JPS5967281A - ３−メチルフラボン−８−カルボン酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−メチルフラボン−８−カルポジ酸誘導体
及びその製造法に関する。

本発明の３−メチルフラボン−８−カルボ：Ｊ酸誘導体
は、文献未載の新規化合物であって、下記一般式（１）
で表わされる。

〔式中Ｒは水素原子、低級アル＋ル基又は基基を示す。

またとのＲ１とＲ２とはこれらが結合する窒素原子と共
にヘゲ０原子を介することなく互いに結合して複素環を
形成してもよい。ｎは１〜４の整数を示す。）を示す。

Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、冠状
動脈拡張作用及び冠面流量増加作用を有し、そのため狭
心症、心筋梗塞の発作防止等に好んで使用されると共に
、脱膀胱容量の増加、頻尿感自覚症状の消失などの治療
薬や下部尿路平滑痙学などの緩解作用を有する利尿剤と
して有用な後記一般式（６）で表わされる３−メチルフ
ラボン−８−力ルボン酸誘導体を合成するだめの中間体
として有用な化合物である。

上記一般式（１）において、Ｒで示される低級アル十ル
基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プ０は、例えば
ジメチルア三ツメチル、ジメチルアミ７− ノエチル、ジエチルアミノブ０ヒル＼ジエチルアミノづ
チル、ジーｎ−Ｊｊｏじルア三ツメチル−％ジーｎ−ブ
チルアミノエチル１七ルホリノメチル為ｔルホリノエチ
ル、じベリジノメチル１じベリジノエチル、じベリジノ
づ０ヒル、じペリジノブチル１　ｌ−ヒペラジニルメチ
ル−％　ｌ−じペラジニルエチル、じ０リジノメチル、
じ０リジノエチル、じＤリジノづ口じル基等を挙げるこ
とができる。

Ｘで示されるハロゲン原子としては例えば弗素原子、塩
素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げることができる。

本発明はまた後記一般式（６）で表わされる３−メチル
フラボン−８−カルボン酸誘導体の新規製造法に関する
。本発明の方法によれば、一般式（６）で表わされる３
−メチルフラボン−８−カルボン酸誘導体を、短工程に
て高純度且つ高収率にて製造し得、工業的にも有利な方
法である。

従来、一般式（６）の化合物の製造法としては、各−〇
一 種の合成ルートが開発されている（米国特許第２９２１
０７０号明細書、特公昭４１−７９５３＠公報等参照）
。米国特許第２９２１０７０号明細書に記載の方法につ
いては、既にＲｏ　ｚ　ｔ　ｎｍｕ　ｎｄがＡｎｎ、。

４６０．６６（１９２８）にその類似同族体を発表して
いるように、その際に得られる化合物の殆んどが３−プ
０じオニルサリチル酸ではなく、非目的物である５−づ
Ｄじオニルサリチルｒ＊の異性体であることが判明して
いる。また特公昭４１−７９５３号公報に記載の方法は
、３−アルリルー２−しドロ中シブ０にオフエノンの如
き極めて製造困難な化合物を製造原料とし、さらに該化
合物を酸化剤で酸化して漸く中間原料である３−ブ０じ
１ニルサリチル酸が得られるのである。而して今日にお
いても未だに上記古典的方法と大同小異の合成方法が用
いられ、従ってこのような非経済性の高価な３−プ０じ
オニルサリチル酸を使用して次工程３−メチルフラボン
−８−カルボン酸に進めば製造価格の高騰は当然といわ
ざるを得ない。要するに今日までの合成方法は以上の如
き古典式方法によるのであり、中間原料である３−づ０
じオニルサリチル酸を合成するにしても、その収量が殆
んど痕跡程度に留まるか、又は異性体分離などを含め５
〜６エ程を経て漸く該化合物が得られるに過ぎず、しか
も工程の増加と共に収量が激減するため総収斂は極めて
低い。

これに対して本発明の特徴は、以下の通りである。

（１）３−プロじオニルサリチル酸を製造原料として用
いることなく、高収率でしかも極めて容易に製造され得
る５−へ０ゲノー３−づ０じオ二ルサリチル酸及びその
誘導体を原料化合物として使用する。

（２）５−へＯゲノ−３−ｊｏじオニルサリチル酸は、
比較的安定であシ、なんら変化を受けることなく次工程
又は次々工程まで反応を進めることができ、６−ハロゲ
ノフラボン−８−カルポジ酸又は６−ハ０ゲノフラボシ
−８−カルポジ酸エステル又はアミノエステル類を製造
できる。

（３）上記（１）及び（２）のこれらハロゲノ化合物の
各々共、各自希望する段階において容易に脱ハロゲン化
が可能であり、希望の工程によシそれぞれ目的化合物に
到達できる。

（４）上記各工程においては各目的化合物をほぼ理論量
の収量を以って製造し得る。

本発明の上記一般式（１）で表わされる３−メチルフラ
ボシー８−カルボン酸誘導体は種々の方法によシ製造さ
れるが、その好ましい一例を挙げれば以下の通シである
。

〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされる３−’ｊ
Ｏヒオ二ルサルサリチル酸誘導体息香酸のアルカリ金属
塩とへ０ゲン化ベンジイル又は無水安息香酸と共に加熱
することによシ製造される。

ハロゲン化べ、７′）イルとしては、例えば塩化ベン９
イル、臭化ベシリイル等を挙げることができ、また安息
香酸のアルカリ金属塩としては、例えば安息香酸ナトリ
ウム、安息香酸カリウム等を挙げることができる。ハロ
ゲン化ベンリイル又は無水安息香酸及び安息香酸アルカ
リ金属塩の使用量としては特に制限されず広い範凹内か
ら適宜選択することができるが、一般式（２）の化合物
に対してハロゲン化ベシリイル又は無水安息香酸を通常
等上ル〜８倍七ル程度、好ましくは２〜５倍ｔル程度、
また安息香酸のアルカリ金属塩を通常等上ル〜８倍℃ル
程度、好ましくは２〜５倍モル程度使用するのがよい。

また加熱温度としては通常１５０〜２００　’Ｃ程度、
好ましくは１８０〜１９５°Ｃとするのがよい。上記反
応は一般に５〜１０時間程時間給了する。

出発原料として用いられる一般式（２）の化合物は、文
献未載の新規化合物であシ、例えば以下の方法により製
造される。

一般式（２）の化合物のうち一般式 〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされる化合物は
、一般式 〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕で表わされるサリチル
酸誘導体とハ０ゲシ化プロじオニルとを適当々触媒の存
在下にフリーデル−クラフト反応させることにより製造
される。

上記フリーデル−クラフト反応に用いられる触媒として
はこの種フリーデルークラフト反応に用いられる慣用の
触媒を広く使用でき、例えば塩化アルミニウム、塩化第
二鉄、五塩化アンチ七ッ、三弗化硼素、塩化亜鉛、塩化
チタシ、弗化硼素、硫酸、リン酸、無水り、７酸等を挙
げることができる。斯かる触媒の使用量としては一般式
（３）の化合物に対して通常等上ル〜４倍ｔル、好まし
くは２〜３倍七ルとするのがよい。ハ０ゲシ化プ０じオ
ニルとしては、例えば塩化プ０じオニル、臭化プ０ヒ才
二ル等を挙げることができる。また該反応は無溶媒下又
は適当な溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒としては
二硫化炭紫、ニドＯベンセシ等を例示できる。該反応は
通常室温〜２００°Ｃ１好ましくは５０〜１００°Ｃに
て行なわれ、一般に２〜ｌＯ時間程度で反応は終了する
。

上記において出発原料として用いられる一般式（３）の
化合物は、一般式 Ｈ 〔式中Ｒは前記に同じ。〕で表わされるサリチル酸類を
公知の方法に準じてハＤ）ｆシ化することにより容易に
製造され得る。

また一般式（２）の化合物のうち一般式ｎは前記に同じ
。）を示す。７は水素原子又はハＤゲシ原子を示す。〕
で表わされる化合物は、一般式 〔式中Ｒ′は水素原子又は低級アル＋ル基を示すＯＸ′
は前記に同じ。〕で表わされる３−プ０じオニルサリチ
ル酸誘導体と一般式 〔式中Ａはハロゲシ原子又は水酸基を示す。

Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じ。〕で表わされるアミン
とを反応させることにより製造される。

一般式（２ｃ）の化合物と一般式（５）の化合物との反
応は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒
としては、りＯＯホルム、四塩化炭素等のハＤゲシ化炭
化水素系溶媒、ベシセシ、トルエン、＋シレシ等の芳香
族炭化水素系溶媒等を挙げることができる。一般式（２
Ｃ）の化合物と一般式（５）の化合物との使用割合とし
ては特に限定されず広範囲内から適宜迩択することがで
きるが、通常前者に付して後者を等ｔル〜５倍ｔル、好
ましくは１．２〜２倍七ル使用するのがよい。上記反応
においては反応系内にナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属を存在させるのがよい。アルカリ金属の使用量と
しては、一般式（２Ｃ）の化合物に対して通常０．０５
〜０．５倍ｔル、好ましくは０．１〜０．３倍七ルとす
るのがよい。該反応は通常０〜１００°Ｃ１好ましくは
２０〜８０°Ｃにて３〜５時間程度で行なわれる。

また一般式（１）で表わされる本発明の化合物のうち一
般式 〔式中Ｒ“及びＸは前記に同じ。〕で表わされる化合物
は、一般式 〔式中１？／及びＸは前記に同じ。〕で表わされる化合
物と上記一般式（５）で表わされるアミンとを反応させ
ることによっても製造される。

一般式（Ｉｂ）　　の化合物と一般式（５）のアミンと
の反応は、上記一般式（２ｔ）の化合物と一般式（５）
のアミンとの反応と同様の条件下に行なうことができる
。

上記各反応により得られる目的化合物は、例えば蒸留、
再結晶等の慣用の方法に従い、反応混合物から単離精製
される。

上記各方法はいずれも、反応操作は簡便であり、また出
発原料は入手容易な化合物であり、しかも定量的に反応
が進行するため好収率、好純度で目的化合物を製造し得
るという利点を有している。

本発明の化合物は、下記反応式に示すように、脱膀胱容
量の増加、膀胱過敏状態の改善、頻尿残尿感自覚症状の
消失等のための治療薬として有用な一般式（６）で表わ
される３−メチルフラボシー８−カルボン酸誘導体を合
成するだめの中間体として有用な化合物である。

〔式中Ｒ′、Ｒ“、Ｘ、　Ｂ１、Ｒ２、ｎ及びＡは前記
に同じ。〕一般式（１ａ）の化合物及び一般式（ｌリ　
の化合物を脱ハロゲン化するに当シ、用いられる脱ハロ
ゲン化触媒としては従来公知のものを広く使用でき、例
えばパラジウム−炭素、パラジウム−アスベスト、パラ
ジウム−硫酸マグネシウム、ラネーニッケル、白金黒等
を挙げることができる。該脱ハロゲン化触媒の使用量と
しては、一般式（Ｉａ）又は（ｌｂ）の化合物に対して
通常ｌ〜ｌＯω１％、好ましくは３〜５ω１％とするの
がよい。該反応は適当な溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール蔦イソづ０パノール５ＦＩ−
ブタノール、イソブタノール等の低級脂肪族アルコール
、酢酸エチル、酢酸づチル等の＃酸エステル等の溶媒中
にて行なわれる。さらに該反応の反応系内には酢酸ナト
リウム、プＯじオン酸ナトリウム等の脂肪酸のアルカリ
金属塩を存在させるのが好ましい。斯かる脂肪酸のアル
カリ金属塩の使用量としては、一般式（１ａ）又は（１
ｂ）の化合物に対して通常０．５〜２．５倍ｔル程度で
よい。上記反応は通常１０−１００°Ｃ１好ましくは４
０〜８０°Ｃにて好適に進行し、一般に３〜１０時間で
反応は完了する。

また一般式（７）の化合物と一般式（５）のアミンとの
反応は、上記一般式（２ａ）の化合物と一般式（５）の
アミンとの反応と同様の条件下に行なうことができる。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ ５−り０ルー３−′ｊＯじオニルサリチル酸メチルの合
成 ３７．３ＩＣ０，２０ｅル）（０５−りＱルサルチル酸
メチルと４６．３Ｆ（０，５０ｔル）の塩化プＯじオニ
ルの混合物に攪拌しながら８０．１ｙ（０，６０ｔル）
の無水塩化アルミニウムを少量ずつ加え、室温で１時間
保った後８０℃に上昇しこの温度で７時間反応を続けた
。反応終了後冷却し、これに水を少量ずつ加え、反応物
を分解し、目的物をりＤ１１ホルムにより抽出した。こ
のりＯｏホルム抽出液からり００ホルムを回収し、その
残留物を減圧蒸留して目的物（１１０°Ｃ以上／３ｓｍ
Ｈ，）　　と未反応物（１０５〜１１０°Ｃ／３龍Ｈｑ
　）　　とに分留した　生成物：　３７．５ｆ　（理論
収率７７．３％）未反応物：ｓ、ｏｙ 差引収率　９８．４％ 精製品の融点は９４．０〜９６．８°Ｃである。

参考例２ ５−クロル−３−づ０ヒオ二ルサルチル酸ジメチルアミ
ノエチルエステルの合成 １１ ０・５ノ（０，０２２ｔル）のナトリウムを３００ｘｔ
のジメチルアミノエタノールに溶解した液に２４．３ｙ
（０，１０ｔル）の５−り０ルー３−プ〇ヒオ二ルサル
チル酸メチルを加え室温で２４時間保持したのち９０　
’Ｃに２時間加熱し、次に過剰の未反応ジメチルアミノ
エタノールと生成されるメタノールを留去し、その残留
物をシフＤへ＋＋ｊ：、。

のものの塩酸塩は融点１４８．８〜Ｉ　５１．２°Ｃで
ある。

参考例３ ５−りＤルー３−プ０ヒオ二ルサリチル酸ｔルホリノエ
チルエステルの合成 ｌ Ｈ ０，５ｆ（０，０２２Ｅル）のナトリウムを３００耐の
℃ルホリノエタノールに溶解した液に２４．３Ｆ（０，
ｌ０ＥＪｌｚ）の５−りｏルー３−プ０じオニルサリチ
ル酸メチルを加え室温で２４時間保持したのち、９０°
Ｃで２時間加熱し、次いで減圧下で過剰の未反応上ルホ
リノエタノールと生成したメタノールを留去した後、残
留物をシフＯへ＋＋ｊ、７より再結晶させると３８．Ｏ
ｆ　（８８，８％）の結晶物を得た。融点１４４．０〜
］　４６．３°Ｃ８参考例４ β−じぺりづノエチル、＝５−　　クロル−３−プ０じ
オニルサルチル酸エステルの合成 しｇ ０．２０ｙ（０，０１３七ル）のナトリウムを３００ｍ
１のじベリジノエタノールに溶解した液に２４．３ｆ（
０，ＩＯｔル）の５−り０ルー３−プ０じオニルサルチ
ル酸メチルを加え、室温で２４時間保持したのち９０°
Ｃで２時間加熱したのち、減圧下、過剰のヒペリジノエ
タノールと生成するメタノールを留去した。残留物を希
塩酸にとかして精製したのち炭酸ナトリウムで中和し、
析出する結晶物を集め、水洗、乾燥した。収量３１．５
ｇ、収率９２．８％このものの塩酸塩の融点１６５．６
〜１６８℃０実施例１ ａ）６−りＯルー３−メチルフラボン−８−カルボン酸
の合成 ２２、（ｊｙ（０，ｌ０１１ニル）の５−クロル−３−
プロじオニルサルチル酸と４２．１１Ｃ０，３０七ル）
の塩化ベンジイルの混合物に４７．５ｆ（０，３３ｔル
）の安息香酸ナトリウムをかきまぜつ＼加え、油浴中で
１８０〜１９０°Ｃに８時間加熱し冷却後、５％炭酸す
ｌ・リウム溶液を加えて生成物を溶解し、不溶物を濾過
して除く。

この溶液に希塩酸を加えてｔｉｋ牲にし、析出した白色
結晶物を濾過し、希アルコールでこのものを洗浄後乾燥
すると２８．６ｆ（９０，９％）の白色粉末が得られた
。融点３０９〜３１２°Ｃ（昇華）を示す。この化合物
の分析結果を下記第１表に示す。

ｂ）　　６−クロル−３−メチルフラボ、７−８−カル
ボニア＃ｉＩの合成 ２２．９ｇ（０，１０七ル）の５−りＤルー３−づ０じ
オニルサルチル酸２１．６ｆＣＯ，Ｉ５ｆ、ル）の安息
香酸ナトリウムおよび４８．５　ｆ　（０，２１５ｔル
）の無水安息香酸を１８０〜１９０　’Ｃに６時間加熱
する。冷却後５％炭酸ナトリウム溶液を加え反応物を溶
解し、不溶物を濾過したのち希塩酸で酸性にし、析出す
る結晶物をとり、希アルコールで洗浄した後乾燥すると
２７．５９（８７，６％）の白色粉末が得られた。融点
３０９．０〜３１２．０°Ｃｏこの化合物の分析結果は
上記ａ）で得られる化合物のそれと一致した。

実施例２ ａ）６−り０ルー３−メチルフラボン−８−カルボン酸
ジメチルアミノエチルエステルの合成３０ｙ（０，１０
℃Ｒｉ　’）　（Ｄ　５−　りｍｌ　Ｊｂ　−３−プＤ
ヒオ二ルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステルと４
２．１　ｆ／　（０，３０ｔル）の塩化ベンソイルの混
合物に４７．５ＩＣ０，３３ｆル）の安息香酸ナトリウ
ムを加え油浴中で１８０−１９０°Ｃにて８時間反応さ
せた。冷却後希塩酸を加えて反応物を溶解し、不溶物を
除去した後ソータ灰で中和し析出した生成物を９０ロボ
ルムで抽出し、溶媒を留去すると３４．５ＩＣ９２，８
％）の油状物質（徐々に結晶化）を得た。

これをシフＯへ士サンから再結晶すると、３３．０ｆＣ
８８，７％）の白色粉末状結晶が得られた。融点５６．
５〜５８．５°Ｃ０この化合物の分析結果を下記第１表
に示す。これの塩酸塩の融点は１９２．７〜１９３．４
°Ｃであった。

ｂ）６−りＯルー３−メチルフラボン−８−カルポジ酸
ジメチルアミノエチルエステルの合成０Ｈ ＣＩ　　　　　　１１ ３ｏｇｃｏ、ｉｏ七ル）の５−りＯルー３−づ口じオニ
ルサルチル酸ジメチルアミノエステルと２１．６Ｆ（０
，１５七ル）の安息香酸ナトリウムに４８．５ＩＣ０，
２１５七ル）の無水安息香酸を加え、油浴中で１８０〜
１９０°Ｃで６時間反応させた。冷却後希塩酸を加えて
生成物を溶解し、不溶物を除いた後ソーダ灰で中和し析
出した生成物を溶媒で抽出した。溶媒を留去し残留物を
シクロへ士サンより再結晶すると３３．ＩＰ（８５，８
％）の白色針状が得られた。融点５６．５〜５８．５°
Ｃを示しａ）と共融し融点降下なく、同一物質である。

実施例３ ６−りＯルー３−メチルフラボン−８−カルボン酸七ル
ホリノエチルエステルの合成 １７．１ｇ（０，０５七ル）の５−りＤルー３−プロヒ
オ二ルサリチル酸ｔルホリノエチルエステルと２１．１
ｆ（０，１５七ル）の塩化ベンソイルの混合液に２３．
７ｆ（０，１６５七ル）の安息香酸ナトリウムを加え、
油浴中で１８５〜１９５°Ｃに８時間加熱した。冷却後
１０％塩酸を加え、生成物を溶解し不溶物を除去したの
ち冷時にソーダ灰で中和し、析出した結晶物を戸数し乾
燥した数組１９、６Ｆ（９１，６％）融点６８．０〜７
３°Ｃシクロへ士サシより再結晶すると融点７３．３〜
７５．５°Ｃ。

この化合物の分析結果を下記第１表に示す。またこれの
塩酸塩は融点が２０８．４〜２＋１．５°Ｃであった。

実施例４ ６−り０ルー３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルの合成 １２、ｌ９Ｃ０，０５ｆル）の５−りＯルー３−プ０じ
オニルサリチル酸メチルと２１．１　Ｉ　Ｃ０，１５ｔ
ル）の塩化ベンジイルの混合物に２３．８１（，０，１
６５ｔル）の安、ａ香酸ナトリウムをかきまぜながら加
え、油浴中、１８０〜１９０°Ｃで８時間加熱反応した
。冷却後、これに５％炭酸ナトリウム溶液１００　ｔｓ
ｌを加えて攪拌し、析出した固形物をアルコールから再
結晶をくり返すと、融点１７１．５〜１７３．０°Ｃの
物質を得た。この化合物の分析結果を下記第１表に示す
。

実施例５ ６−り０ルー３−メチルフラボン−８−カルポジ酸エチ
ルの合成 １２．８１１　（０，０５’ｆニル）の５−り０ルー３
−プＤヒオニルサリチル酸エチルと２１．Ｉｆ（０，１
５七ル）の塩化ベコ９イルの混合物に２３．８９Ｃｏ、
　１６５七ル）の安息香醸すトリウムをかきまぜながら
加え、油浴中１８０〜１９０°Ｃで８時間加熱反応した
。冷却後５％炭酸ナトリウム溶液１００ｍ１を加えて、
攪拌し、析出した固形物をアルコールより再結晶し融点
１２７．０〜＋２８．２°Ｃの白色結晶物１５．３９　
（対理論収率８９．５％）を得た。

この化合物の分析結果を下記第１表に示す。

実施例６ β−じベリジノエチル−６−りＤルー３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステルの合成１０．２ＦＩ（０，
０３七ル）のβ−じベリジノエチル−５−クロル−３−
ブＩ］ごオニルサリチル酸エステルと１２．６９Ｃ０，
０９七ル）の塩化べ−）９イルの混合物に１４．４ｆ（
０，Ｉ′ｆ、ル）の安息香酸ナトリウムをかきまぜなが
ら加え１８０〜１９０　’Ｃに８時間加熱反応させ、冷
却後５％炭酸ナトリウム溶液を加え析出した固形物をア
ルコールから精製すると１０．６ｙ（８３，０％）の白
色結晶を得た。

これを塩酸アルコール液を処理しさらにアルコールで再
結晶した。塩酸塩は１９６．１〜＋９８．３°Ｃの融点
を示した。

この化合物の分析結果を下記第１表に示す。

６−りＯルー３−メチルフラボン−８−カルボン酸ジメ
チルアミノエステル塩酸塩の合成１５．７ｆ（０，０５
七ル）の６−９０ルー３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸と７．９　Ｉ　Ｃ０，０５５ｔル）のＮ−Ｎ−ジメ
チルアミノエチルク０ライド塩酸塩の混合物に＋シレン
１００ｇ／を加え、５時間加熱還流し、冷却後、析出し
た結晶物をｐ過し、新しい＋シレンで洗浄後乾燥すると
２０．２ｆ（９５，７％）の白色結晶物を得た。融点１
８８．５〜１９２．５°Ｃ０アル］−ルよシ再結晶をく
り返し１７．８Ｆ（８４，３％）の白色結晶が得られた
融点１９２．７〜１９３．４℃を示す。本化合物は文献
未載の新化合物であり、上記に分析値を示す。実施例２
の方法から得た６−り０ルー３−メチルフラボンカルポ
ーＪ酸ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩と混融する
も融点降下しない。

実施例８ ６−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸℃リ
ホリノエチルエステルの合成 ０．５ＩＣ０，０２２ｔル）のナトリウムを３００ｗ１
のｔルホリノエタノールに溶解した液に３２．９ｆ（０
，１０ｔル）の６−り０ルー３−メチルフラボン−８−
カルボン酸メチルを加え室温で２４時間保持したのち９
０°Ｃに２時間加熱反応した。過剰のｔリホリノエタノ
ールと生成メタノールを減圧留去して除き、残留物をア
ルコールから精製すると４０．６Ｆ（９４，９％）の白
色鉗状晶が得られた。融点７３．３〜７５．５℃を示し
、このものと実施例３で得た物質と混融するも融点降下
を示さない。その塩酸塩は融点２０８．４〜２＋１．５
°Ｃである。

実施例９ β−じベリジノエチル−６−りＤルー３−メチルフラボ
ン−８−カルポジ酸エステルの合成０ ０．５ｙ（０，０２２ｔル）のすトリウムを３００ｍ１
のじベリジノエタノールに溶解した液に、３２．９ｇ（
０，ＩＯｔル）の６−りＯルー３−フラボン−８−カル
ボン酸メチルを加え、室温で２４時間保持したのち９０
°Ｃで２時間加熱反応した。

過剰のヒペリジノエタノールと生成するメタノールを留
去したのち、残留物を希塩酸にとかし精製し、次いで常
法に従い中和すると４２．Ｏｆ　（９８，７％）の生成
物を得た。これを塩酸アルコール溶液でにより得たβ−
ヒペリジノエチル−６−り０ルー３−メチルフラボン−
８−カルボン酸エステル塩酸塩は実施例６で得たものと
全く同一物質であった０ 実施例１Ｏ β−じベリジノエチル−６−り０ルー３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステル塩酸塩の合成 ３２．９ｆ（０，２０七ル）の６−９０ルー３−メチル
フラボシー８−カルボン酸メチルを０・５Ｎ−ＫＯＩｆ
、メタノール溶液２００　ｔｔｔｌに加え、３時間加熱
還流させた後溶媒を留去し、残留物に３００　ｗｌの水
を加えて溶解し、これを稀塩酸で中和すると３０．２ｆ
（９６，０％）の白色粉末が得られる。

融点３０９〜３１２°Ｃ１実施例（ａ、ｂで得られた６
−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸と同一
物質であった。この１５．７９　（０，０５七ル）６−
りＤルー３−メチルフラボン−８−カルボン酸に１５．
０ｙ（０，Ｉ２６′ｆニル）の塩化千オニルおよび無水
ベンぜ一７１００震ｌを加え５時間加熱還流した後、減
圧下でベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを回収し１６
．５ｙの残留固形物を得た。

このものは６−りＯルー３−メチルフラボ、７−８−カ
ルボン酸クロライドであシこの生成物に７．０ＩＣ０，
０５４七ル）のじベリジノエタノールおよび無水ベンセ
ン１００ｇ１を加え３時間還流、加熱して生成する白色
結晶を戸数し、ベニ・セン洗浄後乾燥したその収量は２
２．６ｙ（９７，８％）である。

このものをアルコールから数回再結晶すると２０．５Ｉ
Ｃ８８，７％）の白色針状結晶の目的物質が得られた。

融点１９６．１〜１９８．３’Ｃ，このものけ実施例６
で得たβ−じベリジノエチル−６−りＤルー３−メチル
フラボン−８−カルボン酸エステル塩酸塩と混融して融
点降下を示さず同一物質であった。

実施例１１ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチルエステルの
合成 １．５　ｆ　（４，５７，す１ル）の６−１［］］０−
３−メチルフラボシー８−カルポーｙｆｆ９メチルエス
テル−１，８ｆ　（＋　４．２三り℃ル）の酢酸ナトリ
ウム、１５０ｔルのイソプロパノール、さらに０．０７
５ｆの５％パラジウム、炭素を圧力容器に仕込み水素ガ
ス置換した後、５．０ｋｔｉ／ｃｄゲージ圧の水素圧力
下で７０°Ｃにおいて６時間反応させた。その後開封し
内容物を取出し熱時濾過して触媒を除き、その炉液から
溶媒回収後１．ＩＩＩ（収率８２．１％）の白色針状結
晶を得た。融点１６３．２〜＋６’６．４℃を示す。こ
のものをアルコールより再結晶すると融点１７２．６〜
１７３°Ｃを示した。本物質は従来方法より得られた物
質とその融点が一致し、それと混融するも融点降下が見
られなかった。

実施例１２ ３−メチルフラボシー８−カルボン酸ジメチルアミノエ
チルエステルの合成 ３．９ｆ（０，０１′ｆ、Ｉｂ）（Ｄ６−り［］］Ｉｂ
−３−メチルフラボンー８−カルボ：／酸ジメチルアミ
ノエチルエステル、２．７ＩＣ０，０２七ル）の酢酸ナ
トリダの５％パラジウム炭素触媒を圧力容器内に仕込み
、水素ガス１ｎ換後５．Ｏｋｇ／ｄの水素圧の下で５０
°Ｃにおいて６時間反応した。その後内容物を取出し触
媒および無機塩を沖夫し、炉液からその溶媒を回収し、
３．１　ｆ　（８８，３％）の粘稠物が得られた。この
ものの塩酸塩の融点は１７７〜１７８°Ｃを示し、この
ものは既知方法から得られたものと全く変らなかった。

実施例１３ β−じペジノエチルー３−メチルフラボ：）−８−カル
ポジ酸エステルの合成 ４．１３ｆ（０，０１’ｅル）のβ−じペリジ、ノエチ
ルー６−り０ルー３−メチルフラボン−８−カルボン酸
エステルと４．Ｏｆ　（０，０３Ｅル）の酢酸ナトリウ
ム、！５Ｃ）ｘｌのイソブ０パノールおよび０．２ｇの
５％パラジウム・炭素触媒を圧力容器に仕込み、水素ガ
ス置換後、５．Ｏｋｑ／ｃｄゲージ圧の水素と７０℃に
て６時間反応させた。反応終了后内容物を取出し熱時濾
過し触媒で無機塩等を除きその後溶媒を回収し、得られ
た残留物を水洗後、乾燥すると３．８ＩＣ９６，２’ｌ
Ａ）の融点８３〜８５°Ｃ白色結晶を得た。アルコール
から再結すると３．２　ｆ　（８１，８％）融点８５〜
８６°Ｃ（７）β−じベリジノエチル−３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸エステルであった。なおこれを塩
酸アルコール溶液で処理して得た塩酸塩の融点は２３２
〜２３４℃を示し、これは従来の既知方法により作成し
たβ−じベリジノエチル−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸エステル塩酸塩とその融点が一致し、混融によ
る融点降下はない。

実施例１４ β−℃リホリノエチルー３−メチルフラボシー８−カル
ポジ酸エステルの合成 ４．３１　（０，０１七ル）のβ−ｔルホリノエチル−
６−りＯルー３−メチルフラボン−８−カルボ：、酸エ
ステＪｂ４．Ｏｆ　（０，０３Ｆｆ、Ｊｂ　）ノｅ酸す
）　リウムＳ　１５０ｄのイソプロパノールおよび０．
２ｇの５％パラジウム−炭素触媒とを圧力容器に仕込み
、水素ガス置換後５．０に９／ｃＡゲージ圧の水素と７
０°Ｃにおいて６時間反応させた。反応後、容器から取
出し熱時濾過して触媒および無機塩等を除き熟思後、実
施例１５同様の操作により処理して得られたβ−七リホ
リノエチル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
テルｍ基、３．７１（９４，５％）を得た。さらにこの
塩基を塩酸アルコール溶液で処理し、アルコールより再
結晶するとβ℃ルホリノエチルー３−メチルフラボン−
８−カルボン酸エステル塩酸塩の白色結晶が得られその
融点２３３〜２３４°Ｃを示した。本市は既知方法によ
って得られるβ−七リすリノエチルー３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステル塩酸塩の融点と全く一致し
混融による融点降下はない。

実施例１５ ３−メチルフラボン−８−カルポジ酸の合成３．１５Ｆ
（０，０１ｔル）の６−り０ルー３−メチルフラボン−
８−カルボ、７Ｉ！Ｉ！！２と４．Ｏｆ　（０，０３ノ
ールおよび０．２ｆの５％パラジウム−炭素触媒を圧力
容器に仕込み、水素カス置換後、５．０ｋｑ／ｉゲージ
圧の水素と７０°Ｃにて６時間反応させた。

以下実施例１３の方法に従い反応物を処理すると２．６
ＩＣ９３％）の３−メチルフラボン−８−力ルボン酸が
得られ、これをアルコールよシ再結してその融点２３０
〜２３３°Ｃを示した。

本市は既知方法によって得られた３−メチルフラボン−
８−カルボ：、Ｉｔｌｋの融点と一致し混融により融点
降下を示さない。

参考例５ ａ）β−じベリジノエチル−３−メチル−フラボン−８
−カルボン酸エステルの合成 ３０．５９　（０，１０ｅル）の３−プロヒオニルサリ
チル酸じベリジノエチルエステルと４２．１Ｆ（０，３
０ｔル）の塩化ベンリイルとの混合物にかきまぜながら
４７．５ｆ（０，３３七ル）の安息香酸すｌ・リウムを
加え、油浴中で１８０〜１９０°Ｃにおいて８時間加熱
し、その後冷却し反応物に希塩酸を加えて溶解し、析出
不溶物を除去した後５％ソーダ灰溶液で中和し遊離した
生成物をクロ０ホルムで抽出、溶媒を留去すると２８．
４　ｆ　（９３，０％）の白色結晶が得られる。これを
アルコールよυ再結晶すると２５．９ｇ（８５，０％）
、融点８５〜８６°Ｃのβ−じベリジノエチル−３−メ
チルフラボ：７−８−カルボン酸エステルが得られた。

又このものの塩酸塩は融点２３２〜２３４°Ｃを示した
。

ｂ） 上述参考例５　ａ”）　　の反応において塩化ベンソイ
ルの代りに４８，５　ｆ　（０，２１５七ル）の無水安
息香酸を用い上記同様の操作を行い２９．Ｏｆ　（９５
，１％）、融点８５〜８６°Ｃのβ−ヒペリジノエチル
ー３−メチルフラボ、７−８−カルボン酸エステルを得
た。

参考例６ β−じベリジノエチル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸エステルの合成 ａ） １）２９．４Ｎ（０，１０モル）の３−メチルフラボン
酸メチルエステルを０．５Ｎ苛性カリ−メタノール溶液
２００　ｍｌに加え、３時間加熱還流させたのち溶媒を
留去した。この残留物に水３００　ｍｌを加えて溶解し
、沖過しその溶液を希塩酸で中和して２７．３ｇ（９７
，５％）の３−メチルフラボ：Ｊ−ｇ−カルボン酸を得
れ融点２２９〜２３１．５°Ｃ０ ２）　　Ｉ　４．Ｏｆ　（０，０５’ｅＪｂ　）ノ３−
メチルフ５ボンー８−カルポジ酸に１４．９ｆ（０，１
２５七ル）の塩化チオニルと１００ｍ／の無水ベンセン
を加え５時間加熱還流ののち溶媒ならびに過剰の塩化チ
オニルを留去して１４．９Ｎの固形物を得だ。

３）２）の生成物にＴ、０ｆＣ０，０５４七ル）のじベ
リジノエタノールと１００−の無水ベンｔ！シを加え３
時間加熱還流させ、生成した白色結晶物を戸数しベシゼ
シで洗浄したのち乾燥した。収斂２１．０ノ（９８，２
％；３−メチルフラボン−８−カルボン酸よシ）融点２
１１〜２３２°Ｃ３ ４）アルクールから再結晶して＋　７．２　ｆ　（８０
，５％）融点２３２．０〜２３３．２°Ｃの白色針状結
晶を得た。

ＯＯＨ １４、（１（０，０５ｔル）の３−メチルフラボン−８
−力ＩＬ、ボン酸と１００耐の無水ベシｔシ懸濁液に８
．０ｆ（０，０５４ｔル）のじペリジノエチルクロライ
ドを加え還流下５時間加熱反応させ析出する白色結晶物
を戸数しべ一、Ｊセンで洗浄後乾燥して２０．９ｆ（９
７，８％）融点２０９〜２２９°Ｃの白色結晶を得た。

アルコールより再結晶して１７．５　ｆ　（８１，９％
）、融点２３１．８〜２３３．０℃の白色針状結晶を得
た。

０．５　ｆ　（０，０２２ｔル）のナトリウムを３００
耐のヒペリジノエタノールに溶解した液に２９．４ｇ（
０，１０七ル）の３−メチルフラボン−８−カルボン酸
メチルエステルを加え室温で２４時間保持したのち９０
°Ｃで２時間加熱反応しへ次いで減圧下で過剰のじベリ
ジノエタノールと生成するメタノールを留去し残留物を
希塩酸に溶解して精製し炭酸ナトリウムで中和し粗製品
を得た。

収量３６．３ｆ（理論収率９２．８％）、融点８２．０
〜８４．８°Ｃアル］−ルより再結晶して３４．８ｙ（
８９％収率）融点８４．５〜８６．０の結晶を得た。そ
の塩酸塩の融点は２３２〜２３４°Ｃを示した。

参考例７ ３−メチルフラボン−８−カルボンｒ１にジメチルアミ
ノエチルエステルの合成 Ｉ ２７、Ｏｆ　（０，１０ｔル）の３−ｊ口ごオニルサリ
チル酸ジメチルアミノエステルと４２．Ｉｆ（０，３０
ｅル）の塩化ベンソイルの混合物に４７．５ｙｃ０．３
３ｅル）の安息香酸ナトリウムを加え油浴中１８０〜＋
９０’ｃにて８時間反応させた。

以上実施例１ａと同様の操作により処理し３１．６ｇ（
９０，０％）の塩基性物質が得られ、これをアルコール
性塩酸で処理すると３−メチルフラボ−）−８−カルボ
ン酸ジメチル′Ｐミノエステル塩酸塩を生じた。メタノ
ールより再結晶するとその融点は１７７〜１７８°Ｃで
ある。本市は既知文献の方法に従って得だ３−メチルフ
ラボシー８−カルポジ酸ジメチルアミノエチルエステル
塩酸塩の融点と一致し、混融試験で融点降下を示さない
。

参考例８ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸ｔルホリノエチル
エステルの合成 １５．４ｒ（０，０５ｔル）の３−１０じオニルサルチ
ル酸七すホリノエチルエステルと２１．１９（０，１５
ｔＪＩｂ）の塩化ベン９イルの混合液に２３．７ｇ（０
，１６５ｔル）の安息香酸ナトリウムを加え油浴中１８
５〜１９５°Ｃにて８時間加熱し以後実施例１ａ同様の
方法によ多処理すると１７．７ｆ（９２，０％）の塩基
性物質が得られ１これをアルコール性塩酸で処理すると
、３−メチルフラボン−８−カルボ−ｙ　Ｈ’ｅリホリ
ノエチルエステル塩酸塩が析出する。これをメタノール
より再結晶すると融点２３３〜２３４°Ｃを示す。本市
は既知文献の方法に従って得られる３−メチルフラボン
−８−カルボンｍｔルホリノエチルエステル塩酸塩の融
点と一致しその混融試験で融点降下を示さない。

（以　上） 手続補正書（自発） １．事件の表示 昭和５７年特　許　願第１７１３０３　　号事件との関
係　特許出願人 山本化学工業株式会社 （ほか１名） ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ヒル電、ｊ旬６−２０
３−０９４１（代）補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第７頁第１行「介することなく」とあるを「
介し又は介することなく」と訂正する。

２　明細書第１３頁第１１行〜最下行［一般式（２）・
・・・・・・・・・一般式」とあるを「一般式（２）の
化合物は、一般式」と訂正する。

３　明細書第１９頁第５行「好収率、好純度」とあるを
「高収率、高純度」と訂正する。

５　明細書第３１頁下から第１Ｏ行「ジメチルアミノエ
ステル」とあるな「ジメチルアミノエテルエステル」と
訂正する。

とあるな　　　　” １− ７　明細書第３６頁第９行「塩酸アルコ−１し液を」と
あるな「塩酸アルコール液で」と訂正する０８　明細書
第４０頁第３行［ジメチルアミノエステルｊとあるを「
ジメチルアミノエテルエステル」と訂正する。

９　明細書第４３頁下から第７〜６行「３−フラボン」
とあるを「３−メチルフラボン」と訂正する。

１０　　明細書第４４頁に記載の化学反応式を下記の通
り訂正する。

０　　　　　　　　　　０　　　　」 １１　　明細書第５２頁第１１行［融点降下を示さない
。ｊとあるを下記の通９訂正する。

［融点降下を示さない。

実施例　１６ ６−づＤムー３−メチルフラボシー８−力ルボン酸の合
成 （〕 ５−り０ルー３−づ０じオニルサリチル酸の代りに２７
．３　ｇ　（０，１０ｔル）の５−づＯｔ−３−’ｊＯ
ヒオ二ルサルサリチル酸いる以外は実施例ｔ　ａ＞と同
様にして３２．３　ｆ　（９０，０％）の粉末結晶を得
た。融点２８７．０〜２８９．０°Ｃである。この化合
物の分析結果を下記第２表に示す。

実施例　１７ ６−プ０ムー３−メチルフラボン−８−カルポジ酸ジメ
チルア三ノエチルエステルの合成５−り０ルー３−づ０
じオニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステルの代
りに３４．４９（０，１０′ｆ、ル）の５−プ０ｔ−３
−づ０じオニルサリチル酸ジメチルアミノエチルエステ
ルを用いる以外は実施例２ａ）と同様にして３Ｂ、０ｆ
（８８，３％）の結晶物を得た。このものの塩酸塩は融
点１９２．０〜１９５．４°Ｃである。この化合物の４
− 分析結果を下記第２表に示す。

実施例　１８ ６−プ０ムー３−メチルフラボン−８−カルボン酸℃ル
ホリノエチルエステルの合成υ ５−り０ルー３−プロヒオニル寸すチルｍ七ルホリノエ
チルエステルの代シに１９．３１　（０，０５ｔル）の
５−プロｔ−３−プ０じオニルサリチル酸七ルホリノエ
チルエステルを用いる以外は実施例３と同様にして２１
．Ｏｆ／　（８９，０％）の結晶物を得た。このものの
塩酸塩は融点２０５．０〜２０８、　ＯｏＣである。こ
の化合物の分析結果を下記５− 第２表に示す。

実施例　１９ ６−づ０ムー３−メチルフラボン−８−ガルボン酸メチ
ルの合成 υ ５−り０ルー３−プ０ヒオニルサリチル酸メチルの代シ
に１４．３１　（０，０５七ル）の５−プロ七−３−プ
ロヒオニルサリチル酸メチルを用いる以外は実施例４と
同様に処理し１アルコールから精製して１５．８　ｆ　
（８４，７％）の白色針状晶（融点１７１．０〜１７５
°Ｃ）を得た。アルコールを用いて再結晶を繰シ返すと
、この目的化合物の融点は１７４．０〜１７５．５°Ｃ
となった。この化合物の分析結果を下記第２表に示す。

実施例　２０ ６−″ｊロムー３−メチルフラボンー８−カルボン酸エ
チルの合成 ５−り０ルー３−プ０じオニルサリチル酸エチルの代り
に１５．Ｏｆ　（０，０５七ル）の５−づ０Ｅ−３−プ
Ｏじオニルサリチル酸エチルを用いる以外は実施例５と
同様に処理し、アルコールから精製して１６．５９　（
８５，０％）の白色針状晶（融点１５１．０〜１５２．
５°Ｃ）を得た。この化合物の分析結果を下記第２表に
示す。

実施例　２１ β−ヒペリジノエヂル６−づ０ムー３−メチルフラボン
−８−カルボン酸エステルの合成β−じベリジノエチル
−５−り０ルー３−プ０じオニルサリチル酸エチルの代
シに１１．５ｇ（０，０３ｔル）のβ−じベリジノエチ
ル−５−プ〇七−３−プ０じオニルサリチル酸エステル
を用いる以外は実施例６と同様にして１２．（１’（８
５，１％）の白色結晶を得た。このものの塩酸塩は融点
２２０．４〜２２１．８°Ｃである。この化合物の８− 分析結果を下記第２表に示す。

９− 実施例　２２ ６−プ０ムー３−メチルフラボン−８−カルポジ酸ジメ
チルアミノエチルエステル塩酸塩の合成 υ ６−り０ルー３−メチルフラボン−８−カルポジ酸の代
シに１７．９９　（０，０５ｅル）の６−−ｊ〇七−３
−メチルフラボシー８−カルポジ酸を用いる以外は実施
例７と同様にして２２．Ｏｆ（９４，３％）の結晶物を
得た。アルクールよシ再結晶して２０．Ｏｆ　（８５，
７％）の白色剣状結晶（融点１９２．０〜１９５．４°
Ｃ）を得た。この結晶は実施例１７で得た化合物と同一
化合物であった。

実施例　２３ ６−づ０ムー３−メチルフラボン−８−カルボン酸七ル
ホリノエチルエステルの合成６−り０ルー３−メチルフ
ラボ−Ｊ−８−カルボン酸メチルの代りに３７．３９　
（０，１０−ｆ、ル）の６−ｊｏｔ−３−メチルフラボ
ン−８−カルポジ酸メチルを用いる以外は実施例８と同
様にして４４ｐ（９３，２％）の結晶物を得た。このも
のの塩酸塩は融点２０５．０〜２６８．　ＯｏＣであっ
た。

この結晶は実施例１８で得た化合物と同一化合物であっ
た。

実施例　２４ β−ピペリジノエチル−６−プＤＥ−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エステルの合成６−り０ル・−３−
メチルフラボン−８−カルボン酸メチルの代シに３７．
３９　（０，１０七ル）の６−ｊｏｔ−３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸メチルを用いる以外は実施例９と
同様にして４４．６１　（９４，９％）の生成物を得た
。さらにアルコールよシ再結晶して引、８Ｆ（８８，９
％）の白色結晶物を得た。このものの塩酸塩は融点２２
０、４〜２２２．　ＯｏＣである。この結晶は実施例２
１で得られた化合物と同一化合物であった。

実施例　２５ β−ヒペリジノー３−メチル−６−づＤムフラボン−８
−カルボン酸エステル塩１！ｉＩ塩の合成６−り０ルー
３−メチルフラボ、７−８−カルボン酸メチルの代りに
３７．３９　（０，１０′ｅル）の６−プ０ｔ−３−メ
チルフラボン−８−カルボン酸メチルを用いる以外は実
施例１０と同様に処理し、アルコールから再結晶して２
２．Ｏｆ（８６，８％）の白色結晶を得た。融点２２０
．４〜２２１．８℃ ３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチルの合成 ６−りｏｏ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチ
ルエステルの代りに１．７　ｆ　（４，５７ミリｔル）
の６−プ０ｔ−３−メチルフラボン−８−カルボ：、Ｉ
酸メチルエステルを用いる以外は実施例１１と同様にし
て１．２　ｆ　（８９，３％）の白色針状晶（融点１６
２．６〜１６６．５°Ｃ）を得た。

さらにアルコールよシ再結晶すると融点１６６．４〜１
６８．４°Ｃの目的物が得られた。

実施例　２７ β−じベリジノエチル−３−メチルフラボシー８−カル
ポジ酸エステルの合成 β−ヒペリジノエチル−６−りＯルー３−メチルフラボ
：Ｊ−８−カルボン酸エステルの代シに４．７１　（０
，０１七ル）のβ−ピペリジノ−６−ｊａｅ−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸エステルを用いる以外は実
施例１３と同様にして融点８２．０〜８５．０℃の結晶
物３，８　ｆ　（９７，１％）を得た。さらにアルコー
ルから再結晶して融点８４．５〜８６．０℃の白色結晶
物３．２１　（８１，８％）を得た。」 Ｉ２　明細書第５５頁下から第９〜１０行「フラボン酸
」とあるを「フラボン−８−カルボン酸」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は基基を示す。 またこのＲ１とＲ２とはこれらが結合する窒素原子と共
   にヘテロ原子を介し又は介することなく互いに結合して
   複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数を示す。）
   を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボシー８−カルボン酸誘導
   体。 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又は基基を示す。 またこのＲ１とＲ２とはこれらが結合する窒素原子と共
   にヘテロ原子を介し又は介することなく互いに結合して
   複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数を示す。〕
   を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる３−プ０じオニルサリチル酸誘導体を安息
   香酸のアルカリ金属塩とハロゲン化ベシリイル又は無水
   安息香酸と共に加熱することにより一般式 ０ 〔式中Ｒ及びＸは前記に同じ。〕 で表わされる３−メチルフラボシー８−カルポジ酸誘導
   体を得ることを特徴とする３−メチルフラボシー８−カ
   ルボン酸誘導体の製造法。 ■　一般式 〔式中Ｒ′は水素原子又は低級アル＋ル基を示す。Ｘは
   ハロゲン原子を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボ、７−８−カルボン酸誘
   導体と一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は低級アル＋ル基を示す。 またとのＲ１とＲ２とはこれらが結合する窒素原子と共
   にヘテロ原子を介し又は介することなく互いに結合して
   複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数を示す。Ａ
   はへ０ゲン原子又は水酸基を示す。〕 で表わされるアミンとを反応させて一般式及びｎは前記
   に同じ。）を示す。Ｘは前記に同じ。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボ、ニア酸
   誘導体を得ることを特徴とする３−メチル４− フラボ：、／−８−カルポジ酸誘導体の製造法。 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アル＋ル基又は基基を示す。 またとのＲ１とＲ２とはこれらが結合する窒素原子と共
   にヘテロ原子を介し又は介することなく互いに結合して
   複素環を形成してもよい。ｎは１〜４の整数を示す。）
   を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボシー８−カルボ〔式中Ｒ
   は前記に同じ。〕 で表わされる３−メチルフラボシー８−カルポジ酸誘導
   体を得ることを特徴とする３−メチルフラボン−８−カ
   ルボン酸誘導体の製造法。