で面倒であり、かつ、高品質
品を得ることも難しいのが実情である。

そこで、この発明は、以上の通りの従来法の欠点を解消
し、簡便な操作で、高純度なピペリジノプロビオフェノ
ン誘導体（１）を高効率で製造することのできる新しい
方法を提供することを目的としている。

（課題を解決するだめの手段） この発明は、上記の課題を解決するものとして、次式、 （Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるベンゼン誘導体と、式 （ＸおよびＹは、名々、ハロゲン原子を示す〉で表わさ
れる２−メチル−３−ビベリジノグロピオニルハライド
ハロゲン化水素酸塩とを、ルイス酸触媒の存在下に塩素
化炭化水素溶媒中で反応させることを特徴どする式 で表わされるピペリジノプロビオフェノン誘導体の製造
方法を掃供する。

化合物（２）のベンゼン誘導体としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基等
の低級アルキル基を存するベンゼン化合物か使用される
。このベンセン誘導体（２）と反応させる化合物（３）
の２−メチル−３−ピペリジノプロピオニルハライドハ
ロゲン化水素酸塩は、まず、メタクリル酸メチルとピペ
リジンとから、 のエステル化合物を製造し、次いでこの化合物（４）を
ハロゲン化水素酸で加水分解（ＨＹ−Ｈ２Ｏ）すること
によってカルボン酸化合物のハロゲン化水素酸塩（５）
とするか、あるいはさらにアルカリで中和することによ
ってカルボン酸化合物（６）に導き、続いてこれら化合
物（５）または（６） をハロゲン化チオニルでハロゲン化することにより、容
易に、かつ高収率で製造することができる。

生成した化合物（３）は、単離することなく、そのまま
次のベンゼン誘導体（２）との反応に供することができ
る。

この反応には、塩素化炭化水素溶媒を用いるが、このこ
とは、化合物（３）の２−メチル−３−ピペリジノプロ
ピオニルハライドハロゲン化水素酸塩が、この溶媒に溶
解し、このことがベンゼン誘導体（２）との反応による
ピペリジノ１０ビオフェノン誘導体（１）の合成に大き
く寄与するという重要な事実に基づいて導かれた方策で
ある。

これらの溶媒としては、たとえばクロロホルム、ジクロ
ルメタン等がその代表的なものとして例示される。

また、上記の化合物（５）または（６）とハロゲン化チ
オニルとの反応も、クロロホルム、ジクロルメタン等の
塩素化炭化水素溶媒中で行い、そのまま、次のベンゼン
誘導体（２）との反応に移行することが好都合でもある
。

縮合剤、すなわちベンゼン誘導体（２）と、２メチル−
３−ピペリジノプロピオニルハライドハロゲン化水素酸
塩（３）との反応に用いる縮合剤としてのルイス酸には
各種のものを使用することができるが、塩化アルミニウ
ムまたは臭化アルミニウムがそれらのうちでも特に好適
なものとして例示される。

このルイス酸は、使用する酸ハライドとしての上記化合
物（３）に対して等モル以上、さらには１．５〜２倍モ
ル量程度用いるのが好ましい。

反応温度は、室温から溶媒の沸点までの範囲で充分であ
る。

反応生成物としてのピペリジノプロピオフェノン誘導体
（１）は、溶媒である塩素化炭化水素に溶解するという
特徴があるなめ、反応終了後、この目的生成物（１）と
ルイス酸との付加物を分離するのに必要な量の水を添加
するだけで、この生成物（１）を塩の形のままで極めて
容易に分離することができる。

この点も、塩素化炭化水素溶媒を用いるこの発明の製造
法の重要な特徴であり、がっ、大きな利点でもある。

得られたピペリジノプロピオフェノン誘導体（１）はこ
のままでも高純度であるが、所望によりさらに再結晶し
て精製してもよい。

以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明の方法につ
いて説明する。もちろん、この発明は以下の例によって
限定されるものではない。

参考例 くＡ〉　２−メチル−３−ピペリジノプロピオン酸メチ
ルの製造 ピペリジン２３．４ｔを無水メタノール６０の１に溶解
した溶液にメタクリル酸メチル２’ｚｒを滴下し、室温
で５時間、水浴上で１時間撹拌した。

減圧下に溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留した。

ｂ、ｐ、１１８℃／２８匝の無色液体４３．５．　（収
率９４％）を得た。２−メチル−３−ピペリジノプロピ
オ酸メチルであった。

ＩＲ（νｃＨｃｊ　ｓ　）（ｃｍ−’）：　２８００，
２７００（＞　Ｎ　ＣＨ２’）：　１７２０（エステル
〉ＣＯ） くＢ〉　２−メチル−３−ピペリジノプロビオ酸・塩基
塩の製造 上記＜Ａ＞により得られたメチルエステル１４．８ｇを
１０％塩酸６０ｍ１に溶解し、水浴上で３時間加熱した
。

反応液を減圧下に濃縮乾固し、微黄色針状固体として２
−メチル−３−ピペリジノプロピオン酸・塩酸塩１７ｇ
（定量的）を得た。

くＣ〉　２−メチル−３−ピペリジノプロピオン酸の製
造 上記＜Ｂ＞において得た塩酸塩を水３０ｍ１に溶解し、
Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　６．７２　ｇを少量づつ加えて中和
した。

反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を熱酢酸エチルに溶
解した。不溶性のＮａＣｊを炉別後、炉液を水冷し、ｍ
、ｐ、１１０〜１１１℃の無色プリズム晶として、２−
メチル−３−ピペリジノプロピオン酸１１．６ｇを得た
。

ＩＲ（νｃＨｃｊ　ｓ　）（ｃｍ−’）：　３３００〜
３５００　（ＣＯＯＨ）、　１７０５（カルボン酸＞Ｃ
Ｏ＞ 実施例１ 参考例＜Ｃ＞より得た２−メチル−３−ピペリジノプロ
ピオン酸１．７１ｇ　（０，０１モル）とエチルベンゼ
ン２．３３ｇ（０，０２２モル）とをジクロルメタン３
０ｍ１に溶かし、塩化チオニル１．３０ｇ　（０，０１
１モル）を加えて２時間加熱還流した。

無色の反応液を室温まで冷却し、撹拌下に無水塩化アル
ミニウム２．６６ｇ（０，０２モル〉を加えて室温で２
時間、さらに加熱還流下に３時間反応させた。

反応液を冷却後、撹拌水冷下に１０％塩酸４ｍｌを加え
、析出した白色固体とジクロルメタン層とを分離した。

白色固体はジクロルメタンで洗浄し、ジクロルメタン液
を合わせ、乾燥後に、ジクロルメタンを減圧下に留去し
た。残渣を温ベンゼン２０ｍ１で洗浄し、白色結晶の４
′−エチル−２−メチル−３ビベリジノブロピオフエノ
ン・塩酸塩１．９５ｇ（収率６５，９％）を得た。ｍ　
、　ｐ　、　１６９〜１７２°Ｃさらにインプロパツー
ルから再結晶し、ｍ、　ｐ１７２〜１７４°Ｃの白色針
状晶を得た。

ＩＲ（νＣＨＣ，Ｑ　ｓ　）（ｃｍ−’）　　　。

：　２６３０〜２３００　（＞　Ｎ　Ｈ）：　１６８０
（＞Ｃｏ） 元素分析ＣＩ　７Ｈ２６Ｃｊ　Ｎ　Ｏ 計算値（％）　Ｃ６９，０１、Ｈ８，８６、Ｎ４．７４
実測値（％）　Ｃ６８，８９、Ｈ８，９２、Ｎ４．６１
実施例２ 参考例＜Ｃ＞からの２−メチル−３−ピペリジノプロピ
オン酸３．４２ｇ　（０，０２モル）をクロロホルム３
０ｍ１に溶かし、塩化チオニル２．６２　ｔｒ　（０，
０２２モル）を加えて１時間加熱還流した。

冷却後、反応液にエチルベンゼン３．　’１８ｇ　＜　
０．０３モル）を、塩化アルミニウム３．２　、　（０
，０２４モル）とともに加え、室温で１時間、加熱還流
下に４時間撹拌した。

冷却後、氷水２０ｍ１、濃塩酸２　ｍｌを加え、振どう
後、クロロホルム層を分取した。水層をさらにクロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層を合わせてＮ　ａ　２　
Ｓ　Ｏ４で乾燥後、クロロホルムを留去した。

得られた白色結晶を温ベンゼンで洗浄し、ｒｎ、ｐ、１
６９〜１７２℃の白色結晶を１．６ｇ得た。

実施例１と同様の４′−エチル−２−メチル３−ピペリ
ジノプロビオフェノン・塩酸塩であった。

実施例３ 参考例＜Ｂ＞で得た２−メチル−３−ピペリジノプロピ
オン酸・塩酸塩を用い、実施例１と同様に反応させた。

ｍ　、　ｐ　、　１６９〜１７２℃の白色結晶として、
４′エチル−２−メチル−３−ピペリジノプロビオフェ
ノン・塩酸塩を得な。

（発明の効果） 以上詳しく説明したように、この発明によって、塩素化
炭化水素温媒を用いてのベンゼン誘導体と２−メチル−
３−ピペリジノプロピオニルハライドハロゲン化水素Ｆ
ｉ塩との反応により、簡便な操作で、高品質品として、
４′−アルキル−２−メチル−３−ピペリジノプロビオ
フェノン・ハロゲン化水素酸塩を効率よく取得すること
かり能となる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるベンゼン誘導体と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸおよびＹは、各々、ハロゲン原子を示す）で表わさ
   れる２−メチル−３−ピペリジノプロピオニルハライド
   ハロゲン化水素酸塩とをルイス酸触媒の存在下に塩素化
   炭化水素溶媒中で反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるピペリジノプロピオフェノン誘導体の製造
   方法。