JPH0470285B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、改良された抗炎症組成物および、Ｎ
−アセチル−Ｌ−メチオニンまたは5′−グアニル
酸、またはそれらの薬学的に受容できる塩と組み
合わせた、ピロキシカム（piroxicam）またはそ
の薬学的に受容できる塩（特にピロキシカムのエ
タノールアミン塩）のような非−ステロイド系抗
炎症剤を用いる炎症を治療する方法に関連する。
ここまたはこの中の他の場所で使用される総称
は、1984年メリーランド州ロツクビル、ユー・エ
ス・フアーマコペイアル・コンベンシヨン社
（U.S.Pharmacopeial Convention Inc.）、グリフ
イスス（Griffiths）編、ザ・USAN・アンド・
ザ・USP・デイクシヨナリイ・オブ・ドラツ
グ・ネイムズ（the USAN and the USP
Dictionary of Drug Names）、1961−1981、か
らのものであり、および／またはザ・メルク・イ
ンデツクス（The Marck Index）第10版中に第
一の名として出ている。式 を有するピロキシカムに対するこれに代わる系統
名は、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピ
リジニル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキサミド１，１−ジオキシドである。
〔ザ・メルク・インデツクス（The Merck
Index）第10版、モノグラフ第7378号およびペー
ジREG−68〕。式 を有する5′−グアニル酸に対する別名は、グアノ
シン5′−リン酸およびグアニンリボサイド−５−
リン酸である〔メルク・インデツクス（Merck
Index）、第10版〕。 従来の技術 発明の解決しようとする問題点 潰瘍を含む胃腸刺激は、通常、いろいろな程度
で、抗炎症剤と関連する副作用である。多くの場
合に、こうした抗炎症治療を必要とする人々は、
そのような副作用に対する彼らの感受性のため
に、その恩恵を受けることを妨げられる。今回の
非−ステロイド系抗炎症剤と5′−グアニル酸また
はＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンとの組み合わせ
により、上記の胃腸刺激または潰瘍を予防または
改善しながら望ましい抗炎症治療を行なうことが
できる。 ザ・メルク・インデツクス（The Merck
Index）、第10版に記載されたように、DL形のＮ
−アセチルメチオニンは脂肪肝治療剤
（lipotropic）として治療に使用され、一方二ナ
トリウム塩の形の5′−グアニル酸は香味増強剤と
して使用される。非ステロイド系抗炎症剤の胃の
副作用を減少させるためまたはどんな場合でも潰
瘍の効果を減少させるため、のこれらの化合物の
使用に関係がある公知の報告はない。Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−グルタミンまたはＮ−アセチル−Ｌ−カ
ルノシン〔Ｎ−（Ｎ−アセチル−ベータ−アラニ
ル）−Ｌ−ヒスチジン〕のアルミニウム塩（Ｎ−
アセチル−Ｌ−カルノシンまたはＬ−カルノシン
自体ではない）は、一定の抗炎症剤によるラツト
における胃潰瘍の悪化を妨げることが報告され
た。〔タナカ（Tanaka）外、Japan J.
Pharmacol.第32巻第307−313ページ（1982）；ク
ニミ（Kunimi）外、同上、第469−477ページ
（1982）〕。一方、メチオニンを含む一定のアミノ
酸は、インドメタシンの皮下注射により誘発され
る胃腸潰瘍を抑制すること〔ウリシダニ
（Urishidani）外、Japan J.Pharmacol.27、第
316−319ページ（1977）〕およびラツトにおける
アスピリン溶液の胃粘膜損傷に有利な効果を有す
ること〔リム（Lim）外、J.Pharm.Sci.68、第
295−298ページ（1979）〕が報告されている。 問題を解決するための手段 本発明は、胃の抗刺激ならびに潰瘍抑制量の、
Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニンまたは5′−グアニ
ル酸、またはその薬学的に受容できる塩、と組み
合わせた抗炎症量のピロキシカムまたはその薬学
的に受容できる塩、より成る、改良された抗炎症
組成物に関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における改
良された炎症の治療法にも関連し、この方法は、
抗炎症量の上記ピロキシカムまたは塩を用いた治
療に加えて、胃の抗刺激ならびに潰瘍抑制量の上
記グアニン酸または塩を用いる治療、より成る。 この中で用いられるとき、「薬学的に受容でき
る塩」は一般に、アルカリ金属塩、例えばナトリ
ウムおよびカリウム；アルカリ土類金属塩、例え
ばカルシウムおよびマグネシウム；アンモニウム
塩；および有機塩基、例えばエタノールアミン、
ベンザシン（Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジア
ミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレン
ジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、
ベネタミン（Ｎ−ベンジルフエネチルアミン）、
ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミン
（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−
プロパンジオール）のようなアミン類、との塩；
のような陽イオン性塩を指そうとするものであ
る。好ましい塩は、ピロキシカムのエタノールア
ミン塩（米国特許第4434164号）、および5′−グア
ニル酸のほとんど中性の二ナトリウムおよび二カ
リウム塩ならびにＮ−アセチル−Ｌ−メチオニン
のナトリウムおよびカリウム塩、である。先行技
術で特定的には得られていないこれらの塩は、化
学技術分野において周知の中和、濃縮、抽出、沈
澱および結晶化といつた標準法により容易に製造
される。 作 用 この改良された製剤の、ピロキシカムにより誘
発される胃刺激および潰瘍抑制における臨床値
は、適当な動物研究により反映される。試験化合
物のこうした誘発された胃病変を予防または低下
させる能力が決定された典型的な実験工程成績表
は、下記の特定の実施例中に見出される。 本発明は容易に実施される。ピロキシカム（ま
たは当量のその塩）はその通常の範囲、例えば
0.1ないし１mg／Kg／日で、一般には単一日用量
として、哺乳動物、特にヒト、に投与される。グ
アニル酸（または当量のその塩）は、所望ならば
単一または数回に分けた日用量で別に投与するこ
とができるのであるが、普通0.4−40mg／Kg／日
の範囲内で投与される。アセチルメチオニン（ま
たは当量のその塩）は、比較的高い用量（３−70
mg／Kg／日の範囲内）が一般に用いられることを
除けば同様である。 好ましく好都合には、ピロキシカム剤およびグ
アニル酸またはアセチルメチオニンは、単一の合
わせた処方で共投与される。これは、非経口投与
に適した形であり得るが、好ましくは経口投与に
適した形である。合わせた剤形中の各薬剤の割合
は、必要に応じ単一または分割日用量に適する量
で単独に投与されたときの各薬剤の総日用量の比
になるであろう。単一日用量がピロキシカムの長
い生体内半減期の点からみて好ましい。最も好ま
しい組み合わせは、5′−グアニル酸の二ナトリウ
ムまたは二カリウム塩あるいは、Ｎ−アセチル−
Ｌ−メチオニンのナトリウムまたはカリウム塩と
組み合わせたピロキシカムのエタノールアミン塩
である。 好ましい経口投与では、平均の成人患者に対す
るピロキシカムの量（または相当する塩）は、一
般に、グアニル酸25ないし3000mg／日またはアセ
チルメチオニン200ないし5000mg／日（加えない
場合にはこの副作用に敏感な患者ではピロキシカ
ムによりひき起こされることができた。胃腸の刺
激または潰瘍を抑制するのに一般に十分な量）と
組み合わせて５−50mg／日の範囲であろう。もち
ろん、特別な場合には、これらの範囲外の用量が
診療する医師の自由で投与されるであろう。 組み合わせた化合物は単独で、あるいはさらに
薬学的に受容できる担体または希釈剤と組み合わ
せて、投与される。経口使用には、適当な製薬用
キヤリヤーとしては不活性希釈剤または賦形薬が
あり、これによつて錠剤、粉末、カプセル剤、お
よびこれに類するもののような剤形を形成する。
これらの薬剤組成物は、所望ならば、香味料、結
合剤、賦形剤およびこれに類するもののような付
加成分を含有することができる。例えば、クエン
酸ナトリウムのような種々の賦形剤を含有する錠
剤は、でん粉、アルギン酸および一定の複合珪酸
塩のような種々の崩壊剤、ポリ−ビニルピロリド
ン、庶糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような
結合剤、とともに使用される。さらに、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
び滑石のような潤滑剤がしばしば錠剤化のために
有用である。同様な型の固体組成物はまた、軟質
で固く詰めたゼラチンカプセル中の充てん剤とし
て使用することもできる。このために好ましい物
質には、乳糖および高分子量ポリエチレングリコ
ールがある。 本発明は、下記の実施例によつて具体的に説明
される。しかしながら、本発明がこれらの実施例
の特定の細部に限定されないことは理解されるべ
きである。 実施例 実施例 １ ラツトにおけるピロキシカムに誘発された胃の
病変に関する5′−グアニル酸二ナトリウムの保
護効果 CD系統〔スプラーグ−ダウリイ（Sprague
Dawley）〕の、体重140−160グラムの成熟した
雄の“特殊病原体を持たない”ラツトを、チヤー
ルズ・リバー・ブリーデイング・ラボラトリイズ
（Charles River Breeding Laboratories）（ニユ
ーヨーク州、キングストン）から得た。この動物
をほぼ１週間駲化し、これらが体重200−225グラ
ムに達した時試験した。ラツトを16時間絶食さ
せ、その平均体重に関して規格化された10匹の動
物より成る群に無作為に分けた。 0.1％メチルセルロース水溶液（PH＝6.8）２ml
中のピロキシカム（エタノールアミン塩）を１回
の120mg／Kg用量で経口投与することにより、こ
れらの動物に胃潰瘍を起こさせた。5′−グアニル
酸二ナトリウムを受けている動物は別に、ほとん
ど同時に追加の同一媒質２ml中の第二の薬剤を受
けた。６時間半後に、これらの動物を頚部脱臼に
より犠牲にして剖検した。胃を外科的に除去し、
大彎曲に沿つて解剖し、冷水ですすいだ。この胃
を線状ならびに点状病変の両方について個々に記
録した。病変の総数を記録用に使用した。各ラツ
ト群から得たデータを、総胃病変の平均数＋／−
標準誤差の計算後に分析した。得られた値はま
た、不対データ（non−paired data）に対する
トウテイルドの（two−tailed）スチユーデント
のＴ−試験により、ピロキシカムのみを受けた対
照と比較した。ピロキシカム−誘発潰瘍に対する
グアニル酸塩の保護効果は表に示されている。
これらのデータは、５−グアニル酸二ナトリウム
が健康な絶食ラツトにおけるピロキシカムに誘発
された胃病変を有意に減少させることを示す。

【表】 ａ 対照を含むすべての動物が、ピロキシカムの
エタノールアミン塩120mg／Kgを受けた。 ｂ 平均値＋／−標準誤差（SE）を表わす。 ｃ 不対データに対するスチユーデントのトウー
テイルドＴ−試験により決定されたもの。 ｄ 直線回帰分析により計算されたとき。 20mg／KgというED₅₀（対照胃病変の50％を抑制
するために必要とされるグアニル酸の用量）が決
定された。 実施例 ２ ラツトにおけるピロキシカムに誘発された胃の
病変に関するＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンの
保護効果 前の実施例の方法により、ラツトにおけるピロ
キシカムに誘発された胃の病変に関するＮ−アセ
チル−Ｌ−メチオニンの保護効果を決定した。結
果を表に示す。

【表】 ａ 対照を含むすべての動物はピロキシカムのエ
タノールアミン塩120mg／Kgを受けた。 ｂ 平均値＋／−標準誤差（SE）を表わす。 ｃ 不対データに対するスチユーデントのトウー
テイルドＴ−試験により決定。 ｄ ED₅₀（対照の胃の病変の50％を抑制するため
に必要とされるＮ−アセチルメチオニンの用
量）は、100−333mg／Kgの範囲内である。 実施例 ３ カプセル剤−ピロキシカム（20mg）およびＮ−
アセチル−Ｌ−メチオニン（1000mg） 下記の成分を下記の重量割合で合わせる： ピロキシカム（微粉砕） 20 Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニン（微粉砕） 1000 炭酸カルシウム 250 ポリエチレングリコール、平均分子量、4000 430 この混合物を完全に混合して均一な粉末を得
る。ピロキシカム20mgおよびＮ−アセチル−Ｌ−
メチニオン1000mgを含有する軟質ゼラチンカプセ
ルは、適当な大きさにしたカプセルにこの配合物
1700mgを充てんすることにより製造される。 硬質ゼラチン充てんカプセルを製造するには、
所望量の各活性成分を含有する標準サイズのゼラ
チンカプセルを都合よく満たすように、不活性成
分の量を調整する。 実施例 ４ カプセル剤−ピロキシカム（10mg）および5′−
グアニル酸（500mg） 下記の成分を下記の重量割合で合わせる： ピロキシカムエタノールアミン塩（微粉砕）
11.84（遊離酸として10に相当） 5′−グアニル酸二カリウム（微粉砕）
606.25（遊離酸として500に相当） とうもろこしでん粉 477.91 ステアリン酸マグネシウム ４ この混合物を完全に混合して均一な粉末を形成
させる。こうして得られる配合物を、適当なサイ
ズにした硬質ゼラチンカプセル内に詰め（充てん
量1100mg）、所望効力の各活性成分を含有するカ
プセルを得る。 実施例 ５ カプセル剤−ピロキシカム（20mg）および5′−
グアニル酸（150mg） 下記の成分を、下記の重量割合で合わせる： ピロキシカム（微粉砕） 20 5′−グアニル酸 150 ポリエチレングリコール、平均分子量、4000 630 この混合物を完全に混合して均一な粉末を得
る。こうして得られる配合物（充てん量800mg）
を、適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに詰め
て、所望の効力のカプセルを得る。 実施例 ６ 錠剤−ピロキシカム（20mg）および5′−グアニ
ル酸（20mg） 下記の成分を、下記の重量割合で合わせる： ピロキシカムエタノールアミン塩
23.68（遊離酸として20に相当） 5′−グアニル酸二ナトリウム−水和物（微粉砕）
23.41（遊離酸として20に相当） 乳 糖 182 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ でんぷんグリコール酸ナトリウム 13.91 ステアリン酸マグネシウム ４ 混合物を完全に混合して均一な粉末を形成させ
る。重量で250mgに相当する測定容量のこの粉末
を、圧縮して所望の効力の各活性成分を含有する
錠剤とする。 実施例 ７ 錠剤−ピロキシカム（10mg）およびＮ−アセチ
ル−Ｌ−メチオニン（25mg） 下記の成分を、下記重量割合で合わせる： ピロキシカムエタノールアミン塩（微粉砕）
11.84（遊離酸の10に相当） Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニンのナトリウム塩
27.86 乳 糖 235.3 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ でん粉グリコール酸ナトリウム 16 ステアリン酸マグネシウム ５ この混合物を完全に混合して均一な粉末を形成
させる。重量で300mgに相当する測定容量の粉末
を圧縮して、所望効力の各活性成分を含有する錠
剤とする。 実施例 ８ 錠剤−ピロキシカム（20mg）および5′−グアニ
ル酸（50mg） 下記の成分を、下記の重量割合で合わせる： ピロキシカム 20 グアニル酸二ナトリウム−水和物
58.54（遊離酸50に相当） 乳 糖 241.46 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ でん粉グリコール酸ナトリウム 16 ステアリン酸マグネシウム ５ この混合物を混合して均一な粉末とし、重量で
345mgに相当する測定容量の錠剤に圧縮して、各
薬剤で所望の効力を持つ錠剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 抗炎症量のピロキシカムまたはその薬学
   的に受容できる塩；および (b) 胃の抗刺激ならびに潰瘍抑制量の5′−グアニ
   ル酸またはＮ−アセチル−Ｌ−メチオニン、ま
   たはその薬学的に受容できる塩； より成る、改良された抗炎症組成物。 ２ ピロキシカムがそのエタノールアミン塩の形
   である、特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３ ピロキシカムがその遊離のエノール形をして
   いる、特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４ 抗刺激成分が、その二ナトリウムまたは二カ
   リウム塩の形の5′−グアニル酸である、特許請求
   の範囲第１項に記載の組成物。 ５ 抗刺激成分がその二ナトリウム塩の形の5′−
   グアニル酸である、特許請求の範囲第２項に記載
   の組成物。 ６ 抗刺激成分が二ナトリウム塩の形の5′−グア
   ニル酸である、特許請求の範囲第３項に記載の組
   成物。 ７ 抗刺激成分が、ナトリウムまたはカリウム塩
   の形のＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンである、特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ８ 抗刺激成分が、ナトリウムまたはカリウム塩
   の形のＮ−アセチル−Ｌ−メチオニンである、特
   許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ９ Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニンがナトリウム
   塩の形である、特許請求の範囲第８項に記載の組
   成物。 １０ 抗刺激成分が遊離酸の形のＮ−アセチル−
   Ｌ−メチオニンである、特許請求の範囲第３項記
   載に記載の組成物。