JPH046714B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はナフチリジン化合物に関するものであ
る。 本発明者等は種々の海産動物体内に含まれる生
理活性物質を探索中のところ、海綿
（Aaptosaaptos）中に含まれる、ある種の物質
が、平滑筋に対するノルアドレナリンによる収縮
反応を選択的に抑制する作用、すなわち、α−遮
断作用（交感神経遮断作用）を有することを確認
し、この知見に基ずいてさらに検討の結果本発明
を達成した。 すなわち、本発明の要旨は、 式 （式中Ｒはメチル基または水素原子を示す） で表わされる化合物、及びその誘導体である８−
メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕
〔１，６〕ナフチリジン、５，６−ジヒドロ−８，
９−ジメトキシ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，
６〕ナフチリジン、４−アセチル−５，６−ジヒ
ドロ−８，９−ジメトキシ−４Ｈ．ベンゾ［ｄ
ｅ］［１，６］ナフチリジンから選ばれたナフチ
リジン化合物に存する。 本発明を詳細に説明するに、本発明における前
示(1)式で示される化合物は、いずれも文献未載の
新規化合物であつて、例えば海綿
（Aaptosaaptos）をホモジナイズし、後記実施例
に示すように、適当な溶媒を用いて抽出し、カラ
ムクロマトグラフイーを用いて分画し、さらに溶
媒で再結晶することによつて単離することができ
る。本発明者等は、前示(1)式におけるＲがメチル
基の化合物である、後記(2)式で示される８，９−
ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕
ナフチリジンをアアブタミン（aaptamine）と命
名し、またＲが水素原子の化合物である、後記(3)
式で示される８−メトキシ−９−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフチリジンを
デメチルアアブタミン（demethylaaptamine）
と命名した。後者の化合物は次式に示すように、
アルカリ水溶液中で空気により容易に酸化されて
(4)式の８−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−ベンゾ
〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフチリジンとなる。 前述のアアブタミン〔(2)式の化合物〕を適当な
触媒例えば白金触媒の存在下で接触還元すると、
次式に示すように、還元誘導体（ジヒドロ体）で
ある５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ−４
Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフチリジン(5)
となり、これを例えばピリジン中無水酢酸でアセ
チル化することによりモノアセチル誘導体である
４−アセチル−５，６−ジヒドロ−８，９−ジメ
トキシ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフ
チリジン(6)が生成する。 以上に掲げた(4)〜(6)式のナフチリジン化合物
も、いずれも文献未載の新規化合物であつて、後
記実施例に示す、マススペクトル、UV吸収スペ
クトル、IR吸収スペクトル、 ¹H−NMR、 ¹³C
−NMR、融点等の結果からそれぞれの構造が確
認される。またこれらの化合物は、血管等の平滑
筋に対し優れたα−遮断作用、すなわち交感神経
遮断作用を有し、例えば血圧降下剤としての用途
が期待される。以下に実施例を示すが、本発明は
以下の実施例に限られるものではない。 実施例 １ アアブタミンおよびデメチルアアブタミンの単
離 沖縄本島沿岸で採取した海綿（Aaptos
aaptos）986ｇ（湿重量）を破砕してホモジナイ
ズし、メタノールを用いて４回（２，２，２
および１宛）抽出し、抽出液を減圧下濃縮、
乾固し、その残渣をエタノールに溶解する。不溶
物を別した溶液を減圧下、濃縮、乾固し、残渣
を少量のクロロホルム−メタノール（８：２）に
溶解してシリカゲル600ｇを充填したカラム（長
さ80cm、直径4.6cm）に吸着させ、クロロホルム
−メタノール（８：２）５で溶出し、引続いて
クロロホルム−メタノール（７：３）３で溶出
した。最初から1000〜4000mlの溶出画分（画分１
という）を採取し、引続き4000〜6000mlの溶出画
分（画分２という）を採取した。 画分１を減圧下濃縮乾固し、得られた暗緑色粉
末を、シリカゲル300ｇをを充填したカラム（長
さ40cm、直径4.6cm）に吸着させ、クロロホルム
−メタノール（８；２）１で溶出してその15〜
720mlの溶出画分を減圧下濃縮することによりア
アブタミンの粗粉末6.2ｇを得た。これをメタノ
ール−アセトンで３回再結晶して螢光を有する黄
色結晶の前示(2)式で示されるアアブタミン1.7ｇ
を得た。 一方、前記画分22を減圧濃縮乾固し、得られた
粉末をメタノール−アセトンで再結晶して螢光を
有する緑黄色末状の前示(3)式で示されるデメチル
アアブタミン3.53ｇを得た。 上記に得たアアブタミンおよびデメチルアアブ
タミンの融点、マススペクトル（MS）、UV吸収
スペクトル、IR吸収スペクトル、NMRR等の測
定結果はつぎの通りである。 (1) アアブタミン 融点110〜113℃；MS_n/z228（M⁺）、213（M⁺−
CH₃），183，170，95，93；HR−MS（高分解能
MS）228.0885（C₁₃H₁₂N₂O₃の計算値228.0896）；
UVλ^H2O _nax214（ε13700），236（ε14700），255
（ε17900），309（ε3640），352（ε（3750），381
（ε5000），394（ε4570）；IR（KBr）3400，3020，
1655，1605，1325，1245cm^-1； ¹H−NMR
（DMSO−d₆，δin ppm）3.86（3H，Ｓ），4.03
（3H，Ｓ），6.52（1H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），6.93（1H，
ｄ，Ｊ＝7.3Hz），7.18（1H，Ｓ），7.45（1H，ｄ，
Ｊ＝7.3Hz），7.90（1H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），12.35
（1H，brs，重水添加で消失），13.10（1H，brs，
重水添加で消失）； ¹³−NMR（D₂O，δin ppm）
57.0（ｑ），61.1（ｑ），98.3(d)，101.3(d)，113.5(d
)，
115.9（Ｓ），129.2(d)，131.2（Ｓ），132.6（Ｓ），
141.4(d)，149.4（Ｓ），157.1（Ｓ） (ロ) デメチルアアブタミン 融点248〜251℃（分解、封管中）；MS_n/z214
（M⁺），199（M⁺−CH₃），196，171；UVλ^H2O _nax
（nm）241（ε18300），313（ε3890），370（ε4470）
，
400（ε4130）；IR（KBr）3300，1670，1640，
1620，1560，1325，1250，1110cm^-1； ¹H−
NMR（DMSO−d₆，δin ppm）3.98（3H，Ｓ），
6.32（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz），6.79（1H，ｄ，Ｊ＝
7.2Hz），7.10（1H，Ｓ），7.23（1H，ｄ，7.2Hz），
7.74（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz）； ¹³C−NMR（D₂O，
δin ppm）56.5（ｑ），97.1(d)，100.2(d)，113.4
（Ｓ），115.4(d)，127.0(d)，127.0（Ｓ），128.0（Ｓ
），
128.9（Ｓ），140.7(d)，149.0（Ｓ），151.2（Ｓ） 実施例 ２ ８−メトキシ−９−オキキソ−９Ｈ−ベンゾ
〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフチリジンの調製（デメ
チルアアブタミンの酸化） 実施例１で得たデメチルアアブタミン49.4mgを
0.5mlのメタノールおよび0.2Mの炭酸ソーダ（0.5
ml）混合溶液に溶解し、開放下で１時間撹拌して
酸化処理する。ついで減圧下蒸留して溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルの調製用薄層板を用いクロ
ロホルム−メタノール（７：１）を展開液として
精製して、螢光を有する黄色結晶の前示(4)式で示
される、８−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフチリジン30mg（収率
61％）を得た。本品の物性値はつぎの通りであ
る。融点198〜200℃（分解）；MS_n/z212，183，
154；UVλ^H2O _nax（nm）235（ε10600），308（ε1740）
，
360（ε5540），373（ε5040），414（ε2310）；IR
（KBr）1665，1620，1580，1275，1100cm^-1；
¹³C NMR（CDCl₃−CDOD，δin ppm）56.4（ｑ），
108.7(d)，118.2（Ｓ），122.3(d)，126.9(d)，137.1
（Ｓ），147.3（Ｓ），149.2(d)，156.3（Ｓ），157.1(
d)，
177.9（Ｓ） 実施例 ３ ５，６−ジヒドロ−８，９−ジメトキシ−４Ｈ
−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフチリジンの
調製（アアブタミンの還元） 実施例１で得たアアブタミン342mgを、酢酸101
mlおよび濃塩酸１mlの混合溶媒に溶解し、これに
酸化白金（触媒）60mgを添加し、80℃で一夜間、
水素ガスを導入して還元する。反応後、触媒を
別し、減圧下溶媒を留去し、残渣をアセトンで再
結晶化して、螢光を有する淡黄色針状結晶の前示
(5)式で示される５，６−ジヒドロ−8.9−ジメト
キシ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフチ
リジン240mg（収率70％）を得た。本品の物性値
は次の通りである。融点137〜139℃（封管中）；
MS_n/z230，229，215，213，201，199，170；
UVλ^H2O _nax（nm）236（ε24800），242（ε23900），27
2
（ε7150），282（ε7550），323（ε8480），333（ε8
700），
346（ε7380）；IR（KBr）3420，1620，1350，
1305，1120，1025，810cm^-1； ¹H−NMR
（DMSO d₆，δin ppm）3.13（2H，ｔ，Ｊ＝7.1
Hz），3.64（2H，dt，Ｊ＝1.6Hzおよび7.1Hz3.88
（3H，Ｓ），4.01（3H，Ｓ），6.63（1H，ｄ，Ｊ＝
7.1Hz），7.34（1H，Ｓ），8.13（1H，ｄ，Ｊ＝7.1
Hz），9.78（brs、重水添加で消失）； ¹³C−NMR
（CD₃OD，δin ppm）27.0（ｔ），40.8（ｔ），57.3
（ｑ），61.8（ｑ），100.4(d)，109.2（Ｓ），112.0(d
)，
131.3（Ｓ），133.7（Ｓ），135.3（Ｓ），141.4(d)，
156.0（Ｓ），156.8（Ｓ） 実施例 ４ ４−アセチル−５，６−ジヒドロ−８，９−ジ
メトキシ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕
ナフチリジンの調製（アセチル化） 実施例３で得た前示(5)式の化合物100mgをピリ
ジン６mlに溶解し、無水酢酸0.6mlを加えて60℃
で３時間反応させた。反応後溶媒を減圧下留去
し、残渣をクロロホルム−メタノール（９：１）
に溶解し、これを少量のシリカゲル充填カラムを
用い、クロロホルム−メタノール（９：１）を溶
出液として精製し、さらにエーテルで結晶化し
て、螢光を有する無色粉末の前示(6)式で示される
４−アセチル−５，６−ジヒドロ−８，９−ジメ
トキシ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ ｅ〕〔１，６〕ナフ
チリジン102mg（収率82％）を得た。本品の物性
値はつぎの通りである。融点122〜124℃；MS_n/z
272（M⁺），257（M⁺−CH₃），243，229（M⁺−
COCH₃），215；IR（KBr）1665，1610，1595，
1505，1405，1290，1115cm^-1； ¹H−NMR
（CD₃OD，δin ppm）2.58（3H，Ｓ），3.36（2H，
ｔ，Ｊ＝6.2Hz），4.06（3H，Ｓ），4.13（3H，Ｓ），
4.25（2H，ｔ，Ｊ＝6.2Hz），7.56（1H，Ｓ），8.27
（1H，ｄ，Ｊ＝7.6Hz），8.70（1H，ｄ，Ｊ＝7.6
Hz）； ¹³C−NMR（CDCl₃，δin ppm）23.6（ｑ），
29.7（ｔ），43.3（ｔ），56.7（ｑ），61.5（ｑ），11
0.9
(d)，113.1(d)，115.1（Ｓ），127.8（Ｓ），141.6（Ｓ
），
144.0，150.1(d)，151.3（Ｓ），169.5（Ｓ） 参考例 ウサギ血管に対する交感神経遮断作用（α−遮
断作用） 雄性ウサギ（2.5〜３Kg）をぼく殺し、放血後
胸部大動脈を摘出し、ら線状に切り、クレブス−
リンゲル（Krebs−Ringer）溶液を入れた容量マ
グヌス（Magnus）管中に懸垂した。その栄養液
は37℃に保ち、95％O₂−５％CO₂を通気した。こ
の動脈切片に１ｇの静止張力を付加し、薬物投与
前１時間インキユベーシヨン（incubation）し
た。ついで、これに実施例１で得たアアブタミン
（３×10^-5M）を投与し、15分後に種々の濃度の
ノルアドレナリンを投与して、その等張性収縮の
変化をトランジユーサーを介して記録計に記録し
た。 第１図は、アアブタミンがノルアドレナリンに
よる大動脈の収縮反応を抑制することを示す。す
なわち、第１図において、横軸はノルアドレナリ
ン濃度を、また縦軸は収縮反応率（％）を示し、
破線はノルアドレナリンのみを投与した場合（コ
ントロール）、また実線はこれにアアブタミンを
投与した場合を示すが、この図から明らかなよう
に、アアブタミン（３×10^-5M）の投与は、ノル
アドレナリン（10^-8〜３×10^-6M）の用量−作用
曲線を顕著に高用量側に平行移動させる（収縮を
抑制する）。なお、アアブタミンは、ヒスタミン、
塩化カリウム等による動脈の収縮反応には何等影
響を与えない。以上のことから、アアブタミンは
同動脈に対し交感神経遮断作用（α−遮断作用）
を示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、種々のノルアドレナリン濃度と平滑
筋収縮率との関係を表すグラフであり、破線はノ
ルアドレナリンのみの場合、実線は薬剤投与の場
合を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒはメチル基または水素原子を示す） で表わされる化合物、及びその誘導体である８−
   メトキシ−９−オキソ−9H−ベンゾ［ｄ ｅ］
   ［１，６］ナフチリジン、５，６−ジヒドロ−８，
   ９−ジメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ ｅ］［１，
   ６］ナフチリジン、４−アセチル−５，６−ジヒ
   ドロ−８，９−ジメトキシ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ
   ｅ］［１，６］ナフチリジンから選ばれたナフチ
   リジン化合物。