JPH0529229B2 - - Google Patents
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- JPH0529229B2 JPH0529229B2 JP60247948A JP24794885A JPH0529229B2 JP H0529229 B2 JPH0529229 B2 JP H0529229B2 JP 60247948 A JP60247948 A JP 60247948A JP 24794885 A JP24794885 A JP 24794885A JP H0529229 B2 JPH0529229 B2 JP H0529229B2
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は抗菌作用を有するか、または抗菌作用
を有する化合物の中間体である新規なβ−ラクタ
ム化合物及びその塩に関する。 チエナマイシンをはじめとするカルバペネム化
合物がすぐれた抗菌作用を示すことから多くの研
究グループで、その研究がなされ、数多くのカル
バぺネム誘導体が報告されている。 本発明者らも抗菌剤としてすぐれたカルバペネ
ム化合物を目標に鋭意研究を重ねた結果、一般式
〔〕で表わされる化合物が強力な抗菌作用を有
すか、あるいはその前駆体となりうることを見出
し本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式〔〕 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を示し、R2は水素原子またはカルボキシ基の保
護基を示し、R0は水素原子または水酸基の保護
基を示し、Ｘは一般式(1) （式中、R3およびR4は同一でも、異なつてい
てもよく、水素原子または低級アルキル基を示す
か、またはR3とR4が一緒になつてアルキレン基
を示す。） で表わされる基、一般式(2) −ZCOR5 (2) （式中、Ｚは−NH−基または酸素原子を示
し、R5はアミノ基、低級アルキル置換アミノ基、
低級アルコキシ基または低級アルキル基を示す。）
で表わされる基、一般式(3) （式中、R6は水素原子または低級アルキル基
を示す。） で表わされる基、一般式(4) −CH＝Ｎ−R7 (4) （式中、R7は低級アルキル置換アミノ基、ま
たは低級アルコキシ基を示す。） で表わされる基または一般式(5) （式中、R8，R9およびR10は同一でも、異なつ
ていてもよく、水素原子または低級アルキル基を
示す。） で表わされる基を示すか、またはＸはアミノ基、
保護されたアミノ基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基または低級アルカンスルホニル
基を示し、Ｙは水素原子、アミノ基の保護基、一
般式(6) （式中、R11およびR12は同一でも、異なつて
いてもよく、水素原子または低級アルキル基を示
す。） で表わされる基、または一般式(7) （式中、R20は水素原子または低級アルキル基
を示す。） で表わされる基を示し、ｎは１〜４の整数を示
す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物またはそ
の塩及びその製造法に関するものである。 前記一般式〔〕中、R1は、好適には水素原
子、例えば、メチル基、エチル基のようなC1〜
C3低級アルキル基である。R2で示されるカルボ
キシル基の保護基としては、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状
若しくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル
基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリ
クロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブ
トキシメチルのような低級アルコキシメチル基、
例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルエチルのような１−
低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例え
ばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキ
ル基、ベンズヒドリル基、およびフタリジル基等
をあげることができる。 R0で示される水酸基の保護基としては、例え
ばtert−ブチルオキシカルボニルのような低級ア
ルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチル
オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコキシ
カルルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオ
キシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、
tert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキ
ルシリル基等をあげることができる。 Ｘが一般式(1)，(2)，(3)，(4)または(5)で表わされ
る基である場合について、次に説明する。 一般式(1)のR3及びR4で示される低級アルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基等のC1〜C4低級アルキル基があげられ、ま
たR3とR4が一緒になつてアルキレン基を示す場
合には、該アルキレン基はＮ−原子と結合して、
例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペラジン等の３〜７員環を形成する。 一般式(2)のR5で示される低級アルキル置換ア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基
等のC1〜C3低級アルキル置換アミノ基を、低級
アルコキシ基としては、例えばメチルオキシ基、
エチルオキシ基、プロピルオキシ基等のC1〜C3
低級アルコキシ基を、低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基等のC1
〜C3低級アルキル基をあげることができる。 一般式(3)のR6で示される低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル基等のC1〜C3低級
アルキル基をあげることができる。 一般式(4)のR7で示される低級アルキル置換ア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基
等のC1〜C3低級アルキル置換アミノ基を、低級
アルコキシ基としては、例えばメチルオキシ基、
エチルオキシ基、プロピルオキシ基等のC1〜C3
低級アルコキシ基をあげることができる。 一般式(5)のR8，R9およびR10で示される低級ア
ルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基等のC1−C4低級アルキル基をあげる
ことができる。 また、Ｘで示される保護されたアミノ基として
は、先に述べた水酸基の保護基と同様の例を、低
級アルコキシカルボニル基としては、例えばメチ
ルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル
基、イソプロピルオキシカルボニル基等のC1〜
C4低級アルキルオキシカルボニル基を、アラル
キルオキシカルボニル基としては、例えばベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオ
キシカルボニル基を、低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピ
ルオキシ基、イソプロピルオキシ基等のC1〜C3
低級アルコキシ基を、低級アルキルチオ基として
は、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピ
ルチオ基等のC1〜C3低級アルキルチオ基を、低
級アルカンスルホニル基としては、例えばメタン
スルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンス
ルホニル基等の低級アルカンスルホニル基をあげ
ることができる。 次に一般式〔〕のＹについて述べると、アミ
ノ基の保護基としては先に述べたアミノ基の保護
基と同様の例を、一般式(6)のR11及びR12で示さ
れる低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基等の
C1−C4低級アルキル基等を、また一般式(7)のR20
で示される低級アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、イソプロピル基等のC1−C3低
級アルキル基等をあげることができる。 前記一般式〔〕においてR2が水素原子であ
るカルボン酸化合物は、必要に応じて塩、特に薬
理学上許容される塩の形にすることができる。そ
のような塩としてはリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムのような無機金
属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルア
ンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を
あげることができるが、好適にはナトリウム塩お
よびカリウム塩である。 また前記一般式〔〕においてＹが水素原子あ
るいは一般式(7)で表わされる基である化合物、ま
たはＸがアミノ基、一般式(3)で示される基である
化合物等の塩基性を有する化合物は、必要に応じ
て塩、特に薬理学上許容される塩の形にすること
ができる。そのような塩としては、例えば塩酸、
硫酸等の鉱酸との塩類をあげることができる。 一般式〔〕で表わされる本発明化合物群の中
で好適な化合物としては、一般式〔−ｇ〕 〔式中、R1aは水素原子またはメチル基を示
し、Xeは前記一般式(1)、(2)、(3)、(4)または(5)で
表わされる基を示すか、またはXeはアミノ基、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基または低級アルカンスルホニル基を示
し、Yeは水素原子、一般式(6)で示される置換基
または一般式(7)で示される置換基を示し、ｎは前
記と同じ意味を表わす。〕 で表わされる化合物をあげることができる。 以下に本発明化合物の製造法について説明す
る。 (i) 一般式〔〕 〔式中、R0およびR1は前記と同じ意味を表わ
し、R2aはカルボキシル基の保護基を示し、Zaは
水酸基の反応性エステル基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルを一般
式〔〕 〔式中、Xaは前記一般式(1)、(2)、(4)または(5)
で表わされる基を示すか、またはXaは保護され
たアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、または
低級アルカンスルホニル基を示し、Yaはアミノ
基の保護基または一般式(6)で示される置換基を示
し、ｎは前記と同じ意味を示す。〕 で表わされるメルカプト化合物を不活性溶媒中、
塩基の存在下で反応させて一般式〔〕 〔式中、R0、R1、R2a、Xa、Ya及びｎは前記
と同じ意味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 ここでZaで示される水酸基の反応性エステルと
しては、例えば置換もしくは無置換アリールスル
ホン酸エステル、低級アルカンスルホン酸エステ
ル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステルお
よびジアリールホスホリツクアシツドエステルな
らびにハロゲン化水素とのエステルであるハロゲ
ン化物などをあげることができる。さらに、置換
もしくは無置換アリールスルホン酸エステルとし
ては、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−
トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホン酸エステルなどを、低級アルカンスルホン酸
エステルとしては、例えばメタンスルホン酸エス
テル、エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲ
ノ低級アルカンスルホン酸エステルとしては、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸エステルなど
を、ジアリールホスホリツクアシツドエステルと
しては、例えばジフエニルホスホリツクアシツド
エステルなどを、またハロゲン化物としては、例
えば塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることが
できる。このようなアルコールの反応性エステル
の中で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホ
ン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフ
エニルホスホリツクアシツドエステルを挙げるこ
とができる。 R2aは前記R2における保護基に対応し、そのよ
うな保護基の例としてもR2と同様のものを挙げ
ることができる。 本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等を挙げることができ、
好適なものとしてはアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドを挙げることができる。塩基としては
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン等を挙げることがで
きるが、特に好適なものとしてジイソプロピルア
ミンを挙げることができる。 塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であ
り、一般式〔〕で表わされる原料メルカプタン
化合物に対して通常１〜1.5当量を用いて行うこ
とができる。 一般式〔〕で表わされる原料メルカプト化合
物は、反応が十分進行するだけの量が必要であ
り、大過剰量を用いることができるが、アルコー
ルの反応性エステル〔〕に対して通常１〜1.5
当量を用いて行うことができる。 反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが、
−40℃〜40℃の範囲が好適である。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 次に、このようにして得られた一般式〔〕で
表わされる化合物からは、必要に応じてR0にお
ける水酸基の保護基の除去反応、Xa及びYaにお
けるアミノ基の保護基の除去反応、カルボキシル
基の保護基R2aの除去反応を適宜組合せて行うこ
とにより、一般式〔−ｂ〕 〔式中、R1およびｎは前記と同じ意味を表わ
し、Xbは前記一般式(1)，(2)，(4)または(5)で示さ
れる基を表わすか、またはXbはアミノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
級アルカンスルホニル基を表わし、Ybは水素原
子または前記一般式(6)で示される基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 保護基の除去はその種類により異なるが、一般
に知られている方法によつて除去される。例えば
前記一般式〔〕において、R0における水酸基
の保護基および／またはXaおよびYaにおけるア
ミノ基の保護基がハロゲノアルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基である化合
物、カルボキシル基の保護基R2aがハロゲノアル
キル基、アラルキル基またはベンズヒドリル基で
ある化合物は適当な還元反応に付することによつ
て保護基を除去することができる。そのような還
元反応としては保護基がハロゲノアルコキシカル
ボニル基やハロゲノアルキル基である場合には酢
酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の有機溶
媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基がアラ
ルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベン
ズヒドリル基である場合には白金あるいはパラジ
ウム−炭素のような触媒を用いる接触還元反応が
好適である。この接触還元反応で使用される溶媒
としては、メタノール、エタノールのような低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類もしくは酢酸、またはこれら
の有機溶媒と水あるいはリン酸、モルホリノプロ
パンスルホン酸等の緩衝液との混合溶剤が好適で
ある。反応温度は０℃〜100℃の範囲で行われる
が、０℃〜40℃の範囲が好適である。また水素圧
は常圧あるいは加圧下で行うことができる。ま
た、保護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはｏ−ニトロベンジル基である場合に
は、光反応によつても保護基を除去することがで
きる。 (ii) 一般式〔−ｃ〕 〔式中、R1およびｎは前記と同じ意味を表わ
し、Ydは一般式(6)で表わされる置換基を示す。〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 〔式中、R20は前記と同じ意味を示し、R21は
低級アルキル基またはベンジル基を示す。〕 で表わされる化合物あるいはその酸との塩とをア
ルカリ性条件下で反応させることにより一般式
〔−ｄ〕 〔式中R1、R20、ｎおよびYdは前記と同じ意味
を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 上記一般式〔〕で表わされる化合物のR21と
しては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような
炭素数１〜５の低級アルキル基とベンジル基を挙
げることができるが、好適にはメチル、エチルで
ある。また、酸との塩としては塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸の塩をあ
げることができるが好適には塩酸との塩である。 アルカリ性条件下での反応はPH８〜14の範囲で
行うことができるが、好適にはPH９〜10付近であ
る。反応に使用されるアルカリ試剤としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩を挙げることができるが、好適には水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物である。また本反応は好適には水を溶媒とし
て実施されるが水と有機溶媒との混合溶媒中でも
実施することができる。使用される有機溶媒とし
てはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル等を挙げることができる。
反応は、適宜冷却または加熱することにより抑制
または促進することができるが、好適な反応温度
は０℃〜室温である。 反応終了後は通常の有機化学的手法により成績
体をとり出すことができるが、例えば反応混合物
の液性を中性付近とした後吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフイーに付し、目的化合物の溶
出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反
応成績体を得ることができる。 (iii) 一般式〔−ｅ〕 〔式中、R1およびｎは前記と同じ意味を表わ
し、Xdは前記一般式(1)，(2)，(4)または(5)で表わ
される基を示すか、またはXdは保護されたアミ
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、または低級アルカンスルホニル基を示す。〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 〔式中、R20は水素原子または低級アルキル基
を示し、R21は前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされる化合物あるいはその酸との塩とをア
ルカリ性条件下で反応させることにより一般式
〔−ｆ〕 〔式中、R1、R20、ｎおよびXdは前記と同じ意
味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 上記一般式〔〕で表わされる化合物の酸との
塩としては塩酸、臭化水酸酸、ヨウ化水酸酸等の
ハロゲン化水素酸の塩をあげることができるが好
適には塩酸との塩である。 アルカリ性条件下での反応はPH８〜14の範囲で
行うことができる好適にはPH９〜10付近である。
反応に使用されるアルカリ試剤として水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのよ
うなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を
挙げることができるが、好適には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物で
ある。また本反応は好適には水を溶媒として実施
されるが水と有機溶媒との混合溶媒中でも実施す
ることができる。使用される有機溶媒としてはメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのよう
なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル等を挙げることができる。反応
は、適宜冷却または加熱することにより抑制また
は促進することが可能であり、好適な反応温度は
０℃〜室温である。 反応終了後は通常の有機化学的手法により成績
体をとり出すことができ、例えば反応混合物の液
性を中性付近とした後吸着樹脂等を用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、目的化合物の溶出す
る部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成
績体を得ることができる。 前記一般式〔〕で示される化合物には次式 に示されるように、カルバペネム骨格の４位、５
位、６位、および８位の不斉炭素に基づく光学異
性体および立体異性体が存在し、これらの異性体
が便宜上すべての単一の式で示されているが、こ
れによつて本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づく、す
べての異性体及び異性体混合物を含むものであ
る。しかしながら、５位，６位の立体配位につい
ては、好適には、R1が水素原子の場合５位の水
素原子がＲ配位を有する（5R，6S）配位、（5R，
6R）配位の化合物を、R1が低級アルキル基であ
る場合には、５位の炭素原子がＳ配位を有する
（5S，6S）配位、（5S，6R）配位の化合物を挙げ
ることができる。８位については、好適なものと
してＲ配位を有する化合物を選択することができ
る。また４位についてはＲ配位とＳ−配位の異性
体があり、好適なものとしてはＲ配位を挙げるこ
とができる。 更に好適なものとしては、R1が水素原子の場
合には（5R，6S，8R）配位、（5R，6R，8R）配
位を有する化合物を、R1が低級アルキル基であ
る場合には（4R，5S，6S，8R）配位、（6R，
5S，6R，8R）配位を有する化合物を挙げること
ができる。 最も好適な配位の化合物としては次の式（′）
または（″）で示す化合物を挙げることができ
る。 （式中、R0，R1，R2，Ｘ，Ｙおよびｎは前記
と同じ意味を表わす。） このような配位を有する異性体を製造する場合
には原料化合物〔〕と〔〕において各々対応
する異性体を使用することができる。 前記一般式〔〕で示される本発明化合物は３
位に各種の２−置換ピロリジン−４−イルチオ基
を有し、４位に低級アルキル基を有する新規なカ
ルバペネム誘導体群であり、これらの化合物は優
れた抗菌活性を表わし、医薬として有用な化合物
であるか、あるいはそれらの活性を表わす化合物
の重要中間体である。 本発明によつて得られるR0およびR2が水素原
子である前記一般式〔〕を有する化合物の具体
例としては、例えば以下の表１に示した化合物を
挙げることができる。なお表１中、Meはメチル
基、Etはエチル基、Acはアセチル基、Prはプロ
ピル基を表わす。
を有する化合物の中間体である新規なβ−ラクタ
ム化合物及びその塩に関する。 チエナマイシンをはじめとするカルバペネム化
合物がすぐれた抗菌作用を示すことから多くの研
究グループで、その研究がなされ、数多くのカル
バぺネム誘導体が報告されている。 本発明者らも抗菌剤としてすぐれたカルバペネ
ム化合物を目標に鋭意研究を重ねた結果、一般式
〔〕で表わされる化合物が強力な抗菌作用を有
すか、あるいはその前駆体となりうることを見出
し本発明を完成した。 すなわち、本発明は一般式〔〕 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基
を示し、R2は水素原子またはカルボキシ基の保
護基を示し、R0は水素原子または水酸基の保護
基を示し、Ｘは一般式(1) （式中、R3およびR4は同一でも、異なつてい
てもよく、水素原子または低級アルキル基を示す
か、またはR3とR4が一緒になつてアルキレン基
を示す。） で表わされる基、一般式(2) −ZCOR5 (2) （式中、Ｚは−NH−基または酸素原子を示
し、R5はアミノ基、低級アルキル置換アミノ基、
低級アルコキシ基または低級アルキル基を示す。）
で表わされる基、一般式(3) （式中、R6は水素原子または低級アルキル基
を示す。） で表わされる基、一般式(4) −CH＝Ｎ−R7 (4) （式中、R7は低級アルキル置換アミノ基、ま
たは低級アルコキシ基を示す。） で表わされる基または一般式(5) （式中、R8，R9およびR10は同一でも、異なつ
ていてもよく、水素原子または低級アルキル基を
示す。） で表わされる基を示すか、またはＸはアミノ基、
保護されたアミノ基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル基、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基または低級アルカンスルホニル
基を示し、Ｙは水素原子、アミノ基の保護基、一
般式(6) （式中、R11およびR12は同一でも、異なつて
いてもよく、水素原子または低級アルキル基を示
す。） で表わされる基、または一般式(7) （式中、R20は水素原子または低級アルキル基
を示す。） で表わされる基を示し、ｎは１〜４の整数を示
す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物またはそ
の塩及びその製造法に関するものである。 前記一般式〔〕中、R1は、好適には水素原
子、例えば、メチル基、エチル基のようなC1〜
C3低級アルキル基である。R2で示されるカルボ
キシル基の保護基としては、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状
若しくは分枝鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル
基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリ
クロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブ
トキシメチルのような低級アルコキシメチル基、
例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルエチルのような１−
低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例え
ばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキ
ル基、ベンズヒドリル基、およびフタリジル基等
をあげることができる。 R0で示される水酸基の保護基としては、例え
ばtert−ブチルオキシカルボニルのような低級ア
ルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチル
オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチ
ルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコキシ
カルルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオ
キシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、
tert−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキ
ルシリル基等をあげることができる。 Ｘが一般式(1)，(2)，(3)，(4)または(5)で表わされ
る基である場合について、次に説明する。 一般式(1)のR3及びR4で示される低級アルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基等のC1〜C4低級アルキル基があげられ、ま
たR3とR4が一緒になつてアルキレン基を示す場
合には、該アルキレン基はＮ−原子と結合して、
例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペラジン等の３〜７員環を形成する。 一般式(2)のR5で示される低級アルキル置換ア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基
等のC1〜C3低級アルキル置換アミノ基を、低級
アルコキシ基としては、例えばメチルオキシ基、
エチルオキシ基、プロピルオキシ基等のC1〜C3
低級アルコキシ基を、低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基等のC1
〜C3低級アルキル基をあげることができる。 一般式(3)のR6で示される低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル基等のC1〜C3低級
アルキル基をあげることができる。 一般式(4)のR7で示される低級アルキル置換ア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基
等のC1〜C3低級アルキル置換アミノ基を、低級
アルコキシ基としては、例えばメチルオキシ基、
エチルオキシ基、プロピルオキシ基等のC1〜C3
低級アルコキシ基をあげることができる。 一般式(5)のR8，R9およびR10で示される低級ア
ルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基等のC1−C4低級アルキル基をあげる
ことができる。 また、Ｘで示される保護されたアミノ基として
は、先に述べた水酸基の保護基と同様の例を、低
級アルコキシカルボニル基としては、例えばメチ
ルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル
基、イソプロピルオキシカルボニル基等のC1〜
C4低級アルキルオキシカルボニル基を、アラル
キルオキシカルボニル基としては、例えばベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオ
キシカルボニル基を、低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピ
ルオキシ基、イソプロピルオキシ基等のC1〜C3
低級アルコキシ基を、低級アルキルチオ基として
は、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピ
ルチオ基等のC1〜C3低級アルキルチオ基を、低
級アルカンスルホニル基としては、例えばメタン
スルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンス
ルホニル基等の低級アルカンスルホニル基をあげ
ることができる。 次に一般式〔〕のＹについて述べると、アミ
ノ基の保護基としては先に述べたアミノ基の保護
基と同様の例を、一般式(6)のR11及びR12で示さ
れる低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基等の
C1−C4低級アルキル基等を、また一般式(7)のR20
で示される低級アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、イソプロピル基等のC1−C3低
級アルキル基等をあげることができる。 前記一般式〔〕においてR2が水素原子であ
るカルボン酸化合物は、必要に応じて塩、特に薬
理学上許容される塩の形にすることができる。そ
のような塩としてはリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムのような無機金
属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルア
ンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウムのようなアンモニウム塩類を
あげることができるが、好適にはナトリウム塩お
よびカリウム塩である。 また前記一般式〔〕においてＹが水素原子あ
るいは一般式(7)で表わされる基である化合物、ま
たはＸがアミノ基、一般式(3)で示される基である
化合物等の塩基性を有する化合物は、必要に応じ
て塩、特に薬理学上許容される塩の形にすること
ができる。そのような塩としては、例えば塩酸、
硫酸等の鉱酸との塩類をあげることができる。 一般式〔〕で表わされる本発明化合物群の中
で好適な化合物としては、一般式〔−ｇ〕 〔式中、R1aは水素原子またはメチル基を示
し、Xeは前記一般式(1)、(2)、(3)、(4)または(5)で
表わされる基を示すか、またはXeはアミノ基、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基または低級アルカンスルホニル基を示
し、Yeは水素原子、一般式(6)で示される置換基
または一般式(7)で示される置換基を示し、ｎは前
記と同じ意味を表わす。〕 で表わされる化合物をあげることができる。 以下に本発明化合物の製造法について説明す
る。 (i) 一般式〔〕 〔式中、R0およびR1は前記と同じ意味を表わ
し、R2aはカルボキシル基の保護基を示し、Zaは
水酸基の反応性エステル基を示す。〕 で表わされるアルコールの反応性エステルを一般
式〔〕 〔式中、Xaは前記一般式(1)、(2)、(4)または(5)
で表わされる基を示すか、またはXaは保護され
たアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、または
低級アルカンスルホニル基を示し、Yaはアミノ
基の保護基または一般式(6)で示される置換基を示
し、ｎは前記と同じ意味を示す。〕 で表わされるメルカプト化合物を不活性溶媒中、
塩基の存在下で反応させて一般式〔〕 〔式中、R0、R1、R2a、Xa、Ya及びｎは前記
と同じ意味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 ここでZaで示される水酸基の反応性エステルと
しては、例えば置換もしくは無置換アリールスル
ホン酸エステル、低級アルカンスルホン酸エステ
ル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステルお
よびジアリールホスホリツクアシツドエステルな
らびにハロゲン化水素とのエステルであるハロゲ
ン化物などをあげることができる。さらに、置換
もしくは無置換アリールスルホン酸エステルとし
ては、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−
トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホン酸エステルなどを、低級アルカンスルホン酸
エステルとしては、例えばメタンスルホン酸エス
テル、エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲ
ノ低級アルカンスルホン酸エステルとしては、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸エステルなど
を、ジアリールホスホリツクアシツドエステルと
しては、例えばジフエニルホスホリツクアシツド
エステルなどを、またハロゲン化物としては、例
えば塩素、臭素、ヨウ素化物などを挙げることが
できる。このようなアルコールの反応性エステル
の中で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホ
ン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフ
エニルホスホリツクアシツドエステルを挙げるこ
とができる。 R2aは前記R2における保護基に対応し、そのよ
うな保護基の例としてもR2と同様のものを挙げ
ることができる。 本反応で用いられる不活性溶媒としてはジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等を挙げることができ、
好適なものとしてはアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミドを挙げることができる。塩基としては
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピ
リジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン等を挙げることがで
きるが、特に好適なものとしてジイソプロピルア
ミンを挙げることができる。 塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であ
り、一般式〔〕で表わされる原料メルカプタン
化合物に対して通常１〜1.5当量を用いて行うこ
とができる。 一般式〔〕で表わされる原料メルカプト化合
物は、反応が十分進行するだけの量が必要であ
り、大過剰量を用いることができるが、アルコー
ルの反応性エステル〔〕に対して通常１〜1.5
当量を用いて行うことができる。 反応温度は−78℃〜60℃の範囲で行われるが、
−40℃〜40℃の範囲が好適である。 なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によ
つて成績体をとり出すことができる。 次に、このようにして得られた一般式〔〕で
表わされる化合物からは、必要に応じてR0にお
ける水酸基の保護基の除去反応、Xa及びYaにお
けるアミノ基の保護基の除去反応、カルボキシル
基の保護基R2aの除去反応を適宜組合せて行うこ
とにより、一般式〔−ｂ〕 〔式中、R1およびｎは前記と同じ意味を表わ
し、Xbは前記一般式(1)，(2)，(4)または(5)で示さ
れる基を表わすか、またはXbはアミノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラ
ルキルオキシカルボニル基、シアノ基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基または低
級アルカンスルホニル基を表わし、Ybは水素原
子または前記一般式(6)で示される基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 保護基の除去はその種類により異なるが、一般
に知られている方法によつて除去される。例えば
前記一般式〔〕において、R0における水酸基
の保護基および／またはXaおよびYaにおけるア
ミノ基の保護基がハロゲノアルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基である化合
物、カルボキシル基の保護基R2aがハロゲノアル
キル基、アラルキル基またはベンズヒドリル基で
ある化合物は適当な還元反応に付することによつ
て保護基を除去することができる。そのような還
元反応としては保護基がハロゲノアルコキシカル
ボニル基やハロゲノアルキル基である場合には酢
酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の有機溶
媒と亜鉛による還元が好適であり、保護基がアラ
ルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、ベン
ズヒドリル基である場合には白金あるいはパラジ
ウム−炭素のような触媒を用いる接触還元反応が
好適である。この接触還元反応で使用される溶媒
としては、メタノール、エタノールのような低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類もしくは酢酸、またはこれら
の有機溶媒と水あるいはリン酸、モルホリノプロ
パンスルホン酸等の緩衝液との混合溶剤が好適で
ある。反応温度は０℃〜100℃の範囲で行われる
が、０℃〜40℃の範囲が好適である。また水素圧
は常圧あるいは加圧下で行うことができる。ま
た、保護基がｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基またはｏ−ニトロベンジル基である場合に
は、光反応によつても保護基を除去することがで
きる。 (ii) 一般式〔−ｃ〕 〔式中、R1およびｎは前記と同じ意味を表わ
し、Ydは一般式(6)で表わされる置換基を示す。〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 〔式中、R20は前記と同じ意味を示し、R21は
低級アルキル基またはベンジル基を示す。〕 で表わされる化合物あるいはその酸との塩とをア
ルカリ性条件下で反応させることにより一般式
〔−ｄ〕 〔式中R1、R20、ｎおよびYdは前記と同じ意味
を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 上記一般式〔〕で表わされる化合物のR21と
しては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような
炭素数１〜５の低級アルキル基とベンジル基を挙
げることができるが、好適にはメチル、エチルで
ある。また、酸との塩としては塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸の塩をあ
げることができるが好適には塩酸との塩である。 アルカリ性条件下での反応はPH８〜14の範囲で
行うことができるが、好適にはPH９〜10付近であ
る。反応に使用されるアルカリ試剤としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩を挙げることができるが、好適には水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物である。また本反応は好適には水を溶媒とし
て実施されるが水と有機溶媒との混合溶媒中でも
実施することができる。使用される有機溶媒とし
てはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル等を挙げることができる。
反応は、適宜冷却または加熱することにより抑制
または促進することができるが、好適な反応温度
は０℃〜室温である。 反応終了後は通常の有機化学的手法により成績
体をとり出すことができるが、例えば反応混合物
の液性を中性付近とした後吸着樹脂等を用いるカ
ラムクロマトグラフイーに付し、目的化合物の溶
出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反
応成績体を得ることができる。 (iii) 一般式〔−ｅ〕 〔式中、R1およびｎは前記と同じ意味を表わ
し、Xdは前記一般式(1)，(2)，(4)または(5)で表わ
される基を示すか、またはXdは保護されたアミ
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、アラルキルオキシカルボニル基、シアノ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、または低級アルカンスルホニル基を示す。〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 〔式中、R20は水素原子または低級アルキル基
を示し、R21は前記と同じ意味を表わす。〕 で表わされる化合物あるいはその酸との塩とをア
ルカリ性条件下で反応させることにより一般式
〔−ｆ〕 〔式中、R1、R20、ｎおよびXdは前記と同じ意
味を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造すること
ができる。 上記一般式〔〕で表わされる化合物の酸との
塩としては塩酸、臭化水酸酸、ヨウ化水酸酸等の
ハロゲン化水素酸の塩をあげることができるが好
適には塩酸との塩である。 アルカリ性条件下での反応はPH８〜14の範囲で
行うことができる好適にはPH９〜10付近である。
反応に使用されるアルカリ試剤として水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのよ
うなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を
挙げることができるが、好適には水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物で
ある。また本反応は好適には水を溶媒として実施
されるが水と有機溶媒との混合溶媒中でも実施す
ることができる。使用される有機溶媒としてはメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのよう
なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル等を挙げることができる。反応
は、適宜冷却または加熱することにより抑制また
は促進することが可能であり、好適な反応温度は
０℃〜室温である。 反応終了後は通常の有機化学的手法により成績
体をとり出すことができ、例えば反応混合物の液
性を中性付近とした後吸着樹脂等を用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、目的化合物の溶出す
る部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成
績体を得ることができる。 前記一般式〔〕で示される化合物には次式 に示されるように、カルバペネム骨格の４位、５
位、６位、および８位の不斉炭素に基づく光学異
性体および立体異性体が存在し、これらの異性体
が便宜上すべての単一の式で示されているが、こ
れによつて本発明の記載の範囲は限定されるもの
ではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づく、す
べての異性体及び異性体混合物を含むものであ
る。しかしながら、５位，６位の立体配位につい
ては、好適には、R1が水素原子の場合５位の水
素原子がＲ配位を有する（5R，6S）配位、（5R，
6R）配位の化合物を、R1が低級アルキル基であ
る場合には、５位の炭素原子がＳ配位を有する
（5S，6S）配位、（5S，6R）配位の化合物を挙げ
ることができる。８位については、好適なものと
してＲ配位を有する化合物を選択することができ
る。また４位についてはＲ配位とＳ−配位の異性
体があり、好適なものとしてはＲ配位を挙げるこ
とができる。 更に好適なものとしては、R1が水素原子の場
合には（5R，6S，8R）配位、（5R，6R，8R）配
位を有する化合物を、R1が低級アルキル基であ
る場合には（4R，5S，6S，8R）配位、（6R，
5S，6R，8R）配位を有する化合物を挙げること
ができる。 最も好適な配位の化合物としては次の式（′）
または（″）で示す化合物を挙げることができ
る。 （式中、R0，R1，R2，Ｘ，Ｙおよびｎは前記
と同じ意味を表わす。） このような配位を有する異性体を製造する場合
には原料化合物〔〕と〔〕において各々対応
する異性体を使用することができる。 前記一般式〔〕で示される本発明化合物は３
位に各種の２−置換ピロリジン−４−イルチオ基
を有し、４位に低級アルキル基を有する新規なカ
ルバペネム誘導体群であり、これらの化合物は優
れた抗菌活性を表わし、医薬として有用な化合物
であるか、あるいはそれらの活性を表わす化合物
の重要中間体である。 本発明によつて得られるR0およびR2が水素原
子である前記一般式〔〕を有する化合物の具体
例としては、例えば以下の表１に示した化合物を
挙げることができる。なお表１中、Meはメチル
基、Etはエチル基、Acはアセチル基、Prはプロ
ピル基を表わす。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
表１に例示した化合物においては前述したよう
に立体異性体が存在し、例示化合物は、すべての
異性体を含むものである。 しかしながら好適なものとしてカルバペネム骨
格としては（4R，5S，6S，8R）、（4R，5S，6R，
8R）配位を有するものを挙げることができる。
また３位置換基であるピロリジニルチオ基につい
ては、好適なものとしては次式で表わされる配位
を有するものを挙げることができる。
に立体異性体が存在し、例示化合物は、すべての
異性体を含むものである。 しかしながら好適なものとしてカルバペネム骨
格としては（4R，5S，6S，8R）、（4R，5S，6R，
8R）配位を有するものを挙げることができる。
また３位置換基であるピロリジニルチオ基につい
ては、好適なものとしては次式で表わされる配位
を有するものを挙げることができる。
【式】
【式】
（式中、Ｘ，Ｙおよびｎは前記と同じ意味を表
わす。） 原料化合物である化合物〔〕は、炭素原子
〔〕 〔式中、R0、R1およびR2aは前記と同じ意味を
表わす。〕 で表わされる化合物を、例えばベンゼンスルホニ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸無水物、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリド等の置換もしくは無置換アリール
スルホニル化剤、例えばメタンスルホン酸無水
物、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニ
ルクロリド等の低級アルカンスルホニル化剤、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリド等のハロゲノ
低級アルカンスルホニル化剤、例えばジフエニル
クロロホスフエート等のジアリールホスホニル化
剤または、例えばトリフエニルホスフインジクロ
リド、トリフエニルホスフインジブロミド、オキ
ザリルクロリド等のハロゲン化剤と、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン等の塩基の存在下で処理する
ことにより製造することができる。 上記一般式〔〕であらわされる化合物は公知
の方法、例えばR1が水素原子である場合には、 (1) 特開昭55−27169号公報 (2) ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミルカ
ル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc），103巻，
6765頁〜6767頁（1981年） (3) ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ・
パーキン・Ｉ（J.Chem.Perkin Ｉ），964頁〜
968頁）1981年）、 R1が低級アルキル基である場合には (4) ヘテロサイクルズ（Heterocycles），21巻，
29頁〜40頁（1984年） (5) 特開昭58−26887号公報 (6) 特開昭60−104088号公報 に記載の方法によつて製造することができる。 一方原料メルカプタン化合物（）は各種の方
法によつてトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンあるいはシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリ
ンより製造することができる。 本発明による前記一般式〔〕で表わされる新
規なβ−ラクタム化合物は、スタフイロコツカ
ス・オウレウス、スタフイロコツカス・エピデル
ミデイス、ストレプトコツカス・パイロジエン
ス、ストレプトコツカス・フエカーリス、エシエ
リキア・コリ、プロテウス・ミラビリス、セラシ
ア・マルセツセンス、シユードモナス・エルギノ
ーザ等のグラム陽性菌、グラム陰性菌に対しすぐ
れた抗菌活性を有し、特にグラム陰性菌に極めて
すぐれた抗菌力を示す抗菌剤として有用である
か、またはそのような抗菌剤を製造するうえでの
重要合成中間体として有用である。 チエナマイシンをはじめカルバペネム系化合物
は生体内、特に腎に局在するデヒドロペプチデー
ス−Ｉ（DHP−Ｉ）に不安定であることが知られ
ているが、本発明化合物、殊にR1がβ−メチル
基である化合物等は各々の化合物によつてその程
度は異なるがDHP−Ｉに対してより安定になつ
ていることもその特徴として挙げることができ、
本発明化合物のあるものは、DHP−Ｉに対し極
めて安定である。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し１日約100〜3000mg
を１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。なお以下の実
施例および参考例で用いている略号の意味は次の
とおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基 PMZ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph：フエニル基 Ac：アセチル基 Ms：メタンスルホニル基 Ts：ｐ−トルエンスルホニ基 TBDMS：tert−ブチルジメチルシリル基 Me：メチル基 Et：エチル基 ｔ−Butert−ブチル基 実施例 １ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート（511mg）を
乾燥アセトニトリル（3.1ml）にとかし、窒素
気流中、氷冷下にジイソプロピルアミン（154
mg）、次にジフエニルクロロホスフエート（317
mg）の乾燥アセトニトリル（１ml）の溶液を加
え、同温度で１時間撹拌した後、−35℃に冷却
しジイソプロピルエチルアミン（154mg）、次に
〔2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチルアミノカルボニルメチル
−４−メルカプトピロリジン（420mg）を加え、
−20〜−30℃で１時間撹拌した。反応液をエー
テル−ジクロルメタン（４：１）の溶媒で希釈
し、水洗、リン酸一カリウム水溶液洗、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により精製し、（4R，5S，6S，8R，2′R，4′R）
−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノ
カルボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキレート（453mg）を
得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1762，1700，1655，1520，1403，
1343，1212； NMRδ（CDCl3）：1.27（3H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.2Hz），2.76（3H，ｄ，
Ｊ＝4.6Hz），5.21（2H，ｓ）、5.47（1H，
ｄ，Ｊ＝13.6Hz），6.94（1H，bs），8.18
（4H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）； ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−メチルアミノカルボニ
ルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（45mg）をテトラヒ
ドロフラン（21ml）にとかし、モルホリノプロ
パンスルホン酸緩衝液（PH7.0、14ml）及び常
圧の水素圧下で１時間室温で水素添加した後、
過水洗した10％パラジウム−カーボン（549
mg）を加え、常圧の水素下で３時間室温で水素
添加した。触媒を過した後、減圧下テトラヒ
ドロフランを留去し、残液をジクロルメタンで
洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、
残液をポリマークロマトグラフイー（CHP−
20P）に付すと１％テトラヒドロフラン水溶液
で溶出される部分から（4R，5S，6S，8R，
2′R，4′S）−３−〔（２−メチルアミノカルボニ
ルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1748，1650，1585，1380，1250； NMRδ（D2O）：1.19（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.27
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.72（3H，ｓ），
2.79（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.44（1H，dd，
Ｊ＝2.6Hzおよび６Hz），4.19（1H，ｄ，Ｊ
＝2.6Hz）。 実施例 ２ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート（98mg）を乾
燥アセトニトリル（１ml）にとかし、窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（39
mg）、次にジフエニルクロロホスフエート（81
mg）の乾燥アセトニトリル（0.5ml）の溶液を
加え、同温度で１時間撹拌した後、−35℃に冷
却しジイソプロピルエチルアミン（35mg）、次
に2R，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（ジメチルアミノカルボニルメ
チル）−４−メルカプトピロリジン（99mg）の
乾燥アセトニトリル（１ml）の溶液を加え、−
20〜−30℃で１時間撹拌した。反応液をエーテ
ル−ジクロルメタン（４：１）の溶媒で希釈
し、水洗、リン酸一カリウム水溶液洗、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により精製し、（4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）
−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミ
ノカルボニルメチルピロリジン）−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２
−エン−オン−２−カルボキレート（88mg）を
得た。 IRCHCl 3naxcm-1：1770，1690，1690，1520，1400，
1345，1105； NMRδ（CDCl3）：1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz），
1.36（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），5.22（2H，ｓ），
5.49（1H，ｄ，Ｊ＝13.9Hz），8.21（4H，
ｄ，Ｊ＝8.8Hz）。 ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（83mg）を
テトラヒドロフラン（3.7ml）にとかし、モル
ホリノプロパンスルホン酸緩衝液（Hz7.0、2.4
ml）及び常圧の水素圧下で１時間室温で水素添
加した後、過水洗し10％パラジウム−カーボ
ン（101mg）を加え、常圧の水素下で３時間室
温で水素添加した。触媒を過した後、減圧下
テトラヒドロフランを留去し、残液をジクロル
メタンで洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を
留去し、残液をポリマークロマトグラフイ
（CHP−20P）に付すと１％テトラヒドロフラ
ン水溶液で溶出される部分から（4R，5S，6S，
8R，2′R，4′S）−３−〔（２−ジメチルアミノカ
ルボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2Onaxnm：296； IRKBrnaxcm-1：1752，1630，1390，1260，1148； NMRδ（D2O）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.9Hz）、
1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz）、2.91（3H，
ｓ）、3.02（3H，ｓ）。 実施例 ３ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート（101
mg）を乾燥アセトニトリル（1.5ml）にとかし、
窒素気流中、氷冷下にジイソプロピルエチルア
ミン（37mg）、次にジフエニルクロロホスフエ
ート（77mg）の乾燥アセトニトリル（0.8ml）
の溶液を加え、同温度で１時間撹拌した後、−
35℃に冷却しジイソプロピルエチルアミン（40
mg）、次に〔2R，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−（２−ジメチルアミ
ノカルボニルエチル）−４−メルカプトピロリ
ジン（117mg）の乾燥アセトニトリル（１ml）
の溶液を加え、−20〜−30℃で１時間撹拌した。
反応液をエーテル−ジクロルメタン（４：１）
の溶媒で希釈し、水洗、リン酸一カリウム水溶
液洗、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより精製し、（4R，5S，6S，8R，
2′R，4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（２−ジメチルアミノカルボニルエチルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキレート（90mg）を得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1763，1700，1625，1518，1400，
1343； NMRδ（CDCl3）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝7.9Hz）、
1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、2.91（3H，
ｓ）、2.95（3H，ｓ）5.21（2H，ｓ）、5.48
（1H，ｄ，Ｊ＝13.6Hz）、8.20（4H，ｄ，Ｊ
＝8.8Hz）。 ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−（２−ジメチルアミノ
カルボニルエチルピロリジン）−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート（90
mg）をテトラヒドロフラン（４ml）にとかし、
モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0、
2.7ml）及び常圧の水素圧下で１時間室温で水
素添加した後、過水洗した10％パラジウム−
カーボン（109mg）を加え、常圧の水素圧下で
３時間室温で水素添加した。触媒を過した
後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液
をジクロルメタンで洗浄し、水層を再度減圧下
有機溶媒を留去し、残液をポリマークロマトグ
ラフイー（CHP−20P）に付すと１％テトラヒ
ドロフラン水溶液で溶出される部分から（4R，
5S，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔（２−（２−ジ
メチルアミノカルボニルエチル）ピロリジン）
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸を得た。 UVH2Onaxnm：298； IRKBrnaxcm-1：1757，1620，1385，1260，1145； NMRδ（D2O）：1.18（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），2.90（3H，
ｓ），3.03（3H，ｓ）。 実施例 ４ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート（78mg）を乾
燥アセトニトリル（１ml）にとかし、窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（29
mg）、次にジフエニルクロロホスフエート（59
mg）の乾燥アセトニトリル（0.6ml）の溶液を
加え、同温度で１時間撹拌した後、−35℃に冷
却しジイソプロピルエチルアミン（35mg）、次
に〔2R，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（２−メチルアミノカルボニ
ルエチル）−４−メルカプトピロリジン（72mg）
の乾燥アセトニトリル（１ml）の溶液を加え、
−20〜−30℃で１時間撹拌した。反応液をエー
テル−ジクロルメタン（４：１）の溶媒で希釈
し、水洗、リン酸一カリウム水溶液洗、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により精製し、（4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）
−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−（２−メチル
アミノカルボニルエチル）ピロリジン）−４−
イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキレート
（68mg）を得た。 IRCHCl3naxcm-1：1767，1695，1518，1400，1341； NMRδ（Me2CO−d6）：1.27（3H，ｄ，Ｊ＝5.9
Hz），1.28（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.68（3H，
ｄ，Ｊ＝4.6Hz），5.26（2H，ｓ）。 ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−メチルアミノカルボニ
ルエチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（68mg）を25％ジメ
チルホルムアミド／テトラヒドロフラン（2.8
ml）にとかし、モルホリノプロパンスルホン酸
緩衝液（PH7.0、1.4ml）及び常圧の水素圧下で
１時間室温で水素添加した後、過水洗した10
％パラジウム−カーボン（83mg）を加え、常圧
の水素圧下で３時間室温で水素添加した。触媒
を過した後、減圧下テトラヒドロフランを留
去し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層を
再度減圧下有械溶媒を留去し、残液をポリマー
クロマトグラフイー（CHP−20P）に付すと１
％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部分
から（4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔２
−（２−メチルアミノカルボニルエチルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：299； IRKBr naxcm-1：1751，1640，1592，1382，1253； NMRδ（D2O）：1.19（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），2.71（3H，
ｓ），3.44（1H，dd，Ｊ＝1.7Hz及び5.9Hz）。 実施例 ５ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート（144mg）を
乾燥アセトニトリル（２ml）にとかし、窒素気
流中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン
（45mg）、次いでジフエニルクロロホスフエート
（93mg）の乾燥アセトニトリル（１ml）の溶液
を加え、同温度で１時間撹拌した後、−35℃に
冷却しジイソプロピルエチルアミン（49mg）、
次いで（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−
メルカプトピロリジン（117mg）の乾燥アセト
ニトリル（１ml）の溶液を加え、−20〜−30℃
で１時間撹拌した。反応液をエーテル−ジクロ
ルメタン（４：１）の溶媒で希釈し、水洗、リ
ン酸−カリウム水溶液洗、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーにより精製し、
（4R，5S，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（136mg）を得た。 IRneat naxcm-1：172，1695，1518，340，1210； NMRδ（CDCl3）：1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz），
1.33（3H，ｄ，Ｊ＝5.7Hz），5.22（2H，
ｓ），5.46（1H，ｄ，Ｊ＝13.9Hz），8.18
（4H，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）。 ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル）−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ート（136mg）をテトラヒドロフラン（６ml）
にとかした。一方、予め10％パラジウム−カー
ボン（165mg）をモルホリノプロパンスルホン
酸緩衝液（PH7.0、４ml）及び常圧の水素圧下
で１時間室温で水素添加した後、過水洗し、
これを上記テトラヒドロフラン溶液に加え、常
圧の水素圧下で３時間室温で水素添加した。触
媒を過した後、減圧下テトラヒドロフランを
留去し、残液をジクロロメタンで洗浄し、水層
に含まれる有機溶媒を減圧下に留去し、残液を
ポリマークロマトグラフイー（CHP−20P）に
付すと１％テトラヒドロフラン水溶液で溶出さ
れる部分から（4R，5S，6S，8R，2′S，4′S）
−３−〔（２−ヒドロキシメチルピロリジン）−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を
得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1748，1585，1386，1252； NMRδ（D2O）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.27（3H）ｄ，Ｊ＝6.3Hz）。 実施例 ６ ａ） （5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−
３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（182mg）を乾燥アセトニトリル（２ml）にとか
し、窒素気流中氷冷下にジイソプロピルエチル
アミン（34mg）を加え、次いで〔2R，4S〕−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニルメチル−４−メルカ
プトピロリジン（88mg）を加え、そのまま15分
間撹拌した。反応液をエーテル−ジクロルメタ
ン（４：１）の溶媒で希釈し、水洗、リン酸−
カリウム水溶液水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒留去した残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより精製し、（5R，6S，8R，
2′R，4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジ
メチルアミノカルボニルメチルピロリジン）−
４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレート（137mg）を得た。 IRCHCl 3naxcm-1：1780，1743，1700，1630，1517，
1255； NMRδ（CDCl3）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz），
2.92（6H，ｓ），5.22（2H，ｓ），5.26（2H，
ｓ），5.46（1H，ｄ，Ｊ＝13.9Hz），8.22
（6H，ｄ，Ｊ＝8.1Hz）。 ｂ） （5R，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル
メチルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（137mg）をテトラヒドロフラン（5.1ml）にと
かし、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液
（PH7.0，3.4ml）及び常圧の水素圧下１時間室
温で水素添加した後、過水洗した10％パラジ
ウム−カーボン（164mg）を加え、常圧の水素
圧下４時間室温で水素添加した。触媒を過し
た後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残
液をジクロルメタンで洗浄し、水層を再度減圧
下有機溶媒を留去し、残液をポリマークロマト
グラフイー（CHP−20P）に付したところ、１
％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部分
から（5R，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔（２−
ジメチルアミノカルボニルメチルピロリジン）
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘペト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1752，1620，1580，1380，1240，
1140； NMRδ（D2O）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），
2.91（3H，ｓ），3.02（3H，ｓ）。 実施例 ７ ａ） （5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−
３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（167mg）を乾燥アセトニトリル（2.5ml）にと
かし、窒素気流中、氷冷下にジイソプロピルエ
チルアミン（54mg）を加え、次いで〔2R，4S〕
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−アミノカルボニルメチル−４−メルカプト
ピロリジン（85mg）を加え、そのまま15分間撹
拌した。反応液をエーテル−ジクロルメタン
（４：１）の溶媒で希釈し、水洗、リン酸一カ
リウム水溶液洗、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製し（5R，6S，
8R，2′R，4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−
〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−アミノカルボニルメチルピロリジン）−４
−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシルカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレート（60mg）を得た。 IRNujol naxcm-1：1775，1740，1690，1670（sh），
1510，1340； NMRδ（DMSO−d6）；1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.2
Hz），5.23（2H，ｓ），5.30（2H，ｓ），6.82
（1H，bs），8.21（6H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）。 ｂ） （5R，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−アミノカルボニルメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（60mg）
をテトラヒドロフラン（13ml）とジメチルホル
ムアミド（0.5ml）に溶かし、モルホリノプロ
パンスルホン酸緩衝液（PH7.0，1.2ml）及び常
圧の水素圧下、１時間室温で水素添加した後、
過水洗した10％パラジウム−カーボン（73
mg）を加え、常圧の水素圧下４時間室温で水素
添加した触媒を過した。後、減圧下テトラヒ
ドロフラン及びジメチルホルムアミドを留去
し、残液をジクロルメタンで洗浄し水層を再度
減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマークロ
マトグラフイ（CHP−20P）に付したところ、
１％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部
分から（5R，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔（２
−アミノカルボニルメチルピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1743，1670，1590，1400，1260； NMRδ（D2O）：1.2（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz）。 実施例 ８ （5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−ジメチルアミノカルボニル−２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（100mg）を
テトラヒドロフラン（10ml）に溶かし、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0，8.5ml）及
び常圧の水素圧下１時間室温で水素添加した後、
過水洗した。10％パラジウム−カーボン（121
mg）を加え、常圧の水素圧下４時間室温で水素添
加した。触媒を過した後、液を０℃に冷却し
1N−NaOHによりPH8.5にしながら、ベンジルホ
ルムイミデート塩酸塩（200mg）を加え、同温度
でPHを8.5に維持しながら10分間撹拌した後、反
応液から減圧下テトラヒドロフラン留去し、残液
をジクロルメタンで洗浄し、水層から減圧下残存
する有機溶媒を留去した。残液をポリマークロマ
トグラフイー（CHP−20P）に付すと１％テトラ
ヒドロフラン水溶液で溶出される部分から、
（5R，6S，8R，2′S，4′S）−３−〔（１−ジメチル
アミノカルボニル−２−ホルムアミジノメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1752，1580，1494，133，1240； NMRδ（D2O）：1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），
2.83（6H，ｓ）7.78（1H，ｓ）。 実施例 ９ （5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−ジメチルアミノカルボニル−２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（100mg）を
テトラヒドロフラン（10ml）に溶かし、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0，8.5ml）及
び常圧の水素圧下、１時間室温で水素添加した
後、過水洗した10％パラジウム−カーボン
（121mg）を加え、常圧の水素圧下４時間室温で水
素添加した。触媒を過した後、液を０℃に冷
却し1N−NaOHによりPH8.5にしながら、エチル
アセトイミデート塩酸塩（250mg）を加え、同温
度でPHを8.5に維持しながら１時間撹拌した後、
反応液から減圧下テトラヒドロフラン留去し、残
液をジクロルメタンで洗浄し、水層から減圧下、
残存する有機溶媒を留去した。残液をポリマーク
ロマトグラフイー（CHP−20P）に付したところ
１％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部分
から（5R，6S，8R，2′S，4′S）−３−〔（１−ジメ
チルアミノカルボニル−２−アセトアミジノメチ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を
得た。 UVH 2 O naxnm：299； IRKBr naxcm-1：1756，1590，1500，1395； NMRδ（D2O）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），
2.20（3H，ｓ），2.84（3H，ｓ），2.85（3H，
ｓ） 実施例 10 （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔（２−
ジメチルアミノカルボニルメチルピロリジン）−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸（15mg）
をモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0，
15ml）に溶かし、０℃に冷却し、4N−水酸化ナ
トリウム溶液を滴下してPHを9.0としベンジルホ
ルムイミデート塩酸塩（100mg）を加え、4N−水
酸化ナトリウム溶液を加えて、PHを9.0に維持し、
10分間撹拌した後1N−塩酸を滴下し、PH7.6と
し、反応液をジクロルメタンで洗浄し、減圧下水
層に残存するジクロルメタンを留去し、残液をポ
リマークロマトグラフイー（CHP−20P）に付
し、１％テトラヒドロフラン水溶液から溶出され
る部分から、（6R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−３
−〔（１−ホルムイミノ−２−ジメチルアミノカル
ボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボン酸を得た。 UVH 2 O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1745，1700，1625，1590，1385； NMRδ（D2O）：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.93（3H，
ｓ），3.06（3H，ｓ），7.99（1H，ｓ）。 実施例 11 （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−３−｛〔２−
（１−ピロリジンカルボニルメチル）ピロリジン〕
−４−イルチオ｝−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸（10
mg）をモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH
7.0，15ml）に溶かし、０℃に冷却し、4N−水酸
化ナトリウム溶液を滴下して、PHを9.0としエチ
ルアセトイミデート塩酸塩（100mg）を４回に分
けて加え、その都度4N−水酸化ナトリウム溶液
を滴下してPHを9.0に維持し、２時間撹拌した後
反応液をポリマークロマトグラフイー（CHP−
20P）に付し、２％テトラヒドロフラン水溶液か
ら溶出される部分から（4R，5S，8R，2′R，
4′R）−３−｛〔１−アセトイミノ−２−（１−ピロ
リジンカルボニルメチル）ピロリジン〕−４−イ
ルチオ｝−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH 2 O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1750，1685（sh），1610，1450，
1380，1255； NMRδ（D2O）：1.19（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.20（3H，
ｓ）。 前記実施例と同様の方法によつて以下の表２及
び表３に示す示化合物を得ることができる。
わす。） 原料化合物である化合物〔〕は、炭素原子
〔〕 〔式中、R0、R1およびR2aは前記と同じ意味を
表わす。〕 で表わされる化合物を、例えばベンゼンスルホニ
ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸無水物、ｐ−ブロモベンゼンスル
ホニルクロリド等の置換もしくは無置換アリール
スルホニル化剤、例えばメタンスルホン酸無水
物、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニ
ルクロリド等の低級アルカンスルホニル化剤、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリド等のハロゲノ
低級アルカンスルホニル化剤、例えばジフエニル
クロロホスフエート等のジアリールホスホニル化
剤または、例えばトリフエニルホスフインジクロ
リド、トリフエニルホスフインジブロミド、オキ
ザリルクロリド等のハロゲン化剤と、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン等の塩基の存在下で処理する
ことにより製造することができる。 上記一般式〔〕であらわされる化合物は公知
の方法、例えばR1が水素原子である場合には、 (1) 特開昭55−27169号公報 (2) ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミルカ
ル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc），103巻，
6765頁〜6767頁（1981年） (3) ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ・
パーキン・Ｉ（J.Chem.Perkin Ｉ），964頁〜
968頁）1981年）、 R1が低級アルキル基である場合には (4) ヘテロサイクルズ（Heterocycles），21巻，
29頁〜40頁（1984年） (5) 特開昭58−26887号公報 (6) 特開昭60−104088号公報 に記載の方法によつて製造することができる。 一方原料メルカプタン化合物（）は各種の方
法によつてトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンあるいはシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリ
ンより製造することができる。 本発明による前記一般式〔〕で表わされる新
規なβ−ラクタム化合物は、スタフイロコツカ
ス・オウレウス、スタフイロコツカス・エピデル
ミデイス、ストレプトコツカス・パイロジエン
ス、ストレプトコツカス・フエカーリス、エシエ
リキア・コリ、プロテウス・ミラビリス、セラシ
ア・マルセツセンス、シユードモナス・エルギノ
ーザ等のグラム陽性菌、グラム陰性菌に対しすぐ
れた抗菌活性を有し、特にグラム陰性菌に極めて
すぐれた抗菌力を示す抗菌剤として有用である
か、またはそのような抗菌剤を製造するうえでの
重要合成中間体として有用である。 チエナマイシンをはじめカルバペネム系化合物
は生体内、特に腎に局在するデヒドロペプチデー
ス−Ｉ（DHP−Ｉ）に不安定であることが知られ
ているが、本発明化合物、殊にR1がβ−メチル
基である化合物等は各々の化合物によつてその程
度は異なるがDHP−Ｉに対してより安定になつ
ていることもその特徴として挙げることができ、
本発明化合物のあるものは、DHP−Ｉに対し極
めて安定である。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などによる非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し１日約100〜3000mg
を１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。なお以下の実
施例および参考例で用いている略号の意味は次の
とおりである。 PNZ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基 PMZ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基 PMB：ｐ−メトキシベンジル基 PNB：ｐ−ニトロベンジル基 Ph：フエニル基 Ac：アセチル基 Ms：メタンスルホニル基 Ts：ｐ−トルエンスルホニ基 TBDMS：tert−ブチルジメチルシリル基 Me：メチル基 Et：エチル基 ｔ−Butert−ブチル基 実施例 １ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート（511mg）を
乾燥アセトニトリル（3.1ml）にとかし、窒素
気流中、氷冷下にジイソプロピルアミン（154
mg）、次にジフエニルクロロホスフエート（317
mg）の乾燥アセトニトリル（１ml）の溶液を加
え、同温度で１時間撹拌した後、−35℃に冷却
しジイソプロピルエチルアミン（154mg）、次に
〔2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチルアミノカルボニルメチル
−４−メルカプトピロリジン（420mg）を加え、
−20〜−30℃で１時間撹拌した。反応液をエー
テル−ジクロルメタン（４：１）の溶媒で希釈
し、水洗、リン酸一カリウム水溶液洗、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により精製し、（4R，5S，6S，8R，2′R，4′R）
−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノ
カルボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキレート（453mg）を
得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1762，1700，1655，1520，1403，
1343，1212； NMRδ（CDCl3）：1.27（3H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.2Hz），2.76（3H，ｄ，
Ｊ＝4.6Hz），5.21（2H，ｓ）、5.47（1H，
ｄ，Ｊ＝13.6Hz），6.94（1H，bs），8.18
（4H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）； ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−メチルアミノカルボニ
ルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（45mg）をテトラヒ
ドロフラン（21ml）にとかし、モルホリノプロ
パンスルホン酸緩衝液（PH7.0、14ml）及び常
圧の水素圧下で１時間室温で水素添加した後、
過水洗した10％パラジウム−カーボン（549
mg）を加え、常圧の水素下で３時間室温で水素
添加した。触媒を過した後、減圧下テトラヒ
ドロフランを留去し、残液をジクロルメタンで
洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を留去し、
残液をポリマークロマトグラフイー（CHP−
20P）に付すと１％テトラヒドロフラン水溶液
で溶出される部分から（4R，5S，6S，8R，
2′R，4′S）−３−〔（２−メチルアミノカルボニ
ルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1748，1650，1585，1380，1250； NMRδ（D2O）：1.19（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.27
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.72（3H，ｓ），
2.79（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.44（1H，dd，
Ｊ＝2.6Hzおよび６Hz），4.19（1H，ｄ，Ｊ
＝2.6Hz）。 実施例 ２ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート（98mg）を乾
燥アセトニトリル（１ml）にとかし、窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（39
mg）、次にジフエニルクロロホスフエート（81
mg）の乾燥アセトニトリル（0.5ml）の溶液を
加え、同温度で１時間撹拌した後、−35℃に冷
却しジイソプロピルエチルアミン（35mg）、次
に2R，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（ジメチルアミノカルボニルメ
チル）−４−メルカプトピロリジン（99mg）の
乾燥アセトニトリル（１ml）の溶液を加え、−
20〜−30℃で１時間撹拌した。反応液をエーテ
ル−ジクロルメタン（４：１）の溶媒で希釈
し、水洗、リン酸一カリウム水溶液洗、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により精製し、（4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）
−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミ
ノカルボニルメチルピロリジン）−４−イルチ
オ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２
−エン−オン−２−カルボキレート（88mg）を
得た。 IRCHCl 3naxcm-1：1770，1690，1690，1520，1400，
1345，1105； NMRδ（CDCl3）：1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz），
1.36（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），5.22（2H，ｓ），
5.49（1H，ｄ，Ｊ＝13.9Hz），8.21（4H，
ｄ，Ｊ＝8.8Hz）。 ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（83mg）を
テトラヒドロフラン（3.7ml）にとかし、モル
ホリノプロパンスルホン酸緩衝液（Hz7.0、2.4
ml）及び常圧の水素圧下で１時間室温で水素添
加した後、過水洗し10％パラジウム−カーボ
ン（101mg）を加え、常圧の水素下で３時間室
温で水素添加した。触媒を過した後、減圧下
テトラヒドロフランを留去し、残液をジクロル
メタンで洗浄し、水層を再度減圧下有機溶媒を
留去し、残液をポリマークロマトグラフイ
（CHP−20P）に付すと１％テトラヒドロフラ
ン水溶液で溶出される部分から（4R，5S，6S，
8R，2′R，4′S）−３−〔（２−ジメチルアミノカ
ルボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−
４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2Onaxnm：296； IRKBrnaxcm-1：1752，1630，1390，1260，1148； NMRδ（D2O）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.9Hz）、
1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz）、2.91（3H，
ｓ）、3.02（3H，ｓ）。 実施例 ３ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート（101
mg）を乾燥アセトニトリル（1.5ml）にとかし、
窒素気流中、氷冷下にジイソプロピルエチルア
ミン（37mg）、次にジフエニルクロロホスフエ
ート（77mg）の乾燥アセトニトリル（0.8ml）
の溶液を加え、同温度で１時間撹拌した後、−
35℃に冷却しジイソプロピルエチルアミン（40
mg）、次に〔2R，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−（２−ジメチルアミ
ノカルボニルエチル）−４−メルカプトピロリ
ジン（117mg）の乾燥アセトニトリル（１ml）
の溶液を加え、−20〜−30℃で１時間撹拌した。
反応液をエーテル−ジクロルメタン（４：１）
の溶媒で希釈し、水洗、リン酸一カリウム水溶
液洗、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより精製し、（4R，5S，6S，8R，
2′R，4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（２−ジメチルアミノカルボニルエチルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキレート（90mg）を得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1763，1700，1625，1518，1400，
1343； NMRδ（CDCl3）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝7.9Hz）、
1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、2.91（3H，
ｓ）、2.95（3H，ｓ）5.21（2H，ｓ）、5.48
（1H，ｄ，Ｊ＝13.6Hz）、8.20（4H，ｄ，Ｊ
＝8.8Hz）。 ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−（２−ジメチルアミノ
カルボニルエチルピロリジン）−４−イルチオ〕
−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプト−２
−エン−７−オン−２−カルボキシレート（90
mg）をテトラヒドロフラン（４ml）にとかし、
モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0、
2.7ml）及び常圧の水素圧下で１時間室温で水
素添加した後、過水洗した10％パラジウム−
カーボン（109mg）を加え、常圧の水素圧下で
３時間室温で水素添加した。触媒を過した
後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残液
をジクロルメタンで洗浄し、水層を再度減圧下
有機溶媒を留去し、残液をポリマークロマトグ
ラフイー（CHP−20P）に付すと１％テトラヒ
ドロフラン水溶液で溶出される部分から（4R，
5S，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔（２−（２−ジ
メチルアミノカルボニルエチル）ピロリジン）
−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸を得た。 UVH2Onaxnm：298； IRKBrnaxcm-1：1757，1620，1385，1260，1145； NMRδ（D2O）：1.18（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），2.90（3H，
ｓ），3.03（3H，ｓ）。 実施例 ４ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート（78mg）を乾
燥アセトニトリル（１ml）にとかし、窒素気流
中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン（29
mg）、次にジフエニルクロロホスフエート（59
mg）の乾燥アセトニトリル（0.6ml）の溶液を
加え、同温度で１時間撹拌した後、−35℃に冷
却しジイソプロピルエチルアミン（35mg）、次
に〔2R，4S〕−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（２−メチルアミノカルボニ
ルエチル）−４−メルカプトピロリジン（72mg）
の乾燥アセトニトリル（１ml）の溶液を加え、
−20〜−30℃で１時間撹拌した。反応液をエー
テル−ジクロルメタン（４：１）の溶媒で希釈
し、水洗、リン酸一カリウム水溶液洗、水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイー
により精製し、（4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）
−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−（２−メチル
アミノカルボニルエチル）ピロリジン）−４−
イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキレート
（68mg）を得た。 IRCHCl3naxcm-1：1767，1695，1518，1400，1341； NMRδ（Me2CO−d6）：1.27（3H，ｄ，Ｊ＝5.9
Hz），1.28（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.68（3H，
ｄ，Ｊ＝4.6Hz），5.26（2H，ｓ）。 ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−メチルアミノカルボニ
ルエチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−メ
チル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（68mg）を25％ジメ
チルホルムアミド／テトラヒドロフラン（2.8
ml）にとかし、モルホリノプロパンスルホン酸
緩衝液（PH7.0、1.4ml）及び常圧の水素圧下で
１時間室温で水素添加した後、過水洗した10
％パラジウム−カーボン（83mg）を加え、常圧
の水素圧下で３時間室温で水素添加した。触媒
を過した後、減圧下テトラヒドロフランを留
去し、残液をジクロルメタンで洗浄し、水層を
再度減圧下有械溶媒を留去し、残液をポリマー
クロマトグラフイー（CHP−20P）に付すと１
％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部分
から（4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔２
−（２−メチルアミノカルボニルエチルピロリ
ジン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：299； IRKBr naxcm-1：1751，1640，1592，1382，1253； NMRδ（D2O）：1.19（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），2.71（3H，
ｓ），3.44（1H，dd，Ｊ＝1.7Hz及び5.9Hz）。 実施例 ５ ａ） （4R，5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジ
ル−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート（144mg）を
乾燥アセトニトリル（２ml）にとかし、窒素気
流中、氷冷下にジイソプロピルエチルアミン
（45mg）、次いでジフエニルクロロホスフエート
（93mg）の乾燥アセトニトリル（１ml）の溶液
を加え、同温度で１時間撹拌した後、−35℃に
冷却しジイソプロピルエチルアミン（49mg）、
次いで（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−
メルカプトピロリジン（117mg）の乾燥アセト
ニトリル（１ml）の溶液を加え、−20〜−30℃
で１時間撹拌した。反応液をエーテル−ジクロ
ルメタン（４：１）の溶媒で希釈し、水洗、リ
ン酸−カリウム水溶液洗、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーにより精製し、
（4R，5S，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベ
ンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジ
ン）−４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレート（136mg）を得た。 IRneat naxcm-1：172，1695，1518，340，1210； NMRδ（CDCl3）：1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz），
1.33（3H，ｄ，Ｊ＝5.7Hz），5.22（2H，
ｓ），5.46（1H，ｄ，Ｊ＝13.9Hz），8.18
（4H，ｄ，Ｊ＝8.6Hz）。 ｂ） （4R，5S，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニ
トロベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル）−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ート（136mg）をテトラヒドロフラン（６ml）
にとかした。一方、予め10％パラジウム−カー
ボン（165mg）をモルホリノプロパンスルホン
酸緩衝液（PH7.0、４ml）及び常圧の水素圧下
で１時間室温で水素添加した後、過水洗し、
これを上記テトラヒドロフラン溶液に加え、常
圧の水素圧下で３時間室温で水素添加した。触
媒を過した後、減圧下テトラヒドロフランを
留去し、残液をジクロロメタンで洗浄し、水層
に含まれる有機溶媒を減圧下に留去し、残液を
ポリマークロマトグラフイー（CHP−20P）に
付すと１％テトラヒドロフラン水溶液で溶出さ
れる部分から（4R，5S，6S，8R，2′S，4′S）
−３−〔（２−ヒドロキシメチルピロリジン）−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を
得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1748，1585，1386，1252； NMRδ（D2O）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.27（3H）ｄ，Ｊ＝6.3Hz）。 実施例 ６ ａ） （5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−
３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（182mg）を乾燥アセトニトリル（２ml）にとか
し、窒素気流中氷冷下にジイソプロピルエチル
アミン（34mg）を加え、次いで〔2R，4S〕−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニルメチル−４−メルカ
プトピロリジン（88mg）を加え、そのまま15分
間撹拌した。反応液をエーテル−ジクロルメタ
ン（４：１）の溶媒で希釈し、水洗、リン酸−
カリウム水溶液水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒留去した残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにより精製し、（5R，6S，8R，
2′R，4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジ
メチルアミノカルボニルメチルピロリジン）−
４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレート（137mg）を得た。 IRCHCl 3naxcm-1：1780，1743，1700，1630，1517，
1255； NMRδ（CDCl3）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz），
2.92（6H，ｓ），5.22（2H，ｓ），5.26（2H，
ｓ），5.46（1H，ｄ，Ｊ＝13.9Hz），8.22
（6H，ｄ，Ｊ＝8.1Hz）。 ｂ） （5R，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル
メチルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（137mg）をテトラヒドロフラン（5.1ml）にと
かし、モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液
（PH7.0，3.4ml）及び常圧の水素圧下１時間室
温で水素添加した後、過水洗した10％パラジ
ウム−カーボン（164mg）を加え、常圧の水素
圧下４時間室温で水素添加した。触媒を過し
た後、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残
液をジクロルメタンで洗浄し、水層を再度減圧
下有機溶媒を留去し、残液をポリマークロマト
グラフイー（CHP−20P）に付したところ、１
％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部分
から（5R，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔（２−
ジメチルアミノカルボニルメチルピロリジン）
−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘペト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1752，1620，1580，1380，1240，
1140； NMRδ（D2O）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），
2.91（3H，ｓ），3.02（3H，ｓ）。 実施例 ７ ａ） （5R，6S，8R）−ｐ−ニトロベンジル−
３−（ジフエニルホスホリルオキシ）−６−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（167mg）を乾燥アセトニトリル（2.5ml）にと
かし、窒素気流中、氷冷下にジイソプロピルエ
チルアミン（54mg）を加え、次いで〔2R，4S〕
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−アミノカルボニルメチル−４−メルカプト
ピロリジン（85mg）を加え、そのまま15分間撹
拌した。反応液をエーテル−ジクロルメタン
（４：１）の溶媒で希釈し、水洗、リン酸一カ
リウム水溶液洗、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製し（5R，6S，
8R，2′R，4′S）−ｐ−ニトロベンジル−３−
〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
２−アミノカルボニルメチルピロリジン）−４
−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシルカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレート（60mg）を得た。 IRNujol naxcm-1：1775，1740，1690，1670（sh），
1510，1340； NMRδ（DMSO−d6）；1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.2
Hz），5.23（2H，ｓ），5.30（2H，ｓ），6.82
（1H，bs），8.21（6H，ｄ，Ｊ＝8.8Hz）。 ｂ） （5R，6S，8R，2′R，4′S）−ｐ−ニトロ
ベンジル−３−〔（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−アミノカルボニルメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレート（60mg）
をテトラヒドロフラン（13ml）とジメチルホル
ムアミド（0.5ml）に溶かし、モルホリノプロ
パンスルホン酸緩衝液（PH7.0，1.2ml）及び常
圧の水素圧下、１時間室温で水素添加した後、
過水洗した10％パラジウム−カーボン（73
mg）を加え、常圧の水素圧下４時間室温で水素
添加した触媒を過した。後、減圧下テトラヒ
ドロフラン及びジメチルホルムアミドを留去
し、残液をジクロルメタンで洗浄し水層を再度
減圧下有機溶媒を留去し、残液をポリマークロ
マトグラフイ（CHP−20P）に付したところ、
１％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部
分から（5R，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔（２
−アミノカルボニルメチルピロリジン）−４−
イルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1743，1670，1590，1400，1260； NMRδ（D2O）：1.2（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz）。 実施例 ８ （5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−ジメチルアミノカルボニル−２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（100mg）を
テトラヒドロフラン（10ml）に溶かし、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0，8.5ml）及
び常圧の水素圧下１時間室温で水素添加した後、
過水洗した。10％パラジウム−カーボン（121
mg）を加え、常圧の水素圧下４時間室温で水素添
加した。触媒を過した後、液を０℃に冷却し
1N−NaOHによりPH8.5にしながら、ベンジルホ
ルムイミデート塩酸塩（200mg）を加え、同温度
でPHを8.5に維持しながら10分間撹拌した後、反
応液から減圧下テトラヒドロフラン留去し、残液
をジクロルメタンで洗浄し、水層から減圧下残存
する有機溶媒を留去した。残液をポリマークロマ
トグラフイー（CHP−20P）に付すと１％テトラ
ヒドロフラン水溶液で溶出される部分から、
（5R，6S，8R，2′S，4′S）−３−〔（１−ジメチル
アミノカルボニル−２−ホルムアミジノメチルピ
ロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH2O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1752，1580，1494，133，1240； NMRδ（D2O）：1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），
2.83（6H，ｓ）7.78（1H，ｓ）。 実施例 ９ （5R，6S，8R，2′S，4′S）−ｐ−ニトロベンジ
ル−３−〔（１−ジメチルアミノカルボニル−２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン
−７−オン−２−カルボキシレート（100mg）を
テトラヒドロフラン（10ml）に溶かし、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0，8.5ml）及
び常圧の水素圧下、１時間室温で水素添加した
後、過水洗した10％パラジウム−カーボン
（121mg）を加え、常圧の水素圧下４時間室温で水
素添加した。触媒を過した後、液を０℃に冷
却し1N−NaOHによりPH8.5にしながら、エチル
アセトイミデート塩酸塩（250mg）を加え、同温
度でPHを8.5に維持しながら１時間撹拌した後、
反応液から減圧下テトラヒドロフラン留去し、残
液をジクロルメタンで洗浄し、水層から減圧下、
残存する有機溶媒を留去した。残液をポリマーク
ロマトグラフイー（CHP−20P）に付したところ
１％テトラヒドロフラン水溶液で溶出される部分
から（5R，6S，8R，2′S，4′S）−３−〔（１−ジメ
チルアミノカルボニル−２−アセトアミジノメチ
ルピロリジン）−４−イルチオ〕−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を
得た。 UVH 2 O naxnm：299； IRKBr naxcm-1：1756，1590，1500，1395； NMRδ（D2O）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz），
2.20（3H，ｓ），2.84（3H，ｓ），2.85（3H，
ｓ） 実施例 10 （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−３−〔（２−
ジメチルアミノカルボニルメチルピロリジン）−
４−イルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸（15mg）
をモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH7.0，
15ml）に溶かし、０℃に冷却し、4N−水酸化ナ
トリウム溶液を滴下してPHを9.0としベンジルホ
ルムイミデート塩酸塩（100mg）を加え、4N−水
酸化ナトリウム溶液を加えて、PHを9.0に維持し、
10分間撹拌した後1N−塩酸を滴下し、PH7.6と
し、反応液をジクロルメタンで洗浄し、減圧下水
層に残存するジクロルメタンを留去し、残液をポ
リマークロマトグラフイー（CHP−20P）に付
し、１％テトラヒドロフラン水溶液から溶出され
る部分から、（6R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−３
−〔（１−ホルムイミノ−２−ジメチルアミノカル
ボニルメチルピロリジン）−４−イルチオ〕−４−
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボン酸を得た。 UVH 2 O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1745，1700，1625，1590，1385； NMRδ（D2O）：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.93（3H，
ｓ），3.06（3H，ｓ），7.99（1H，ｓ）。 実施例 11 （4R，5S，6S，8R，2′R，4′S）−３−｛〔２−
（１−ピロリジンカルボニルメチル）ピロリジン〕
−４−イルチオ｝−４−メチル−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸（10
mg）をモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（PH
7.0，15ml）に溶かし、０℃に冷却し、4N−水酸
化ナトリウム溶液を滴下して、PHを9.0としエチ
ルアセトイミデート塩酸塩（100mg）を４回に分
けて加え、その都度4N−水酸化ナトリウム溶液
を滴下してPHを9.0に維持し、２時間撹拌した後
反応液をポリマークロマトグラフイー（CHP−
20P）に付し、２％テトラヒドロフラン水溶液か
ら溶出される部分から（4R，5S，8R，2′R，
4′R）−３−｛〔１−アセトイミノ−２−（１−ピロ
リジンカルボニルメチル）ピロリジン〕−４−イ
ルチオ｝−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。 UVH 2 O naxnm：298； IRKBr naxcm-1：1750，1685（sh），1610，1450，
1380，1255； NMRδ（D2O）：1.19（3H，ｄ，Ｊ＝7.3Hz），
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.6Hz），2.20（3H，
ｓ）。 前記実施例と同様の方法によつて以下の表２及
び表３に示す示化合物を得ることができる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
参考例 １
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（6.55ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）を水（15
ml）に溶解させ、これに室温でＳ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリジン（15.95ｇ）のジオキサン
（35ml）溶液を滴下し、そのまま室温で1.5時間撹
拌し、一夜放置した。反応液に氷冷下22N−水酸
化ナトリウム（30ml）を加えエーテルで抽出、エ
ーテル層を1N−水酸化ナトリウム（20ml）で洗
浄後アルカリ水層を合わせ、2N−塩酸水（100
ml）を用いて塩酸酸性とし、これを酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を2N−塩酸水で順次洗
浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結晶を
酢酸エチルでリパルプ精製してトランス１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p.：134.3〜135.5℃； IRNujol nax（cm-1）：3300（br），1738，1660，1605
，
1520，1340，1205，1172，1070，965。 参考例 ２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）、トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
ml）を滴下し、70℃で10時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化し、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｘ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを得た。 m.p.：83〜85℃； IRneat nax（cm-1）：3430，1735，1705，1510，1340
，
1245，1160。 次の表４に示すｐ−メトキシベンジルエステル
誘導体は、それぞれに対応するカルボン酸誘導体
を用いて上記と同様の方法により得た。
（6.55ｇ）、トリエチルアミン（7.5ml）を水（15
ml）に溶解させ、これに室温でＳ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリジン（15.95ｇ）のジオキサン
（35ml）溶液を滴下し、そのまま室温で1.5時間撹
拌し、一夜放置した。反応液に氷冷下22N−水酸
化ナトリウム（30ml）を加えエーテルで抽出、エ
ーテル層を1N−水酸化ナトリウム（20ml）で洗
浄後アルカリ水層を合わせ、2N−塩酸水（100
ml）を用いて塩酸酸性とし、これを酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を2N−塩酸水で順次洗
浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結晶を
酢酸エチルでリパルプ精製してトランス１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 m.p.：134.3〜135.5℃； IRNujol nax（cm-1）：3300（br），1738，1660，1605
，
1520，1340，1205，1172，1070，965。 参考例 ２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（15.0ｇ）、トリエチルアミン（13.5ml）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶解させ、窒素
気流下、ｐ−メトキシベンジルクロリド（12.66
ml）を滴下し、70℃で10時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル（500ml）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をエーテルから結晶化し、トラン
ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキカルボニル）−
４−ヒドロキシ−Ｘ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを得た。 m.p.：83〜85℃； IRneat nax（cm-1）：3430，1735，1705，1510，1340
，
1245，1160。 次の表４に示すｐ−メトキシベンジルエステル
誘導体は、それぞれに対応するカルボン酸誘導体
を用いて上記と同様の方法により得た。
【表】
IRneat naxcm-1：1740，1702，1523，1405，1345
IRneat naxcm-1：1732，1697，1515，1393，1342。
参考例 ３
トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メ
トキシベンジルエステル（49ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（300ml）に溶かし、トリエチルアミ
ン（33ml）と４−ジメチルアミノピリジン（9.59
ｇ）とベンゾイルクロライド（33.2ｇ）を加え５
時間還流した後、テトラヒドロフランを留去し、
残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗、希塩酸水洗、
水洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥後溶媒を留去
し、残渣をエーテルより結晶化し、トランス−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ベ
ンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを得た。 IRNujol naxcm-1：1740，1716，1703，1608，1516，
1343。 参考例 ４ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン−
ｐ−メトキシベンジルエステル（61.3ｇ）にアニ
ソール（12.8ml）を加え、次いでトリフルオロ酢
酸（70ml）を加え、室温で30分間撹拌した後、ト
リフルオロ酢酸を留去し残渣に酢酸エチルを加
え、次いで重曹水を加えて析出した結晶を取
し、メタノールに溶かし、6N−塩酸を加えてPH
＝１とし、酢酸エチルを加え、水洗、芒硝乾燥後
溶媒を留去し、トランス−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ
−プロリンを得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1720，1610，1527，1436，1350，
1275，1114。 次の表５に示すカルボン酸誘導体は、それぞれ
に対応するｐ−メトキシベンジルエステル誘導体
を用いて上記と同様の方法により得られた。
ボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メ
トキシベンジルエステル（49ｇ）を乾燥テトラヒ
ドロフラン（300ml）に溶かし、トリエチルアミ
ン（33ml）と４−ジメチルアミノピリジン（9.59
ｇ）とベンゾイルクロライド（33.2ｇ）を加え５
時間還流した後、テトラヒドロフランを留去し、
残渣を酢酸エチルで希釈し、水洗、希塩酸水洗、
水洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥後溶媒を留去
し、残渣をエーテルより結晶化し、トランス−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ベ
ンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステルを得た。 IRNujol naxcm-1：1740，1716，1703，1608，1516，
1343。 参考例 ４ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン−
ｐ−メトキシベンジルエステル（61.3ｇ）にアニ
ソール（12.8ml）を加え、次いでトリフルオロ酢
酸（70ml）を加え、室温で30分間撹拌した後、ト
リフルオロ酢酸を留去し残渣に酢酸エチルを加
え、次いで重曹水を加えて析出した結晶を取
し、メタノールに溶かし、6N−塩酸を加えてPH
＝１とし、酢酸エチルを加え、水洗、芒硝乾燥後
溶媒を留去し、トランス−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ
−プロリンを得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1720，1610，1527，1436，1350，
1275，1114。 次の表５に示すカルボン酸誘導体は、それぞれ
に対応するｐ−メトキシベンジルエステル誘導体
を用いて上記と同様の方法により得られた。
【表】
参考例 ５
トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン
（43.1ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（86ml）に
溶かし、トリエチルアミン（12.2ｇ）を加え、窒
素気流中−10〜−15℃でクロルギ酸エチル（13.0
ｇ）を滴下し、滴下後同温度で15分間撹拌した
後、反応液を過し、液を０℃で水素化ホウ素
ナトリウム（7.68ｇ）水の（78ml〕の溶液に加
え、同温度で１時間撹拌した後、反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水洗、希塩酸水洗、水洗し、酢酸
エチル層に重曹水を加え、析出した結晶を別
し、酢酸エチル層を水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留
去して、（2S，4R）−1p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ベンゾ
イルオキシ−ピロリジンを得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1720，1530，1435，1352，1280，
1115。 参考例 ６ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ベンゾイ
ルオキシピロリジン（32.06ｇ）を乾燥ピリジン
（64ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド（28.02ｇ）を加え、室温で12時間撹拌し
た後、反応液に水を加え、エーテル−ジクロルメ
タン（４：１）の溶媒で抽出し、食塩水洗、希塩
酸水洗、食塩水洗、重曹水洗、食塩水洗、芒硝乾
燥後溶媒を留去して残渣をエーテルより結晶化さ
せ、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル−４−ベンゾイルオキシピロリジンを得
た。 IRCHCl3 naxcm-1：1700，1518，1342，1265，1172，
1090。 参考例 ７ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメ
チル−４−ベンゾイルオキシピロリジン（35.82
ｇ）をメチルエチルケトン（90ml）に溶かし、ヨ
ウ化ナトリウム（19.29ｇ）を加え、１時間還流
した後、反応液を過し、液の溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗、次亜塩素酸ナ
トリウム水洗、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去し
て、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイル
オキシピロリジンを得た。 IRNujol naxcm-1：1710，1515，1394，1275，1115。 参考例 ８ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン（5.24ｇ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（26ml）に溶かし、これにシアン化ナトリ
ウム（539mg）を加え、室温で24時間撹拌した後、
反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、芒
硝乾燥後溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、（2R，4R）
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−シアノメチル−４−ベンゾイルオキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：2250，1715，1605，1520，1400，
1345，1275，1110。 参考例 ９ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−シアノメチル−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン（3.0ｇ）を酢酸（10ml）及び濃
塩酸（10ml）に溶かし、３時間還流した後、溶媒
留去し、残渣を水（４ml）に溶かし、次いで1N
−NaOH（25ml）を加え、これに０℃でｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルクロライド（1.53
ｇ）のエーテル（６ml）及びテトラヒドロフラン
（２ml）の溶液を加え、同温度で30分間撹拌した
後、反応液を分液し、水層を6N−HClによりPH
＝１として酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥
後、溶媒を留去して、（2R，4R）−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシメ
チル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 IRNujol naxcm-1：1690，1603，1517，1460，1200，
1116。 参考例 10 （2R，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルメチル−４−ヒドロキシピロリジン
（1.40ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ml）に
溶かし、窒素気流中トリフエニルホスフイン
（1.18ｇ）を加え、次いで０℃でジエチルアゾジ
カルボキレート（783mg）を加え、同温度で30分
間撹拌した後、チオ酢酸（342mg）を加え、その
まま１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去
して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製し、（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ｐ−メトキシベン
ジルカルオキシボニルメチル−４−アセチルチオ
ピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1605，1510，1400，1343，
1240。 次の表６に示すチオアセテート誘導体は、それ
ぞれに対応するアルコールを用いて、上記と同様
の方法により得られた。
ボニル−４−ベンゾイルオキシ−Ｌ−プロリン
（43.1ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（86ml）に
溶かし、トリエチルアミン（12.2ｇ）を加え、窒
素気流中−10〜−15℃でクロルギ酸エチル（13.0
ｇ）を滴下し、滴下後同温度で15分間撹拌した
後、反応液を過し、液を０℃で水素化ホウ素
ナトリウム（7.68ｇ）水の（78ml〕の溶液に加
え、同温度で１時間撹拌した後、反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水洗、希塩酸水洗、水洗し、酢酸
エチル層に重曹水を加え、析出した結晶を別
し、酢酸エチル層を水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留
去して、（2S，4R）−1p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ベンゾ
イルオキシ−ピロリジンを得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1720，1530，1435，1352，1280，
1115。 参考例 ６ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ベンゾイ
ルオキシピロリジン（32.06ｇ）を乾燥ピリジン
（64ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロ
ライド（28.02ｇ）を加え、室温で12時間撹拌し
た後、反応液に水を加え、エーテル−ジクロルメ
タン（４：１）の溶媒で抽出し、食塩水洗、希塩
酸水洗、食塩水洗、重曹水洗、食塩水洗、芒硝乾
燥後溶媒を留去して残渣をエーテルより結晶化さ
せ、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル−４−ベンゾイルオキシピロリジンを得
た。 IRCHCl3 naxcm-1：1700，1518，1342，1265，1172，
1090。 参考例 ７ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメ
チル−４−ベンゾイルオキシピロリジン（35.82
ｇ）をメチルエチルケトン（90ml）に溶かし、ヨ
ウ化ナトリウム（19.29ｇ）を加え、１時間還流
した後、反応液を過し、液の溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗、次亜塩素酸ナ
トリウム水洗、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去し
て、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイル
オキシピロリジンを得た。 IRNujol naxcm-1：1710，1515，1394，1275，1115。 参考例 ８ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン（5.24ｇ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（26ml）に溶かし、これにシアン化ナトリ
ウム（539mg）を加え、室温で24時間撹拌した後、
反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、芒
硝乾燥後溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、（2R，4R）
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−シアノメチル−４−ベンゾイルオキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：2250，1715，1605，1520，1400，
1345，1275，1110。 参考例 ９ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−シアノメチル−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン（3.0ｇ）を酢酸（10ml）及び濃
塩酸（10ml）に溶かし、３時間還流した後、溶媒
留去し、残渣を水（４ml）に溶かし、次いで1N
−NaOH（25ml）を加え、これに０℃でｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルクロライド（1.53
ｇ）のエーテル（６ml）及びテトラヒドロフラン
（２ml）の溶液を加え、同温度で30分間撹拌した
後、反応液を分液し、水層を6N−HClによりPH
＝１として酢酸エチルで抽出し、水洗、芒硝乾燥
後、溶媒を留去して、（2R，4R）−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−カルボキシメ
チル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 IRNujol naxcm-1：1690，1603，1517，1460，1200，
1116。 参考例 10 （2R，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルメチル−４−ヒドロキシピロリジン
（1.40ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ml）に
溶かし、窒素気流中トリフエニルホスフイン
（1.18ｇ）を加え、次いで０℃でジエチルアゾジ
カルボキレート（783mg）を加え、同温度で30分
間撹拌した後、チオ酢酸（342mg）を加え、その
まま１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去
して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製し、（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ｐ−メトキシベン
ジルカルオキシボニルメチル−４−アセチルチオ
ピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1605，1510，1400，1343，
1240。 次の表６に示すチオアセテート誘導体は、それ
ぞれに対応するアルコールを用いて、上記と同様
の方法により得られた。
【表】
IRneat naxcm-1：1725（sh），1686，1515，1407，
1342，1242。 参考例 11 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルメチル−４−アセチルチオピロリジン
（810mg）にアニソール（330mg）を加え、次いで
トリフルオロ酢酸（４ml）を加え、室温で30分間
撹拌した後、トリフルオロ酢酸を留去し、残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精製
し、（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチ
ルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1690，1602，1517，1400，1342，
1108。 参考例 12 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（125mg）を乾燥ジクロルメタン
（１ml）に溶かし、これにオキザリルクロライド
（0.1ml）及び触媒量のジメチルホルムアミドを加
え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し、残
渣を乾燥ベンゼンに溶かしてベンゼン留去し、こ
の操作を２回繰り返した後、残渣を乾燥ジクロル
メタン（２ml）に溶かし、これを窒素気流中０℃
でジメチルアミン（45mg）の乾燥ジクロルメタン
（1.5ml）及び乾燥テトラヒドロフラン（0.2ml）
の溶液に加え、同温度で30分間撹拌した後、反応
液を水洗、希塩酸水洗、水洗、重曹水洗、水洗、
芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製し、（2R，4S）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニルメチル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1635，1518，1398，1342，
1100。 上記と同様の方法により、（2R，4S）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルボ
キシエチル−４−アセチルチオピリジンから
（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（２−ジメチルアミノカルボニルエ
チル）−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1690，1630，1515，1400，1346，
1110。 参考例 13 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルメチル
−４−アセチルチオピロリジン（100mg）をメタ
ノール（３ml）に溶かし、窒素気流中、室温で
1N−NaOH（0.24ml）を加え、同温度で15分間撹
拌した後、1N−HCl（0.24ml）を加え、溶媒を留
去し、残渣をジクロルメタンに溶かし、水洗、芒
硝乾燥した後溶媒を留去し、（2R，4S）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチ
ルアミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロ
リジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1640，1520，1400，1345，
1100。 次の表７に示すメルカプタン誘導体は、対応す
るチオアセテート誘導体を用い、上記と同様の方
法により得た。
1342，1242。 参考例 11 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニルメチル−４−アセチルチオピロリジン
（810mg）にアニソール（330mg）を加え、次いで
トリフルオロ酢酸（４ml）を加え、室温で30分間
撹拌した後、トリフルオロ酢酸を留去し、残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精製
し、（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチ
ルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1690，1602，1517，1400，1342，
1108。 参考例 12 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（125mg）を乾燥ジクロルメタン
（１ml）に溶かし、これにオキザリルクロライド
（0.1ml）及び触媒量のジメチルホルムアミドを加
え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し、残
渣を乾燥ベンゼンに溶かしてベンゼン留去し、こ
の操作を２回繰り返した後、残渣を乾燥ジクロル
メタン（２ml）に溶かし、これを窒素気流中０℃
でジメチルアミン（45mg）の乾燥ジクロルメタン
（1.5ml）及び乾燥テトラヒドロフラン（0.2ml）
の溶液に加え、同温度で30分間撹拌した後、反応
液を水洗、希塩酸水洗、水洗、重曹水洗、水洗、
芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製し、（2R，4S）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニルメチル−４−アセチル
チオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1635，1518，1398，1342，
1100。 上記と同様の方法により、（2R，4S）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルボ
キシエチル−４−アセチルチオピリジンから
（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（２−ジメチルアミノカルボニルエ
チル）−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1690，1630，1515，1400，1346，
1110。 参考例 13 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルメチル
−４−アセチルチオピロリジン（100mg）をメタ
ノール（３ml）に溶かし、窒素気流中、室温で
1N−NaOH（0.24ml）を加え、同温度で15分間撹
拌した後、1N−HCl（0.24ml）を加え、溶媒を留
去し、残渣をジクロルメタンに溶かし、水洗、芒
硝乾燥した後溶媒を留去し、（2R，4S）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチ
ルアミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロ
リジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1640，1520，1400，1345，
1100。 次の表７に示すメルカプタン誘導体は、対応す
るチオアセテート誘導体を用い、上記と同様の方
法により得た。
【表】
IRCHCl 3naxcm-1：1695，1585，1470，1362，1320。
参考例 14
（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（82mg）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（1.5ml）に溶かし、トリエチルアミミン（33
mg）を加え、窒素気流中−10〜−15℃でクロルギ
酸エチル（35mg）を加え、同温度で30分間撹拌し
た後、−40℃に冷却し、29％（ｗ／ｗ）アンモニ
ア水溶液（13mg）を加え、−30〜−40℃で30分間
撹拌した後、反応液に希塩酸を加え、酸性とし、
酢酸エチルを加え、水洗、重曹水洗、水洗、芒硝
乾燥し、溶媒を留去して残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにより精製し、（2R，4S）−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ア
ミノ−カルボニルメチル−４−アセチルチオピロ
リジンを得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1705，1603，1518，1395，1342，
1260，1105。 次の表８に示すアミド誘導体は、それぞれ対応
するカルボン酸を用い、上記と同様の方法により
得た。
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（82mg）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（1.5ml）に溶かし、トリエチルアミミン（33
mg）を加え、窒素気流中−10〜−15℃でクロルギ
酸エチル（35mg）を加え、同温度で30分間撹拌し
た後、−40℃に冷却し、29％（ｗ／ｗ）アンモニ
ア水溶液（13mg）を加え、−30〜−40℃で30分間
撹拌した後、反応液に希塩酸を加え、酸性とし、
酢酸エチルを加え、水洗、重曹水洗、水洗、芒硝
乾燥し、溶媒を留去して残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにより精製し、（2R，4S）−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ア
ミノ−カルボニルメチル−４−アセチルチオピロ
リジンを得た。 IRCHCl3 naxcm-1：1705，1603，1518，1395，1342，
1260，1105。 次の表８に示すアミド誘導体は、それぞれ対応
するカルボン酸を用い、上記と同様の方法により
得た。
【表】
【表】
参考例 15−１
（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（153mg）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ml）に溶かし、トリエチルアミン（61
mg）を加え、窒素気流中−10〜−15℃でクロルギ
酸エチル（65mg）を加え、同温度で30分間撹拌し
た後、−40℃に冷却し、30％メチルアミンエタノ
ール溶液（414mg）を加え、−20〜−30℃で１時間
撹拌した後、反応液を希塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルを加え、水洗、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥
し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイーにより精製して（2R，4S）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル
アミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1642，1515，1458，1350。 参考例 15−２ （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジンより参考例15−１と同様の反応に
付して、（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（１−ピロリジンカルボニ
ルメチル）−４−メルカプトピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1615，1520，1430，1356，
1107。 参考例 16 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（148mg）を乾燥ジクロルメタン
（２ml）に溶かし、これにオキザリルクロライド
（0.2ml）及び触媒量のジメチルホルムアミドを加
え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し、残
渣を乾燥ベンゼンに溶かし、ベンゼンを留去し、
この操作を２回繰り返した後、残渣を乾燥ジクロ
ルメタン（２ml）に溶かし、これを窒素気流中氷
冷下でメタノール（125mg）とトリエチルアミン
（81mg）の乾燥ジクロルメタン（１ml）の溶液に
加え、同温度で２時間撹拌した後、反応液を水、
希塩酸水の順に洗浄し、芒硝乾燥し、溶媒を留去
して、（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メトキシカルボニルメチル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1736，1710，1522，1406，1352，
1160。 参考例 17 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン（5.24ｇ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（21ml）に溶かし、フタルイミドカリウム
塩（2.22ｇ）を加え、90℃で６時間撹拌した後、
反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝
乾燥し、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、（2S，4R）
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−フタルイミドイルメチル−４−ベンゾイルオキ
シピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1775，1720，1605，1522，1346，
1275。 参考例 18 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジン（490mg）をエタノー
ル（20ml）に溶かし、ヒドラジン１水和物432mg）
を加え、30分間還流した後、反応液を過し、
液の溶媒留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（３ml）に溶かし、トリクロルアセチルイソシア
ネート（212mg）を加え、室温で３時間撹拌した
後溶媒留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより精製し、（2S，4R）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−トリクロル
アセチルアミノカルボニルアミノメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1710，1600，1517，1440，1270，
1110。 参考例 19 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−トリクロルアセチルアミノカルボ
ニルアミノメチル−４−ベンゾイルオキシピロリ
ジン（431mg）をメタノール（10ml）に溶かし、
1N−水酸化ナトリウム水溶液（1.48ml）を加え、
室温で1.5時間撹拌した後、1N−塩酸（1.48ml）
を加え、メタノールを留去し、残渣をジクロルメ
タンに溶かし、水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去し
て、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに
より精製し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−アミノカルボニルアミ
ノメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1665，1596，1510，1425，1336，
1103。 参考例 20−１ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジン（105mg）をエタノー
ル（２ml）に溶かし、ヒドラジン１水和物（14
mg）を加え、30分間還流した後、反応液を過
し、液の溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフ
ラン（２ml）に溶かし、トリエチルアミン（115
mg）及びジメチルアミノカルボニルクロライド
（107mg）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応
液を酢酸エチルで希釈し、水洗、希塩酸水洗、水
洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥した溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに
より精製し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニルアミノメチル−４−ベンゾイルオキシピロリ
ジンを得た。 IRneat naxcm-1：1710，1640，1530，1345，1275，
1110。 参考例 20−２ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジンを参考例20−１と同様
の方法で処理し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニ
ルメチル−４−ベンゾイルオキシピロリジンを得
た。 IRneat naxcm-1：1705，1515，1400，1345，1270，
1100。 参考例 20−３ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジンを参考例20−１と同様
の方法で処理し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−アセチルアミノメ
チル−４−ベンゾイルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1705，1520，1400，1345，1275，
1110。 参考例 21 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルアミノ
メチル−４−ベンゾイルオキシピロリジン（145
mg）をメタノール（2.4ml）に溶かし、これに1N
−NaCH（0.32ml）を加え、30分間室温で撹拌し
た後、1N−HCl（0.32ml）を加え、メタノールを
留去し、残渣にジクロルメタンを加え、水洗、芒
硝乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製して（2S，4R）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニルアミノメチル−４−ヒ
ドロキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1690，1632，1530，1410，1345，
1110。 次の表９に示すアルコール誘導体は、それぞれ
対応する安息香酸エステルを用い、上記と同様の
方法により得た。
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（153mg）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ml）に溶かし、トリエチルアミン（61
mg）を加え、窒素気流中−10〜−15℃でクロルギ
酸エチル（65mg）を加え、同温度で30分間撹拌し
た後、−40℃に冷却し、30％メチルアミンエタノ
ール溶液（414mg）を加え、−20〜−30℃で１時間
撹拌した後、反応液を希塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルを加え、水洗、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥
し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイーにより精製して（2R，4S）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチル
アミノカルボニルメチル−４−メルカプトピロリ
ジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1642，1515，1458，1350。 参考例 15−２ （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジンより参考例15−１と同様の反応に
付して、（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−（１−ピロリジンカルボニ
ルメチル）−４−メルカプトピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1615，1520，1430，1356，
1107。 参考例 16 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（148mg）を乾燥ジクロルメタン
（２ml）に溶かし、これにオキザリルクロライド
（0.2ml）及び触媒量のジメチルホルムアミドを加
え、室温で２時間撹拌した後、溶媒を留去し、残
渣を乾燥ベンゼンに溶かし、ベンゼンを留去し、
この操作を２回繰り返した後、残渣を乾燥ジクロ
ルメタン（２ml）に溶かし、これを窒素気流中氷
冷下でメタノール（125mg）とトリエチルアミン
（81mg）の乾燥ジクロルメタン（１ml）の溶液に
加え、同温度で２時間撹拌した後、反応液を水、
希塩酸水の順に洗浄し、芒硝乾燥し、溶媒を留去
して、（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メトキシカルボニルメチル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1736，1710，1522，1406，1352，
1160。 参考例 17 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン（5.24ｇ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（21ml）に溶かし、フタルイミドカリウム
塩（2.22ｇ）を加え、90℃で６時間撹拌した後、
反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝
乾燥し、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、（2S，4R）
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−フタルイミドイルメチル−４−ベンゾイルオキ
シピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1775，1720，1605，1522，1346，
1275。 参考例 18 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジン（490mg）をエタノー
ル（20ml）に溶かし、ヒドラジン１水和物432mg）
を加え、30分間還流した後、反応液を過し、
液の溶媒留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（３ml）に溶かし、トリクロルアセチルイソシア
ネート（212mg）を加え、室温で３時間撹拌した
後溶媒留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより精製し、（2S，4R）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−トリクロル
アセチルアミノカルボニルアミノメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1710，1600，1517，1440，1270，
1110。 参考例 19 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−トリクロルアセチルアミノカルボ
ニルアミノメチル−４−ベンゾイルオキシピロリ
ジン（431mg）をメタノール（10ml）に溶かし、
1N−水酸化ナトリウム水溶液（1.48ml）を加え、
室温で1.5時間撹拌した後、1N−塩酸（1.48ml）
を加え、メタノールを留去し、残渣をジクロルメ
タンに溶かし、水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去し
て、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに
より精製し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−アミノカルボニルアミ
ノメチル−４−ヒドロキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1665，1596，1510，1425，1336，
1103。 参考例 20−１ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジン（105mg）をエタノー
ル（２ml）に溶かし、ヒドラジン１水和物（14
mg）を加え、30分間還流した後、反応液を過
し、液の溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフ
ラン（２ml）に溶かし、トリエチルアミン（115
mg）及びジメチルアミノカルボニルクロライド
（107mg）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応
液を酢酸エチルで希釈し、水洗、希塩酸水洗、水
洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥した溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに
より精製し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボ
ニルアミノメチル−４−ベンゾイルオキシピロリ
ジンを得た。 IRneat naxcm-1：1710，1640，1530，1345，1275，
1110。 参考例 20−２ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジンを参考例20−１と同様
の方法で処理し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニ
ルメチル−４−ベンゾイルオキシピロリジンを得
た。 IRneat naxcm-1：1705，1515，1400，1345，1270，
1100。 参考例 20−３ （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−ベ
ンゾイルオキシピロリジンを参考例20−１と同様
の方法で処理し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−アセチルアミノメ
チル−４−ベンゾイルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1705，1520，1400，1345，1275，
1110。 参考例 21 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルアミノ
メチル−４−ベンゾイルオキシピロリジン（145
mg）をメタノール（2.4ml）に溶かし、これに1N
−NaCH（0.32ml）を加え、30分間室温で撹拌し
た後、1N−HCl（0.32ml）を加え、メタノールを
留去し、残渣にジクロルメタンを加え、水洗、芒
硝乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製して（2S，4R）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノカルボニルアミノメチル−４−ヒ
ドロキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1690，1632，1530，1410，1345，
1110。 次の表９に示すアルコール誘導体は、それぞれ
対応する安息香酸エステルを用い、上記と同様の
方法により得た。
【表】
【表】
【表】
参考例 22
（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ベンゾイ
ルオキシピロリジン（1.09ｇ）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（16.5ml）に溶かし、イミダゾール
（0.46ｇ）を加え、次いでtert−ブチルジメチルシ
リルクロライド（0.49ｇ）を加え、室温で２時間
撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水
洗、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−４−ベンゾイルオキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1710，1520，1400，1340，1265，
1108。 参考例 23 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−tert−ブチルメチルシリルオキシ
メチル−４−アセチルチオピロリジン（0.85ｇ）
をメタノール（8.5ml）に溶かし、6N−HCl（0.85
ml）を加え、室温で2.5時間撹拌した後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、水洗、硫酸マグネシウム
乾燥し、溶媒を留去して、残渣をエーテルより結
晶化し（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセ
チルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1695，1520，1430，1402，1343，
1110。 参考例 24 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（100mg）を乾燥酢酸エチル（３
ml）に溶かし、窒素気流中、氷冷下でトリクロル
アセチルイソシアネート（0.05ml）を加え、同温
度で１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去
して（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−トリクロルアセチルアミノカル
ボニルオキシメチル−４−アセチルチオピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1722，1680，1602，1400，1335，
1250，1102。 参考例 25 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−トリクロルアセチルアミノカルボ
ニルオキシメチル−４−アセチルチオピロリジン
（121mg）をメタノール（5.8ml）に溶かし、窒素
気流中室温で1N−NaOH（0.45ml）を加え、同温
度で40分間撹拌した後、1N−HCl（0.45ml）を加
え、溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンに溶か
し、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留去して（2S，
4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−アミノカルボニルオキシメチル−４−メル
カプトピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1715，1603，1512，1398，1360，
1098。 参考例 26 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（78mg）を乾燥ピリジン（１ml）
にとかし、４−ジメチルアミノピリジン（135mg）
を加え、次いでジメチルアミノカルボニルクロリ
ド（119mg）を加え、90〜100℃で20時間撹拌した
後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し酢酸エ
チル層を、水、希塩酸、水、重曹水、水の順に洗
浄し、芒硝乾燥した後溶媒を留去して（2S，4S）
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル−４−
アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1515，1393，1340，1185，
1100。 NMRδ（CDCl3）：2.23（3H，ｓ），2.89（6H.s），
5.23（2H，ｓ）。 参考例 27 トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（13.1ｇ）の水（55ml）の溶液にトリエチルアミ
ン（21ml）を加え、次いで２−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルチオ−４，６−ジメチルピ
リミジン（33.44ｇ）のジメチルホルムアミド
（55ml）の溶液を加え、室温で12時間撹拌した後、
反応液に水を加え、酢酸エチル洗浄し、次いで水
層を０℃で冷5N−HClによりPHを２に調整し、
酢酸エチルで抽出し、希塩酸水、飽和食塩水の順
に洗浄し、芒硝乾燥した後溶媒を留去してトラン
ス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 IRneat naxcm-1：1670，1435，1350，1240，1168。 参考例 28 トランス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（5.0
ｇ）をメタノール（50ml）及びテトラヒドロフラ
ン（50ml）に溶かし、氷冷下ジアゾメタンのエー
テル溶液を、もはや窒素が発生しなくなるまで加
えた後、一夜室温で放置して溶媒を留去し、トラ
ンス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステ
ルを得た。 IRneat naxcm-1：1748，1695，1518，1438，1360，
1250，1175。 参考例 29 トランス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチル
エステル（5.18ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド
（52ml）に溶かし、これにトリエチルアミン
（3.79ｇ）、次いでtert−ブチルジメチルシリルク
ロライド（3.77ｇ）を加え、室温で３時間撹拌し
た後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水
洗、希塩酸水洗、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留
去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製し、トランス−１−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステ
ルを得た。 IRneat naxcm-1：1750，1710，1517，1415，1355，
1250，1115。 次の表10に示すｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル誘導体は、それぞれ対応するアルコールを用
い、上記と同様の方法により得られた。
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−ベンゾイ
ルオキシピロリジン（1.09ｇ）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（16.5ml）に溶かし、イミダゾール
（0.46ｇ）を加え、次いでtert−ブチルジメチルシ
リルクロライド（0.49ｇ）を加え、室温で２時間
撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水
洗、硫酸マグネシウム乾燥し、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製し、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−２−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−４−ベンゾイルオキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1710，1520，1400，1340，1265，
1108。 参考例 23 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−tert−ブチルメチルシリルオキシ
メチル−４−アセチルチオピロリジン（0.85ｇ）
をメタノール（8.5ml）に溶かし、6N−HCl（0.85
ml）を加え、室温で2.5時間撹拌した後、反応液
を酢酸エチルで希釈し、水洗、硫酸マグネシウム
乾燥し、溶媒を留去して、残渣をエーテルより結
晶化し（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセ
チルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1695，1520，1430，1402，1343，
1110。 参考例 24 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（100mg）を乾燥酢酸エチル（３
ml）に溶かし、窒素気流中、氷冷下でトリクロル
アセチルイソシアネート（0.05ml）を加え、同温
度で１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希
釈し、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥し、溶媒を留去
して（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−トリクロルアセチルアミノカル
ボニルオキシメチル−４−アセチルチオピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1722，1680，1602，1400，1335，
1250，1102。 参考例 25 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−トリクロルアセチルアミノカルボ
ニルオキシメチル−４−アセチルチオピロリジン
（121mg）をメタノール（5.8ml）に溶かし、窒素
気流中室温で1N−NaOH（0.45ml）を加え、同温
度で40分間撹拌した後、1N−HCl（0.45ml）を加
え、溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンに溶か
し、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留去して（2S，
4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−アミノカルボニルオキシメチル−４−メル
カプトピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1715，1603，1512，1398，1360，
1098。 参考例 26 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（78mg）を乾燥ピリジン（１ml）
にとかし、４−ジメチルアミノピリジン（135mg）
を加え、次いでジメチルアミノカルボニルクロリ
ド（119mg）を加え、90〜100℃で20時間撹拌した
後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し酢酸エ
チル層を、水、希塩酸、水、重曹水、水の順に洗
浄し、芒硝乾燥した後溶媒を留去して（2S，4S）
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミノカルボニルオキシメチル−４−
アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1515，1393，1340，1185，
1100。 NMRδ（CDCl3）：2.23（3H，ｓ），2.89（6H.s），
5.23（2H，ｓ）。 参考例 27 トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（13.1ｇ）の水（55ml）の溶液にトリエチルアミ
ン（21ml）を加え、次いで２−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルチオ−４，６−ジメチルピ
リミジン（33.44ｇ）のジメチルホルムアミド
（55ml）の溶液を加え、室温で12時間撹拌した後、
反応液に水を加え、酢酸エチル洗浄し、次いで水
層を０℃で冷5N−HClによりPHを２に調整し、
酢酸エチルで抽出し、希塩酸水、飽和食塩水の順
に洗浄し、芒硝乾燥した後溶媒を留去してトラン
ス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。 IRneat naxcm-1：1670，1435，1350，1240，1168。 参考例 28 トランス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（5.0
ｇ）をメタノール（50ml）及びテトラヒドロフラ
ン（50ml）に溶かし、氷冷下ジアゾメタンのエー
テル溶液を、もはや窒素が発生しなくなるまで加
えた後、一夜室温で放置して溶媒を留去し、トラ
ンス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステ
ルを得た。 IRneat naxcm-1：1748，1695，1518，1438，1360，
1250，1175。 参考例 29 トランス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチル
エステル（5.18ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド
（52ml）に溶かし、これにトリエチルアミン
（3.79ｇ）、次いでtert−ブチルジメチルシリルク
ロライド（3.77ｇ）を加え、室温で３時間撹拌し
た後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水
洗、希塩酸水洗、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留
去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにより精製し、トランス−１−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステ
ルを得た。 IRneat naxcm-1：1750，1710，1517，1415，1355，
1250，1115。 次の表10に示すｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル誘導体は、それぞれ対応するアルコールを用
い、上記と同様の方法により得られた。
【表】
参考例 30
トランス−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−４−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ−Ｌ−プロリンメチルエステル（5.64ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（56.4ml）に溶かし、窒素
気流中水素化ホウ素ナトリウム（1.01ｇ）とヨウ
化リチウム（3.52ｇ）を加え、１時間還流した
後、反応液に水を加え酢酸エチル抽出し、水洗、
芒硝乾燥した後溶媒を留去し、（2S，4R）−１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシメチル−４−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1670，1504，1420，1405，1240，
1100。 次の表11に示すアルコール誘導体は、それぞれ
対応するメチルエステル誘導体を用い、上記と同
様の方法により得られた。
ルボニル−４−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ−Ｌ−プロリンメチルエステル（5.64ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（56.4ml）に溶かし、窒素
気流中水素化ホウ素ナトリウム（1.01ｇ）とヨウ
化リチウム（3.52ｇ）を加え、１時間還流した
後、反応液に水を加え酢酸エチル抽出し、水洗、
芒硝乾燥した後溶媒を留去し、（2S，4R）−１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシメチル−４−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1670，1504，1420，1405，1240，
1100。 次の表11に示すアルコール誘導体は、それぞれ
対応するメチルエステル誘導体を用い、上記と同
様の方法により得られた。
【表】
【表】
参考例 31−１
ａ） （2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−
tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（4.83ｇ）を用い、参考例６と同様の方法によ
り、（2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−トルエンスルホニルオキ
シメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1505，1402，1354，1240，
1166。 ｂ） 上記ａ）で得られたトシレート誘導体
（6.52ｇ）を用い、参考例７と同様の方法によ
り、（2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−ヨードメチル−４−tert
−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。 IRneat naxcm-1：1700，1512，1405，1353，1248，
1100。 ｃ） 上記ｂ）で得られたヨード誘導体（5.99
ｇ）を用い、参考例17と同様の方法により、
（2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４
−tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1757，1715，1510，1390，1245，
1111。 参考例 31−２ （2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−
tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（1.63ｇ）をエタノール（31ml）に溶かし、ヒド
ラジン１水和物（626mg）を加え、30分間還流し
た後、反応液を過し、液を溶媒留去し、残渣
を乾燥ジクロルメタン（15ml）に溶かし、窒素気
流中トリエチルアミン（291mg）を加え、次いで
氷冷下にｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルク
ロライド（620mg）の乾燥ジクロルメタン（３ml）
の溶液を加え、同温度で１時間撹拌した後、反応
液を水洗、希塩酸水洗、水洗、重曹水洗、水洗、
芒硝乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製して（2S，
4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1720，1690（sh），1517，1345，
1245，1112。 参考例 322 （2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル−−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジン（850mg）をメタノール
（8.5ml）に溶かし、6N−HCl（１ml）を加え、室
温で30分間撹拌した後、反応液に酢酸エチルを加
え、水洗、芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して
（2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。 IRCHCl 3naxcm-1：1720（sh），1680，1510，1410，
1342，1225。 次の表12に示すアルコール誘導体は、それぞれ
対応するｔ−ブチルメチルシリルエーテル誘導体
を用い、上記と同様の方法により得た。
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−
tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（4.83ｇ）を用い、参考例６と同様の方法によ
り、（2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−トルエンスルホニルオキ
シメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1505，1402，1354，1240，
1166。 ｂ） 上記ａ）で得られたトシレート誘導体
（6.52ｇ）を用い、参考例７と同様の方法によ
り、（2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−ヨードメチル−４−tert
−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。 IRneat naxcm-1：1700，1512，1405，1353，1248，
1100。 ｃ） 上記ｂ）で得られたヨード誘導体（5.99
ｇ）を用い、参考例17と同様の方法により、
（2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４
−tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1757，1715，1510，1390，1245，
1111。 参考例 31−２ （2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−フタルイミドイルメチル−４−
tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（1.63ｇ）をエタノール（31ml）に溶かし、ヒド
ラジン１水和物（626mg）を加え、30分間還流し
た後、反応液を過し、液を溶媒留去し、残渣
を乾燥ジクロルメタン（15ml）に溶かし、窒素気
流中トリエチルアミン（291mg）を加え、次いで
氷冷下にｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルク
ロライド（620mg）の乾燥ジクロルメタン（３ml）
の溶液を加え、同温度で１時間撹拌した後、反応
液を水洗、希塩酸水洗、水洗、重曹水洗、水洗、
芒硝乾燥した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製して（2S，
4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル−４−tert−ブチルジメチルシリルオ
キシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1720，1690（sh），1517，1345，
1245，1112。 参考例 322 （2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル−−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジン（850mg）をメタノール
（8.5ml）に溶かし、6N−HCl（１ml）を加え、室
温で30分間撹拌した後、反応液に酢酸エチルを加
え、水洗、芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して
（2S，4R）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル−４−ヒドロキシピロリジンを
得た。 IRCHCl 3naxcm-1：1720（sh），1680，1510，1410，
1342，1225。 次の表12に示すアルコール誘導体は、それぞれ
対応するｔ−ブチルメチルシリルエーテル誘導体
を用い、上記と同様の方法により得た。
【表】
【表】
参考例 33
（2S，4S）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル−４−アセチルチオピロリジ
ン（500mg）にアニソール（216mg）を加え、次い
でトルフルオロ酢酸（４ml）を加え、室温で１時
間撹拌した後、トルフルオロ酢酸を留去し、残渣
をジクロルメタンに溶かし、重曹水洗、水洗、芒
硝乾燥した後溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロ
フラン（４ml）に溶かし、トリエチルアミン
（152mg）及びジメチルアミノカルボニルクロライ
ド（141mg）を加え、室温で30分間撹拌した後反
応液に酢酸エチルを加え、水洗、希塩酸水洗、水
洗、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに
より精製して（2S，4S）−１−ジメチルアミノカ
ルボニル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル−４−アセチルチオピロリジン
を得た。 IRneat naxcm-1：1720，1695（sh），160，1510，
1446，1240。 参考例 34−１ （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（200mg）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ml）に溶かし、これにメチルイソシアネ
ート（0.168ml）を加え、10時間還流した後、反
応液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより精製し、（2S，4S）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミ
ノカルボニルオキシメチル−４−アセチルチオピ
ロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1702，1521，1402，1350，1258，
1110。 参考例 34−２ （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（300mg）を乾燥ピリジン（1.5
ml）に溶かし、これに無水酢酸（1.5ml）を加え、
室温で５時間撹拌した後、反応液に水を加え、エ
ーテル抽出し、エーテル層を食塩水洗、希塩酸水
洗、食塩水洗、重曹水洗、食塩水洗し、芒硝乾燥
後溶媒を留去し（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−アセトキシメチル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1735，690，1512，1390，1340，
1225。 参考例 34−３ （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（177mg）を乾燥ジクロルメタン
（２ml）に溶かし、これにトリエチルアミン（76
mg）と４−ジメチルアミノピリジン（61mg）を溶
かし、窒素気流中氷冷下クロルギ酸エチル（81
mg）を加え、同温度で3.5時間撹拌した後、反応
液を水、希塩酸水、水、重曹水、水で順次洗浄
し、芒硝乾燥後、溶媒を留去し（2S，4S）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−エト
キシカルボニルオキシメチル−４−アセチルチオ
ピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1740，1702，1520，1400，1343，
1248。 参考例 35 50％水素化ナトリウム（180ml）の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（12.5ml）の懸濁液に、窒素気流
中マロン酸ジメチル（660mg）を加え、室温で15
分間撹拌した後、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ヨードメチル−４
−tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（1.34ｇ）を加え、室温で15時間撹拌した後、反
応液に1N−塩酸水（3.75ml）を加え、さらに水
を加え、酢酸エチル抽出し、水洗、芒硝乾燥した
後溶媒留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、（2S，4R）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２，
２−ジメトキシカルボニルエチル）−４−tert−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1755，1710，1527，1400，1350，
1258。 上記と同様の方法により、（2S，4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−ヨードメチル−４
−tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
より（2S，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（２，２−ジメトキシカルボニルエチル）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
を得た。 IRneat naxcm-1：1735，1700，1430，1403，1342。 参考例 36 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（２，２−ジメトキシカルボニル
エチル）−４−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジン（1.04ｇ）をメタノール（６ml）に
溶かし、室温で4N−水酸化ナトリウム水溶液
（３ml）を加え、同温度で1.5時間撹拌した後、反
応液に6N−塩酸水（６ml）、次いでテトラヒドロ
フラン（５ml）を加え、室温で２日間撹拌した
後、反応液に水、次いで重曹水を加え、アルカリ
性とし、水層をエーテル洗浄し、水層を塩酸水に
よりPH１として、酢酸エチル抽出し、水洗、芒硝
乾燥した後溶媒を留去して、（2S，4R）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２−
カルボキシエチル）−４−ヒドロキシピロリジン
を得た。 IRneat naxcm-1：1710，1610，1524，1435，1410，
1352。 参考例 37 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン（1.05ｇ）をジメチルホルムアミ
ド（10ml）に溶かし、これに15％メチルメルカプ
タンナトリウム塩水溶液（1.40ｇ）を加え、窒素
気流中室温で30分間撹拌した後、反応液に酢酸エ
チルを加え、水洗し、芒硝乾燥後溶媒を留去し、
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより
精製し（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メチルチオメチル−４−ベン
ゾイルオキシピロリジンを得た。 IRneat nax（cm-1）1700，1597，1518，1392，1339，
1263。 参考例 38 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチルチオメチル−４−ベンゾイ
ルオキシピロリジン（330mg）を乾燥クロロホル
ム（3.3ml）に溶かし、これにｍ−クロル過安息
香酸（385mg）を加え、６時間還流した後、反応
液にエーテルを加え、重曹水洗、食塩水洗し、芒
硝乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製し、（2S，4R）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
メチルスルホニルメチル−４−ベンゾイルオキシ
ピロリジンを得た。 IRnujol nax（cm-1）：1719，1692，1518，1450，
1345，1299。 参考例 39 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（354mg）のジクロルメタン（30
ml）の溶液に氷冷下、常法により調製したジアゾ
メタンジエチルエーテル溶液を加え、次いで触媒
量の三フツ化ホウ素−エーテル錯体を加え、同温
度で５分間撹拌した後、反応液を食塩水で洗浄
し、ジクロルメタン層を過し、液を重曹水
洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより精製し、（2S，4S）−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−メトキシメチ
ル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat nax（cm-1）：1700，1685，1516，1392，1340
，
1100。 参考例 40 次の表13に示すメタンスルホン酸誘導体は、そ
れぞれ対応するアルコールを用い、ｐ−トルエン
スルホニルフロリドをメタンスルホニルクロリド
に変えて、参考例６に記載の方法に準じて行うこ
とにより得られた。
カルボニル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル−４−アセチルチオピロリジ
ン（500mg）にアニソール（216mg）を加え、次い
でトルフルオロ酢酸（４ml）を加え、室温で１時
間撹拌した後、トルフルオロ酢酸を留去し、残渣
をジクロルメタンに溶かし、重曹水洗、水洗、芒
硝乾燥した後溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロ
フラン（４ml）に溶かし、トリエチルアミン
（152mg）及びジメチルアミノカルボニルクロライ
ド（141mg）を加え、室温で30分間撹拌した後反
応液に酢酸エチルを加え、水洗、希塩酸水洗、水
洗、重曹水洗、水洗、芒硝乾燥した後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーに
より精製して（2S，4S）−１−ジメチルアミノカ
ルボニル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノメチル−４−アセチルチオピロリジン
を得た。 IRneat naxcm-1：1720，1695（sh），160，1510，
1446，1240。 参考例 34−１ （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（200mg）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ml）に溶かし、これにメチルイソシアネ
ート（0.168ml）を加え、10時間還流した後、反
応液を濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにより精製し、（2S，4S）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミ
ノカルボニルオキシメチル−４−アセチルチオピ
ロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1702，1521，1402，1350，1258，
1110。 参考例 34−２ （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（300mg）を乾燥ピリジン（1.5
ml）に溶かし、これに無水酢酸（1.5ml）を加え、
室温で５時間撹拌した後、反応液に水を加え、エ
ーテル抽出し、エーテル層を食塩水洗、希塩酸水
洗、食塩水洗、重曹水洗、食塩水洗し、芒硝乾燥
後溶媒を留去し（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−アセトキシメチル−
４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1735，690，1512，1390，1340，
1225。 参考例 34−３ （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（177mg）を乾燥ジクロルメタン
（２ml）に溶かし、これにトリエチルアミン（76
mg）と４−ジメチルアミノピリジン（61mg）を溶
かし、窒素気流中氷冷下クロルギ酸エチル（81
mg）を加え、同温度で3.5時間撹拌した後、反応
液を水、希塩酸水、水、重曹水、水で順次洗浄
し、芒硝乾燥後、溶媒を留去し（2S，4S）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−エト
キシカルボニルオキシメチル−４−アセチルチオ
ピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1740，1702，1520，1400，1343，
1248。 参考例 35 50％水素化ナトリウム（180ml）の乾燥ジメチ
ルホルムアミド（12.5ml）の懸濁液に、窒素気流
中マロン酸ジメチル（660mg）を加え、室温で15
分間撹拌した後、（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ヨードメチル−４
−tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（1.34ｇ）を加え、室温で15時間撹拌した後、反
応液に1N−塩酸水（3.75ml）を加え、さらに水
を加え、酢酸エチル抽出し、水洗、芒硝乾燥した
後溶媒留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、（2S，4R）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２，
２−ジメトキシカルボニルエチル）−４−tert−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1755，1710，1527，1400，1350，
1258。 上記と同様の方法により、（2S，4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−ヨードメチル−４
−tert−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
より（2S，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（２，２−ジメトキシカルボニルエチル）−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
を得た。 IRneat naxcm-1：1735，1700，1430，1403，1342。 参考例 36 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（２，２−ジメトキシカルボニル
エチル）−４−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジン（1.04ｇ）をメタノール（６ml）に
溶かし、室温で4N−水酸化ナトリウム水溶液
（３ml）を加え、同温度で1.5時間撹拌した後、反
応液に6N−塩酸水（６ml）、次いでテトラヒドロ
フラン（５ml）を加え、室温で２日間撹拌した
後、反応液に水、次いで重曹水を加え、アルカリ
性とし、水層をエーテル洗浄し、水層を塩酸水に
よりPH１として、酢酸エチル抽出し、水洗、芒硝
乾燥した後溶媒を留去して、（2S，4R）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２−
カルボキシエチル）−４−ヒドロキシピロリジン
を得た。 IRneat naxcm-1：1710，1610，1524，1435，1410，
1352。 参考例 37 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヨードメチル−４−ベンゾイルオ
キシピロリジン（1.05ｇ）をジメチルホルムアミ
ド（10ml）に溶かし、これに15％メチルメルカプ
タンナトリウム塩水溶液（1.40ｇ）を加え、窒素
気流中室温で30分間撹拌した後、反応液に酢酸エ
チルを加え、水洗し、芒硝乾燥後溶媒を留去し、
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより
精製し（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−メチルチオメチル−４−ベン
ゾイルオキシピロリジンを得た。 IRneat nax（cm-1）1700，1597，1518，1392，1339，
1263。 参考例 38 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチルチオメチル−４−ベンゾイ
ルオキシピロリジン（330mg）を乾燥クロロホル
ム（3.3ml）に溶かし、これにｍ−クロル過安息
香酸（385mg）を加え、６時間還流した後、反応
液にエーテルを加え、重曹水洗、食塩水洗し、芒
硝乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製し、（2S，4R）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
メチルスルホニルメチル−４−ベンゾイルオキシ
ピロリジンを得た。 IRnujol nax（cm-1）：1719，1692，1518，1450，
1345，1299。 参考例 39 （2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（354mg）のジクロルメタン（30
ml）の溶液に氷冷下、常法により調製したジアゾ
メタンジエチルエーテル溶液を加え、次いで触媒
量の三フツ化ホウ素−エーテル錯体を加え、同温
度で５分間撹拌した後、反応液を食塩水で洗浄
し、ジクロルメタン層を過し、液を重曹水
洗、食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにより精製し、（2S，4S）−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−２−メトキシメチ
ル−４−アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat nax（cm-1）：1700，1685，1516，1392，1340
，
1100。 参考例 40 次の表13に示すメタンスルホン酸誘導体は、そ
れぞれ対応するアルコールを用い、ｐ−トルエン
スルホニルフロリドをメタンスルホニルクロリド
に変えて、参考例６に記載の方法に準じて行うこ
とにより得られた。
【表】
【表】
参考例 41
次の表14に示すヨウ素化合物は、参考例７に記
載の方法に準じてメタンスルホン酸誘導体を処理
し、得られた。
載の方法に準じてメタンスルホン酸誘導体を処理
し、得られた。
【表】
参考例 42
（2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（２，２−ジメトキシカルボニル）エチル
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン（18ｇ）をメタノール（180ml）に溶かし、次
いで1N−水酸化ナトリウム水溶液（36ml）を加
え、室温で18時間撹拌した後、反応液に1N−塩
酸水（36ml）を加え、溶媒留去し、残渣を酢酸エ
チルで希釈し、食塩水洗芒硝乾燥、溶媒留去し、
（2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニルエ
チル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1732，1710，1680，1420，1350。 参考例 43 （2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニ
ルエチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジン（18.0ｇ）を乾燥ジメチルスルホキ
シド（90ml）に溶かし、140℃で３時間撹拌した
後、反応液を氷水に加え、酢酸エチル抽出、水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、（2R，4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1740，1705，1410，1358，1258。 参考例 44 （2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（３−ヨードプロピル）−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン（3.03ｇ）を用
い、参考例１−８と同様の方法により（2R，
4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−シアノプロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：2250，1705，1415，1358，1255，
1112。 参考例 45 （2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（３−シアノプロピル）−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン（1.69ｇ）のエタ
ノール（34ml）の溶液に５％パラジウム−カーボ
ン（338mg）を加え、常温常圧で２時間接触還元
した後、触媒を(v)液を液を溶媒留去し、（2R，
4R）−２−（３−シアノプロピル）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：2245，1460，1250，1080。 参考例 46 （2R，4R）−２−（３−シアノプロピル）−４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（1.02ｇ）のジオキサン（22ml）−水（15.5ml）の
溶液に4N−水酸化ナトリウム（７ml）を加え、
２時間還流した後反応液を6N−塩酸により中和
し、溶媒留去、残渣を水（10ml）に溶かし、次い
でトリエチルアミン（0.98ml）を加え、さらに２
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチオ−
４，６−ジメチルピリミジン（1.67ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（20ml）の溶液を加え、室温で５
時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルで希釈し、
次いで食塩水、希塩酸水、食塩水の順に洗浄し、
芒硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製し、（2R，4R）−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（３−シアノプロピル）−４−ヒドロキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：2250，1700，1520，1402，1345。 参考例 47 （2R，4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−シアノプロピル）−４−
ヒドロキシピロリジン（353mg）を用い参考例１
−９と同様の方法により、（2R，4R）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−
カルボキシプロピル）−４−ヒドロキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1608（sh），1518，1402，
1343。 参考例 48 シユウ酸クロライド（0.32ml）の乾燥ジクロル
メタン（7.9ml）の溶液に窒素気流中−45℃〜−
56℃で乾燥ジメチルスルホキシド（0.56ml）を加
え、同温度で20分撹拌した後、（2R，4R）−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルピ
ロリジン（1.30ｇ）の乾燥ジクロルメタン（6.2
ml）を−50℃〜−60℃で加え、同温度で15分間撹
拌した後、トリエチルアミン（2.2ml）を−50℃
〜−60℃で加え、加えた後室温にもどし反応液を
食塩水、希塩酸水、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾
燥溶媒留去し、（2R，4R）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−（２−ホルミルエチル）−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。 IRneat naxcm-1：1703，1413，1359，1255，1110。 上記と同様の方法により、（2R，4R）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジンより（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ホルミルメチル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
を得た。 IRneat naxcm-1：1723（sh），1703，1520，1400，
1342。 参考例 49 ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルトリフエニ
ルホスホニウムブロマイド（2.15ｇ）をジクロル
メタン（40ml）に溶かし、これに飽和重曹水（30
ml）を加え、室温で５分間撹拌し、ジクロルメタ
ン層を分液し芒硝乾燥、芒硝を別し、液に
（2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（２−ホルミルエチル）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシピロリジン（1.29ｇ）のジクロル
メタン（30ml）の溶液を加え、30分間還流し、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製
し、（2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデン
プロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：702，1649，1408，1363，1148。 参考例 50 （2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデン
プロピル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ピロリジン（1.17ｇ）のエタノール（24ml）の溶
液に５％パラジウム−カーボン（350mg）を加え、
常温常圧で３時間接触水素添加した後、触媒を
別し、溶媒留去し、（2R，4R）−２−（４−ｔ−
ブトキシカルボニルブチル）−４−ｔ−ブチルメ
チルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1730，1460，1365，1250，1147。 参考例 51 （2R，4R）−２−（４−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルブチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシピロリジン（770mg）をテトラヒドロフラ
ン（７ml）に溶かし、２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルチオ−４，６−ジメチルピリミジ
ン（719mg）を加え、室温で２時間撹拌した後、
反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水、希塩酸
水、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し、
（2R，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1730（sh），1712，1528，1402，
1350。 参考例 52 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルブチル−４−アセチルチオピロリジン（493mg）
をトリフルオロ酢酸（2.5ml）に溶かし、室温で
15分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸を留去し、
（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（４−カルボキシブチル）−４−アセ
チルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1702，1520，1002，1343。 参考例 53 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（２−カルボキシエチル）−４−ア
セチルチオピロリジン（323mg）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（3.3ml）の溶液にトリエチルアミ
ン（150mg）を加え、次いでｐ−ニトロベンジル
ブロマイド（324mg）を加え、そのまま室温で3.5
時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチル
抽出、重曹水洗、水洗、希塩酸水洗、水洗し、芒
硝乾燥後溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーにより精製し（2R，4S）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−（２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルエチル）−４−
アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1732，1697，1515，1393，1342。 参考例 54 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（218mg）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（2.2ml）の溶液に１，1′−ジメチルヒドラ
ジン（63mg）及びＮ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（159mg）を加え、室温で３時間撹
拌した後、反応液を過し、液を溶媒留去し残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精
製し、 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−〔（１，４−ジメチルヒドラジノカル
ボニルメチル−４−アセチルオピロリジンを得
た。 IRneat naxcm-1：1700，1660，1515，1418，1340。 参考例 55 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−ヒドロキ
シピロリジン（5.39ｇ）の乾燥メタノール（54
ml）の溶液に濃硫後（0.9ml）を加え、４時間還
流した後、反応液に1N−水酸化ナトリウム水溶
液を加え、中和し、溶媒留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、水洗し、芒硝乾燥後溶媒留去し、
（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−メトキシカルボニルメチル−４−ヒ
ドロキシを得た。 IRneat naxcm-1：1740，1708，1528，1440，1348。 上記の参考例と同様にして、（2R，4R）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２
−メトキシカルボニルエチル）−４−ヒドロキシ
ピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1730，1688，1523，1352。 参考例 56 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ホルミルメチル−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン（423mg）のエ
タノール（２ml）の溶液に室温で１，１−ジメチ
ルヒドラジン（65mg）を加え、同温度で15分間撹
拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、
芒硝乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製し、（2R，4R）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（２−ジメチルヒドラゾノエチル）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1713，1528，1405，1348。 参考例 57 メトキシアミン塩酸塩（124mg）の水（４ml）
の溶液に室温で酢酸ナトリウム（244mg）を加え、
次いで（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ホルミルメチル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジン（418mg）
のエタノール（５ml）の溶液を加え、同温度で30
分間撹拌した後、反応液に酢酸エチルで希釈し、
水洗、重曹水洗し、芒硝乾燥後、溶媒留去し、残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精
製し、（2R，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シ−２−（２−メトキシイミノエチル）−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1705，1523，1400，1343。 参考例 58 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（２−アセトキシエチル）−４−ア
セチルチオピロリジン（204mg）をメタノール
（５ml）に溶かし、次いで窒素気流中室温で1N−
水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え、同温度
で30分間撹拌した後、反応液に1N−塩酸水（1.2
ml）を加え、次いで酢酸エチルで希釈し、食塩水
洗を５回した後、芒硝乾燥し、溶媒を留去し、残
渣をシリカルクロマトグラフイーにより精製し、
（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メル
カプトピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1690，1522，1432，1408，1348。 上記の参考例と同様にして（2R，4S）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−
ヒドロキシプロピル）−４−メルカプトピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1695，1522，1433，1410，1350。 参考例 59 （2R，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）−4t−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（900mg）
を乾燥ピリジン（2.25ml）に溶かし、次いで室温
で無水酢酸（2.25ml）を加え、同温度で１時間撹
拌した後、反応液をエーテルで希釈し、次いで食
塩水、希塩酸、食塩水、重曹水、食塩水の順に洗
浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、（2R，4R）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（２−アセトキシエチル）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1739，1005，1522，1408，1350。 上記参考例と同様にして（2R，4R）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−
アセトキシプロピル）−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1739，1712，1522，1401，1345。
−２−（２，２−ジメトキシカルボニル）エチル
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジ
ン（18ｇ）をメタノール（180ml）に溶かし、次
いで1N−水酸化ナトリウム水溶液（36ml）を加
え、室温で18時間撹拌した後、反応液に1N−塩
酸水（36ml）を加え、溶媒留去し、残渣を酢酸エ
チルで希釈し、食塩水洗芒硝乾燥、溶媒留去し、
（2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニルエ
チル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1732，1710，1680，1420，1350。 参考例 43 （2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（２−カルボキシ−２−メトキシカルボニ
ルエチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジン（18.0ｇ）を乾燥ジメチルスルホキ
シド（90ml）に溶かし、140℃で３時間撹拌した
後、反応液を氷水に加え、酢酸エチル抽出、水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、（2R，4R）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1740，1705，1410，1358，1258。 参考例 44 （2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（３−ヨードプロピル）−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン（3.03ｇ）を用
い、参考例１−８と同様の方法により（2R，
4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−シアノプロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：2250，1705，1415，1358，1255，
1112。 参考例 45 （2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（３−シアノプロピル）−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシピロリジン（1.69ｇ）のエタ
ノール（34ml）の溶液に５％パラジウム−カーボ
ン（338mg）を加え、常温常圧で２時間接触還元
した後、触媒を(v)液を液を溶媒留去し、（2R，
4R）−２−（３−シアノプロピル）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：2245，1460，1250，1080。 参考例 46 （2R，4R）−２−（３−シアノプロピル）−４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（1.02ｇ）のジオキサン（22ml）−水（15.5ml）の
溶液に4N−水酸化ナトリウム（７ml）を加え、
２時間還流した後反応液を6N−塩酸により中和
し、溶媒留去、残渣を水（10ml）に溶かし、次い
でトリエチルアミン（0.98ml）を加え、さらに２
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルチオ−
４，６−ジメチルピリミジン（1.67ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（20ml）の溶液を加え、室温で５
時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルで希釈し、
次いで食塩水、希塩酸水、食塩水の順に洗浄し、
芒硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製し、（2R，4R）−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
（３−シアノプロピル）−４−ヒドロキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：2250，1700，1520，1402，1345。 参考例 47 （2R，4R）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−シアノプロピル）−４−
ヒドロキシピロリジン（353mg）を用い参考例１
−９と同様の方法により、（2R，4R）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−
カルボキシプロピル）−４−ヒドロキシピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1700，1608（sh），1518，1402，
1343。 参考例 48 シユウ酸クロライド（0.32ml）の乾燥ジクロル
メタン（7.9ml）の溶液に窒素気流中−45℃〜−
56℃で乾燥ジメチルスルホキシド（0.56ml）を加
え、同温度で20分撹拌した後、（2R，4R）−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキ
シプロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルピ
ロリジン（1.30ｇ）の乾燥ジクロルメタン（6.2
ml）を−50℃〜−60℃で加え、同温度で15分間撹
拌した後、トリエチルアミン（2.2ml）を−50℃
〜−60℃で加え、加えた後室温にもどし反応液を
食塩水、希塩酸水、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾
燥溶媒留去し、（2R，4R）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−（２−ホルミルエチル）−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得
た。 IRneat naxcm-1：1703，1413，1359，1255，1110。 上記と同様の方法により、（2R，4R）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジンより（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ホルミルメチル−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
を得た。 IRneat naxcm-1：1723（sh），1703，1520，1400，
1342。 参考例 49 ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルトリフエニ
ルホスホニウムブロマイド（2.15ｇ）をジクロル
メタン（40ml）に溶かし、これに飽和重曹水（30
ml）を加え、室温で５分間撹拌し、ジクロルメタ
ン層を分液し芒硝乾燥、芒硝を別し、液に
（2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−２
−（２−ホルミルエチル）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシピロリジン（1.29ｇ）のジクロル
メタン（30ml）の溶液を加え、30分間還流し、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製
し、（2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデン
プロピル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：702，1649，1408，1363，1148。 参考例 50 （2R，4R）−１−ベンジルオキシカルボニル
−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデン
プロピル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ピロリジン（1.17ｇ）のエタノール（24ml）の溶
液に５％パラジウム−カーボン（350mg）を加え、
常温常圧で３時間接触水素添加した後、触媒を
別し、溶媒留去し、（2R，4R）−２−（４−ｔ−
ブトキシカルボニルブチル）−４−ｔ−ブチルメ
チルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1730，1460，1365，1250，1147。 参考例 51 （2R，4R）−２−（４−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルブチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシピロリジン（770mg）をテトラヒドロフラ
ン（７ml）に溶かし、２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルチオ−４，６−ジメチルピリミジ
ン（719mg）を加え、室温で２時間撹拌した後、
反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水、希塩酸
水、食塩水の順に洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し、
（2R，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ブチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ
ロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1730（sh），1712，1528，1402，
1350。 参考例 52 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルブチル−４−アセチルチオピロリジン（493mg）
をトリフルオロ酢酸（2.5ml）に溶かし、室温で
15分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸を留去し、
（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（４−カルボキシブチル）−４−アセ
チルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1702，1520，1002，1343。 参考例 53 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（２−カルボキシエチル）−４−ア
セチルチオピロリジン（323mg）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（3.3ml）の溶液にトリエチルアミ
ン（150mg）を加え、次いでｐ−ニトロベンジル
ブロマイド（324mg）を加え、そのまま室温で3.5
時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチル
抽出、重曹水洗、水洗、希塩酸水洗、水洗し、芒
硝乾燥後溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーにより精製し（2R，4S）−１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−２−（２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルエチル）−４−
アセチルチオピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1732，1697，1515，1393，1342。 参考例 54 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−アセチル
チオピロリジン（218mg）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（2.2ml）の溶液に１，1′−ジメチルヒドラ
ジン（63mg）及びＮ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（159mg）を加え、室温で３時間撹
拌した後、反応液を過し、液を溶媒留去し残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精
製し、 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−〔（１，４−ジメチルヒドラジノカル
ボニルメチル−４−アセチルオピロリジンを得
た。 IRneat naxcm-1：1700，1660，1515，1418，1340。 参考例 55 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシメチル−４−ヒドロキ
シピロリジン（5.39ｇ）の乾燥メタノール（54
ml）の溶液に濃硫後（0.9ml）を加え、４時間還
流した後、反応液に1N−水酸化ナトリウム水溶
液を加え、中和し、溶媒留去し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、水洗し、芒硝乾燥後溶媒留去し、
（2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−メトキシカルボニルメチル−４−ヒ
ドロキシを得た。 IRneat naxcm-1：1740，1708，1528，1440，1348。 上記の参考例と同様にして、（2R，4R）−１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（２
−メトキシカルボニルエチル）−４−ヒドロキシ
ピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1730，1688，1523，1352。 参考例 56 （2S，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ホルミルメチル−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシピロリジン（423mg）のエ
タノール（２ml）の溶液に室温で１，１−ジメチ
ルヒドラジン（65mg）を加え、同温度で15分間撹
拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、
芒硝乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより精製し、（2R，4R）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（２−ジメチルヒドラゾノエチル）−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1713，1528，1405，1348。 参考例 57 メトキシアミン塩酸塩（124mg）の水（４ml）
の溶液に室温で酢酸ナトリウム（244mg）を加え、
次いで（2S，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−ホルミルメチル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシピロリジン（418mg）
のエタノール（５ml）の溶液を加え、同温度で30
分間撹拌した後、反応液に酢酸エチルで希釈し、
水洗、重曹水洗し、芒硝乾燥後、溶媒留去し、残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより精
製し、（2R，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シ−２−（２−メトキシイミノエチル）−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1705，1523，1400，1343。 参考例 58 （2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−（２−アセトキシエチル）−４−ア
セチルチオピロリジン（204mg）をメタノール
（５ml）に溶かし、次いで窒素気流中室温で1N−
水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え、同温度
で30分間撹拌した後、反応液に1N−塩酸水（1.2
ml）を加え、次いで酢酸エチルで希釈し、食塩水
洗を５回した後、芒硝乾燥し、溶媒を留去し、残
渣をシリカルクロマトグラフイーにより精製し、
（2R，4S）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メル
カプトピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1690，1522，1432，1408，1348。 上記の参考例と同様にして（2R，4S）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−
ヒドロキシプロピル）−４−メルカプトピロリジ
ンを得た。 IRneat naxcm-1：1695，1522，1433，1410，1350。 参考例 59 （2R，4R）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（２−ヒドロキシエチル）−4t−
ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（900mg）
を乾燥ピリジン（2.25ml）に溶かし、次いで室温
で無水酢酸（2.25ml）を加え、同温度で１時間撹
拌した後、反応液をエーテルで希釈し、次いで食
塩水、希塩酸、食塩水、重曹水、食塩水の順に洗
浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留去し、（2R，4R）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−
（２−アセトキシエチル）−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1739，1005，1522，1408，1350。 上記参考例と同様にして（2R，4R）−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−
アセトキシプロピル）−４−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシピロリジンを得た。 IRneat naxcm-1：1739，1712，1522，1401，1345。
１ Ｍ（hfa）2・１、２−DMEで表わされ、Ｍは
MgまたはZnであり、hfaは１、１、１、５、５、
５−ヘキサフルオロ−２、４−ペンタンジオネー
トであり、かつ１、２−DMEは中性１、２−ジ
メトキシエタン配位子である錯化合物。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の錯化合物におい
て、前記ＭがMgである前記錯化合物。 ３ 特許請求の範囲第１項記載の錯化合物におい
て、前記ＭがZnである前記錯化合物。 ４ Ｍ（hfa）2・１、２−DMEで表わされ、Ｍは
MgまたはZnであり、hfaは１、１、１、５、５、
５−ヘキサフルオロ−２、４−ペンタンジオネー
トであり、かつ１、２−DMEは中性１、２−ジ
メトキシエタン配位子である錯化合物を製造する
方法であつて、β−ジケトネート水和物Ｍ
（hfa）2・H2Oを配位子１、２−DMEと反応させ
ることよりなる前記方法。
MgまたはZnであり、hfaは１、１、１、５、５、
５−ヘキサフルオロ−２、４−ペンタンジオネー
トであり、かつ１、２−DMEは中性１、２−ジ
メトキシエタン配位子である錯化合物。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の錯化合物におい
て、前記ＭがMgである前記錯化合物。 ３ 特許請求の範囲第１項記載の錯化合物におい
て、前記ＭがZnである前記錯化合物。 ４ Ｍ（hfa）2・１、２−DMEで表わされ、Ｍは
MgまたはZnであり、hfaは１、１、１、５、５、
５−ヘキサフルオロ−２、４−ペンタンジオネー
トであり、かつ１、２−DMEは中性１、２−ジ
メトキシエタン配位子である錯化合物を製造する
方法であつて、β−ジケトネート水和物Ｍ
（hfa）2・H2Oを配位子１、２−DMEと反応させ
ることよりなる前記方法。
Claims (1)
- （式中、R3およびR4は同一でも、異なつてい
てもよく、水素原子または低級アルキル基を示す
か、またはR3とR4が一緒になつてアルキレン基
を示す。） で表わされる基、一般式(2) −ZCOR5 (2) （式中、Ｚは−NH−基または酸素原子を示
し、R5はアミノ基、低級アルキル置換アミノ基、
低級アルコキシ基または低級アルキル基を示す。） で表わされる基、一般式(3) （式中、R6は水素原子または低級アルキル基
を示す。） で表わされる基、一般式(4) −CH＝Ｎ−R7 (4) （式中、R7は低級アルキル置換アミノ基また
は低級アルコキシ基を示す。） で表わされる基または一般式(5) （式中、R8，R9およびR10は同一でも、異なつ
ていてもよく、水素原子または低級アルキル基を
示す。） で表わされる基を示すか、またはＸはアミノ基，
保護されたアミノ基，カルボキシル基，低級アル
コキシカルボニル基，アラルキルオキシカルボニ
ル基，シアノ基，水酸基，低級アルコキシ基，低
級アルキルチオ基または低級アルカンスルホニル
基を示し、Ｙは水素原子、アミノ基の保護基、一
般式(6) （式中、R11、およびR12は同一でも、異なつ
ていてもよく、水素原子または低級アルキル基を
示す。） で表わされる基、または一般式(7) （式中、R20は水素原子または低級アルキル基
を示す。） で表わされる基を示し、ｎは１〜４の整数を示
す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩。 ２ 一般式〔〕で示される化合物が一般式〔
−α〕 〔式中、R1aは水素原子または低級アルキル基
を示し、Xcは一般式(1) で表わされる基、一般式(2) −ZCOR5 (2) で表わされる基、一般式(3) で表わされる基、一般式(4) −CH＝Ｎ−R7 (4) で表わされる基または一般式(5) で表わされる基を示すか、またはXcはアミノ基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シ
アノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基または低級アルカンスルホニル基を示
し、Ycは水素原子、一般式(6) で表わされる基または一般式(7) で表わされる基を示す。〕 で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項
に記載のβ−ラクタム化合物およびその塩。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23406484 | 1984-11-08 | ||
| JP59-234064 | 1984-11-08 | ||
| JP60-577 | 1985-01-07 | ||
| JP60-1925 | 1985-01-09 | ||
| JP60-211857 | 1985-09-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62155279A JPS62155279A (ja) | 1987-07-10 |
| JPH0529229B2 true JPH0529229B2 (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=16965019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60247948A Granted JPS62155279A (ja) | 1984-11-08 | 1985-11-07 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62155279A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5317016A (en) * | 1991-08-20 | 1994-05-31 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
| WO1993006102A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de 2-(pyrrolidinylthio substitue) carbapenem |
| AU680736B2 (en) * | 1994-02-25 | 1997-08-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbapenem derivative |
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| KR102694317B1 (ko) * | 2017-06-09 | 2024-08-09 | 포브 신서시스 인코포레이티드 | 세균 감염의 치료를 위한 카바페넴 화합물 및 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60104088A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
-
1985
- 1985-11-07 JP JP60247948A patent/JPS62155279A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62155279A (ja) | 1987-07-10 |
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