JPH0469395A - 新規な２１―置換ステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なステロイド化合物に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕ステロ
イド剤は皮膚疾患治療に欠くことができない重要な治療
薬である。その適用範囲は炎症性疾患全般に渡っており
、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、賭漏性皮膚
炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔１、主婦湿疹、痒疹虫刺
症、薬理、中毒疹、乾量、掌諺膿庖症、偏平苔癖、光沢
苔癖、毛孔性紅色枇糠疹、ジベルばら色枇糠疹、紅班症
、紅皮症、円盤上紅斑性狼唐、天庖庸、類天庖庸、ジュ
ーリング庖疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋掌性白班、サル
コイドーンス、ケロイド、肥厚性鍛痕、慢性副腎皮質機
能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍性大腸炎等、かな
り広範囲で使用されている。

しかし、従来のステロイド剤では薬理作用が不十分のも
のも多く、患者の症状によっては長期間、大量投与を行
なわなければならないという問題があった。

そこで、少量又は短期間の投与でいかなる重症状患者に
対しても優れた薬理作用を発揮するステロイド化合物の
開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、後記−散大（Ｉ）で表される２１位をマロン酸か
ら誘導されるアシルオキシ基又はアシルチオ基で置換し
たステロイド化合物が、少量で極めて高い抗炎症効果を
示すことを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、 以下余白 （式中、Ｒｏは水酸基又は炭素数１〜６のアシルオキシ
基を示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｘ及びＹは同−又は異な
っていてもよい水素原子又は）＼ロゲン原子を示し、Ｚ
は酸素原子又はイオウ原子を示す。波線は立体配置がα
、βいずれでもよいことを、１．２位間の破線は二重結
合があってもよいことを示す。） で表される２１−置換ステロイド化合物を提供するもの
である。

一般式（Ｉ）中、Ｒ９で示される炭素数１〜６のアシル
オキシ基としては、ポルミルオキシ基、アセトキシ基、
プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノ
イルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。

Ｒ２及びＲ３で示される低級アルキル基としては、炭素
数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、具体的にはメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基ζｔ−ブチル基、アミル基等が挙げられる
。

また、Ｘ、Ｙで示されるハロゲン原子としては塩素、フ
ッ素、臭素又はヨウ素原子が挙げられる。

本発明の２１−置換ステ、ロイド化合物は、例えば次式
に従って製造することができる。

以下余白 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びｚは前記ト同シ
意味を有する。） 即ち、−散大（ｎ）で示されるステロイド骨格を有する
化合物と、−散大（ＩＩ［）で示されるマロン酸モノエ
ステルの酸クロライドを塩基性触媒の存在下、適当な溶
媒中で反応させるか、又は塩基性触媒それ自身を溶媒と
して反応させることにより、本発明ステロイド化合物Ｎ
）を製造することができる。

反応はステロイド化合物（Ｉ［）に対し、１〜３等ｔの
マロン酸モノエステルの酸クロライド（Ｉ［［）を塩基
性触媒の存在下、溶媒中で一３０〜４０℃、好ましくは
一２０〜１０℃で１〜２時間攪拌することによって行な
われる。塩基性触媒としては、例えばピリジン、トリエ
チルアミン、４ピロリジノピリジン、ジメチルアミノピ
リジン等が、溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム等がそれぞれ使用できる。

また、塩基性触媒それ自身を溶媒として用いる場合には
、ピリジン、トリエチルアミン等常温で液体のものが使
用できる。

なお、これらの反応によって得られたステロイド化合物
（Ｉ）は既知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー
、再結晶等により反応混合物から分離精製することがで
きる。

〔実施例〕

次に実施例及び試験例を挙げて、本発明を更に説明する
。

実施例１ ２１−（３−エトキシ−１，３−ジオキソプロポキシ）
−９−フルオロ−１１，１７−シヒドロキシー１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン３．２０−ジオン（化
合物番号１）の合成：乾燥ピリジン（６０ｄ）にベタメ
サゾン（４，０ｇ　）　　（１０，２ｍｍｏｊ！　）を
溶解し、冷却機ニヨリ２０℃に保ちよく攪拌しながらエ
チルマロニルクロライド（１，８４ｇ）　　（１２，２
３ｍｍｏｊ７）を滴下した。

反応溶液を一１０℃以下に保ち、２時間反応させた後、
薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認した。

反応溶液は１２％塩酸水溶液中にあけ、酢酸エチルを加
え抽出を行なった。抽出液は、炭酸水素す）　ＩＪウム
水溶液で１回、水で２回洗浄後、硫酸す）ＩＪウムで乾
燥し減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製を行なった後にアセトン／ヘキ
サンで再結晶し、目的の２ｌ−（３−エトキシ−１，３
−ジオキソプロポキシ）−９−フルオロ−１１，１７−
シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ−１゜４−ジエ
ン−３，２０−ジオン（化合物番号１）１．７ｇ　（収
率３２．９％）が得られた。

ｍ、ｐ、　　２０２−２０４℃ ＩＲν、。（にＳｒ）ｃｍ−’： ３４９２、３０５２．２９４８．２８８０．１７４８．
１？３２．１６６０゜１６２０、１４４６．１４１０．
１３７０．１３３４．１３００．１２５８゜１２４４、
１１９４．１１８２．１１５６．１１１４．１０？２．
１０５６゜１０４２、１０１８．１００２．９７８．９
５４．９２８．８９８．８５４゜８３０、８１４．７７
８．７００ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？　、）δｐｐｍ　：１、０６
　（ｓ、　３）１） １、１６’（ｄ、　６．９ｔｌｚ、　３Ｈ）１、２９　
（ｔ、　７．１Ｈｚ、　３Ｈ）１．５４（ｓ　　３Ｈ） １、４−２．８　（ｍ、　１３８） ３、５２　（ｓ、　２Ｈ） ４、２２　（ｑ、　７．１Ｈｚ、　２Ｈ）４、３４　（
ｄ、　８．２Ｈｚ、　ＩＨ）４、９３　（ｄ、　１７．
７Ｈｚ、　ＬＨ）５、０８　（ｄ、　１７．７Ｈｚ、　
１）１）６、１０　（ｓ、　１Ｎ） ６、３３　（ｄｄ、　１０．１ｆｌｚ、　１．７Ｈｚ、
　ＩＨ）７、２４　（６，１０，２）１ｚ、　ＬＨ）実
施例２ ２１−（３−エトキシ−１，３−ジオキソプロポキシ）
−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ１６β−メチル−１
７−［（１−オキソペンチル）オキシ〕−プレグナー１
．４−ジエン−３゜２０−ジオン（化合物番号２）の合
成：吉草酸ベタメサゾン（４，０ｇ）　　（８，３釦ｍ
ｏ！２）とエチルマロニルクロライド（１，９ｇ　）　
　（１２，’５９ｍｍｏ１）より、実施例１と同様な方
法により標記化合物１．５ｇ　（収率３０．３％）を得
た。

ＩＲνｓｉａｘ（Ｎｅａｔ）Ｃｍ−’　：３４６０、　
２９３８．　２８７２．　１７３７．　１６６８．　１
６２６．　１４５５゜１４１９、　１３９８．　１３７
１．　１３３８．　１２９３．　１２５７．　１２２１
゜１１？９．　１１１０．　１０５６．　１０３２．　
１００５．　９８１．　９５７゜’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ１３）δｐｐｍ　　：０、９１　（ｔ、　７．１Ｈ
ｚ、　３ｆｔ）０、９８　（ｓ、　３Ｈ） １、３０　（ｔ、　７．　ＩＨｚ、　３Ｈ）１、３５　
（ｄ、　７．３Ｈｚ、　３Ｈ）１、５６　（ｓ、　３Ｈ
） １、７５　（ｓ、　３）１） ２、３５　（ｔ、　７．５Ｈｚ、　２Ｈ）１、１−２．
８　（ｍ、　１３ｆｌ） ３．５０　（ｓ、　２Ｈ） ４、２０　（ｑ、　７．２Ｈｚ、　２Ｈ）４、３２　（
６，１５，８Ｈｚ、　ＩＩ（）４、３７＝４．５０　（
ｍ、　１ｔｌ）４、９０　（ｄ、　１５．８）１ｚ、　
ＬＨ）６、１３　（ｓ、　ＩＨ） ６、３５　（ｄｄ、　９．９Ｈｚ、　１．８Ｈｚ、　１
ｔｌ）７、２１　（ｄ、　９．９）１ｚ、　ＩＨ）実施
例３ ２１−［（３−エトキシ−１，３−ジオキソプロピル）
チオクー９−フルオロ−１１β、１フジヒドロキンー１
６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン（化合物番号３）の合成： ９−フルオロ−１１β、１７−ジヒドロキシ１６α−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン−２
１−チオール（０，５ｇ）　　（１，２２ｍｍｏｊりと
エチルマロニルクロライド（０，５５ｇ）（３，６７ｍ
ｍｏＪ　）より、実施例１と同様な方法により標記化合
物０．２５８ｇ　（０，４９ｍｍｏＪ）　　（収率４０
，２％）を得た。

ＩＲν、、、（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　：３４６０、　２
９８８．　２９４４．　１７４０．　１６９２．　１６
６４．　１６２０゜１４５６、　１３９６．　１３７２
．　１３０２．　１２５０．　１１７２．　１０４８゜
１０２０、８９４ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＩ　、）δｐｐｍ　　：１、０９　
（ｓ、　：Ｅ） １、１４　（ｄ、　６．９）１ｚ、　３）１）１、２９
　（ｔ、　７．１Ｈｚ、　３Ｈ）１、５５　（ｓ、　３
Ｈ） １、４−２．９　（ｍ、　１３Ｈ） ３、６３　（ｓ、　２Ｈ） ４、０５　（ｓ、　２Ｈ） ４、２１　（Ｑ、　７．１ｆｌｚ、　２Ｈ）４、３−４
．４　（ｍ、　１）１） ６、１２（ｓ、　ＬＨ） ６、３４　（ｄｄ、　１０．　ＩＨｚ、　１．７Ｈｚ、
　１）１）’ｒ、　２２　（ｄ、　１０．２Ｈｚ、　１
８）試験例 以下の方法により抗炎症作用の試験を行なった。

結果を第１表に示す。

（抗炎症作用の試験方法１） 本発明化合物及び比較薬物（ベタメサ・／ン、吉草酸ベ
タメサゾン）の各々を含有起炎斉］〔クロトン油（和光
純薬玉業■製）二ニーチル：ピリジン：水−５ニア０：
２０：５１を基剤として１ｏ　−３ｙ　ｓ度に調製し被
験液とした。１群５匹のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（５
週齢）に被験液並びに対照群として基剤のみを特性ピン
セットに固定した円形フェルトに浸潤させ（４００ｍ　
／フェルト、８００Ｉｉ１／耳）、右耳介の両側をこの
ビンセットによって１５秒間はさみ、一定圧（５００ｇ
重）で被験液等を塗布した。６時間後に両耳介をパンチ
（φ９　ｍｍ）にて打抜き、耳介重量を測定（７た。各
ステロイドの抗炎症作用の指標として、基剤に基づく右
耳介の重量増加に対する被験液による抑制率を下記の式
より求めた。

浮腫抑制率（％）　−１００−Ｙ／ＺＸ　１００Ｙ：被
験液を塗布したラットの右耳介と無処置の左耳介との重
量差（Ｏｇ） ２：基剤のみを塗布した対照群の右耳介と無処置の左耳
介との重量差（ｍｇ） （抗炎症作用の試験方法２） ＤＤＹ系雄性マウス（約３０ｇ）の腹邪をせん毛し、７
％塩化ピクリルエタノール溶液０．１５−をせん上部に
塗布した。６日後、１％塩化ピクリルオリーブ油液を右
耳介表裏に２０ｕｌずつ塗布し炎症を惹起し、惹起５時
間後、本発明化合物及び比較薬物（ベタメサゾン、吉草
酸ベタメサゾン）の１０−’Ｍ溶液（被験液、基剤；エ
タノール／プロピレングリコール＝７／３）４０１ｔｌ
を右耳表裏に塗布した。対照群はステロイド溶液のかわ
りに基剤のみを塗布した。惹起２４時間後に層殺し、両
耳切断後、パンチ（φ９　ｍｍ）にて打抜き、耳介重量
を測定した。各ステロイド抗炎症作用の指標として、基
剤に基づく右耳介の重量増加に対する被験液による抑制
率を試験方法１と同様にして求めた。

以下余白 〔発明の効果〕 本発明の２１−置換ステロイド化合物（Ｉ）は、強い抗
炎症作用を有するため、触媒性皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔１、主婦
湿疹、痒疹虫刺症、薬理、中毒疹、乾１、掌諺Ｉｌ庖症
、偏平苔１、光沢苔癖、毛孔性紅色枇糠疹、ジベルばら
色枇糠疹、紅斑症、紅皮症、円盤上紅斑性狼癒、天庖癒
、類天庖瘉、ジューリング庖疹状皮膚炎、円形脱毛症、
尋掌性白班、サルコイド−シス、ケロイド、肥厚性搬痕
、慢性副腎皮質機能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍
性大腸炎等の予防、治療、処置に使用することができ、
少量で顕著な効力を発揮するものである。

以　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水酸基又は炭素数１〜６のアシルオキ
   シ基を示し、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基を示
   し、Ｒ＿３は低級アルキル基を示し、Ｘ及びＹは同一又
   は異なっていてもよい水素原子又はハロゲン原子を示し
   、Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示す。波線は立体配置
   がα、βいずれでもよいことを、１、２位間の破線は二
   重結合があってもよいことを示す。） で表わされる２１−置換ステロイド化合物。