JPH0499794A - 新規な２１―置換ステロイド化合物 - Google Patents
新規な２１―置換ステロイド化合物Info
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- JPH0499794A JPH0499794A JP21417490A JP21417490A JPH0499794A JP H0499794 A JPH0499794 A JP H0499794A JP 21417490 A JP21417490 A JP 21417490A JP 21417490 A JP21417490 A JP 21417490A JP H0499794 A JPH0499794 A JP H0499794A
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- steroid compound
- carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なステロイド化合物に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕ステロ
イド剤は皮膚疾患治療に欠くことができない重要な治療
薬である。その適用範囲は炎症性疾患全般に渡っており
、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔癖、主婦湿疹、痒疹虫刺
症、薬疹、中毒疹、転摩、掌誼膿庖症、偏平苔癖、光沢
苔癖、毛孔性紅色粗糖疹、ジベルばら色枇糠疹、紅斑症
、紅皮症、円盤上紅斑性狼癒、天庖癒、類天庖癒、ジュ
ーリング庖疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋掌性白斑、サル
コイド−シス、ケロイド、肥厚性廠痕、慢性副腎皮質機
能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍性大腸炎等、かな
り広範囲で使用されている。
イド剤は皮膚疾患治療に欠くことができない重要な治療
薬である。その適用範囲は炎症性疾患全般に渡っており
、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔癖、主婦湿疹、痒疹虫刺
症、薬疹、中毒疹、転摩、掌誼膿庖症、偏平苔癖、光沢
苔癖、毛孔性紅色粗糖疹、ジベルばら色枇糠疹、紅斑症
、紅皮症、円盤上紅斑性狼癒、天庖癒、類天庖癒、ジュ
ーリング庖疹状皮膚炎、円形脱毛症、尋掌性白斑、サル
コイド−シス、ケロイド、肥厚性廠痕、慢性副腎皮質機
能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍性大腸炎等、かな
り広範囲で使用されている。
しかし、これらステロイド剤適用患者の多くは、身体の
広範囲にわたり長期投与を必要とする難治性皮膚患者で
ある為、医師によるステロイド剤の投与方法の工夫（包
帯密封法等）や、患者に対する投与方法の指導を行って
いるにもかかわらず、未だに副作用が問題となっている
。例えば、皮膚萎縮、ステロイドさ癒、ステロイド酒さ
、色素脱失、感染症等の局所副作用を始め、まれに、ク
ッシング様症状、小児における発育遅延、骨粗黙症等の
全身副作用も起こり得る。
広範囲にわたり長期投与を必要とする難治性皮膚患者で
ある為、医師によるステロイド剤の投与方法の工夫（包
帯密封法等）や、患者に対する投与方法の指導を行って
いるにもかかわらず、未だに副作用が問題となっている
。例えば、皮膚萎縮、ステロイドさ癒、ステロイド酒さ
、色素脱失、感染症等の局所副作用を始め、まれに、ク
ッシング様症状、小児における発育遅延、骨粗黙症等の
全身副作用も起こり得る。
これらの問題を解決するため、２１位がアルカンチオー
ルより誘導されたアルキルチオ基によって置換されたス
テロイド化合物も報告されているが、〔例えば、Ｓ、
Ｓ、Ｓｉｍｏｎｓ、 Ｂ、 Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、 ａｎ
ｄＤ、 Ｊｏｈｎｓｏｎ、 Ｂｉｏｃｈｅ＋ｎ１ｓｔｒ
ｙ、 １８．４９１５（１９７９）、Ｍ、 Ｐａｎ５
． Ｊ、 Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、 ＬｏＭｅｒｃｏｒ、
Ｂ、 Ｔｈｏｍｐｓｏｎ。
ルより誘導されたアルキルチオ基によって置換されたス
テロイド化合物も報告されているが、〔例えば、Ｓ、
Ｓ、Ｓｉｍｏｎｓ、 Ｂ、 Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、 ａｎ
ｄＤ、 Ｊｏｈｎｓｏｎ、 Ｂｉｏｃｈｅ＋ｎ１ｓｔｒ
ｙ、 １８．４９１５（１９７９）、Ｍ、 Ｐａｎ５
． Ｊ、 Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、 ＬｏＭｅｒｃｏｒ、
Ｂ、 Ｔｈｏｍｐｓｏｎ。
ａｎｄ Ｓ、Ｓ、Ｓｉｍｏｎｓ、 Ｊ、 ５ｔｅｒｏｉ
ｄ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 ２３゜２６１＜１９８５
）、特開昭６３−６０９９５号公報、特開昭６３２１５
６９５号公報〕、薬理作用の強さの点や副作用低減の点
で未だ十分満足できるものとは言えなかった。
ｄ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 ２３゜２６１＜１９８５
）、特開昭６３−６０９９５号公報、特開昭６３２１５
６９５号公報〕、薬理作用の強さの点や副作用低減の点
で未だ十分満足できるものとは言えなかった。
このため、これらの難治性皮膚患者の早期快癒が可能な
強い薬理作用を有し、しかも副作用がきわめて少ないス
テロイド化合物の開発が望まれていた。
強い薬理作用を有し、しかも副作用がきわめて少ないス
テロイド化合物の開発が望まれていた。
斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、後記−形成（１）で表わされる２１位をアミノアル
カンチオールと保護アミノ酸や酸無水物から誘導される
アミドアルカンチオ基等で置換したステロイド化合物が
、高い抗炎症効果を示し、しかも副作用が極めて少ない
ことを見出し、本発明を完成した。
果、後記−形成（１）で表わされる２１位をアミノアル
カンチオールと保護アミノ酸や酸無水物から誘導される
アミドアルカンチオ基等で置換したステロイド化合物が
、高い抗炎症効果を示し、しかも副作用が極めて少ない
ことを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
以下余白
（式中、Ｒ１は水酸基又は炭素数１〜６のアシルオキシ
基を示し、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示すか
、Ｒ１と一諸になって低級アルキリデンジオキシ基を形
成してもよい。Ｒ５は炭素数１〜６のアシル基又はＮ−
保護アミノ酸から誘導されるアシル基を示し、Ｘ及びＹ
は同−又は異なっていてもよい水素原子又はハロゲン原
子を示し、Ｚｌは酸素原子、硫黄原子又はイミノを示し
、Ｚ２は酸素原子又はイミノを示し、ｎは１〜６の整数
を示す。
基を示し、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示すか
、Ｒ１と一諸になって低級アルキリデンジオキシ基を形
成してもよい。Ｒ５は炭素数１〜６のアシル基又はＮ−
保護アミノ酸から誘導されるアシル基を示し、Ｘ及びＹ
は同−又は異なっていてもよい水素原子又はハロゲン原
子を示し、Ｚｌは酸素原子、硫黄原子又はイミノを示し
、Ｚ２は酸素原子又はイミノを示し、ｎは１〜６の整数
を示す。
波線は立体配置がα、βいずれでもよいことを、１．２
位間の破線は二重結合があってもよいことを示す。） で表わされる２１−置換ステロイド化合物を提供するも
のである。
位間の破線は二重結合があってもよいことを示す。） で表わされる２１−置換ステロイド化合物を提供するも
のである。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示される炭素数１〜６のアシル
オキシ基としては、ホルミルグリシン、アセトキシ基、
プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノ
イルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
オキシ基としては、ホルミルグリシン、アセトキシ基、
プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノ
イルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ２で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜５
の直鎮又は分岐鎖のアルキル基、具体的にはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、アミル基等が挙げられる。またＲ
１及びＲ２が一緒になって形成する低級アルキリデンジ
オキシ基としては、イソプロピリデンジオキシ基、３−
ペンチリデンジオキシ基等が挙げられる。
の直鎮又は分岐鎖のアルキル基、具体的にはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、アミル基等が挙げられる。またＲ
１及びＲ２が一緒になって形成する低級アルキリデンジ
オキシ基としては、イソプロピリデンジオキシ基、３−
ペンチリデンジオキシ基等が挙げられる。
Ｒ５で示される炭素数１〜６のアシル基としては、ホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、
ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。また
Ｎ−保護アミノ酸から誘導されるアシル基のＮ−保護ア
ミノ酸としては、例えばＮ−アセチルグリシン、Ｎ−ホ
ルミルグリシン、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−ホルミル
ロイシン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、Ｎ−ホルミ
ルフェニルアラニン、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ホ
ルミルメチオニン等が挙げられる。またＸＳＹで示され
るハロゲン原子としては塩素、フッ素、臭素又はヨウ素
原子が挙げられる。
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、
ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。また
Ｎ−保護アミノ酸から誘導されるアシル基のＮ−保護ア
ミノ酸としては、例えばＮ−アセチルグリシン、Ｎ−ホ
ルミルグリシン、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−ホルミル
ロイシン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、Ｎ−ホルミ
ルフェニルアラニン、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ホ
ルミルメチオニン等が挙げられる。またＸＳＹで示され
るハロゲン原子としては塩素、フッ素、臭素又はヨウ素
原子が挙げられる。
本発明の２１−置換ステロイド化合物は、例えば次の反
応式（Ａ）又は（Ｂ）に従って製造することができる。
応式（Ａ）又は（Ｂ）に従って製造することができる。
以下余白
（式中、Ｒ，、Ｒ２、ｘ、ｙ、ｚ、、Ｚ２及びｎは前記
と同じ意味を示す。Ｒ，／は炭素数１〜６のアシル基を
示し、Ｒ１及びＲ６は同−又は異なっていてもよい水素
原子又は炭素数１〜５の直鎮又は分岐鎖のアルキル基を
示す。） 即ち、−形式（ＩＩ）で示される２１−［（アミノアル
キル）チオ〕ステロイド化合物と一般式（Ｉ［［）で示
される酸無水物とをアミンの存在下又は非存在下で反応
させることにより、本発明ステロイド化合物（Ｉａ）を
製造することができる。
と同じ意味を示す。Ｒ，／は炭素数１〜６のアシル基を
示し、Ｒ１及びＲ６は同−又は異なっていてもよい水素
原子又は炭素数１〜５の直鎮又は分岐鎖のアルキル基を
示す。） 即ち、−形式（ＩＩ）で示される２１−［（アミノアル
キル）チオ〕ステロイド化合物と一般式（Ｉ［［）で示
される酸無水物とをアミンの存在下又は非存在下で反応
させることにより、本発明ステロイド化合物（Ｉａ）を
製造することができる。
ここで、原料となる２１−［（アミノアルキル）チオ］
ステロイド化合物（ＩＩ）は、例えばシモンズ等の方法
［Ｓ、Ｓ、Ｓｉｍｏｎｓ、 Ｊｒｏ、 Ｂ、 Ｂ。
ステロイド化合物（ＩＩ）は、例えばシモンズ等の方法
［Ｓ、Ｓ、Ｓｉｍｏｎｓ、 Ｊｒｏ、 Ｂ、 Ｂ。
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、 ａｎｄ Ｄ、 Ｆ、 Ｊｏｈｎｓ
ｏｎ、 Ｂｉｏｃｈｅａ＋１１８゜４９１５（１９７９
）、 Ｓ、 Ｓ、 Ｓｉｍｏｎｓ、 Ｊｒ、、 Ｍ、
Ｐａｎ５． ａｎｄＤ、Ｆ、 Ｊｏｈｎｓｏｎ、 Ｊ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、 ４５ 、３０８４（１９８
０＞Ｅ等により合成することができる。
ｏｎ、 Ｂｉｏｃｈｅａ＋１１８゜４９１５（１９７９
）、 Ｓ、 Ｓ、 Ｓｉｍｏｎｓ、 Ｊｒ、、 Ｍ、
Ｐａｎ５． ａｎｄＤ、Ｆ、 Ｊｏｈｎｓｏｎ、 Ｊ、
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、 ４５ 、３０８４（１９８
０＞Ｅ等により合成することができる。
反応は２１４（了ミノアルキル）チオ〕ステロイド化合
物（Ｉ［）に対し３００〜１０等量の酸無水物（Ｉ）を
用い、アミンの存在下又は非存在下、３０〜５０℃、好
ましくは０〜３０℃で３０分〜８時間攪拌することによ
って行われる。酸無水物としては、例えば無水酢酸、無
水ブ９ピオン酸等が、アミンとしては、例えばピリジン
、トリエチルアミン等がそれぞれ使用できる。
物（Ｉ［）に対し３００〜１０等量の酸無水物（Ｉ）を
用い、アミンの存在下又は非存在下、３０〜５０℃、好
ましくは０〜３０℃で３０分〜８時間攪拌することによ
って行われる。酸無水物としては、例えば無水酢酸、無
水ブ９ピオン酸等が、アミンとしては、例えばピリジン
、トリエチルアミン等がそれぞれ使用できる。
以下余白
〔式中、Ｒ，ＳＲ，、ｘＳｙ、ｚ、、Ｚ、及びｎは前記
と同じ意味を示す。Ｒ，ＩＩはＮ−保護アミノ酸から誘
導されるアシル基を示し、Ｒ６はアミノ酸の保護基（例
えばアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等）を示し、
Ｒ１はアミノ酸に由来する基（例えば水素原子、直鎮も
しくは分岐鎖の低級アルキル基、２−メチルチオエチル
基又はベンジル基等）を示す。〕 即ち、−形式（ＩＩ）で示される２１−［（アミノアル
キル）チオ］ステロイド化合物と一般式（ｒＶ）で示さ
れる保護アミノ酸等のカルボン酸誘導体とを適当な脱水
縮合剤の存在下で反応させることにより、本発明ステロ
イド化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
と同じ意味を示す。Ｒ，ＩＩはＮ−保護アミノ酸から誘
導されるアシル基を示し、Ｒ６はアミノ酸の保護基（例
えばアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等）を示し、
Ｒ１はアミノ酸に由来する基（例えば水素原子、直鎮も
しくは分岐鎖の低級アルキル基、２−メチルチオエチル
基又はベンジル基等）を示す。〕 即ち、−形式（ＩＩ）で示される２１−［（アミノアル
キル）チオ］ステロイド化合物と一般式（ｒＶ）で示さ
れる保護アミノ酸等のカルボン酸誘導体とを適当な脱水
縮合剤の存在下で反応させることにより、本発明ステロ
イド化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
反応は２ｌ−４（アミノアルキル）チオ〕ステロイド化
合物（■）、これに対し１〜１０等量めカルボン酸誘導
体（ＴＶ）及び１〜１０等量の脱水縮合剤を単独もしく
は塩基性触媒共存下、反応に関与しない溶媒中で、−１
０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃で３０分〜８時
間攪拌することによって行われる。脱水縮合剤としては
、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド等
が、塩基性触媒としては、例えば４−ピロリジノピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等が、溶媒とし
ては、例えば酢酸エチル、塩化メチレン等がそれぞれ使
用できる。
合物（■）、これに対し１〜１０等量めカルボン酸誘導
体（ＴＶ）及び１〜１０等量の脱水縮合剤を単独もしく
は塩基性触媒共存下、反応に関与しない溶媒中で、−１
０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃で３０分〜８時
間攪拌することによって行われる。脱水縮合剤としては
、例えば、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド等
が、塩基性触媒としては、例えば４−ピロリジノピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等が、溶媒とし
ては、例えば酢酸エチル、塩化メチレン等がそれぞれ使
用できる。
なお、これらの反応によって得られたステロイド化合物
（Ｉ）は既知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー
、再結晶等により反応混合物から分離精製することがで
きる。
（Ｉ）は既知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー
、再結晶等により反応混合物から分離精製することがで
きる。
次に実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに説明す
る。
る。
実施例１
２１−［２＝ （アセチルアミノ）エチルチオ〕−９−
フルオロ−１１β、１７−シヒドロキシー１６β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（化合
物番号１）： 無水酢酸１５０ｍ１！に、室温でよく攪拌しながら２ｌ
−（２−アミノエチルチオ）−９−フルオロ１１β、１
７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン４．００ｇを加えた。この後
、室温で１５時間攪拌し、反応を完了した。得られた反
応物を一１０℃に冷却し、エタノール１５０ｍ１！をゆ
っくりと滴下し３０分攪拌した後、溶媒を除去し、残留
物をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水と飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥せしめ、
これを濾過した。
フルオロ−１１β、１７−シヒドロキシー１６β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（化合
物番号１）： 無水酢酸１５０ｍ１！に、室温でよく攪拌しながら２ｌ
−（２−アミノエチルチオ）−９−フルオロ１１β、１
７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン４．００ｇを加えた。この後
、室温で１５時間攪拌し、反応を完了した。得られた反
応物を一１０℃に冷却し、エタノール１５０ｍ１！をゆ
っくりと滴下し３０分攪拌した後、溶媒を除去し、残留
物をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水と飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥せしめ、
これを濾過した。
この後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノールで溶
出、溶媒を留去した後、酢酸エチル：クロロホルムで再
結晶したところ、２１−〔２−（アセチルアミノ）エチ
ルチオ〕−９−フルオロ−１１β、１７−ジヒドロキシ
−１６βメチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−
ジオン（化合物番号１）０．２９ｇが得られた。
マトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノールで溶
出、溶媒を留去した後、酢酸エチル：クロロホルムで再
結晶したところ、２１−〔２−（アセチルアミノ）エチ
ルチオ〕−９−フルオロ−１１β、１７−ジヒドロキシ
−１６βメチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−
ジオン（化合物番号１）０．２９ｇが得られた。
ＮｉｌＲ（ＤＭＮｌｌＲ（Ｄδ（ｐｐｍ） ：０、８３
−２．７１ （ｍ、 ＩＩＨ）０、９５ （ｄ、 ３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）１、１６ （ｓ、 ３Ｈ） １．５０ （ｓ、 ３Ｈ） ２、１４ （ｓ、 ３）１） ３、３１−３．５２ （ｍ、 ４Ｈ） ４、 Ｏｆ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８）１ｚ）４、０８
（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）４、２９−４．３０ （ｍ
、 １）１）４、８８ （ｓ、 ＩＨ） ５、３０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）５、５３ （ｓ
、 ＩＨ） ６、００ （ｓ、 １）１） ６、２２ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．２８ （
ｄ、 ｌ）Ｉ、 Ｊ＝１０）１ｚ）ＩＲｖ ｍａｘ （
ＫＢｒ） （Ｃｒｎ−’） ：３４８０、 ２９４０．
１６６２． １６１６． １４２０． １３０６．
１２４４゜１０４２、 ８８６． ７０４． ６６６実
施例２ ９−フルオロ−１１β、１７−シヒドロキシー１６β−
メチル−２１−［２−（プロピオニルアミノ）エチルチ
オ〕プレグナー１．４−ジエン３．２０−ジオン（化合
物番号２）： ２１−（アミノエチルチオ）−９−フルオロ−１１β、
１７−ジヒドロキシ−１６βτメチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン５．００ｇと無水プロピオ
ン酸６２−より、実施例１と同様な方法により標記化合
物０．４２ｇを得た。
−２．７１ （ｍ、 ＩＩＨ）０、９５ （ｄ、 ３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）１、１６ （ｓ、 ３Ｈ） １．５０ （ｓ、 ３Ｈ） ２、１４ （ｓ、 ３）１） ３、３１−３．５２ （ｍ、 ４Ｈ） ４、 Ｏｆ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８）１ｚ）４、０８
（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）４、２９−４．３０ （ｍ
、 １）１）４、８８ （ｓ、 ＩＨ） ５、３０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）５、５３ （ｓ
、 ＩＨ） ６、００ （ｓ、 １）１） ６、２２ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．２８ （
ｄ、 ｌ）Ｉ、 Ｊ＝１０）１ｚ）ＩＲｖ ｍａｘ （
ＫＢｒ） （Ｃｒｎ−’） ：３４８０、 ２９４０．
１６６２． １６１６． １４２０． １３０６．
１２４４゜１０４２、 ８８６． ７０４． ６６６実
施例２ ９−フルオロ−１１β、１７−シヒドロキシー１６β−
メチル−２１−［２−（プロピオニルアミノ）エチルチ
オ〕プレグナー１．４−ジエン３．２０−ジオン（化合
物番号２）： ２１−（アミノエチルチオ）−９−フルオロ−１１β、
１７−ジヒドロキシ−１６βτメチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン５．００ｇと無水プロピオ
ン酸６２−より、実施例１と同様な方法により標記化合
物０．４２ｇを得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐｐｍ） ：０、８４−
２．６９ （＋０．１３Ｈ）０、９３ （ｄ、 ３Ｈ，
Ｊ＝７）１ｚ）１、００ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１、２０ （ｓ、 ３Ｈ） １、５０ （ｓ、 ３日） ３、３０−３．５４ （＋ｎ、 ４Ｈ）４、０２ （ｄ
、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）４、１６ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ）４、２３−４．４０ （ｍ、 ＩＨ） ４、８７ （ｓ、 ＬＨ） ５、３０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ＞５、５８ （ｓ
、 ＩＨ） ６、００．（ｓ、 ＬＨ） ６、２３ （ｄ、 １Ｎ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）７、２７
（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）
（ｃｍ−’）：３４９６、 ２９４４． ２８７６、
１６６２． １６２０． １４６６、 １３０２゜１１
７０、 １０６４，９４６，７６８，７０４実施例３ ９−フルオロ−２１−（２−［（２−ホルミルアミノ）
−４−メチルチオオキソブチルコアミノエチルチオ）−
１１β、１７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（化合物番号３）
： Ｎ−ホルミル−し−メチオニン３．４５ｇを乾燥酢酸エ
チル１００ｍ１’に懸濁させ、室温でよく攪拌しながら
、２ｌ−（２−アミノエチルチオ）−９−フルオロ−１
１β、１７−ジヒドロキシ−１６βメチルプレグナ−１
，４−ジエン−３，２０−ジオン３．００ｇを乾燥酢酸
エチルに溶解せしめて２０艷としたもの及びジシクロへ
キシルカルボジイミド４．１２ｇを乾燥酢酸エチルに溶
解せしめて４０ｒｎ！！。
２．６９ （＋０．１３Ｈ）０、９３ （ｄ、 ３Ｈ，
Ｊ＝７）１ｚ）１、００ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１、２０ （ｓ、 ３Ｈ） １、５０ （ｓ、 ３日） ３、３０−３．５４ （＋ｎ、 ４Ｈ）４、０２ （ｄ
、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）４、１６ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ）４、２３−４．４０ （ｍ、 ＩＨ） ４、８７ （ｓ、 ＬＨ） ５、３０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ＞５、５８ （ｓ
、 ＩＨ） ６、００．（ｓ、 ＬＨ） ６、２３ （ｄ、 １Ｎ、 Ｊ＝１０Ｈｚ）７、２７
（ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）
（ｃｍ−’）：３４９６、 ２９４４． ２８７６、
１６６２． １６２０． １４６６、 １３０２゜１１
７０、 １０６４，９４６，７６８，７０４実施例３ ９−フルオロ−２１−（２−［（２−ホルミルアミノ）
−４−メチルチオオキソブチルコアミノエチルチオ）−
１１β、１７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（化合物番号３）
： Ｎ−ホルミル−し−メチオニン３．４５ｇを乾燥酢酸エ
チル１００ｍ１’に懸濁させ、室温でよく攪拌しながら
、２ｌ−（２−アミノエチルチオ）−９−フルオロ−１
１β、１７−ジヒドロキシ−１６βメチルプレグナ−１
，４−ジエン−３，２０−ジオン３．００ｇを乾燥酢酸
エチルに溶解せしめて２０艷としたもの及びジシクロへ
キシルカルボジイミド４．１２ｇを乾燥酢酸エチルに溶
解せしめて４０ｒｎ！！。
とじたものを順次加えた。この後、室温で４時間攪拌し
、反応を完了した。
、反応を完了した。
得られた反応物を濾過し、沈澱を除去し、有機層を蒸留
水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥せしめ、これを濾過した。この後、溶媒を除去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム：メタノールで溶出、溶媒を留去した後、アセトン
：ｎ−へキサンより再結晶したところ、９−フルオロ−
２１−（２−［（２−ホルミルアミノ）−４−メチルチ
オオキソブチルコアミノエチルチオ）−１１β。
水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥せしめ、これを濾過した。この後、溶媒を除去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム：メタノールで溶出、溶媒を留去した後、アセトン
：ｎ−へキサンより再結晶したところ、９−フルオロ−
２１−（２−［（２−ホルミルアミノ）−４−メチルチ
オオキソブチルコアミノエチルチオ）−１１β。
１７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ１．４−
ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号３）０．２４ｇ
が得られた。
ジエン−３，２０−ジオン（化合物番号３）０．２４ｇ
が得られた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ（ｐｐｍ） ：０、９７
（ｓ、 ３Ｈ） １、０３ （ｄ、 ３）１． Ｊ＝７Ｈｚ）１、３６−
３．４７ （ｏ＋、 １８Ｈ）１、４９ （ｓ、 ３Ｈ
） ２、０３ （ｓ、 ３Ｈ） ３、５４ （ｄ、 １）１． Ｊ＝１７Ｈｚ）３．７５
（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）４．１６ （ｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１０１１ｚ）４、３２−４．４３ （ｍ、 Ｉ
Ｈ） ５．１８（ｓ、ＩＨ） ５、２４ （ｓ、 ＬＨ） ６、００ （ｓ、 ＬＨ） ６、２０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７、２８ （
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）８、０２ （ｓ、 １８） ８、１４（ｔ、 ＬＨ，Ｊ＝６）１ｚ）８、２７ （ｄ
、 ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＲｖ ｍａｘ （ＫＢｒ）
（Ｃｍ −’） ：３３５２、 ２９４４． １６６４
． １６２２． １５３２． １４４４． １３９０゜
１３０２．１２４４．１０４８．７７６．７０８実施例
４ ２１− （２−Ｃ（２−アセチルアミノ）−４メチルチ
オオキソブチル〕アミノエチルチオ）＝９−フルオロ−
１１β、１７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（化合物番号４）
： ２ｌ−（２−アミノエチルチオ）−９−フルオロ−１１
β、１７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ−１
，４−ジエン−３゜２Ｑ−ジオン５．００ｇとＮ−アセ
チル−し−メチオニン７．０１ｇより、実施例３と同様
な方法により標記化合物０．６１ｇを得た。
（ｓ、 ３Ｈ） １、０３ （ｄ、 ３）１． Ｊ＝７Ｈｚ）１、３６−
３．４７ （ｏ＋、 １８Ｈ）１、４９ （ｓ、 ３Ｈ
） ２、０３ （ｓ、 ３Ｈ） ３、５４ （ｄ、 １）１． Ｊ＝１７Ｈｚ）３．７５
（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）４．１６ （ｄ、 Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１０１１ｚ）４、３２−４．４３ （ｍ、 Ｉ
Ｈ） ５．１８（ｓ、ＩＨ） ５、２４ （ｓ、 ＬＨ） ６、００ （ｓ、 ＬＨ） ６、２０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７、２８ （
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）８、０２ （ｓ、 １８） ８、１４（ｔ、 ＬＨ，Ｊ＝６）１ｚ）８、２７ （ｄ
、 ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＩＲｖ ｍａｘ （ＫＢｒ）
（Ｃｍ −’） ：３３５２、 ２９４４． １６６４
． １６２２． １５３２． １４４４． １３９０゜
１３０２．１２４４．１０４８．７７６．７０８実施例
４ ２１− （２−Ｃ（２−アセチルアミノ）−４メチルチ
オオキソブチル〕アミノエチルチオ）＝９−フルオロ−
１１β、１７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン（化合物番号４）
： ２ｌ−（２−アミノエチルチオ）−９−フルオロ−１１
β、１７−シヒドロキシー１６β−メチルプレグナ−１
，４−ジエン−３゜２Ｑ−ジオン５．００ｇとＮ−アセ
チル−し−メチオニン７．０１ｇより、実施例３と同様
な方法により標記化合物０．６１ｇを得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪａ）δ（ｐｐｍ） ：０、９７ （
ｓ、 ３Ｈ） １、０３ （ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）１、３８−３．
４３ （ｍ、 １８Ｈ）１、５０ （ｓ、 ３ｆｔ） １、８５ （ｓ、 ３ｆｌ） ２、０３ （ｓ、 ３Ｈ） ３、５４（ｄ、 １）１． Ｊ＝１７Ｈｚ）３、７５
（ｄ、 １）１． Ｊ＝１７Ｈｚ）４．１６ （ｄ、
１）１． Ｊ＝１０Ｈｚ）４、２２−４．３４ （ｍ、
ＩＨ） ５、１９ （ｓ、 ＩＩ（） ５、２５ （ｓ、 ＩＨ） ６、０１ （ｓ、 ＩＨ） ６、２１ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７、２８ （
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）８、００（ｓ、 ＩＨ） ８、０３ （ｓ、 ＬＨ） ＴＲｖ ｍａｘ （ＫＢｒ） （ｃｍ −’ ） ：３
３２８、 ２９２４． ２８５２． １６１８． １５
８０． １４６Ｂ、 １４３８゜１３１２、 １１８
８． １０６０． ７２２，６４２試験例 以下の方法により、抗炎症作用の試験を行った。
ｓ、 ３Ｈ） １、０３ （ｄ、 ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）１、３８−３．
４３ （ｍ、 １８Ｈ）１、５０ （ｓ、 ３ｆｔ） １、８５ （ｓ、 ３ｆｌ） ２、０３ （ｓ、 ３Ｈ） ３、５４（ｄ、 １）１． Ｊ＝１７Ｈｚ）３、７５
（ｄ、 １）１． Ｊ＝１７Ｈｚ）４．１６ （ｄ、
１）１． Ｊ＝１０Ｈｚ）４、２２−４．３４ （ｍ、
ＩＨ） ５、１９ （ｓ、 ＩＩ（） ５、２５ （ｓ、 ＩＨ） ６、０１ （ｓ、 ＩＨ） ６、２１ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７、２８ （
ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）８、００（ｓ、 ＩＨ） ８、０３ （ｓ、 ＬＨ） ＴＲｖ ｍａｘ （ＫＢｒ） （ｃｍ −’ ） ：３
３２８、 ２９２４． ２８５２． １６１８． １５
８０． １４６Ｂ、 １４３８゜１３１２、 １１８
８． １０６０． ７２２，６４２試験例 以下の方法により、抗炎症作用の試験を行った。
結果を第１表に示す。
（試験方法）
ＤＤＹ系雄性マウス（約３０ｇ）の腹部を剪毛し、７％
塩化ピクリルエタノール溶液０．１５−を剪毛部に塗布
した。６日後、１％塩化ピクリルオリーブ油液を右耳介
表裏に２０．ｄずつ塗布し炎症を惹起し、惹起５時間後
、本発明化合物及び比較薬物（ヒドロコルチゾン）の１
０−３Ｍ溶液（基剤；エタノール／プロピレングリコー
ル−７／３）４０Ｉを右耳介表裏に塗布した。コントロ
ール群は被験液のかわりに基剤のみを塗布した。惹起２
４時間後に層殺し、両耳切断後、パンチ（φ９ ｍｍ＞
にて打抜き、耳介重量を測定した。各ステロイドの抗炎
症作用の効果の指標として、基剤に基づく右耳介の重量
増加に対する被験液による抑制率を下記の式より求約た
。
塩化ピクリルエタノール溶液０．１５−を剪毛部に塗布
した。６日後、１％塩化ピクリルオリーブ油液を右耳介
表裏に２０．ｄずつ塗布し炎症を惹起し、惹起５時間後
、本発明化合物及び比較薬物（ヒドロコルチゾン）の１
０−３Ｍ溶液（基剤；エタノール／プロピレングリコー
ル−７／３）４０Ｉを右耳介表裏に塗布した。コントロ
ール群は被験液のかわりに基剤のみを塗布した。惹起２
４時間後に層殺し、両耳切断後、パンチ（φ９ ｍｍ＞
にて打抜き、耳介重量を測定した。各ステロイドの抗炎
症作用の効果の指標として、基剤に基づく右耳介の重量
増加に対する被験液による抑制率を下記の式より求約た
。
浮腫抑制率（％）＝１００− Ｘ１００Ｙ：被験
液を塗布したマウスの右耳介と無処置の左耳介との重量
差（ｍｇ） Ｚ：基剤のみを塗布したコントロール群の右耳介と無処
置の左耳介との重量差（■） 被験液処置群の左右の耳介の重量差の平均値と基剤のみ
を塗布したコントロール群の左右の耳介の重量差の平均
値の比較検定はｔ−検定を用いた。
液を塗布したマウスの右耳介と無処置の左耳介との重量
差（ｍｇ） Ｚ：基剤のみを塗布したコントロール群の右耳介と無処
置の左耳介との重量差（■） 被験液処置群の左右の耳介の重量差の平均値と基剤のみ
を塗布したコントロール群の左右の耳介の重量差の平均
値の比較検定はｔ−検定を用いた。
第１表
〔発明の効果〕
本発明の２１−置換ステロイド化合物（Ｉ）は、強い抗
炎症作用を有するため、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔癖、主婦
湿疹、痒疹虫刺症、薬疹、中毒疹、転摩、掌！！膿庖症
、偏平苔癖、光沢苔癖、毛孔性紅色枇糠疹、ジベルばら
色粗糖疹、紅斑症、紅皮症、円盤上紅斑性狼癒、天＠渚
、類天庖癒、ジューリング庖疹状皮膚炎、円形脱毛症、
尋掌性白斑、サルコイド−シス、ケロイド、肥厚性搬痕
、慢性副腎皮質機能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍
性大腸炎等の予防、治療、処置に使用することができ、
しかも副作用が極めて少ないものである。
炎症作用を有するため、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、ウィダール苔癖、主婦
湿疹、痒疹虫刺症、薬疹、中毒疹、転摩、掌！！膿庖症
、偏平苔癖、光沢苔癖、毛孔性紅色枇糠疹、ジベルばら
色粗糖疹、紅斑症、紅皮症、円盤上紅斑性狼癒、天＠渚
、類天庖癒、ジューリング庖疹状皮膚炎、円形脱毛症、
尋掌性白斑、サルコイド−シス、ケロイド、肥厚性搬痕
、慢性副腎皮質機能不全、リウマチ、気管支喘息、潰瘍
性大腸炎等の予防、治療、処置に使用することができ、
しかも副作用が極めて少ないものである。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水酸基又は炭素数１〜６のアシルオキ
シ基を示し、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基を示
すか、Ｒ＿１と一緒になって低級アルキリデンジオキシ
基を形成してもよい。Ｒ＿３は炭素数１〜６のアシル基
又はＮ−保護アミノ酸から誘導されるアシル基を示し、
Ｘ及びＹは同一又は異なっていてもよい水素原子又はハ
ロゲン原子を示し、Ｚ＿１は酸素原子、硫黄原子又はイ
ミノを示し、Ｚ＿２は酸素原子又はイミノを示し、ｎは
１〜６の整数を示す。波線は立体配置がα、βいずれで
もよいことを、１、２位間の破線は二重結合があっても
よいことを示す。） で表わされる２１−置換ステロイド化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21417490A JPH0499794A (ja) | 1990-08-13 | 1990-08-13 | 新規な２１―置換ステロイド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21417490A JPH0499794A (ja) | 1990-08-13 | 1990-08-13 | 新規な２１―置換ステロイド化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0499794A true JPH0499794A (ja) | 1992-03-31 |
Family
ID=16651463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21417490A Pending JPH0499794A (ja) | 1990-08-13 | 1990-08-13 | 新規な２１―置換ステロイド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0499794A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
-
1990
- 1990-08-13 JP JP21417490A patent/JPH0499794A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
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